JP2006503918A5 - - Google Patents

Description

ミルナシプランの改変放出組成物

（発明の分野）
本発明は、一般に、ミルナシプラン改変放出組成物に関する。

本出願は、２００２年１０月２５日に出願された米国特許出願第６０／４２１６４０号；２００２年１２月５日に出願された米国特許出願第６０／４３１６２６号；２００２年１２月５日に出願された米国特許出願第６０／４３１６２７号；２００２年１２月９日に出願された米国特許出願第６０／４３１９０６号；２００２年１２月９日に出願された米国特許出願第６０／４３１８６１号；２００３年１月２９日に出願された米国特許出願第６０／４４３６１８号；２００３年３月２８日に出願された米国特許出願第６０／４５９０６１号；２００３年３月２８日に出願された米国特許出願第６０／４５８９９４号；２００３年３月２８日に出願された米国特許出願第６０／４５８９９５号についての優先権を主張する。

（発明の背景）
有効性および許容性は、精神的抑うつ症、および機能的身体障害（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む他の精神的障害の治療薬を選択する際の重要な要素である。三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）から選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）への移行は、ＴＣＡの有害副作用に関与する直接受容体相互作用の減少だけでなく、ノルエピネフリンの再取込みを阻害する能力にも関係していた。１つの神経伝達物質セロトニンについての選択性は、特により重症のうつ病において、ＳＳＲＩがＴＣＡより低い有効性である傾向を有する理由を説明しうる（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｂｏｒ Ｊ．ら、１９９６，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，１１：４１−４６）。より古いＴＣＡは、重大な行動毒性、特に、精神運動障害および認知障害および鎮静を伴う。ＳＳＲＩはこれらの作用をほとんど有さないが、吐き気および消化不良のような胃腸障害がこの薬剤に一般的である（Ｈｉｎｄｍａｒｃｈ Ｉ．，１９９７，Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２：１１５−１１９）。例えば、広く処方されているＳＳＲＩセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）について、治療中止に結びつく３つの最も有害な事象は、吐き気、不眠およ下痢であった（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３，Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）。

抗うつ薬を改良する努力は、うつ病におけるモノアミン機能を強化する治療可能性を裏づける神経化学的および臨床的研究からの累積証拠によって導かれている。デュロキセチン、ヴェンラファキシンおよびミルナシプランを包含する多くの抗うつ薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、セロトニン（５−ＨＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）受容体の両方との相互作用に基づいて開発されている。ミルナシプランは、ノルエピフェフリン（「ＮＥ」）のセロトニン（「５−ＨＴ」）に対する比率が２：１であるので、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ）と称するのがより適切である（Ｍｏｒｅｔら、１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４：１２１１−１２１９；Ｐａｌｍｉｅｒら、１９８９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７：２３５−２３８）。現在の臨床証拠は、この新しい薬剤が、ＳＳＲＩと比較して、向上した有効性および／またはより速い作用の開始を与えうることを示している（Ｔｒａｎ Ｐ．Ｖ．ら、２００３、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３：７８−８６）。ＮＳＲＩミルナシプランに関する最近の試験は、この化合物が、うつ病に関係した痛み、およびうつ病に関係しない痛みの両方を軽減するのに有効であることを示している（Ｂｒｉｌｅｙ Ｍ．，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，４：４２−４５；Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｆｉｎａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ，２００３年３月２１日，以下から利用可能：ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｙｐｒｅｓｓｂｉｏ．ｃｏｍ）。

残念なことに、これらのＳＮＲＩおよびＮＳＲＩ化合物は、ヒト臨床試験において多くの副作用が示されている。

例えば、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）の安全性および許容性が、デュロキセチン（４０〜１２０ｍｇ／日）で治療した患者１０３２人および偽薬で処置した患者７３２人を含む７つの二重盲検のプール分析（ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ）において評価された。デュロキセチンについて５％より高い比率で発生した有害事象は、吐き気、口乾燥、疲労、めまい感、便秘、眠け、食欲減退および発汗であった。治療を中止させた有害事象は、吐き気、めまい感、眠け、皮膚炎、不眠、頭痛および疲労であった。吐き気およびめまい感は、偽薬と比較して顕著に多くデュロキセチンで治療した患者の治療を中止させた（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｃ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２００２ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１１９，２００２年５月１８日；Ｄｅｔｋｅ Ｍ．Ｊ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２００２ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３３−３４，２００２年５月１８日）。吐き気は、中止の理由として報告された唯１つの有害事象であった（Ｅｌｉ
Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｈｏｗｓ Ｃｙｍｂａｌｔａ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｍｅｄｉａ Ｒｅｌｅａｓｅ：Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １８，２００３）。

ＳＮＲＩファミリーのメンバーであるヴェンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）について、報告されている主な副作用は、胃腸系に影響を及ぼす副作用である。４〜８週間の偽薬対照臨床試験において、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）対偽薬（ｎ＝１，０３３対６０９）についての、治療によって発現した主要な胃腸有害事象の発生率は以下の通りであった：吐き気（３７％対１１％）、便秘（１５％対７％）、食欲不振（１１％対２％）、嘔吐（６％対２％）。同じ臨床試験において、治療によって発現した主要な中枢神経系有害事象の発生率は以下の通りであった：眠け（２３％対９％）、乾燥口（２２％対１１％）、めまい感（１９％対７％）、不眠（１８％対１０％）、神経質（１３％対６％）、不安（６％対３％）、震え（５％対１％）。重要なことに、吐き気は、最も一般的に報告される副作用である（前記参照）ことに加えて、第二相および第三相の抑うつ試験におけるヴェンラファキシン患者が治療を中止した最大の理由である：治療を中止した患者のほぼ３２％が、吐き気によって治療を中止した（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、 第５７版、２００３，Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）。

ミルナシプラン（Ｉｘｅｌ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）は、ヒト臨床試験において多くの有害反応を示し、投与量の増加と共に許容性が減少する（Ｐｕｅｃｈ Ａら、１９９７，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，１２：９９−１０８）。二重盲式の無作為化された多施設での臨床試験において、１００ｍｇ／日ミルナシプラン（１日２回）について最も頻繁な自発的に報告された有害事象は以下の通りであった：腹痛（１３％）、便秘（１０％）および頭痛（９％）。興味深いことに、同じ試験において、ミルナシプランを２００ｍｇ／日（１日２回）で与えた場合、痛みに関係した有害作用は減少した（頭痛は８％、腹痛は７％に減少）が、吐き気および嘔吐は、より顕著な副作用であり、７％の患者によって報告された（Ｇｕｅｌｆｉ Ｊ．Ｄ．，１９９８，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，１３：１２１−１２８）。２１９人の高齢うつ病患者に関する二重盲式比較試験において、ミルナシプラン被投与者について、ＴＣＡイミプラミン被投与者より頻繁に報告されたただ１つの有害事象は、吐き気であった。ミルナシプランまたはイミプラミン７５〜１００ｍｇ／日（１日２回）を８週間、患者に投与した（Ｔｉｇｎｏｌ Ｊ．ら、１９９８，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，９５：１５７−１６５）。ミルナシプランを１０人の患者に静脈投与した場合、そのうちの５人が一過性の吐き気を報告したことも分かった。吐き気は、ミルナシプラン血漿濃度のピーク時に主に報告された（Ｃａｒｏｎ Ｊ．ら、１９９３，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３：４９３−５００）。この試験は、吐き気が、ミルナシプラン血漿濃度に直接的に関係していることを示す。さらに、この試験において薬剤を静脈投与したので、吐き気が中枢的に仲介される副作用でありうることを強く示唆している。他の試験のデータは、ミルナシプランが、胃腸刺激によって局所的に仲介された吐き気も誘発しうることを示している（ピーク血漿濃度に達する前でも、吐き気の急速開始が観察された）。

偽薬対照臨床試験における、自発的に報告されたミルナシプラン有害事象の発生を表１に示す（有害作用は、ミルナシプラン１００ｍｇ／日のグループにおいて頻度が２％より高い場合に記載した）。表１に示したデータから明らかなように、吐き気、嘔吐、発汗、顔面潮紅、動悸、震え、不安、排尿障害および不眠を含むいくつかの有害事象の発生は、用量と共に増加する。

（表１ 偽薬対照臨床試験における自己報告ミルナシプラン有害事象の発生）

初期うつ病試験の１つにおいて、副作用を減少させるために使用した１週間のミルナシプラン用量の段階的増加後でさえ、有害作用による治療中止に対して最も一般的に報告された理由は、吐き気および嘔吐であったことを認識することが重要である（Ｌｅｉｎｏｎｅｎ Ｅ．，１９９７，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．，９６：４９７−５０４）。ミルナシプラン副作用を減少させ、患者の耐性を増加させるために実施した長期間の用量段階的増加期間（４週間）での最近の線維筋痛症臨床試験において、患者によって報告された最も一般的な用量相関副作用は、吐き気であった（Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｆｉｎａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ，Ｍｅｄｉａ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３年３月２１日）。

表１に示したデータは、現在入手可能なミルナシプランの即時放出製剤が、患者の許容度を低下させる、治療で発現する副作用が高い頻度であるが原因で、１日１回または１日２回で投与される１００ｍｇ／日と等しいかまたはそれ以上のミルナシプラン用量を必要とする健康状態の治療に理想的でないことを示している。より多い用量が、重度うつ病および他の関連疾患の治療に必要とされる。初期抗うつ薬臨床試験の１つにおいて示されるように、２００ｍｇ／日のミルナシプラン用量が、それより少ない用量より優れていた（Ｖｏｎ Ｆｒｅｎｃｋｅｌｌ Ｒら、１９９０，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：４９−５６）。１日に１００〜２５０ｍｇのミルナシプラン投与計画が、線維筋痛症の治療について最近報告された（米国特許第６６０２９１１号）。用量に関係した治療発現副作用、および必要用量に達するために長期間にわたる滴定が必要である故に、現在入手可能な製剤を使用して用量範囲の上限に達することは極めて困難であると考えられる。

さらに、ミルナシプランの即時放出製剤は、ミルナシプランの相対的に短い（約８時間）の半減期の故に、うつ病治療の１日１回の投与計画に適さないと考えられ得る（Ａｎｓｓｅａｕ Ｍ．ら、１９９４，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１４：１３１−１３７）。ミルナシプランの半減期は、線維筋痛症試験における即時放出製剤の１日２回（１日１回に対する）の投与が偽薬治療より統計的に優れた痛みの改善を生じたという事実も引き起こし得る（Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｆｉｎａｌ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ，Ｍｅｄｉａ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３年３月２１日）。

持効性製剤を使用して薬剤を投与することができると述べるだけでは充分でない。例えば、Ｋｒａｎｚｌｅｒらの米国特許第６６０２９１１号は、「経口投与のために、化合物を持効性製剤として配合しうる」と記載している。該特許は、配合法を記載しているが、Ｐａｉｌｌａｒｄ Ｂ．らのＷＯ ９８／０８４９５だけがミルナシプランの特定の持効性製剤を提供している。さらに、局所的および／または中枢的に仲介される副作用が減少すること関して、Ｐａｉｌｌａｒｄは何の言及もしていない。血漿濃度に対する治療用量の関係を注意深く理解することによってのみ、局所的に仲介される副作用ならびに中枢的に仲介される副作用を軽減、減少または予防する改良投与形態を設計することができる。ＷＯ ９８／０８４９５は、６０〜２４０ｍｇまで変動し、かつ２時間以内に総用量の１０〜５５％を放出するミルナシプラン用量の長時間放出製剤を言及し、該製剤は、活性薬剤で被覆され、次に、水に不溶性であるが生理学的流体に透過性の少なくとも１つのポリマーで被覆された、サッカロースおよび／またはデンプン微粒から成る。

Ｐｅｒｒｙ Ｋ．の米国特許第６０６６６４３号は、ミルナシプランをモノキシジン（ｍｏｎｏｘｉｄｉｎｅ）と共に投与する場合のＳＳＲＩの治療作用を増強する方法を提供する。Ｐｅｒｒｙは、「急速放出、持続放出または遅延放出」製剤において、中枢的に作用する抗高血圧薬と共にＳＳＲＩを共配合することによって、ＳＳＲＩの副作用を緩和または減少させることを示す。後者の化合物の人への投与は、嗜眠状態、頭痛および乾燥口を伴う。Ｐｅｒｒｙの方法は、患者によって経験される付加的副作用を生じうる。

従って、本発明の目的は、特により多い用量について、副作用の発生および強度を低下させ、そして、これらの疾患の治療に必要な治療用量レベルを得るために、投与の頻度および薬剤をゆっくり滴定する必要性を、低下または減少させるミルナシプラン製剤を提供することである。

従って、本発明の目的は、必要とする患者に投与した場合に約２４時間にわたって治療効果を発揮するミルナシプラン製剤を提供することであり、放出速度および用量は、即時放出製剤について報告されている一般的なミルナシプラン副作用の発生の減少および強度の減少を伴って、下記から成る群から選択される少なくとも１つの疾患を軽減するのに有効である：うつ病、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、痛み、注意欠陥／過活動性障害、および内臓痛症候群（ＶＰＳ）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰病変、尿道神経症、精巣痛、および情動障害［抑うつ障害（大うつ病性障害、気分変調、非定型うつ病）および不安障害（全身性不安障害、恐怖症、強迫性障害、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害）を包含する］、月経前不快気分障害、側頭下顎障害、非定型顔面痛、偏頭痛、および緊張性頭痛。

本発明の他の目的は、所望治療用量に達するために、好ましくない副作用および用量をゆっくり増加（滴定）する現在の必要性を、除去するかまたは減少させる選択的薬物動態学放出プロフィールを与える製剤を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、朝または晩の投与に柔軟性を与える２５〜５００ｍｇの間の単位用量を与える製剤を提供することである。

（発明の要旨）
１日１回の経口ミルナシプラン改変放出組成物を開発した。ミルナシプラン組成物は、経口投与した場合、先ず、ミルナシプラン総用量の０〜１０％未満を放出しながら胃を通り、次に、腸に入り、そこで長時間にわたって薬剤をゆっくり放出する。放出プロフィールは、０．０５〜４時間の遅滞時間期間を特徴とし、その間に、ミルナシプラン総用量の１０％未満が胃に放出され、次に、所定時間にわたって残りの薬剤を腸で緩慢放出または長時間放出する。組成物は、４〜１０時間におけるＴ_ｍａｘ、および必要に応じてその後のほぼ線形の減少、および３０００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは２０００ｎｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ_ｍａｘを特徴とする生体内薬剤血漿濃度を与える。これらの濃度は、ＣＮＳにおけるコリン作用の刺激を回避するのを助ける。組成物は、約２４時間にわたってミルナシプランを送達し、それによって、吐き気、嘔吐、睡眠障害、頭痛、震え、不安、パニック発作、動悸、尿閉、起立性低血圧、発汗、胸痛、発疹、体重増加、背部痛、便秘、めまい、発汗増加、心的動揺、顔面潮紅、振せん、疲労、眠け、消化不良、排尿障害、神経質、乾燥口、腹痛、癇癪（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）および不眠のような一般的なミルナシプラン副作用の発生の減少および強度の減少を生じる。

（発明の詳細な説明）
（改良放出ミルナシプラン製剤）
ミルナシプラン組成物は、２種類の改良放出投与形態、即ち遅延放出および長時間放出を組み込む。

遅延放出部分は、胃腸（ＧＩ）管の上部分における薬剤放出を防止するように設計される。遅延放出は、腸溶性被覆物を使用して得られる。腸溶性製剤は、胃において、損なわれずに、または実質的に損なわれずに維持されるが、一旦、小腸に達すると、投与形態の含有物を溶解し放出する。腸溶性被覆物の目的は、胃におけるミルナシプランの放出を遅らせ、それによって、該被覆物がなければ生じうる胃粘膜の刺激による吐き気、嘔吐、または出血を防止することである。

ミルナシプランの放出の遅延は、経口投与から最大４時間にわたって、血漿におけるミルナシプランの増加を遅らせ、それによって就寝時（ＰＭ）投与を可能にする。１日１回の製剤についてのミルナシプラン血漿濃度は、投与から２４時間後において最も低い。中枢的に仲介される副作用の強度は、薬剤血漿濃度によって調節されるので、副作用の強度も、先の投与から２４時間で最も低くなると推測される。１日２回の即時放出製剤を摂取し、不眠に悩むミルナシプラン患者は、ＰＭ投与に切り替えることによってミルナシプラン治療に伴う副作用を有意に減少しうると考えられる。１日１回の製剤は、就寝時に摂取した場合、最大約４時間の時間帯を与え、その間、薬剤が基本的に放出されず、患者は眠ることができ、おそらくは急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠に入る可能性が極めて高い。ミルナシプランは、ＳＳＲＩおよび三環系抗うつ薬と比較して、極僅かなＲＥＭ睡眠障害を誘発するにすぎないので（Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ Ｄ．ら、２００２，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７３：５５７−５６３）、製剤を就寝時に投与した場合、睡眠障害が最小限となることが予測される。従って、１日１回の改良放出ミルナシプラン製剤は、ＡＭまたはＰＭ投与の汎用性を与える。

ミルナシプラン長時間放出部分は、睡眠障害を防止するために夜間に定常状態レベルに戻る前に、所定時間にわたって、腸における薬剤放出を延長し維持する。本明細書に使用される「約」とは、±約１０％を意味する。

これらの製剤の予測される治療的利点は、Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．によって第４１回 Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｊｕａｎ，Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ（Ｇｅｎｄｒｅａｕ Ｒ．Ｍ．ら、２００２年１２月９日、Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｐａｓｔｅｒ＃８５「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，ａ ｄｕａｌ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ」）において示された線維筋痛症候群（ＦＭＳ）と診断された患者においてミルナシプランを評価した１２週間の無作為化された二重盲式の偽薬対照段階的用量増加単一療法試験の結果によってさらに裏付けられる。

Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって行なわれたＦＭＳ試験において、２５ｍｇ／日から、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、そして最後に２００ｍｇ／日の毎週の工程において４週間の期間にわたってか、または用量限定毒性が明らかになるまで、全ての患者に段階的用量増加で投与した。この試験において、現在入手可能な即時放出（ＩＲ）ミルナシプラン製剤が唯１つのミルナシプラン投与形態として使用された。次に、２００ｍｇ／日に到達できた患者を、さらに８週間にわたって、その用量で治療した。あらゆる所定用量レベルにおいて、ミルナシプラン１日１回（ＱＤ−ＩＲ）の患者は、朝に即時放出ミルナシプランの総用量を投与され、夜に偽薬を投与されたことを強調することが重要である。ミルナシプラン１日２回（ＢＩＤ−ＩＲ）の患者は、同じ総量を、朝と夕方に投与される分割用量で投与された。

Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって使用された一次終点（ｐｒｉｍａｒｙ
ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、患者電子日記（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄｉａｒｙ）に収集された疼痛評点に基づく、基準線から終点の疼痛評点の変化として定義された。終点は、単一数値（例えば、臨床測定値）での評価について第１２週として、または日記に基づく結果についての第１１週および第１２週における評点の平均値として定義された。ミルナシプランが線維筋痛症候群に関連した痛みを効果的に治療し、さらにＦＭＳを有するうつ病患者の気分を改善したことが示された。２００ｍｇ／日の用量に達した際に、試験参加者によって報告された疼痛評点の向上は、うつ病治療に一般に使用される用量よりかなり高いこの用量が、疼痛の軽減に必要であることを示す。１〜７の尺度によって、分析時に終点に達した全ての患者についての全体的疼痛を評点する（１はかなり高い改善、４は変化なし、７は極めて低い改善である）。ミルナシプラン患者の平均値は２．３であったが、偽薬患者の平均値は４．３であった（ミルナシプラン群と偽薬との差は、ｐ＝０．０００１の統計的有意である）。重要なことに、ミルナシプラン群において、１日２回投与は１日１回投与より疼痛減少おいて顕著に高い有効性であった。１日２回の投与計画は、治療有効性がより高いことに加えて、用量に関連した有害事象はより少なく、１日１回の投与計画より低い比率の用量不耐性を生じた（ＱＤ−ＩＲグループの患者の１９％が段階的用量増加に失敗したのに対して、ＢＩＤ−ＩＲグループでは６％にすぎなかった）。偽薬群においては、段階的用量増加の失敗は記録されなかったことを認識すべきである。

これらのＱＤ−ＩＲとＢＩＤ−ＩＲとの間の臨床的差異は、これら２つの投与計画が裏付ける薬剤血漿濃度（特にＣ_ｍａｘ）の明確な違いによる可能性が極めて高い。ＢＩＤ−ＩＲ投与計画は、２４時間にわたってＱＤ−ＩＲより低いＣ_ｍａｘおよび低い薬剤血漿濃度変動を特徴とする薬剤血漿濃度を裏付ける。日用量をＱＤ−ＩＲで投与した場合、Ｃ_ｍａｘは、ＢＩＤ−ＩＲ投与計画より約２倍高い。より高いＣ_ｍａｘは、有害副作用の重症度を増加させ（これは、患者による客観的疼痛レベルの自己評価も妨げうる）、より低い薬剤耐性および患者コンプライアンスの低下を生じる。従って、薬剤をＢＩＤ−ＩＲで投与した場合に観察される優れたミルナシプラン性能は、２４時間にわたるより「持続された」薬剤血漿濃度によるものと考えられる。

Ｃｙｐｒｅｓｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅによって得られ示された臨床試験データによると、ミルナシプランをＢＩＤ−ＩＲで投与した場合に、たとえ僅かにしても睡眠の質が向上する。これは、より「持続された」薬剤血漿濃度を２４時間にわたって与える製剤が、標準的な即時放出製剤と比較して優れた性能を示すべきであり、そして、重要なことに、不眠が軽減されることをさらに示すものであると解釈されうる。

（定義）
遅延放出投与形態：遅延放出投与形態は、投与後以外に一度に、薬剤を放出する投与形態である。

長時間放出投与形態：長時間放出投与形態は、従来の投与形態（例えば、溶液、または即時に薬剤を放出する従来の固体投与形態）で提供される薬剤と比較して、投与頻度を少なくとも２倍減少しうる投与形態である。

改良放出投与形態：改良放出投与形態は、液剤、軟膏剤または即時溶解投与形態のような従来の投与形態によって得られない治療的または便宜的な目的を達成しうるように、その投与形態の時間推移および／または位置の薬剤放出特性が選択される投与形態である。遅延放出投与形態および長時間放出投与形態ならびにそれらの組合せは、改良放出投与形態の種類に含まれる。

（ミルナシプラン）
ミルナシプランおよびその合成方法は、米国特許第４４７８８３６号に記載されている。ミルナシプラン（ミダルシプラン、ミダシプラン、Ｆ ２２０７）は、ノルエピフェフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の両方の取込みを、ＮＥに対する５−ＨＴの比率が２：１で阻害する（Ｍｏｒｅｔら、１９８５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４：１２１１−１２１９；Ｐａｌｍｉｅｒら、１９８９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７：２３５−２３８）が、ドパミンの取込みには作用しない。ミルナシプランは、αまたはβアドレナリン作用性受容体、ムスカリン性受容体、ヒスタミン作用性受容体、およびドパミン作用性受容体に対する親和性を有さない。これは、ミルナシプランが抗コリン作用性作用、鎮静作用および興奮性作用を生じる可能性が低いことを示唆する。ミルナシプランは、慢性投与後に、ラット皮質におけるβアドレナリン作用性受容体の数に影響を与えない（Ｂｒｉｌｅｙ Ｍら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ．，１９９６，１１：１０−１４）。ミルナシプランに関する他の情報は、Ｍｅｒｃｋ
Ｉｎｄｅｘ、第１２版、エントリ６２８１に見出しうる。

本明細書において使用される「ミルナシプラン」は、特に記載がなければ、ミルナシプランの個々のエナンチオマーの両方（右旋性および左旋性エナンチオマー）およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ミルナシプランエナンチオマーおよびそれらの薬学的に受容可能な塩の混合物、およびミルナシプランの活性代謝産物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含するミルナシプランの、薬学的に受容可能な薬理学的に活性な誘導体も含む。ある場合には、エナンチマー、誘導体および代謝産物の投与量を、ミルナシプランのラセミ混合物の相対活性に基づいて調節する必要があるものと理解される。

本明細書に使用される「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩の生成によって修飾されている開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に受容可能な塩の例は、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸性塩：カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩であるがそれらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成される、親化合物の一般的な非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような一般的な非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導される塩；および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸およびイセチオン酸から誘導される塩である。

化合物の薬学的に受容可能な塩は、一般的な化学法によって、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒、またはその２つの混合（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい）物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって生成することができる。好適な塩の列記が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００，ｐ．７０４に見出される。

本明細書に使用される「薬学的に受容可能な」という語句は、正当な医学的判断の範囲において、穏当な利点／リスク比に釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を生じずに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに好適な化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。

本明細書に使用される「立体異性体」という用語は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、互換性でない異なる空間構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書において使用される「エナンチオマー」という用語は、それらの分子が相互に重ね合わすことができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。本明細書において使用される「光学異性体」という用語は、「エナンチオマー」という用語と同意義である。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ修飾」という用語は、同量のエナンチオマーの混合物を意味する。「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書に使用される「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、１つのエナンチアマーのもう一方と比較した量の増加を意味する。エナンチオマー濃縮は、標準的方法および手順、例えば、キラルカラムでのガスまたは高性能液体クロマトグラフィーを使用して当業者によって容易に決定される。Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載のような当分野で周知の標準的方法を使用して、エナンチオマー対の分離を行なうのに必要な適切なキラルカラム、溶離剤および条件の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。分割の例は、ジアステレオマー塩／誘導体の再結晶または調製用キラルクロマトグラフィーである。

（他の活性化合物との組合せ）
ミルナシプランは、他の活性化合物、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、心臓血管薬、コルチコステロイド、ドパミン作用薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩薬、栄養剤、ビタミン、副交感神経作用薬、興奮薬、食欲抑制薬および抗睡眠発作薬を補助的に使用して、投与することができる。

ミルナシプランと共に補助的に投与することができる化合物の特定の例は、下記の化合物であるがそれらに限定されない：アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アドメキセチン、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アモロジピン、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カリソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザプリン、シクロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デソモルフィン、デキサメタゾン、デキサナビノール、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロックス、ジザトリプタン、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、ダロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナメート、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ジェピロン、イチョウ、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インジプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタセリン、ケトプロフェン、ケトロラク、レソピトロン、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロクサピン、マプロチリン、マチンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メタドン、メタドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、メチルサリチレート、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル（抗睡眠発作）、モリンドン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ニューロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナドリン、オキサフロザン、オキサプラジン、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルフォン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロパノロール、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキシチン、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロ−ル、ロチゴチン、サルサレート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベノジン、チアジド、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラメート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトベンズアミド、トリミプラミン、トロピセトロン、バルデコキシブ、パルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、およびそれらの異性体、塩および組合せ。

補助投与とは、同じ投与形態における化合物の同時投与、分離投与形態における同時投与、および化合物の分離投与を意味する。

（製剤）
安全かつ有効であると考えられ、望ましくない生物学的副作用または好ましくない相互作用を生じずに個体に投与しうる物質から成る薬学的に受容可能な「担体」を使用して、製剤を調製する。「担体」は、医薬製剤中に存在する活性成分以外の全ての成分である。「担体」という用語は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤（ｄｅｓｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）、充填剤および被覆組成物を包含するがそれらに限定されない。

「担体」は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤およびグリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）を含有しうる被覆組成物の全ての成分も包含する。遅延放出投与製剤は、下記のような文献に記載のように調製しうる：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ
ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｌｉｂｅｒｍａｎら編（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００、および「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」、第６版、Ａｎｓｅｌら（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）（これは、錠剤およびカプセル剤、および錠剤およびカプセル剤および顆粒剤の遅延放出投与形態を調製するための担体、物質、装置および方法に関する情報を提供している）。

好適な被覆材料の例は、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；酢酸フタル酸ポリビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、およびメタクリル樹脂（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｔｈ Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）として商業的に入手可能）、ゼイン、シェラックおよび多糖類であるがそれらに限定されない。

さらに、被覆材料は、一般的な担体、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、グリダント、安定剤、気孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｅｒｓ）および界面活性剤も含有しうる。

薬剤を含有する錠剤、ビーズ、顆粒または粒子に存在する任意の薬学的に受容可能な賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤を包含するがそれらに限定されない。「充填剤」とも称される希釈剤は、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒の形成のために実用的大きさを与えるために、固体投与形態の嵩を増すのに一般に必要である。好適な希釈剤は、ジカルシウムホスフェートジハイドレート、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、予備ゼラチン化デンプン、二酸化珪素、酸化チタン、珪酸アルミニウムマグネシウムおよび粉糖を包含するがそれらに限定されない。

結合剤は、固体投与製剤に粘着性を付与するのに使用され、それによって、投与形態の形成後に、錠剤またはビーズまたは顆粒が損なわれずに維持されることを確実にする。好適な結合剤物質は、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを包含する）、ポリエチレングリコール、蝋、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを包含する）、およびビーガム、および合成ポリマー、例えば、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンを包含するがそれらに限定されない。

潤滑剤は、錠剤製造を容易にするために使用される。好適な潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油を包含するがそれらに限定されない
崩壊剤は、投与後に、投与形態の崩壊または「分解」を助長するために使用され、デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、予備ゼラチン化デンプン、クレー、セルロース、アルギニン、ゴムまたは架橋ポリマー、例えば架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．からのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）を一般に包含するがそれらに限定されない。

安定剤は、例えば酸化反応を包含する薬剤分解反応を、阻害するかまたは遅延させるために使用される。

界面活性剤としては、アニオン、カチオン、両性、または非イオン性の界面活性剤を使用してよい。好適なアニオン界面活性剤は、カルボン酸、スルホン酸および硫酸イオンを含有する界面活性剤を包含するがそれらに限定されない。アニオン界面活性剤の例は、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルナトリウムスルホスクシネート、例えば、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート；ジアルキルナトリウムスルホスクシネート、例えばナトリウムビス−（２−エチルチオキシ）−スルホスクシネート；および硫酸アルキル、例えばラウリル硫酸ナトリウムであるがそれらに限定されない。カチオン界面活性剤は、第四アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンを包含するがそれらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例は、エチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアクリレート、スクロースアクリレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素添加タローアミドである。両性界面活性剤の例は、ナトリウムＮ−ドデシル−β−アラニン、ナトリウムＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインである。

必要であれば、錠剤、ビーズ、顆粒または粒子は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、染料、ｐＨ緩衝剤および防腐剤も含有してよい。

各用量において放出される活性剤の量は、治療に有効な量である。ミルナシプランの場合、投与形態における総量は約２５〜５００ｍｇである。

（長時間放出投与形態）
長時間放出製剤は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００）に記載されているように、拡散系または浸透圧系として一般に調製される。拡散系は、一般に、２種類のデバイス（ｄｅｖｉｃｅ）、レザバーおよびマトリックスから成り、当該分野において周知であり、記載されている。マトリックスデバイスは、ゆっくり溶解するポリマー担体と共に薬剤を圧縮して錠剤形態にすることによって一般に製造される。マトリックスデバイスの製造に使用される３つの主要なタイプの材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマーおよび脂肪化合物である。プラスチックマトリックスは、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレンを包含するがそれらに限定されない。親水性ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびカルボポール９３４、ポリエチレンオキシドを包含するがそれらに限定されない。脂肪化合物は、種々の蝋、例えばカルナウバ蝋、およびグリセリルトリステアレートを包含するがそれらに限定されない。

または、長時間放出製剤は、浸透圧系を使用するか、または半透過性被覆物を投与形態に適用することによっても製造できる。後者の場合、所望の薬剤放出プロフィールは、低透過性および高透過性被覆材料を好適な比率で組み合わせることによって得られる。

前記の異なる薬剤放出メカニズムを有するデバイスを、１つのまたは多くの単位から成る最終投与形態において組み合わしうる。多くの単位の例は、多層錠剤、錠剤、ビーズ、顆粒等を含有するカプセルである。

被覆または圧縮法を使用して即時放出層を長時間放出コアの上に適用することによるか、または長時間放出ビーズおよび即時放出ビーズを含有するカプセルのような多単位系において、即時放出部分を長時間放出系に添加することができる。

親水性ポリマーを含有する長時間放出錠剤は、当該分野で一般に知られている方法、例えば、直接圧縮法、湿式粒状化法または乾式粒状化法によって製造することができる。それらの製剤は、ポリマー、希釈剤、結合剤および潤滑剤ならびに活性医薬成分を一般に組み込んでいる。通常の希釈剤は、不活性粉末物質、例えば、多種類の異なるデンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、穀粉および類似した食用粉末を包含する。典型的な希釈剤は、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム、および粉糖である。粉末セルロース誘導体も有用である。一般的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えば、ラクロース、フルクトースおよびグルコースのような物質を包含する。アラビアゴムを包含する天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸塩、メチルセルロースおよびポリビニルピロリジンも使用することができる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよび蝋も、結合剤として作用しうる。ダイにおいて錠剤およびパンチがくっつかないようにするために、潤滑剤が錠剤製剤に必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素添加植物油のような滑り性固体から選択される。

蝋物質を含有する長時間放出錠剤は、当該分野で既知の方法、例えば、直接ブレンド法、凝固法、および水性分散法を使用して一般に製造される。凝固法において、薬剤を蝋物質と混合し、吹付凝固するかまたは凝固し、篩にかけ、加工処理する。

（遅延放出投与形態）
遅延放出製剤は、胃の酸性環境で不溶性であり、小腸の中性環境で可溶性であるポリマーフィルムで、固体投与形態を被覆することによって形成される。

遅延放出投与単位は、例えば、薬剤または薬剤含有組成物を、選択された被覆材料で被覆することによって製造できる。薬剤含有組成物は、例えば、カプセルに組み込まれる錠剤、「被覆コア」投与形態における内部コアとして使用される錠剤、または錠剤またはカプセルに組み込まれる多数の薬剤含有ビーズ、粒子または顆粒であってよい。好ましい被覆材料は、生体侵食性、漸次加水分解性、漸次水溶性、および／または酵素分解性ポリマーを包含し、一般的な「腸溶性」ポリマーであってもよい。腸溶性ポリマーは、当業者に理解されるように、下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶性になるか、または投与形態が胃腸管を通ると共にゆっくり侵食され、一方、酵素分解性ポリマーは、下部胃腸管、特に結腸に存在する細菌酵素によって分解される。遅延放出を達成するのに好適な被覆材料は、下記の物質を包含するがそれらに限定されない：セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー（好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから生成される）、および商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で商業的に入手可能な他のメタクリル樹脂：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５およびそれ以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０およびそれ以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（より高いエステル化度の結果として、ｐＨ７．０およびそれ以上で可溶性）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（種々の程度の透過性および膨張性（ｅｘｐａｎｄａｂｉｌｉｔｙ）を有する水不溶性ポリマー）；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアールガム；ゼインおよびシェラック。種々の被覆材料の組合せも使用しうる。種々のポリマーを使用した多層被覆物も適用しうる。

特定被覆材料の好ましい被覆重量は、種々の量の種々の被覆材料で製造した錠剤、ビーズおよび顆粒の各放出プロフィールを評価することによって、当業者によって容易に決定しうる。臨床試験だけによって決定できる所望放出特性を生じるのは、材料、方法および適用形態の組合せである。

被覆組成物は、一般的な添加剤、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤、グリダント等を含有しうる。可塑剤は、被覆物の脆性を減少させるために一般に存在し、ポリマーの乾量に対して一般に約１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％で存在する。一般的な可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリエチルアセチルシトレート、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドである。安定剤は、好ましくは、分散液中の粒子を安定化させるのに使用される。一般的な安定剤は、非イオン性乳化剤、例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンである。グリダントは、被膜形成および乾燥の際の粘着作用を減少させるのに推奨され、被覆溶液中のポリマー重量の約２５ｗｔ％〜１００ｗｔ％で一般に存在する。１つの有効なグリダントはタルクである。ステアリン酸マグネシウムおよびグリセロールモノステアレートのような他のグリダントも使用しうる。二酸化チタンのような顔料も使用しうる。少量の消泡剤、例えばシリコーン（例えばシメチコン）も被覆組成物に添加しうる。

（遅延放出／長時間放出製剤を含有するキット）
より少ない用量で用量滴定を好都合に開始する（例えば、２５ｍｇで開始して、３日〜１６週間で５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇに徐々に増加する）方法を提供するために、１日１回の改良放出投与形態を含有したキットを提供する。キットにおいて、包装材料は、箱、ビン、ブリスターパッケージ、トレーまたはカードであってよい。キットは、特定の時機に特定用量を摂取するように患者に指示する（例えば、維持量に達するまで、１日目に第一用量、２日目に、より多い第二用量、３日目に、より多い第三用量等）パッケージインサートを含有する。

（製造法）
当業者に認識され、関連する図書および文献に記載されているように、種々の薬剤放出プロフィールを与える薬剤含有の錠剤、ビーズ、顆粒または粒子を製造する多くの方法を使用しうる。そのような方法は、下記の方法を包含するがそれに限定されない：薬剤または薬剤含有組成物を適切な被覆材料で被覆し、必ずではないが一般にポリマー物質を組み込み、薬剤の粒度を増加させ、薬剤をマトリックス内に入れ、そして、薬剤と好適な錯生成剤との錯体を生成する。

遅延放出投与単位は、従来法、例えば、従来のコーティングパン、無気吹付法、流動床被覆装置（Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを使用または不使用）等を使用して、遅延放出ポリマー被覆物で被覆しうる。錠剤および遅延放出投与形態を製造するための材料、装置および方法に関する詳しい情報についは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、およびＡｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第６版、（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）を参照。

長時間放出錠剤の好ましい製造法は、薬剤含有ブレンド、例えば、直接ブレンド法、湿式粒状化法または乾式粒状化法を使用して製造された顆粒ブレンドを圧縮することによって行なわれる。長時間放出錠剤は、好適な水溶性潤滑剤を含有する湿った物質で開始して、圧縮ではなく、成形してもよい。しかし、錠剤を、成形ではなく圧縮によって製造するのが好ましい。長時間放出薬剤含有ブレンドを形成する好ましい方法は、薬剤粒子を、１つまたはそれ以上の賦形剤、例えば、希釈剤（または充填剤）、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、グリダントおよび着色剤と直接的に混合する方法である。直接ブレンドに代わる方法として、薬剤含有ブレンドを、湿式粒状化法または乾式粒状化法によって製造しうる。活性剤を含有するビーズも、多くの従来法のいずれか１つによって、分散液から一般に開始して製造しうる。例えば、薬剤含有ビーズを製造する一般的な方法は、医薬賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、金属ステアリン酸塩、二酸化珪素、可塑剤等を含有する被覆懸濁液または溶液に、活性剤を分散させるかまたは溶解させることを含む。混合によって、約６０〜２０メッシュの大きさの糖球（いわゆる「非−パレイル」（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ））のようなビーズコアを被覆する。

薬剤ビーズを製造する代替法は、薬剤を１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、崩壊剤等とブレンドし、ブレンドを押出し、押出物を球状化し、乾燥し、必要に応じて被覆して、即時放出ビーズを形成する方法である。

引用した全ての発行物は、参照として本明細書に組み入れられる。

（ミルナシプラン製剤の投与）
製剤は、それを必要とするどのような患者にも投与できる。好ましい患者はヒトであるが、イヌ、ネコおよびウマのような家畜を包含する代表的な任意の哺乳動物も治療しうる。

投与される有効成分の量は、症状を緩和するかまたは疾患を治療するような処置を必要とする患者に所望用量を与える量に基づいて、選択される。

ミルナシプランは、約４００，０００人の患者において抗うつ薬として使用されており、ヒトにおいて非毒性であることが知られている。薬物動態学研究は、経口用量のミルナシプランがすばやく吸収され、１〜２時間以内に体内に広範囲に分散されることが示された。最大血漿濃度にすぐに達し、ヒトにおける半減期は約８時間である。肝臓における代謝は、化学的に同定されている１０の代謝産物の形成を生じるが、これらの代謝産物は、親薬剤の濃度の約１０％にすぎない。ヒトにおいて、親薬剤の９０％は、変化せずに腎臓を経て排泄される。この薬物動態プロフィールは、ミルナシプランに、いくつかの薬物動態利益（例えば、血漿濃度の個体間変化が少ないこと、薬剤相互作用の可能性が低いこと、および肝臓シトクロムＰ−４５０系への影響が限定されていること）を与える。これらの薬物動態特性は、ミルナシプランを他の大部分の抗うつ薬から区別し、ミルナシプランの優れた安全性プロフィールに寄与している（Ｐｕｏｚｚｏ Ｃら、１９９６，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１：１５−２７；Ｃａｃｃｉａ Ｓ．，１９９８，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３４：２８１−３０２；Ｐｕｏｚｚｏ Ｃ．ら、１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２３：２８０−２８６）。

ミルナシプランは、下記の治療のために投与することができる：うつ病、線維筋痛症候群、慢性疲労症候群、痛み、注意欠陥／過活動性障害、および内臓痛症候群（ＶＰＳ）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）、機能性消化不良、間質性膀胱炎、本態性外陰病変、尿道神経症、精巣痛、および情動障害［抑うつ障害（大うつ病性障害、気分変調、非定型うつ病）および不安障害（全身性不安障害、恐怖症、強迫性障害、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害）を包含する］、月経前不快気分障害、側頭下顎障害、非定型顔面痛、偏頭痛、および緊張性頭痛。

ミルナシプランの経口投与に対する有害反応は、一般に、下記の少なくとも１つを含む：吐き気、嘔吐、頭痛、消化不良、腹痛、不眠、震え、不安、パニック発作、動悸、尿閉、起立性低血圧、発汗、胸痛、発疹、体重増加、背部痛、便秘、めまい、発汗増加、心的動揺、顔面潮紅、振せん、疲労、眠け、排尿障害、神経質、乾燥口および癇癪。

嘔吐反応は、腸壁の収縮および拡張の両方ならびに理学的損傷によって活性化される上部ＧＩ管における化学受容器およびＧＩ管壁における機械的受容器の刺激によって誘発される。中枢神経系における協調中枢が、催吐反応を制御している。その中枢は、脳の外側延髄領域における小細胞網様体に存在する。嘔吐中枢への求心性神経は、腹部内臓神経および迷走神経、前庭−迷路受容器、大脳皮質および化学受容器引き金点（ＣＴＺ）から生じる。ＣＴＺは、最後野に近接して存在し、血液および脳脊髄液の両方をサンプリングする（ｓａｍｐｌｅ）化学受容器を含有している。催吐中枢とＣＴＺの間に直接結合が存在する。ＣＴＺは、内因性起源の催吐性刺激、および薬剤のような外因性起源の刺激に暴露される。脳神経Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの遠心性枝ならびに迷走神経および交感神経幹は、筋肉収縮、心臓血管反応、および嘔吐の特徴である逆ぜん動の複合協調セット（ｓｅｔ）を生じる。最後野は、ドパミン受容体ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）受容体が豊富である。

経口投与した場合、長時間放出製剤は、先ず、ミルナシプラン総用量の０〜１０％を放出しながら胃を通り、次に、腸に入り、そこで薬剤をゆっくり放出する。放出プロフィールは、０．０５〜４時間の遅滞時間を一般に特徴とし、その間に、ミルナシプラン総用量の約０〜１０％が放出され、次に、薬物を緩慢放出または長時間放出する。ミルナシプランの医薬組成物は、４〜１０時間、好ましくは５〜８時間におけるＴ_ｍａｘ、および、それからしばらくした後のほぼ線形の減少、および３０００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは２０００ｎｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ_ｍａｘを特徴とする生体内薬剤血漿濃度を与える。この投与形態は、即時放出送達系と比較した場合に、下記のような多くの利点を有する：ピーク−谷−変動（ｐｅａｋ−ｔｒｏｕｇｈ−ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）の最少限化、好ましくない副作用の防止および／またはそれらの強度／重症度の減少、投与頻度の減少、および患者コンプライアンスの向上。

この製剤は、それを必要とする患者に１日１回投与するように設計され、それによって、吐き気、嘔吐、頭痛、震え、不安、パニック発作、動悸、尿閉、起立性低血圧、発汗、胸痛、発疹、体重増加、背部痛、便秘、めまい、発汗増加、心的動揺、顔面潮紅、振せん、疲労、眠け、消化不良、排尿障害、神経質、乾燥口、腹痛、癇癪および不眠のような一般的なミルナシプラン副作用の１つまたはそれ以上の発生の減少および強度の減少を伴って、ミルナシプランをほぼ２４時間にわたって送達する。

（例示）
下記の非限定的実施例によって、本発明がさらに深く理解される。

（実施例１：水性粒状化を使用する遅延放出／長時間放出ミルナシプラン錠剤の製造）
遅延放出／長時間放出ミルナシプラン医薬組成物の長時間放出部分についての、成分、製造法および生体外溶解データ（ロット番号１、小規模マニュアルバッチ）

ドライブレンディング、湿式粒状化、乾燥、粉砕（ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、および潤滑剤との最終ブレンド工程から成る湿式粒状化法を、卓上規模で使用した。シングルステーションベンチトップモデル錠剤成形機を使用して、錠剤を圧縮した。

リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８を装填したＵＳＰ溶解装置Ｉ（１００ｒｐｍでの回転バスケット）を、溶解試験に使用した。３７℃で試験を実施した。ＵＶ法を使用して、溶解試料の分析を行なった。

（実施例２：アルコール粒状化を使用する選択的遅延放出／長時間放出ミルナシプラン錠剤の製造）
遅延放出／長時間放出ミルナシプラン医薬組成物の長時間放出部分についての、成分、製造法および生体外溶解データ（ロット番号２、小規模マニュアルバッチ）

ドライブレンディング、湿式粒状化、乾燥、粉砕、および潤滑剤との最終ブレンド工程から成る湿式粒状化法を、卓上規模で使用した。シングルステーションベンチトップモデル錠剤成形機を使用して、錠剤を圧縮した。

ＤＩ水を装填したＵＳＰ溶解装置Ｉ（１００ｒｐｍでの回転バスケット）を、溶解試験に使用した。３７℃で試験を実施した。ＵＶ法を使用して、溶解試料の分析を行なった。

（実施例３：水性粒状化を使用する遅延放出／長時間放出ミルナシプラン錠剤の製造）
遅延放出／長時間放出ミルナシプラン医薬組成物の長時間放出部分についての、成分、製造法および生体外溶解データ（ｂｅｎｃｈ＝小規模マニュアルバッチ、ｌａｂ−ｅｑｕｉｐ＝実験装置規模グラニュレーターまたはブレンダーをバッチ製造に使用）。

ドライブレンディング、湿式粒状化、乾燥、粉砕、および潤滑剤との最終ブレンド工程から成る湿式粒状化法を、卓上規模で使用した。シングルステーションベンチトップモデル錠剤成形機を使用して、錠剤を圧縮した。

リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８を装填したＵＳＰ溶解装置Ｉ（１００ｒｐｍでの回転バスケット）を、溶解試験に使用した。３７℃で試験を実施した。ＵＶ法を使用して、溶解試料の分析を行なった。

（実施例４：水性粒状化を使用する選択的遅延放出／長時間放出ミルナシプラン錠剤の製造）
遅延放出／長時間放出ミルナシプラン医薬組成物の長時間放出部分についての、成分、製造法および生体外溶解データ（小規模マニュアルバッチ、ロット番号７、およびパイロットバッチ、ロット番号８；両方とも水性粒状化）

ドライブレンディング、湿式粒状化、乾燥、粉砕、および潤滑剤との最終ブレンド工程から成る湿式粒状化法を、卓上規模で使用した。シングルステーションベンチトップモデル錠剤成形機を使用して、錠剤を圧縮した。パイロットバッチは、水性湿式粒状化法用のＺａｎｃｈｅｔｔａ ＲｏｔｏＰ１０（高剪断グラニュレーター）を使用して製造した。乾燥は、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−５流動床グラニュレーターで行い、最終ブレンディングは「Ｖ」ブレンダーを使用して行なった。得られたブレンドを、回転錠剤成形機で圧縮した。

リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８を装填したＵＳＰ溶解装置Ｉ（１００ｒｐｍでの回転バスケット）を、溶解試験に使用した。３７℃で試験を実施した。ＵＶ法を使用して、溶解試料の分析を行なった。

（実施例５：水性粒状化を使用する選択的遅延放出／長時間放出ミルナシプランの製造）
遅延放出／長時間放出ミルナシプラン医薬組成物についての、成分、製造法および生体外溶解データ。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５（商品名ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ）を使用して、長時間放出コアのまわりの遅延放出被覆物を形成した。ロット番号８の長時間放出されるコアの錠剤（実施例４参照）を、２４”Ａｃｃｅｌａｃｏｔａ Ｐａｎにおいて被覆し、種々の遅延放出被覆物含有量（重量増加、ｗ／ｗ）を有する試料を収集した。経口投与した場合に錠剤が曝露される生体内条件（酸性ｐＨの胃において約２時間、次に、中性ｐＨの腸において約１６〜１８時間）を模倣した生体外溶解試験に、試料を付した（Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１９９４，Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ Ｉ．編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｗｉｌｄｉｎｇ Ｉ．Ｒ．，２００１，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，４６：１０３−１２４）。

遅延放出／長時間放出錠剤の生体外溶解データ。ＵＳＰ溶解装置Ｉ（１００ｒｐｍでの回転バスケット）を使用した。溶解媒質は、最初の２時間は０．１Ｎ ＨＣｌ、次に、リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８であった。全ての溶解試験を３７℃で行なった。ＵＶ法を試料分析に使用した。放出された総薬剤（％）を、インキュベーション時間の関数として示す。

（実施例６：選択的な長時間放出コア錠剤）
長時間放出コア錠剤を前記のように製造した。好ましい数値および範囲を示す。

（実施例６：選択的遅延放出被覆錠剤）
ロット番号１４の長時間放出コア錠剤を使用して、腸溶性被覆錠剤のパイロットバッチを製造した。遅延放出／長時間放出錠剤、ロット番号１５（生物学的利用能試験用の２，０００錠のパイロットパッチ）を前記のように製造したが、但し、遅延放出被覆物の適用の前に、付加的Ｏｐａｄｒｙシールコート（ｓｅａｌ ｃｏａｔ）を長時間放出コアに適用した。好ましい数値および範囲を下記に示す。

（遅延放出被覆物ロット番号１５（生物学的利用能試験用の２，０００錠パイロットバッチ））

（実施例７：遅延放出／長時間放出製剤の薬物動態）
遅延放出／長時間放出錠剤、ロット番号１５を、生物学的利用能試験に使用した（製剤成分および製造法については実施例５および６参照）。

ロット番号１５の遅延放出／長時間放出錠剤についての生体外溶解データを下記に示す。ＵＳＰ溶解装置Ｉ（１００ｒｐｍにおける回転バスケット）を使用した。溶解媒質は、最初の２時間は０．１Ｎ ＨＣｌ、次に、リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８であった。全ての溶解試験を３７℃で行なった。下記のＨＰＬＣ法を試料分析に使用した：カラムＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、４．６ｘ２５０ｍｍ；検出波長２３０ｎｍ、注入容量２０μＬ、移動相：緩衝剤／メタノール（４０：６０）混合物。ＴＥＡ １ｍＬを５０ｍＭオルトリン酸二水素ナトリウム溶液４００ｍＬに添加することによって、緩衝剤を調製した。オルトリン酸を使用して、ｐＨを３に調節した。

濃度−時間血漿プロフィールを決定する生物学的利用能試験を、平均年齢２４才（範囲：２０〜３５才）の健康な男性被験者に関して行なった。試験を、単一用量試験として行なった。

実施例６（ロット番号１５）の製剤に対応するミルナシプラン１２０ｍｇ遅延放出／長時間放出錠剤を、１２人の健康な被験者に投与した。錠剤を投与する前に、被験者に標準的朝食を与えた。

投与前（０時間）、および投与後０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０、１２．０、１４．０、１６．０、１８．０、２０．０および２４．０時間において、血液試料を採取した。認可された高性能液体クロマトグラフィー法（ＬＣ／ＭＳ）を使用して、血漿試料をミルナシプランに関して分析した。

ミルナシプラン１２０ｍｇ遅延放出／長時間放出錠剤についての、平均血漿濃度−時間プロフィールを図１に示す。

図１は、遅延放出／長時間放出ミルナシプラン製剤（１２０ｍｇミルナシプラン塩酸塩／錠）を健康な男性ヒト患者に投与した後の、時間（時間）経過における平均ミルナシプラン血漿濃度（ＰＰＢ）のグラフを示す。

Claims (28)

1. ミルナシプラン処方物であって、該処方物を必要とする患者に投与した場合に、約２４時間にわたって治療効果を生じるために、ミルナシプランの遅延放出または長時間放出を提供し、一つ以上の即時放出ミルナシプラン副作用に関連する発生率の減少または強度の低減を伴なって提供する、処方物。
2. 前記副作用が吐き気である、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
3. 前記副作用が、嘔吐、頭痛、震え、不安、パニック発作、動悸、尿閉、起立性低血圧、発汗、胸痛、発疹、体重増加、腰痛、便秘、めまい、発汗増加、心的動揺、顔面潮紅、振せん、疲労、傾眠、消化不良、排尿障害、神経質、口内乾燥、腹痛、癇癪および不眠からなる群より選択される、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
4. 請求項１に記載のミルナシプラン処方物であって、該処方物は、胃の中の条件下で、４時間までの時間にわたって総用量の約１０％未満の放出、その後の緩慢または長時間の薬物放出によって特徴付けられるミルナシプラン放出プロフィールを有する、ミルナシプラン処方物。
5. 前記規定した時間が約４時間と約２４時間の間である、請求項４に記載のミルナシプラン処方物。
6. 請求項１に記載のミルナシプラン処方物であって、４〜１０時間におけるＴ_ｍａｘ、および約３０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ_ｍａｘによって特徴付けられるミルナシプラン血漿レベルを提供する、ミルナシプラン処方物。
7. 請求項６に記載のミルナシプラン処方物であって、約２０００ｎｇ／ｍｌ未満のＣ_ｍａｘによって特徴付けられるミルナシプラン血漿レベルを提供する、ミルナシプラン処方物。
8. 請求項６に記載のミルナシプラン処方物であって、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満のＣ_ｍａｘによって特徴付けられるミルナシプラン血漿レベルを提供する、ミルナシプラン処方物。
9. 請求項１に記載のミルナシプラン処方物であって、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、心臓血管薬、コルチコステロイド、ドパミン作用薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩薬、栄養剤、ビタミン、副交感神経作用薬、興奮薬、食欲抑制薬および抗睡眠薬からなる群より選択される少なくとも一つの他の活性化合物をさらに含有する、ミルナシプラン処方物。
10. 前記ミルナシプランが、該ミルナシプランの右旋性または左旋性エナンチオマーまたはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療相当用量の形態である、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
11. 前記ミルナシプランが、ミルナシプランエナンチオマーまたはそれらの薬学的に受容可能な塩の混合物の治療相当用量の形態である、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
12. 前記ミルナシプランが、ミルナシプランの活性代謝産物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療相当用量の形態である、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
13. 前記ミルナシプランが、パラヒドロキシ−ミルナシプラン（Ｆ２７８２）またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療相当用量の形態である、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
14. 腸溶性被覆物を含有する、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
15. 投与可能なミルナシプラン単位用量が２５〜５００ｍｇである、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
16. 投与可能なミナシプラン単位用量が２００〜５００ｍｇである、請求項１に記載のミルナシプラン処方物。
17. ２５〜５００ｍｇのミルナシプランおよび１００〜６００ｍｇのモダフィニルを含有する、請求項９に記載の処方物。
18. ミルナシプラン処方物であって、該処方物を必要とする患者に投与した場合に、約２４時間にわたってミルナシプランの治療的に有効量の長時間放出を可能にするミルナシプラン処方物であって、該処方物は、以下
    腸溶性被覆物で被覆された長時間放出ミルナシプラン処方物であって、該腸溶性被覆処方物は、胃の中においてインタクトなままであるかまたは実質的にインタクトであるが、該処方物が一旦小腸に到達すると、投薬形態の内容物を一定の期間にわたって溶解かつ放出し、夜間に定常状態レベルに戻る前に、長時間治療的ミルナシプラン血漿レベルを生じて睡眠障害を防止する、処方物、
    を含有する、ミルナシプラン処方物。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載のミルナシプラン処方物を含む、キット。
20. 投薬量の段階的増加を可能にするために種々の投与量単位のミルナシプランを含む、請求項１９に記載のキット。
21. １日１回、就寝前に前記処方物を摂取することについての説明書を備える、請求項１９に記載のキット。
22. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の処方物を提供する工程を包含する、ミルナシプラン処方物の製造法。
23. ミルナシプランの治療用量を、ミルナシプランを必要とする患者に送達するための薬学的組成物であって、副作用の減少を伴ない、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のミルナシプラン処方物を含む、薬学的組成物。
24. 請求項１に記載のミルナシプラン処方物であって、該処方物は、胃の中の条件下で、１時間までの時間にわたって総用量の約１０％未満の放出、その後の緩慢または長時間の薬物放出によって特徴付けられるミルナシプラン放出プロフィールを有する、ミルナシプラン処方物。
25. 請求項１に記載のミルナシプラン処方物であって、錠剤形態において、該錠剤コアの約１０重量％〜約８０重量％の量のミルナシプランＨＣｌ、該錠剤コアの約５重量％〜８０重量％の量の一つ以上のマトリックス形成材料、該錠剤コアの約５重量％〜５５重量％の量の一つ以上の希釈剤、該錠剤コアの約０．２５重量％〜５重量％の量の一つ以上の潤滑剤、および必要に応じて、該錠剤コアの約０重量％〜５０重量％の量で存在する長時間放出を行うための一つ以上の被覆材料を含む長時間放出コアを含み、ここで、該長時間放出コアは、必要に応じて、該錠剤コアの約０重量％〜１０重量％の量のシールコートで被覆され、そしてさらに該錠剤コアの約４重量％〜２０重量％の量の腸溶性被覆物で被覆される、ミルナシプラン処方物。
26. 請求項２５に記載のミルナシプラン処方物を含む、キット。
27. 投薬量の段階的増加を可能にするために種々の投与量単位のミルナシプランを含む、請求項２６に記載のキット。
28. １日１回、就寝前に前記処方物を摂取することについての説明書を備える、請求項２６に記載のキット。