JP2006234839A

JP2006234839A - 化学分析装置

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Publication number: JP2006234839A
Application number: JP2006144752A
Authority: JP
Inventors: So Kato; 加藤　　宗; Akira Miyake; 亮三宅; Hiroyasu Uchida; 裕康内田; Katsuhiro Kanbara; 克宏神原; Takenori Okusa; 武徳大草; Shigenori Watari; 亘　　重範; Yoichiro Suzuki; 洋一郎鈴木; Tomonori Mimura; 智憲三村; Miki Taki; 美樹滝; Akira Inagaki; 晃稲垣
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp; Hitachi High Tech Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2006-05-25
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2022-03-01
Also published as: JP4406629B2

Abstract

【課題】より短時間かつ省電力でサンプルおよび試薬を攪拌混合することを可能とし、効率的に被攪拌物の攪拌できる機構を備えた化学分析装置を提供する。
【解決手段】分析対象物となるサンプルと試薬とを反応容器１０２内に注入し、反応容器１０２へ音波を照射して攪拌する化学分析装置において、音波を発生する圧電素子と、該圧電素子を駆動する駆動ドライバ５０４と、を備え、音波は反応容器１０２内に間欠的に照射される。
【選択図】図４

Description

本発明は主に化学分析装置に係り、特に反応容器内の試薬とサンプルの混合のための攪拌機構を備えた化学分析装置に関する。

特許文献１には、ヘラやスクリューを用いずに、サンプルと試薬を入れた容器の下から容器の開放口に向けて超音波を照射してサンプルと試薬を非接触で攪拌し混合する方法が記載されている。

また、特許文献２では、反応容器内の被攪拌物（サンプルと試薬）の容器の下から容器の開放口に向けて音波を照射するのに加えて、容器の側方から音波を照射して攪拌する技術が記載されている。
また、特許文献３には、特許文献２における下から音波を照射する手段が反射板である構造記載されている。

特開平８−１４６００７号公報特開２０００−１４６９８６号公報特開２００１−２４２１７７号公報

しかし、少量のサンプルを用いて効率的に容器内の被攪拌物を攪拌して分析を行う場合に、上記公知例の構造では十分でないことを見出した。例えば、容器の下から容器開放口に向かって音波を照射する構造、或いは更に容器の側方からの音波を照射する形態を備える構造に関して、強い攪拌力を得ようとして公報に記載された下方の音波供給手段から強い音波を照射すると、サンプルの液面が盛上がり、サンプル液等が飛散する恐れがあり、一方、弱すぎる音波を照射すると十分攪拌に寄与できない恐れがあった。

そこで、本発明の目的は、効率的に被攪拌物の攪拌できる機構を備えた化学分析装置を提供することにある。

上記課題を解決するため、本発明は、分析対象物となるサンプルと試薬とを反応容器内に注入し、前記反応容器へ音波を照射して攪拌する化学分析装置において、
前記音波を発生する圧電素子と、該圧電素子を駆動する駆動ドライバと、を備え、前記音波は前記反応容器内に間欠的に照射されるものである。

また、本発明は、分析対象物となるサンプルと試薬とを反応容器内に注入し、前記反応容器へ音波を照射して攪拌する化学分析装置において、
前記音波を前記反応容器内で収束させて強度を増大し、前記サンプル中に発生する循環流により、前記サンプルを攪拌するものである。

本発明により、効率的に被攪拌物の攪拌できる機構を備えた化学分析装置を提供することができる。

本発明の実施の形態を以下に説明する。なお本発明は以下の構成に限定されるものではなく、他の形態に使用することもできるものである。

実施例の化学分析装置は、分析対象となるサンプル，試薬を反応容器に供給するための自動サンプル分注機構，自動試薬分注機構，反応容器内のサンプル・試薬を攪拌するための自動攪拌機構，反応中あるいは反応が終了したサンプルの物性を計測するための計測器，計測が終了したサンプルを吸引・排出し、反応容器を洗浄するための自動洗浄機構、これらの動作をコントロールする制御機構などから構成されているものであることができる。
（構成の説明）
本発明の一実施例を図１および図２を用いて説明する。図１は本実施例の化学分析装置の構成を示す傾視図、図２は図１に示す化学分析装置に装備されている被攪拌物に対して非接触で攪拌混合を行う非侵襲（非接触）攪拌装置の構成を示す縦断面図である。

本化学分析装置は主に反応容器１０２を格納する反応ディスク１０１，反応ディスクに格納されている反応容器の恒温状態を保つ為の恒温槽１１４，サンプルカップ１０４を収納するサンプル用ターンテーブル１０３，試薬ボトル１０５を格納する試薬用ターンテーブル１０６，サンプル、試薬をそれぞれ反応容器に分注するサンプリング分注機構１０７，試薬分注機構１０８，分注されたサンプルと試薬を反応容器内で攪拌する攪拌機構109，反応容器内の混合物質の反応過程、及び反応後の吸光度を測定する測光機構１１０，検査（測光）が終了した後に反応容器を洗浄する洗浄機構１１１より構成される。これらの各構成要素は検査を開始する前の予めコンソール１１３より設定された情報（分析項目，分析を行う液量）に基づいて自動的にコントローラ１１２より作成されるプログラムに従って動作する。

上記攪拌機構１０９は図２に示すように反応容器１０２外部の側方に設けられた音波発生手段２０１（以下、単に音源と呼ぶ），透過した音波を反射させて再度反応容器内に再入射させるための音波反射手段２０２（以下、単に反射体と呼ぶ）から構成されている。音源２０１は図５に示すようにそれぞれ独立に駆動できるようなセグメント５０１あるいは５０３がアレイ状に配置された構造になっており、適切なセグメントを駆動ドライバ
５０４より５０６のようにスイッチ等で選択することによって、任意の位置５０２から音波を照射する事が可能となっている。また、駆動ドライバ内部は図５に示すブロック線図のように、照射する音波の基本周波数の振動波形６０２を発生する波形発生装置６０１，振動波形６０２より低い周波数の振動波形６０４を発生する副波形発生装置６０３，両波形６０２および６０４の乗算波形６０６を生成する乗算回路６０５，乗算された波形606の電力増幅を行う電力増幅器６０７より構成されている。このような駆動ドラバからは振幅変調された電圧６０８が圧電素子に対して印加されるようになっている。
（動作の説明）
以上のような構成において本化学分析装置は以下のように動作する。まず、サンプルカップ１０４よりサンプリング機構１０７によって反応容器内１０２にサンプルが分注される。次にその反応容器を格納したターンテーブルは試薬分注位置まで回転し、試薬ボトル１０６より試薬分注機構１０８によってその反応容器内に試薬が分注される。さらにターンテーブルは攪拌機構１０９が設置されている位置まで回転し、応容器内のサンプルおよび試薬の攪拌混合が行われる。攪拌が終了した時点から測定が開始され、反応が終了した時点で洗浄機構１１１において反応容器内のサンプル・試薬混合物は吸引され、洗浄処理が施される。このような一連のプロセスが複数のサンプルに対して逐一バッチ処理的に進められていく。

次に図２の攪拌装置の縦断面図を用いて反応容器内の被攪拌対象物を非接触で攪拌する装置について説明する。音波は反応容器の下方側に向かって照射され、反応容器１０２内のサンプル等の液を攪拌する音波発生部分（ここでは、音波反射手段２０２）を有する。具体的には、例えば、音波発生手段２０１と音波反射手段２０２との間に反応容器１０２を配置するよう構成されることができる。本図では、音波発生手段２０１から生じた音波が反対側に位置する音波反射手段２０２で反射して反応容器１０２に供給される構成を例示している。次に、基本的な動作を説明する。装置全体のメインコントローラ１１２に接続された音源の駆動ドライバとスイッチを備えたユニット２０５は攪拌する液量すなわち分注されているサンプルと試薬の量と、それを攪拌するタイミングに関する情報２０６を受け取る。まず、ドライバ回路２０５は液量に関する情報から反応容器内に満たされている被測定液２０３の液面高さ２０８を計算し、その液面を含めた最適な音波照射領域を決定する。そして、照射領域に対応する音源のセグメント２０７を選択して音源を駆動する。ドライバ回路からは振幅変調された波形の電圧が音源である圧電素子より印加されるので、照射される音波もその振幅変化に応じて照射される。照射された音波は恒温水２０４中を伝ぱして、反応容器に伝達され反応容器内に入射する。一般に液体中を伝ぱしてきた音波が自由液面に達すると、液体は気体側に飛び出すような力（音響放射圧が主要因）が作用する。この際、本実施例ではドライバ回路からは振幅変調された波形の電圧が音源に入力されるので、照射される音波もその振幅変化に応じたものになる。なお、反射して反応容器に入射させる音波は、その進行方向において液面がない方向に設定する。

また、音波発生手段２０１に対して音波の進行方向に対して反応容器の後方に音波反射手段２０２を配置することにより、音波発生手段２０１からの音波が周辺機器の損傷等を引起すことを抑制できる。

図３（ａ）に示すようにこのような間欠的な音波３０１が照射されれば、この力が液面に作用して反応容器内の液面には一種の波が生成される。さらに、音波３０１は図に示すようにある強度分布３０３を持ったビーム状に照射されるので、その一部が点線３０６で示されるように反応容器を透過する。この透過した音波は反射体２０２によって反射し、再度反応容器内に入射する（２０３）。ところで、液体中を音波が伝ぱする際には音響流あるいは音響放射圧が発生するので、この透過音波の再入射２０３は液体を音波の伝ぱ方向へ流動化させる効果をもつ。このとき、再入射させる音波の進行方向が容器の開放口を向く方向でない（例えば、液面の無い方向）ようにすることで、音波の強度を上げても、液体が反応容器外部へ飛散することを抑制することができる。液面に発生する波に伴った液体の流動と、反射体による音波の再入射による流動によって液体には矢印３０２のように流動する。

このような間欠的な音波の照射を継続することで、図３（ｂ）に示すように反応容器内の液体には旋回流３０５が発生する。本発明の化学分析装置では、この旋回流動を用いて液体に対して非接触でサンプルと試薬を混合する手段を採用した。

本実施例により、反応容器の外部下方から容器開放口に向けて音波を照射する場合より、液の飛散を防止できる。また、反応容器内の被測定液内部に適当な音場強度分布を与えるより効果的に攪拌ができる。また、本実施例では壁面摩擦の影響を受けない気液界面付近での音響放射圧が支配的な流動を利用しているため、音響流動のみを利用した方法に比べより小さな音波で被測定液を攪拌・混合する事が可能である。また、透過した音波を再入射させ、反応容器底部の流動を促進しているため発生した音波を効果的に利用できる。

本実施例により、反応容器に満たされた被測定液に対して、全く接触することなく混合を行うので、化学分析装置において、キャリーオーバーレス・微小液量の攪拌を可能となる。これにより高速な分析処理能力を実現することができる。

また、多くの検査項目すなわちより広範囲な液量・液体物性の試薬およびサンプルに対応するのに好適な構造になる。

また、キャリーオーバーレス・微小液量の攪拌を可能とし、かつ消費する電力を低減することができる。

また、ヘラやスクリューによる攪拌方法が持つ付着に伴なうキャリーオーバー，コンタミネーション，反応容器の小型化に伴なうヘラの位置決め精度といった問題を回避することができる。

なお、具体的には、効果的にサンプルの攪拌ができるので、多数のサンプルを一括してより短時間で分析する高精度な高速処理能力型の化学分析装置に適用した場合、検査を行ってから検査結果が得られるまでの時間を短縮することができる。

また、患者等より採取するサンプルを減らした場合であっても効果的に攪拌することができる。それにより検査後に処理すべき廃液を低減させることができ、検査のランニングコストも低減される。

なお、ターンテーブルの円周上に収納した各反応容器に対し、ロボットアームを備えたピペッタでサンプルと試薬を自動的に分注し、攪拌機構によって被測定液（反応容器に分注されたサンプルと試薬）を混合する。そしてその化学反応を計測し検査結果として出力し、計測終了後は被測定液の吸引・反応容器洗浄を行い、そのサンプルに対する一項目の検査が完了する。実際の使用状況では予めユーザによってプログラミングされたシーケンスに従って複数の検査をバッチ的に処理して行く、という工程を有する化学分析装置に適用することにより、各操作（サンプル・試薬の分注，攪拌，洗浄）のうち被測定液の攪拌操作を効果的にできるので、短時間の攪拌操作ゆえ混合不足により所望の反応が達成されず正確な検査結果が得られなくなる等の不具合を抑制することができる。また、ヘラで攪拌する場合のように次の検査の反応容器に持ち越され（キャリーオーバー）、コンタミネーションを引き起こす。ヘラへの付着は被測定液の持ち去りによる低減等を防止することができる。

特許文献１に記載の形態について、反応容器の外部から音波を照射し、反応容器内の被攪拌物に適当な音場強度分布を与えて音響流動を誘起させる場合、反応液量を微量化していくと反応容器そのものも小型化していく事になり、反応容器の表面積も小さくなっていくため内部の被攪拌物に音響流動の発生に要する音響エネルギーを与える事が困難となってくる。また、音響流によって攪拌に有効な循環流れを発生させるためには、内部に音場の先鋭的な強度の分布を形成させる必要があるが、容器がより小型化すると容器内の音場の相対的な強度差が小さくなるといった理由から短時間での効率のよい攪拌が困難となる。

次に、本実施例で用いた音源およびその駆動系（ドライバ回路まわり）の特徴についてさらに詳細に述べる。本実施例では上述したアレイ音源を図５（ａ）に示すよう一枚の圧電素子に対して片側電極を分割５０１するという簡易的な方法を採用した。このように分割した電極に対し、図５（ｂ）に示すよう所望の照射領域５０２に対応する電極５０３に選択的に電圧５０４を印加することによってアレイ状に配置された音源と機能的に等価な音源を実現した。なお分割しない側の電極を分割した側の圧電素子面に５０５のごとく一部折り返すことによって駆動ドライバーから電線の接続を一つの面に集中させることができる。このような電極加工を施した一枚の圧電素子を用いる事で、攪拌機構の低コスト化を実現した。このような音源は量産時に極めて有利で、電極パターンをスクリーン印刷等で成形すれば製作時間の短縮も可能である。また、構造が極めて単純なため攪拌機構としての高信頼性も得られる。また、従来のロボットアームを備えたヘラなどに比べサイズも大幅に小型化されるため、装置全体の小型化にも寄与する。

本実施例では、その攪拌機構において照射する超音波の強度を時間的に変動させることで反応容器内の旋回流に対して脈動を与えることを特徴としており、それによって混合を向上させて攪拌に要する時間の短縮化、さらに消費電力の節約を行うものである。
この際、振幅変調の副波形に用いる波形は図６（ｃ）のように最小値と最大値の間を正弦波的に変化させたもの以外に、図６（ｄ）のようにＯＮ−ＯＦＦを繰り返した矩形状の波形を用いる場合には波形を生成する機構はより単純化され駆動ドライバの低コスト化が可能となる。また、このようなＯＮ−ＯＦＦ的な動作は音波の基本周波数のみを発生する駆動ドライバをＯＮ−ＯＦＦするだけでも実現可能であり、上記駆動ドライバに比べ更にコストを抑えることができる。

また、消費電力を節約する別の方策として、反射２０２の反射面に加工を加える方法もある。図４（ｂ）および（ｃ）はこれまで、説明してきた図４（ａ）の反応容器１０２および反射体２０２のＡ−Ｂ面４０１における断面図である。図４（ｂ）では図中左側から照射した音波４０１が反応容器を透過して反射体で反射して再度反応容器に再入射する音線の様子を示した図である。図に示すように反射面を球面状に加工することで、パラボラアンテナと同様の効果で反射波を一点に収束させることができる。音波が収束した位置ではそれだけ音波の強度が増大しているので、収束点を適切な位置(例えば反応容器の中心)に設定すればより高効率な流動化が図られる。図４（ｃ）は反応容器外を伝ぱしてきた音波４０３を反応容器に向けて反射させる例である。この場合は透過波が反射する面は透過波と垂直にし、反応容器外を伝ぱしてきた音波４０３が反射する面を反射波が反応容器の方向へ反射するように煽りをつけた反射板になっている。いずれも反応容器外を伝播してきた音波４０３を有効利用し、反応容器内を透過してきた音波と併せて収束させることで反応容器内に再入射させる音波の強度を稼ぐものである。

音源を圧電素子を用いる場合、圧電素子の厚み共振を利用する場合がある。このような音源を量産する際に製造コストと加工精度のトレードオフから各圧電素子間のばらつきが問題となることがある。図６（ｂ）は３つの圧電素子（それぞれ厚みがばらついて加工されたもの）の厚み共振周りの周波数応答特性を模式的に示した図である。この図からわかるように各圧電素子の厚みがばらつくと、各圧電素子の最高強度を出力する共振周波数もばらつくことになる。そこで、このようばらつきが問題となる場合には駆動する音波の周波数を共振周波数まわりで周波数変調することでこの問題を解決できる。上記実施例では単一周波数の振動波形６０２を発生する波形発生装置６０１として説明したが、この波形発生装置６０１に適当な周波数幅で共振周波数まわりで周波数変調の機能を付加することで上記各圧電素子の個体差を吸収することが可能となる。

サンプルと試薬を混合する際にまず、液面に向けて音波を照射して液面に波を発生させる事、また、別の方向から液体に向けて音波を照射することで流動化の高効率化すなわちサンプルと試薬を効率よく混合することを特徴としている。上記の実施例では液面に向けて照射した音波のうち一部の透過した音波を反射体を用いて再度反応容器内に入射させているため、一つの音源で上述のような２方向照射を実現している。このような２方向からの照射を実現する他の実施例を次に述べる。

図７は本発明における第二の実施例である。本実施例でも上記実施例と同様に一つの音源と反射体による構成であるが、反応容器内低部７０６に照射する音波の伝達経路７０４が異なる。図７の実施例では液面に向けて照射する音波７０１については図２に示した実施例と同様であるが、反応容器内底部の液体に流動を発生させるために照射する音波702を反射体７０３によって矢印７０４のように反応容器外部から伝ぱさせ、反応容器内に入射させて反応容器底部の流動７０５を発生させる。本実施例では結果的には２つの音波を音源から発生させることになるが、図５に示したアレイ音源を用いればこのような音波の発生は容易に実現できる。以上、図７に示した構成でも図２に示した実施例と同様の混合の高効率化が得られる。

さらに図８に示した他の実施例では、図２と図７に示した実施例の構成を同時に実現するものである。すなわち図２および図７に示した実施例と同様に液面に向けて照射する音波８０１とそれを反射させて反応容器底部に再入射させるための反射体８０３、図７の実施例に示した反応容器外部から伝ぱさせて反応容器底部に入射させるための反射体８０４から構成されている。このような構成によって液面反応容器底部の液体を相乗的に流動化することを図っている。

これまでの実施例では図５に示した音源一つと反射体を用いる事によって反応容器の液面部分と底面部分の２方向に音波を照射する構成であったが。２つの音源を独立に配置し、それぞれの音源から液面部および底面部に音波を照射しても、これまでの実施例と同様な効果が得られる。図９はその実施例である。液面部に向けて照射する音波９０１はこれまでに述べた実施例と同様である。図９に示した実施例ではこれまでに述べた実施例の反射体の代わりにさらにもう一つの音源９０２を設け、反応容器底部に向けて音波９０３を照射している。

なお、図２，図７，図８，図１０に示した実施例では構成要素として音源の他に反射体が重要な要素となっている。一般に、波の反射波は音響インピーダンス（媒体の密度と音速の積）の違いが大きいほど反射率が高くなる。従って、水中（恒温水中２０４）を伝ぱしてきた音波の反射体としてＳＵＳを材質に選定したが、上述した条件すなわち音響インピーダンスが異なるものであればその他の材質でも代用可能である。

これまでの実施例では各検査項目ごとに異なる液量すなわち液面高さに対応した音波の照射位置を制御するために図５に示した電極分割によってアレイ化した圧電素子の音源を用いていた。しかし、図１０に示すように音源に移動機構１０１を設けたものでも代用可能であることは言うまでもない。図１０に示した実施例では垂直移動１０２、および煽り１０３を調整できるため、液面に向けて照射する音波１０４の方向を任意に調整する事が可能である。このように液面に向けて照射する音波の方向を調整することで、液面に発生させる波の形態を最適に制御する事が可能となる。

また、これまでに述べてきた実施例では２方向あるいは３方向から音波を照射する構成であったが、それ以上の複数の方向から照射してもよい。

本実施例で示した攪拌技術は主にサンプルと試薬の混合を非接触で行うものを例示したが、図１に示した洗浄機構１１１、すなわち反応容器の洗浄における反応容器内での洗剤液の流動化にも有効である。

生化学分析装置、免疫分析装置、ＤＮＡ分析装置等をはじめとする分析装置や複数の薬が供給されて攪拌される創薬装置、或いは攪拌装置として提供することもできる。

本発明の実施例である化学分析装置全体構成を示す傾視図である。図１に示す実施例の部分の詳細を示す縦断面図である。本発明の化学分析装置における攪拌時の流動の原理を説明する図である。図２の反射体の面の形状を示す図である。本発明の化学分析装置における音源を説明する図である。本発明の化学分析装置における音源の駆動系を説明する図である。本発明の他の実施例の概要を示す図である。本発明の他の実施例の概要を示す図である。本発明の他の実施例の概要を示す図である。本発明の他の実施例の概要を示す図である。

符号の説明

１０２…反応容器、２０１…音波発生手段、５０４…駆動ドライバ、６０１…波形発生装置、６０３…副波形発生装置、６０５…乗算回路、６０７電力増幅器。

Claims

分析対象物となるサンプルと試薬とを反応容器内に注入し、前記反応容器へ音波を照射して攪拌する化学分析装置において、
前記音波を発生する圧電素子と、該圧電素子を駆動する駆動ドライバと、を備え、前記音波は前記反応容器内に間欠的に照射されることを特徴とする化学分析装置。
請求項１に記載のものにおいて、前記駆動ドライバから振幅変調された電圧が前記圧電素子に対して印加されることを特徴とする化学分析装置。
請求項１に記載のものにおいて、前記駆動ドライバから正弦波的に振幅変調された電圧が前記圧電素子に対して印加されることを特徴とする化学分析装置。
請求項１に記載のものにおいて、前記駆動ドライバから矩形波状に振幅変調された電圧が前記圧電素子に対して印加されることを特徴とする化学分析装置。
請求項１に記載のものにおいて、前記駆動ドライバは、照射する前記音波の基本周波数の振動波形を発生する波形発生装置と、前記振動波形より低い周波数の振動波形を発生する副波形発生装置と、前記振動波形及び低い周波数の振動波形の乗算波形を生成する乗算回路と、前記乗算波形の電力増幅を行う電力増幅器と、を備えたことを特徴とする化学分析装置。
分析対象物となるサンプルと試薬とを反応容器内に注入し、前記反応容器へ音波を照射して攪拌する化学分析装置において、
前記音波を前記反応容器内で収束させて強度を増大し、前記サンプル中に発生する循環流により、前記サンプルを攪拌することを特徴とする化学分析装置。
請求項６に記載のものにおいて、前記音波は前記反応容器内に間欠的に照射されることを特徴とする化学分析装置。