JP2006503912A5 - - Google Patents
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Claims (31)
- ある分子構造とP450構造の相互作用を分析するためのコンピュータベースの方法であって、
1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のP450 3A4構造、又はその選択座標を用意するステップと、
前記P450 3A4構造又はその選択座標に当てはめるべき分子構造を用意するステップと、
前記分子構造を前記P450 3A4構造に当てはめるステップとを含む、コンピュータベースの方法。 - P450 3A4の結合空隙と相互作用するモジュレーター候補を設計又は選択するための、請求項1に記載の方法。
- 前記選択座標が少なくとも5、10、50、100、500又は1000原子からなる、請求項1又は2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記選択座標が、残基Phe57、Phe108、Phe213、Phe215、Phe219、Phe220、Phe241およびPhe304の1個又は複数からの原子を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択座標が、表7の残基の1個又は複数からの原子を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択座標が、表8の残基の1個又は複数からの原子を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の分子断片を当てはめて、単一の分子に組み立てて、モジュレーター分子候補を形成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分子構造を有する化合物を入手又は合成するステップと、
前記化合物をP450 3A4タンパク質と接触させて、前記化合物のP450 3A4との相互作用能を決定するステップとをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記分子構造を有する化合物を入手又は合成するステップと、
3A4 P450タンパク質と前記化合物の複合体を形成するステップと、
X線結晶学によって前記複合体を解析して、前記化合物のP450との相互作用能を決定するステップとをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記分子構造を有する化合物を入手又は合成するステップと、
前記化合物が前記P450 3A4構造によってどのように代謝されるかを決定する、又は予測するステップと、
前記化合物構造を改変して、それとP450 3A4との相互作用を変えるステップとをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記P450 3A4構造が、0.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5の座標、又はその選択座標のすべて又は一部から構築されるモデルである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モデルが、(a)ワイヤーフレームモデル、(b)チキンワイヤーモデル、(c)棒球モデル、(d)空間充填モデル、(e)棒モデル、(f)リボンモデル、(g)ヘビモデル、(h)矢とシリンダー(arrow and cylinder)モデル、(i)電子密度図、(j)分子表面モデルである、請求項11に記載の方法。
- (a)前記分子構造を入手又は合成するステップと、
(b)前記分子構造をP450 3A4と接触させて、前記構造のP450 3A4との相互作用能を決定するステップとをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物のP450 3A4タンパク質との相互作用能を評価する方法であって、
前記化合物を入手又は合成するステップと、
P450 3A4タンパク質と前記化合物の結晶化複合体を形成し、前記複合体がX線を回折して2.8Åよりも優れた分解能まで前記複合体の原子座標が決定されるステップと、
1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のデータ、又はその選択座標を用いてX線結晶学によって前記複合体を解析して、前記化合物のP450 3A4タンパク質との相互作用能を決定するステップとを含む方法。 - P450 3A4タンパク質の結晶を用意するステップと、
前記結晶に前記化合物を浸透させて複合体を形成するステップと、
1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のデータ、又はその選択座標を使用して、前記複合体の構造を決定するステップとを含む、請求項14に記載の方法。 - P450 3A4タンパク質を前記化合物と混合するステップと、
P450 3A4タンパク質-化合物複合体を結晶化させるステップと、
1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のデータ、又はその選択座標を使用して、前記複合体の構造を決定するステップとを含む、請求項14に記載の方法。 - 前記化合物の構造を決定するステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物を入手又は合成するステップと、
前記化合物構造を改変して、それとP450の相互作用を変えるステップとをさらに含む、請求項14又は請求項17のいずれか一項に記載の方法。 - タンパク質の構造を決定する方法であって、
1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5の座標、又はその選択座標を用意するステップと、
(a)前記タンパク質の構造をもたらすように、前記タンパク質の結晶単位格子中に前記座標を配置するステップ、又は(b)前記座標を操作することによって前記タンパク質のNMRスペクトルピークを帰属させるステップのどちらかのステップとを含む方法。 - 構造が未知なP450タンパク質ホモログ又はアナログの3次元構造を予測する方法であって、
3次元構造が未知な標的P450タンパク質のアミノ酸配列表示を、1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のP450、又はその選択座標のアミノ酸配列と整列させて前記各アミノ酸配列の相同領域を一致させるステップと、
構造が未知の前記標的P450の一致した相同領域の構造を、1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる、表5により規定されるP450構造、又はその選択座標の対応する領域を基にモデル化するステップと、
前記一致した相同領域の構造を実質的に保存する、構造が未知な前記標的P450のコンホメーションを決定するステップとを含む方法。 - 前記タンパク質が、3A5、3A7及び3A43からなる群から選択される、請求項19又は20のいずれか一項に記載の方法。
- P450、P450ホモログもしくはアナログ、P450と化合物の複合体、又はP450ホモログもしくはアナログと化合物の複合体と相互作用する化合物の構造を作成し、および/又は最適化を実施するためのコンピュータシステムであって、
(a)1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5の原子座標データ、又はその選択座標と、
(b)(a)の相同モデリングによって作成される標的P450タンパク質の原子座標データと、
(c)(a)又は(b)の原子座標データから導出可能である構造因子データとの1個又は複数を含むコンピュータ読取り可能なデータを含むコンピュータシステム。 - 前記原子座標データが、残基Phe57、Phe108、Phe213、Phe215、Phe219、Phe220、Phe241およびPhe304によって与えられる原子の少なくとも1個に対するものである、請求項22に記載のコンピュータシステム。
- 前記原子座標データが、表7又は表8の残基によって与えられる原子の少なくとも1個に対するものである、請求項22又は請求項23のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。
- (i)前記コンピュータ読取り可能なデータをコードするデータ記憶材料を含むコンピュータ読取り可能なデータ記憶媒体と、
(ii)前記コンピュータ読取り可能なデータを処理するための命令を記憶するワーキングメモリと、
(iii)前記コンピュータ読取り可能なデータを処理し、それによって構造を作成し、かつ/又は合理的なドラッグデザインを実施するための、前記ワーキングメモリおよび前記コンピュータ読取り可能なデータ記憶媒体に接続された中央処理装置とを備える、請求項22〜24のいずれか一項に記載のコンピュータシステム。 - 前記中央処理装置に接続されて前記構造を表示するディスプレイをさらに備える、請求項25に記載のコンピュータシステム。
- P450、P450ホモログもしくはアナログ、P450と化合物の複合体、又はP450ホモログもしくはアナログと化合物の複合体と相互作用する化合物の構造を作成し、および/又は最適化を実施するためのデータを提供する方法であって、
(i)(a)1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のP450 3A4原子座標データ、又はその選択座標と、
(b)(a)のデータに基づいた相同モデリングによって作成された標的P450タンパク質の原子座標データと、
(c)(a)又は(b)の原子座標データから導出可能である構造因子データとの少なくとも1個を含むコンピュータ読取り可能なデータを含む遠隔装置との通信を確立するステップと、
(ii)前記コンピュータ読取り可能なデータを前記遠隔装置から受信するステップとを含む方法。 - 前記コンピュータ読取り可能なデータが、1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる表5のP450 3A4原子座標データ、又はその選択座標であって、
1.5Å以下のCα原子の標準偏差によって場合により異なる前記表5のP450 3A4原子座標データ、又はその選択座標に当てはめるべき分子構造を用意するステップと、
前記分子構造を前記P450 3A4構造に当てはめるステップをさらに含む、請求項27に記載の方法。 - 組成物を調製する方法であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法によって分子構造、化合物又はモジュレーターを特定するステップと、前記分子を担体と混合するステップとを含む方法。
- 医薬品、医薬組成物又は薬物を製造するプロセスであって、(a)請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法によって分子構造、化合物又はモジュレーターを特定するステップと、(b)最適モジュレーター分子を含む医薬品、医薬組成物又は薬物を調製するステップとを含むプロセス。
- (a)請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法によって分子構造、化合物又はモジュレーターを特定するステップと、(b)モジュレーター分子の構造を最適化するステップと、(c)最適モジュレーター分子を含む医薬品、医薬組成物又は薬物を調製するステップとを含む、請求項29に記載のプロセス。
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