JP2006169257A - 5員環化合物 - Google Patents
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- HMXBWLQIYPCSTK-MEFGMAGPSA-N CCS(NCCCN(C(c(cc1)ccc1OC(F)(F)F)=CS1)/C1=N/Cc(cc1)ccc1Cl)(=O)=O Chemical compound CCS(NCCCN(C(c(cc1)ccc1OC(F)(F)F)=CS1)/C1=N/Cc(cc1)ccc1Cl)(=O)=O HMXBWLQIYPCSTK-MEFGMAGPSA-N 0.000 description 1
- LRJTWTFMBWROKL-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)cnc1NC(SC)=S Chemical compound COc(cc1)cnc1NC(SC)=S LRJTWTFMBWROKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は新規な5員環化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、L−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位に結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって各種炎症の治療に有効な新規な5員環化合物またはその塩およびその医薬組成物に関する。
気管支喘息における呼吸困難の実験モデルとして、アトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させて即時型喘息反応(immediate asthmatic response:IAR)を起こさせる方法がとられている。すなわちアトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させると、約20分後に喘息反応(気管支の攣縮)が起こり、2時間ほど後には元の状態に戻る。その後、その即時型喘息反応を起こした患者を観察し続けると、約半数の例で6〜10時間後に再び気管支の攣縮を起こすことがわかり、遅発型喘息反応(Late asthmatic response : LAR)と名づけられた(非特許文献1)。遅発型喘息では、気管支攣縮反応が長く持続し、肺の過膨張を伴うが、この反応はステロイド剤によって強く抑制される。このことから、上記アレルゲン誘引による気管支喘息がステロイド依存性、重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重要であると認識されている。即時型反応はIgE抗体による肥満細胞活性化の結果として起こるI型アレルギーとして、また、遅発型反応はTリンパ球と好酸球性のアレルギー(好酸球性炎症)であると認識されてきた。これら即時型、遅発型の反応はアレルギー性の鼻炎、皮膚炎でも起こることが明らかとなっている(非特許文献2)。また、気管支喘息患者にアレルゲンで遅発型喘息反応を惹起すると、肺に好酸球の集積がおこることが報告されている(非特許文献3)。多数の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好酸球増多が見られること、喘息死した患者の肺組織には著しい数の好酸球の浸潤が認められること、患者の気管支壁および粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパクである major basic protein (MBP)の沈着が認められることなどから、遅発型喘息発作にともなう気道上皮の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っているとされている(非特許文献4)。
現在、気管支喘息の発症概念が、単なる可逆的な気管支攣縮から慢性炎症性疾患と捉えられるようになり、それに伴い治療法も変わってきている。1995年米国 National Heart Lung Blood Institute (NIH/NHLBI)とWHOは、喘息を管理・予防するためのグローバルストラテジー(Global Initiative for Asthma: GINA)を発表し、それが気管支喘息患者に対処する国際的な治療指針となっている。前述の如く、比較的最近まで、気管支喘息はIgE抗体の関与するI型アレルギー疾患であり、肥満細胞の役割を中心にその発症機序を考え、治療薬の開発が進められてきた。しかし現在は、NIH/NHLBIの見解にみられるように、気管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、気管支喘息を“慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎”として、好酸球/Tリンパ球を中心とした炎症細胞により形成される気道の炎症と捉えられている(非特許文献5)。上記のGINAでは、これまでの欧米の治療方針が主に採用されており、第一選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が用いられている。日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステロイド剤を喘息治療の基本に捉えらたガイドラインを設定している(非特許文献6)。
ステロイド剤は、重症の気管支喘息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置づけられているが、強力な作用と同時に、副作用(高血圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚萎縮など)を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米では吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米国FDAは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している(非特許文献7)。
前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン5を中和する抗体(抗IL−5中和抗体)(非特許文献8)、好酸球に特異的な接着因子 Very Late Antigen 4 (VLA−4)の低分子阻害剤(Haworth, D., et al., Br.J.Pharmacol., 126, 1751-1760 (1999))、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであるCCR3に対する低分子アンタゴニスト(非特許文献9)が検討されているが、ステロイド剤にかわるものとはなっていない。
一方、L−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する作用を有することが知られている(非特許文献10、非特許文献11、特許文献1)。そのL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様の膜タンパク質であり、SMBSタンパク(SMBP)とも呼ばれている(非特許文献12、特許文献2)。
従って、このSMBSタンパクに結合することによって、好酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患の治療を行うことが可能である。
WO 98/26065国際公開パンフレット
WO 98/26065国際公開パンフレット
Booji-Noord, H. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 48, 344-354, 1971
奥平 博一、medicina, 34, 200-203 (1997)
De Monchy, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376 (1985)
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三澤美和、日薬理誌、111, 193-194 (1998)
牧野荘平監修、日本アレルギー学会、アレルギー疾患治療ガイドライン、p3-65, ライフサイエンスメディカ(1995)
Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6 (2000)
Garlisi, C.G., Pulm.Pharmacol.Ther., 12,81-85 (1999)
Wells, T. N. C., et al., Inflammation Res., 48, 353-62, (1999)
Sugasawa, T. and Morooka, S., Recent Advances in Cellular and Molecular Biology, 3, 223-227
, Peeters Press, Leuven, Belgium (1992)、Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997)
Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 267, 21244-21252 (1997)
現在、気管支喘息の発症概念が、単なる可逆的な気管支攣縮から慢性炎症性疾患と捉えられるようになり、それに伴い治療法も変わってきている。1995年米国 National Heart Lung Blood Institute (NIH/NHLBI)とWHOは、喘息を管理・予防するためのグローバルストラテジー(Global Initiative for Asthma: GINA)を発表し、それが気管支喘息患者に対処する国際的な治療指針となっている。前述の如く、比較的最近まで、気管支喘息はIgE抗体の関与するI型アレルギー疾患であり、肥満細胞の役割を中心にその発症機序を考え、治療薬の開発が進められてきた。しかし現在は、NIH/NHLBIの見解にみられるように、気管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、気管支喘息を“慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎”として、好酸球/Tリンパ球を中心とした炎症細胞により形成される気道の炎症と捉えられている(非特許文献5)。上記のGINAでは、これまでの欧米の治療方針が主に採用されており、第一選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が用いられている。日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステロイド剤を喘息治療の基本に捉えらたガイドラインを設定している(非特許文献6)。
ステロイド剤は、重症の気管支喘息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置づけられているが、強力な作用と同時に、副作用(高血圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚萎縮など)を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米では吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米国FDAは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している(非特許文献7)。
前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン5を中和する抗体(抗IL−5中和抗体)(非特許文献8)、好酸球に特異的な接着因子 Very Late Antigen 4 (VLA−4)の低分子阻害剤(Haworth, D., et al., Br.J.Pharmacol., 126, 1751-1760 (1999))、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであるCCR3に対する低分子アンタゴニスト(非特許文献9)が検討されているが、ステロイド剤にかわるものとはなっていない。
一方、L−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する作用を有することが知られている(非特許文献10、非特許文献11、特許文献1)。そのL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様の膜タンパク質であり、SMBSタンパク(SMBP)とも呼ばれている(非特許文献12、特許文献2)。
従って、このSMBSタンパクに結合することによって、好酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患の治療を行うことが可能である。
本発明の課題は、ステロイド剤にかわる、好酸球性炎症を抑制し、アレルギー性皮膚炎、鼻炎、喘息等の遅発型反応発症に有効な薬剤の提供にある。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねるうちに、ラット肺膜にもSMBSが発現していることを見出すと共に、この知見とL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドと[125I]ヨードシアノピンドロールが結合する性質(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997)、国際公開第98/26065号)があるとの報告とを合わせて、新しい遅発性反応発症の抑制テスト方法を構築し、その方法を利用して種々の化合物をスクリーニングすることにより、ある種の5員環化合物がSMBSと結合し、好酸球性炎症を抑制し、遅発型喘息等の遅発型反応発症に有効であることを見いだし本発明を完成させるに至った。
即ち、本願発明は、本願発明は、以下の通りである。
[1] 式:
[1] 式:
R1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
R2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−CON(R6)R7を表す。
R6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。R7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−N(R6)R7が環状イミノ基を表してもよい。
Y1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−CO(CH2)n−、−SO2(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−CSNH(CH2)n−、または−COO(CH2)n−を表す。
nは0から5の整数を表す。
波線は、(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。ただし、R2が置換もしくは非置換アリールである場合、R3は置換もしくは非置換アリールではない。
Y2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
R4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−COOR8、−SO2R9、−COR10、−CON(R11)R12、−CSN(R13)R14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−C(=NH)N(R15)R16を表す。R5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−N(R4)R5が環状イミノ基を表してもよい。
R8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。R9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。R10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。R11は、水素原子またはアルキルを表す。R12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−N(R11)R12が環状イミノ基を表してもよい。R13は、水素原子またはアルキルを表す。R14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−N(R13)R14が環状イミノ基を表してもよい。
R15は、水素原子またはアルキルを表す。R16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−N(R15)R16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[2] Y1が単結合である場合には、、−N(R4)R5がアミノ、ジアルキルアミノおよびアセチルアミノではない[1]記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[3] 式:
R1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換二環式ヘテロ環基を表す。
R2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Y1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−CO(CH2)n−、または−SO2(CH2)n−を表す(nは0から5の整数を表す)。
波線は(E)または(Z)配位を意味す。
R3は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式5員もしくは6員ヘテロ環基、または置換もしくは非置換二環式へテロ環基を表す。ただし、R2が置換もしくは非置換アリールである場合、R3は置換もしくは非置換アリールではない。
Y2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
R4は、水素原子、アルカノイル、アロイル、置換もしくは非置換アルキル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、または置換もしくは非置換アリールスルホニルを表す。R5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す]
で表される[1]記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[4] 式:
R1は、水素原子;アルキル;水酸基、ハロゲン原子またはアミノで置換されたアルキル;アリール;
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ基、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の1種または2種以上で置換されたアリール;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基;または
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。
R2は、水素原子;アルキル;水酸基、ハロゲン原子もしくはアミノから選ばれる基で置換されたアルキル;アリール;
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の1種または2種以上で置換されたアリール;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環基;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環と縮合した二環式ヘテロ環基;または
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。
Y1は単結合;直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキレン;水酸基、ハロゲン原子もしくはアミノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキレン;−CO(CH2)n−;−SO2(CH2)n−を表す(nは0から5の整数を表す)。
R3は、アリール;
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−(アルキル)アミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の1種または2種以上で置換されたアリール;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む単環式5員もしくは6員ヘテロ環基;
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む単環式5員もしくは6員ヘテロ環基;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基;または
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。ただし、R2がアリールもしくは置換されたアリールである場合、R3はアリールもしくは置換されたアリールではない。
Y2は、直鎖もしくは分枝鎖C2−C5アルキレン;
水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、およびアルカノイルアミノから選ばれる基で置換された直鎖もしくは分枝鎖C2−C5アルキレン;または直鎖もしくは分枝鎖C3−C5アルケニレンを表す。
R4は水素原子;アルカノイル;アロイル;アルキル;水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる基で置換されたアルキル;アルキルカルバモイル;アルコキシカルボニル;アルキルアミノチオカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;またはアルキルで置換されたのアリールスルホニルを表す。
R5は、水素原子;アルキル;または水酸基、ハロゲン原子およびアミノから選ばれる基で置換されたアルキルを表す]
で表される[1]記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[5] Xが硫黄原子である[1]〜[4]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[6] R1が水素原子である[1]〜[5]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[7] R2が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環もしくは二環式ヘテロ環基、−CON(R6)R7、または置換もしくは非置換ヘテロ環基カルボニルである[1]〜[6]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[8] R2が、置換もしくは非置換アリールである[1]〜[6]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[9] Y1が、置換もしくは非置換アルキレン、−CO(CH2)n−、−SO2(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−CSNH(CH2)n−、または−COO(CH2)n−である[1]〜[8]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[10] Y1が、単結合、−CO−、−SO2−、−CONH−または−COO−である[1]〜[8]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[11] Y1が、単結合または−CO−である[1]〜[8]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[12] R3が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基である[1]〜[11]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[13] 波線が(Z)配位を意味する[1]〜[12]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[14] Y2がエチレンまたはトリメチレンである[1]〜[13]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[15] R4が、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換アルキルアミノチオカルボニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである[1]〜[14]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[16] R4が、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルキルカルバモイルである[1]〜[14]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[17] R5が水素原子である[1]〜[15]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[18] 式:
Y3は、単結合またはカルボニルを表す。
R17は1または2個あって、ハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびメチレンジオキシから独立して選択される。
R18は1または2個あって、ハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独立して選択される。
R19は、C1−C4アルキル;水酸基、C1−C4アルコキシ、モノもしくはジ(C1−C4アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたC1−C4アルキル;C1−C4アルキルアミノ;または水酸基、C1−C4アルコキシ、モノもしくはジ(C1−C4アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたC1−C4アルキルアミノを表す]
で表される[1]記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[19] Y3が単結合である場合は、R19がメチルではない[18]記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[20] [1]〜[19]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグからなる医薬。
[21] [1]〜[19]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
[22] [1]〜[19]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する炎症治療剤。
[23] [1]〜[19]のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。
本発明の5員環化合物またはその塩は、好酸球性炎症を抑制する活性を有し、遅発型喘息、アレルギー性皮膚炎、鼻炎等の遅発型反応発症に効果を有し、特に重症アレルギー疾患の予防および治療剤として有用である。
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、3−メチル−2−プロピル、1,1−ジメチルエチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。
「置換アルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ(アルキル)カルバモイル、環状イミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(アルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されてもよい。ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されてもよい)。これらの1つまたは同一もしくは異なる2つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の1〜3個、好ましくは1〜2個で置換されたアルキルが挙げられる。R4における置換アルキルで、特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、モルホリノ、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ等が挙げられる。
「ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の1〜3個で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロ−1−プロピル、3−フルオロ−2−プロピル、4−フルオロ−1−ブチル、4−フルオロ−2−ブチル、3−フルオロメチル−2−プロピル、1,1−ジ(フルオロメチル)エチル、5−フルオロ−1−ペンチル、6−フルオロ−1−ヘキシル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、2,3−ジヒドロキシ−1−プロピル、4−ヒドロキシ−1−ブチル、5−ヒドロキシ−1−ペンチル、6−ヒドロキシ−1−ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「置換アルコキシ」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられる。
「ハロゲン置換アルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の1〜3個で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、2−フルオロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、2−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、2−ブチルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3−C8シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」としては、例えばC3−C8シクロアルキルで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、2−ブトキシカルボニル、1−メチルプロポキシカルボニル、1,1−ジメチルエトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C7アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
「置換アルカノイル」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられ、好ましくは、水酸基、アルコキシ、環状イミノ基、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、アリールアルキルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン原子等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、カルボキシ等が挙げられる。これらから任意に選ばれる1〜3個の置換基で置換することができ、好ましくは1〜2個の置換基で置換することができる。
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n−プロピルカルバモイル、2−プロピルカルバモイル、n−ブチルカルバモイル、2−ブチルカルバモイル、3−メチル−2−プロピルカルバモイル、1,1−ジメチルエチルカルバモイル、n−ペンチルカルバモイル、n−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−n−プロピルカルバモイル、ジ−n−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、2−プロピルチオ、n−ブチルチオ、2−ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、1,1−ジメチルエチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、2−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、2−ブチルスルフィニル、1−メチルプロピルスルフィニル、1,1−ジメチルエチルスルフィニル、n−ペンチルスルフィニル、n−ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、2−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、2−ブチルスルホニル、1−メチルプロピルスルホニル、1,1−ジメチルエチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルファモイルが挙げられ、具体的には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、n−プロピルスルファモイル、2−プロピルスルファモイル、n−ブチルスルファモイル、2−ブチルスルファモイル、1−メチルプロピルスルファモイル、1,1−ジメチルエチルスルファモイル、n−ペンチルスルファモイル、n−ヘキシルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたスルファモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル、ジ−n−プロピルスルファモイル、ジ−n−ブチルスルファモイル等が挙げられる。
「アルキルアミノチオカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル置換アミノチオカルボニルが挙げられ、具体的にはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、n−プロピルアミノチオカルボニル、n−ブチルアミノチオカルボニル、n−ペンチルアミノチオカルボニル、n−ヘキシルアミノチオカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、2−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。Y2における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖C2−C4アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる1〜3個の置換基で置換することができ、好ましくは1〜2個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、2−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C3−C6アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、2−ブテニレン、ペンテニレン、2−ペンテニレン、3−ペンテニレン等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばC6−C10アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換アリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。R1、R2およびR3における置換アリールの置換基の好ましい例としては、アルコキシ、ジ(アルキル)アミノ、ハロゲン置換アルコキシ、環状イミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって例えば1〜3個がアリールに置換することができ、好ましくは、1〜2個が置換することができる。
「置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換されたアリール」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等の直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等の直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、および水酸基から選ばれる置換基の1種または2種以上、好ましくは同一または異なる1から3個、さらに好ましくは、1から2個で置換されたC6−C10アリール(例えばフェニル、ナフチル)が挙げらる。具体的には、4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−(n−プロピル)フェニル、4−(2−プロピル)フェニル、4−(n−ブチル)フェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−(n−プロポキシ)フェニル、4−(n−ブトキシ)フェニル、4−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
「環状イミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。−N(R6)R7における環状イミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状イミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
「単環式ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)5員または6員ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の芳香族ヘテロ環基、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル等の非芳香族ヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、特に好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「二環式ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない)5または6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式ヘテロ環基」および「置換二環式ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって1〜3個が単環式ヘテロ環基に置換することができ、好ましくは1〜2個置換することができる。
「アロイル」としては、例えばC7−C11アロイルが挙げられ、具体的には、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の5員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の5員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。5員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、2−メチルオキシエチル、2−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。5員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
本発明の式(1)の5員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、5員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式(1)の5員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法1
Xが硫黄原子である化合物(1)は、下記方法により製造される。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、3−メチル−2−プロピル、1,1−ジメチルエチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。
「置換アルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ(アルキル)カルバモイル、環状イミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(アルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されてもよい。ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されてもよい)。これらの1つまたは同一もしくは異なる2つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の1〜3個、好ましくは1〜2個で置換されたアルキルが挙げられる。R4における置換アルキルで、特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、モルホリノ、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ等が挙げられる。
「ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の1〜3個で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロ−1−プロピル、3−フルオロ−2−プロピル、4−フルオロ−1−ブチル、4−フルオロ−2−ブチル、3−フルオロメチル−2−プロピル、1,1−ジ(フルオロメチル)エチル、5−フルオロ−1−ペンチル、6−フルオロ−1−ヘキシル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、2,3−ジヒドロキシ−1−プロピル、4−ヒドロキシ−1−ブチル、5−ヒドロキシ−1−ペンチル、6−ヒドロキシ−1−ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「置換アルコキシ」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられる。
「ハロゲン置換アルコキシ」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の1〜3個で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、2−フルオロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、2−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、2−ブチルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3−C8シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換シクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」としては、例えばC3−C8シクロアルキルで置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、2−ブトキシカルボニル、1−メチルプロポキシカルボニル、1,1−ジメチルエトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C7アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
「置換アルカノイル」における置換基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられ、好ましくは、水酸基、アルコキシ、環状イミノ基、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、アリールアルキルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン原子等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、水酸基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、カルボキシ等が挙げられる。これらから任意に選ばれる1〜3個の置換基で置換することができ、好ましくは1〜2個の置換基で置換することができる。
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n−プロピルカルバモイル、2−プロピルカルバモイル、n−ブチルカルバモイル、2−ブチルカルバモイル、3−メチル−2−プロピルカルバモイル、1,1−ジメチルエチルカルバモイル、n−ペンチルカルバモイル、n−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−n−プロピルカルバモイル、ジ−n−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、2−プロピルチオ、n−ブチルチオ、2−ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、1,1−ジメチルエチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルフィニルが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、2−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、2−ブチルスルフィニル、1−メチルプロピルスルフィニル、1,1−ジメチルエチルスルフィニル、n−ペンチルスルフィニル、n−ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、2−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、2−ブチルスルホニル、1−メチルプロピルスルホニル、1,1−ジメチルエチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルスルファモイルが挙げられ、具体的には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、n−プロピルスルファモイル、2−プロピルスルファモイル、n−ブチルスルファモイル、2−ブチルスルファモイル、1−メチルプロピルスルファモイル、1,1−ジメチルエチルスルファモイル、n−ペンチルスルファモイル、n−ヘキシルスルファモイル等が挙げられる。
「ジアルキルスルファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル2個で置換されたスルファモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル、ジ−n−プロピルスルファモイル、ジ−n−ブチルスルファモイル等が挙げられる。
「アルキルアミノチオカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル置換アミノチオカルボニルが挙げられ、具体的にはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、n−プロピルアミノチオカルボニル、n−ブチルアミノチオカルボニル、n−ペンチルアミノチオカルボニル、n−ヘキシルアミノチオカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、2−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。Y2における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖C2−C4アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる1〜3個の置換基で置換することができ、好ましくは1〜2個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、2−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖C3−C6アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、2−ブテニレン、ペンテニレン、2−ペンテニレン、3−ペンテニレン等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばC6−C10アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換アリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。R1、R2およびR3における置換アリールの置換基の好ましい例としては、アルコキシ、ジ(アルキル)アミノ、ハロゲン置換アルコキシ、環状イミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって例えば1〜3個がアリールに置換することができ、好ましくは、1〜2個が置換することができる。
「置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換されたアリール」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等の直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等の直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、および水酸基から選ばれる置換基の1種または2種以上、好ましくは同一または異なる1から3個、さらに好ましくは、1から2個で置換されたC6−C10アリール(例えばフェニル、ナフチル)が挙げらる。具体的には、4−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−(n−プロピル)フェニル、4−(2−プロピル)フェニル、4−(n−ブチル)フェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−(n−プロポキシ)フェニル、4−(n−ブトキシ)フェニル、4−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
「環状イミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。−N(R6)R7における環状イミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状イミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
「単環式ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)5員または6員ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の芳香族ヘテロ環基、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル等の非芳香族ヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、特に好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「二環式ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない)5または6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式ヘテロ環基」および「置換二環式ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって1〜3個が単環式ヘテロ環基に置換することができ、好ましくは1〜2個置換することができる。
「アロイル」としては、例えばC7−C11アロイルが挙げられ、具体的には、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の5員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の5員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。5員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、2−メチルオキシエチル、2−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。5員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
本発明の式(1)の5員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、5員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式(1)の5員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法1
Xが硫黄原子である化合物(1)は、下記方法により製造される。
チオウレア化合物(3)とα−ハロケトン化合物(4)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応させることにより、Xが硫黄原子である化合物(1)が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
製造方法2
Xが硫黄原子である化合物(1)は、下記方法によっても製造される。本製造方法は、R4、R5の導入の際、保護基が必要な場合に有効である。保護基としては、通常よく使われるアミノ基の保護基を使うことができるが、以下では、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニルを用いて説明をする。
チオウレア化合物(5)とα−ハロケトン化合物(4)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応させることにより、化合物(6)が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
ついで、化合物(6)を酸の存在下、溶媒中、脱保護することによって化合物(7)が得られる。酸としては、例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物(7)に、対応するハロゲン化アルキル、エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシアナートあるいはイソチオシアナート等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、化合物(8)を得ることができる。かかる化合物の具体例としては、例えば、置換もしくは非置換アルカノイルハライド、置換もしくは非置換アロイルハライド、置換もしくは非置換アルキルハライド、アルキルカルバモイルハライド、ハロゲン化ギ酸アルキルエステル、アルキルスルホニルハライド、置換または非置換アリールスルホニルハライド、アルキルカルボン酸無水物、アリールカルボン酸無水物、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アリールカルボン酸アルキルエステル、アルキルイソシアナート、アルキルイソチオシアナート等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
その化合物(8)を、さらに、溶媒中、塩基の存在下に、R21−X2(R21は前記と同義である。X2は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す)で示される化合物と反応させて、化合物(9)が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。反応温度は約0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物(7)および化合物(8)との反応において、カルボン酸を反応試薬として用いることもできる。その場合には、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等の縮合剤を使用することができる。
製造方法3
Xが硫黄原子である化合物(1)は、下記方法によっても製造される。
化合物(6)を溶媒中、塩基の存在下に、R21−X2(R21は前記と同義である。X2は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す)で示される化合物と反応させて化合物(10)が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物(10)を、溶媒中、酸の存在下に、脱保護することによって化合物(11)が得られる。酸としては、例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約0℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
上記の製造方法1〜3において用いられる原料化合物は下記の方法で製造される。
アミン化合物(12)とイソシアナート化合物(13)またはジチオカルバミド酸エステル(14)とを、溶媒中で、反応させてチオウレア化合物(3)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
アミン化合物(15)とイソシアナート化合物(16)またはジチオカルバミド酸エステル(17)とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物(3)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル等で保護されたチオウレア化合物(5)は以下の方法で得られる。
アミン化合物(18)とイソシアナート化合物(13)またはジチオカルバミド酸エステル(14)とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物(5)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
アミン化合物(15)とイソシアナート化合物(19)またはジチオカルバミド酸エステル(20)とを、溶媒中で反応させてチオウレア化合物(5)を得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
イソチオシアナート化合物(13)、(16)、(19)は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えば、Synlett.1997, 773-774、J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540、あるいはJ. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574の文献に記載されている方法に準じて合成することができる。また、対応するカルボン酸からは、例えば、Synth. Commun. 1997, 27, 751-756、あるいはIndian, J. Chem., 1998, 1153-1156などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
ジチオカルバミド酸エステル化合物(14)、(17)、(20)は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えばJ. Chem. Soc.1956, 1644-1649、あるいはSyn. Commun. 1984, 537-546などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
α―ハロケトン化合物(4)は市販されているものを入手するか、または対応するケトン体から、例えばJ. Med. Chem. 1987, 1497-1502、Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990、あるいはActa Chim. Scand. 1986, B40, 700-702などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
製造方法4
Xが酸素原子である化合物(1)は、下記方法により製造される。
式(21)の化合物を溶媒中塩基の存在下に、式:R4(R5)N-Y2-X3(R4、R5、Y2は前記と同義である。X3は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す)で示される化合物と反応させて、化合物(22)が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
化合物(22)を5硫化りん等、硫化試薬と反応させて、化合物(23)が得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
ついで、化合物(23)を溶媒中、R3−Y1−NH2(R3およびY1は前記と同義である)で示される化合物と反応させて、化合物(24)が得られる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、THF等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
製造方法5
Xが硫黄原子である化合物(1)は、下記方法により製造される。
イミン化合物(25)に、対応するハロゲン化アルキル、エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシアナートまたはイソチオシアナート等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、あるいはカルボン酸を反応させることで、化合物(26)を得ることができる。本反応は、化合物(8)の合成方法と同様にして実施することができる。
上記反応では、保護基としてジフェニルメチル基で保護されたチオウレア化合物(27)を用いた化合物(25)の製造方法の例を示す。製造方法1と同様にして、保護されたチオウレア化合物(27)とα−ハロケトン化合物(4)を反応することにより、化合物(28)を得ることができる。化合物(28)の保護基を、溶媒中、酸触媒を作用させて脱保護することで、化合物(25)を得ることができる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル、THF等のエーテル溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。
上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、グリーンら(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.)の文献に詳しく記されている。
また、5員環化合物を形成した後に、官能基を他の官能基に変換することもできる。この変換においては、通常、有機化学において用いられる方法を使用することができる。これらの方法は、例えば、以下の本に記載されている。
「実験化学講座」 19−26巻 (1992年、丸善)
「精密有機合成」 (1983年、南江堂)
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)
Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991、Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970、1977、John Wiley & Sons)
具体的には、エステル基、カルボキシル基、アミド基、水酸基、エーテル基等を相互に変換することができ、ハロゲン原子をアミノ基に、アミノ基をウレア基に、変更することができる。
本発明の5員環化合物(1)またはそれを製造するための中間体は、通常の方法で精製することができる。また、本発明の5員環化合物(1)またはそれを製造するための中間体に異性体が存在する場合は、同様に精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割法が挙げられる。光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基性置換基を有する場合は、例えば、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類)と塩を形成させる方法がある。本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン(例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類)と塩を形成させる方法も採用できる。上記光学分割法において塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明の式(1)の5員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、医薬として有用であり、特に好酸球、リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用を有する。それによって、自己免疫疾患性炎症、アレルギー性炎症、急性炎症、細胞浸潤性のその他の炎症性疾患等の治療剤として有用である。ここで、自己免疫疾患性炎症としては、例えば、リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、I型糖尿病等が挙げられる。アレルギー性炎症としては、例えば、気管支喘息、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。気管支喘息においては、本5員環化合物等は、特に遅発型喘息に有用である。急性炎症としては、例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。その他の炎症性疾患としては、例えば好酸球増多症、好酸球性血管炎、好酸球性肉芽腫、移植拒絶、腫瘍転移等が挙げられる。抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができ、その治療効果が増強され、また、副作用の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、抗アレルギー剤(化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など)や、気管支喘息においては気管支拡張剤(テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β刺激剤)、抗コリン剤との併用が可能である。リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として使用する場合は、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤などの非ステロイド系抗炎症剤との併用が可能である。
本発明の5員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤(通常のパッチ剤、マトリクス剤)等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは/およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油(ピーナッツ油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明の化合物はまた、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約1〜約1000mgの範囲、好ましくは約2〜約500mgの範囲、特に好ましくは約5〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約200mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例1
N-{4−(4−ブロモフェニル)−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
実施例1
N-{4−(4−ブロモフェニル)−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
融点:110−111℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.79 (2H, m), 2.11 (6H, s), 2.52 (2H, t, J=7.0), 3.92 (2H, t, J=7.0), 5.74 (1H, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4)
実施例2
N−{3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−フェニルチアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
融点:84−86℃
1H-NMR (CDCl3):δ2.01 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.37 (2H, t, J=6.8), 3.98 (2H, t, J=6.8), 6.97 (1s, s), 7.03-7.38 (10H, m)
実施例3〜7
実施例1と同様の方法により、各種α−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表1に示される化合物を得た。
N−[3−(2−アミノエチル)−4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
(1)t-ブチル 2−[4−(4−ブロモフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]エチルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.43 (9H, s), 3.38 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=5.5), 5.77 (1H, s), 5.91 (1H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
(2)N−[3−(2−アミノエチル)−4−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
融点:58−61℃
1H-NMR (CDCl3):δ2.93 (2H, t, J=6.6), 3.87 (2H, t, J=6.6), 5.76 (1H, s), 7.04-7.08 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
実施例9
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
(1)t-ブチル 3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.41 (9H, s), 1.64 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.6), 5.74 (1H, s), 5.87 (1H, m), 6.97-7.37 (9H, m)
(2)N−[3−(3−アミノプロピル)−4−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
融点:215−218℃
1H-NMR (CDCl3、フリーアミノ体):δ1.70 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.6), 3.85 (3H, s), 3.94(2H, t, J=6.6), 5.70 (1H, s),6.94-7.10 (5H, m), 7.26-7.36 (4H, m)
実施例10
N−[3−(3−アミノプロピル)−5−メチル−4−フェニルチアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
(1)t-ブチル 3−[5−メチル−4−フェニル−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.40 (9H, s), 1.54 (2H, m), 1.91 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.4), 6.04 (1H, m), 7.02-7.49 (10H, m)
(2)N−[3−(3−アミノプロピル)−5−メチル−4−フェニルチアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
融点:240−243℃
実施例11
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−(1,1'−ビフェニル -4−イル)チアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
(1)t-ブチル 3−[4−(1,1'−ビフェニル-4−イル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.39 (9H, s), 1.69 (2H, m), 3.11 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.4), 5.84 (1s, s), 5.87 (1H, m), 7.04-7.18 (3H, m), 7.33-7.48 (7H, m), 7.50-7.70(4H, m)
(2)N−[3−(3−アミノプロピル)−4−(1,1'−ビフェニル-4−イル)チアゾール−2(3H)−イリデン]アニリン
融点:50−54℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.74 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=6.6), 4.02 (2H, t, J=6.6), 5.81 (1H, s),7.04-7.11 (3H, m), 7.33-7.47 (7H, m), 7.48-7.69 (4H, m)
実施例12〜149
実施例8〜10または11と同様の方法により、各種α−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表2〜表12に示される化合物を得た。
N-{4−(4−ブロモフェニル)−3−[(3−メチルアミノ)プロピル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
(1)t−ブチル 3−[4−(4−ブロモフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.41 (9H, s), 1.65 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6), 5.73 (1H, m), 5.79 (1H, s), 7.04-7.14 (3H, m), 7.24-7.37 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8.4)
(2)t−ブチル 3−[4−(4−ブロモフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル(メチル)カルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.40 (9H, s), 1.86 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=7.5), 5.76 (1H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
(3)N-{4−(4−ブロモフェニル)−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
融点:143−148℃
1H-NMR (CDCl3):δ 1.84 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=6.8), 3.92 (2H, t, J=6.8), 5.80 (1H, s), 7.05-7.10 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 7.36 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=8.4)
実施例151
N-{4−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(メチルアミノ)ブチル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
(1)t−ブチル 4−[4−(4−ブロモフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]ブチルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.36-1.40 (11H, m), 1.67 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=7.5), 4.90 (1H, m), 5.75 (1H, s), 7.03-7.09 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
(2)t−ブチル 4−[4−(4−ブロモフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]ブチル(メチル)カルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.29-1.50 (11H, m), 1.59 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.8), 5.75 (1H, s), 7.03-7.07 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.4), 7.35 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
(3)N-{4−(4−ブロモフェニル)−3−[4−(メチルアミノ)ブチル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
融点:56−57℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.46 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.0), 3.82 (2H, t, J=7.5), 5.76 (1H, s), 7.05-7.09 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 7.35 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
実施例152
N-{4−(4−メトキシフェニル)−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
(1)3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル(メチル)カルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.39 (9H, s), 1.86 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=7.5), 3.86 (3H, s), 5.69 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8), 7.04-7.09 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m)
(2)N-{4−(4−メトキシフェニル)−3−[3−(メチルアミノ)プロピル]チアゾール−2(3H)−イリデン}アニリン
融点:143−146℃
1H-NMR (CDCl3、フリー体): δ 1.77 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=6.8), 3.86 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=7.0), 5.69 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8), 7.02-7.09 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m)
実施例153
N-{3−[4−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルイミノチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アセトアミド
融点:155−157℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.66 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.24 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4), 5.81 (1H, s), 7.05-7.12 (3H, m), 7.12-7.40 (5H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4)
実施例154〜167
実施例153と同様の方法により、各種アミノ体と無水酢酸を反応させて表13に示されるアミド化合物を得た。
融点:156−159℃
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56 (2H, m), 1.64 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.1), 4.46 (2H, s), 5.79 (1H, s), 7.00-7.10 (3H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4), 8.01 (1H, t, J=5.9)
実施例169
N−{3−[4−(4−ブロモフェニル)−2−(フェニルイミノ)−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド
融点:185−186℃
1H-NMR (CDCl3):δ 1.70 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 5.81 (1H, s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4), 7.68 (1H, m)
実施例170
2−ヒドロキシ−N−{3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルイミノ)−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アセトアミド
1H-NMR (CDCl3):δ 1.69 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=5.5), 3.31 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-3.94 (4H, m), 5.75 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8), 7.05-7.11 (3H, m), 7.26-7.38 (4H, m), 7.74 (1H, m)
実施例171
N-{3−[4−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルイミノチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}メタンスルホンアミド
融点:128−134℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.69(2H, m), 2.77(3H, s), 3.13 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.0), 5.84 (1H, s), 6.66 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m),7.24 (2H, d, J=8.2), 7.36 (2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2)
実施例172〜174
実施例171と同様の方法により、実施例132または実施例9の方法で得られるアミノ体と塩化メタンスルホニルまたは塩化p−トルエンスルホニルを反応させて表14に示されるスルホンアミド化合物を得た。
融点:132−134℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.62(2H, m), 3.13 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.4), 5.77 (1H, s), 6.02 (1H, m), 7.03-7.10 (3H, m),7.21-7.37 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4)
実施例176
メチル 3−[4−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
融点:106−108℃
1H-NMR (CDCl3):δ1.61(2H, m), 3.16 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.3), 5.73 (1H, s), 6.11 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=8.6), 7.04-7.12 (3H, m),7.26-7.38 (4H, m)
実施例177
N-{3−[2−(2−メトキシフェニル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)イミノチアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−N'−エチルウレア
融点:134−136℃
1H-NMR (CDCl3):δ 1.02 (3H, t, J=7.2), 1.54 (2H, m), 3.09-3.16 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.1), 4.29 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.05 (2H, s), 6.44 (1H, m), 6.83-6,86 (3H, m), 6.99-7.26 (4H, m)
実施例178〜183
実施例177と同様の方法により、実施例9、実施例79または実施例108の方法で得られるアミノ体とイソシアン酸エチルまたはイソチオシアン酸エチルを反応させて表15に示されるウレアおよびチオウレア化合物を得た。
(2)t−ブチル 3−[4−(4−アミノフェニル)−2−(フェニルイミノ)チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.40(9H, s), 1.63 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.86 (2H, brs), 3.94 (2H, t, J=6.6), 5.70 (1H, s), 5.96 (1H, m), 6.71 (2H, d, J=8.6), 7.02-7.36 (7H, m)
(3)4−[4−(アミノフェニル)−3−(3−アミノプロピル)−チアゾール−2−イリデン]アニリン
融点:254−257℃
実施例185
(1)メチル 4−{3−[3−(t−ブチトキシカルボニル)アミノ]プロピル−2−(フェニルイミノ)−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル}ベンゾエート
1H-NMR (CDCl3):δ1.40 (9H, s), 1.62-1.66 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.96-4.00 (5H, m), 5.71 (1H, m), 5.87 (1H, s), 7.05-7.38 (5H, m),7.47 (2H, d, J=8.3), 8.13 (2H, d, J=8.3)
(2)4−{3−[3−(t−ブチトキシカルボニル)アミノ]プロピル−2−(フェニルイミノ)−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル}安息香酸
(3)4−[3−(3−アミノプロピル)−2−(フェニルイミノ)−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル]安息香酸
融点:248−252℃
下記実施例では、構造の確認はNMRおよびLC/MSにて行った。
LC/MSの機器および条件は以下の通りである。
API 150EX(PE SCIEX社)、
イオン化法:ESI、
電圧:40eV
カラム:Mightysil RP−18 GP(関東化学)、
流速:3.5ml/min、
検出波長:220nm
分析条件(A液:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液、B液:0.035%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液):
A法:0.0min(B液濃度:10%)→0.5min(B液濃度:10%)→4.2min(B液濃度:99%)、
B法:0.0min(B液濃度:40%)→0.5min(B液濃度:40%)→4.2min(B液濃度:99%)
実施例186〜207
実施例10または11と同様の方法により、各種α−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表16に示される化合物を得た。
実施例208
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]チアゾール−2(3H)−イリデン]−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
(1)エチル 3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}−2,3−ジヒドロチアゾール−4−カルボキシレート
(2)tert−ブチル 3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
(3)tert−ブチル 3−[4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
(4)N−[3−(3−アミノプロピル)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]チアゾール−2(3H)−イリデン]−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
LC/MS:438(MH+)、保持時間3.52min(条件A)
実施例209
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−{[(4−クロロベンジル)オキシ]メチル}チアゾール−2(3H)−イリデン]−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
LC/MS:m/z=472(MH+)、保持時間3.72min(条件A)
実施例210
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−メトキシ−2−ピリジンアミン
(1)tert−ブチル 3−[4−(ヒドロキシメチル)−2−[(5−メトキシ−2−ピリジル)イミノ]チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
(2)N−[3−(3−アミノプロピル)−4−[(ベンジルオキシ)メチル]チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−メトキシ−2−ピリジンアミン
LC/MS:m/z=385(MH+)、保持時間2.99min(条件A)
実施例211
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−{[(4−クロロベンジル)オキシ]メチル}チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−メトキシ−2−ピリジンアミン
LC/MS:m/z=419(MH+)、保持時間3.21min(条件A)
実施例212
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−{[(4−クロロベンジル)(メチル)アミノ]メチル}チアゾール−2(3H)−イリデン]−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
(1)tert−ブチル 3−[4−{[(4−クロロベンジル)(メチル)アミノ]メチル}−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−3(2H)−イル]プロピルカルバメート
(2)N−[3−(3−アミノプロピル)−4−{[(4−クロロベンジル)(メチル)アミノ]メチル}チアゾール−2(3H)−イリデン]−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン
LC/MS:m/z=485(MH+)、保持時間3.43min(条件A)
実施例213
N−[3−(3−アミノプロピル)−4−{[(4−クロロベンジル)(メチル)アミノ]メチル}チアゾール−2(3H)−イリデン]−5−メトキシ−2−ピリジンアミン
LC/MS:m/z=432(MH+),保持時間2.83min(条件A)
実施例214
N−メチル−N'−{2−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]エチル}ウレア
融点:191−194℃
1H-NMR (CDCl3): δ 2.66 (3H, d, J=4.7), 3.24 (4H, t, J=4.8), 3.43 (2H, m), 3.86-3.89 (6H, m), 5.10-5.60 (2H, m), 5.73 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8), 7.03-7.05 (4H, m), 7.27 (2H, dd, J=1.9, J=8.2).
実施例215
エチル N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシネ−ト
1H-NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J=7.2), 1.77 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=6.8), 3.26 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=7.2), 4.13 (2H, q, J=7.2), 5.75 (1H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.14 (2H, dd, J=8.4, J=8.6), 7.37 (2H, dd, J=5.3, J=8.6)
LC/MS:m/z=478(MH+)、保持時間3.61min(条件A)
実施例216
エチル N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニルイミノ)]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニネ−ト
1H-NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J=7.2), 1.77 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=6.8), 2.57 (2H, t, J=6.8), 2.77 (2H, t, J=6.8), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=7.2), 4.09 (2H, q, J=7.2), 5.76 (1H, s), 6.90-6.97 (3H, m), 7.14 (2H, dd, J=8.6, J=8.6), 7.36 (2H, dd, J=5.3, J=8.6).
LC/MS:m/z=492(MH+)、保持時間3.60min(条件A)
実施例217
N−{3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グアニジン
(1)N,N''−ジ−tert−ブトキシカルボニル−N'−{3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グアニジン
(2)N−{3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グアニジン
LC/MS:m/z=388(MH+)、保持時間2.81min(条件A)
実施例218
N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−4−モルホリンカルボオキシイミダミド
(1)tert−ブチル 3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル[イミノ(モルホリノ)メチル]カルバメート
(2)N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−4−モルホリンカルボオキシイミダミド
LC/MS:m/z=525(MH+)、保持時間2.98min(条件A)
実施例219
N−{3−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−2−ヒドロキシアセトアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.67 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.71 (2H, d, J=5.7), 3.81 (2H, t, J=7.9), 5.41 (1H, t, J=5.7), 6.11 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.93 (1H, d,J=8.1), 7.01-7.11 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4), 7.71 (1H, m)
LC/MS:m/z=496(MH+)、保持時間3.49min(条件A)
実施例220
N'−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−N,N−ジメチルウレア
LC/MS:m/z=484(MH+)、保持時間3.29min(条件A)
実施例221
N−ブチル−N'−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}ウレア
LC/MS:m/z=512(MH+)、保持時間3.649min(条件A)
実施例222
N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}ベンズアミド
LC/MS:m/z=517(MH+)、保持時間3.55min(条件A)
実施例223〜312
以下、対応するアミノ化合物を用いて、反応を行い表17に示される化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.72 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.6), 3.04 (2H, q, J=9.5), 3.82 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.8), 5.77 (1H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.15 (2H, dd, J=8.8, J=8.6), 7.36 (2H, dd, J=5.3, J=8.8).
LC/MS:m/z=474(MH+)、保持時間3.68min(条件A)
実施例321
2−({3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)エタノール
(1)エチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシネ−ト
(2)tert−ブチル 3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート
(3)2−({3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)エタノール
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.02 (2H, m), 2.89 (4H, m), 3.63 (2H, t, J=5.3), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=2.2, J=8.4), 7.35-7.44 (4H, m), 7.67 (2H, dd, J=8.6, J=5.3), 9.10 (2H, brs).
LC/MS:m/z=436(MH+)、保持時間3.18min(条件A)
実施例322
3−({3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)−1−プロパノール
(1)エチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニネ−ト
(2)3−({3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)−1−プロパノール
LC/MS:m/z=450(MH+)、保持時間3.21min(条件A)
実施例323〜326
以下、対応するエステル化合物を用いて、実施例321(2)と同様の反応により、表19に示される化合物を得た。
実施例327
N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシン
(1)N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシン
(2)N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシン
LC/MS:m/z=450(MH+)、保持時間3.20min(条件A).
実施例328
N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニン
(1)N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニン
(2)N−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニン
LC/MS:m/z=464(MH+)、保持時間3.26min(条件A).
実施例329
N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシン
(1)エチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシネ−ト
(2)N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシン
(3)N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシン
LC/MS:m/z=471(MH+)、保持時間2.92min(条件A)
実施例330
N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニン
(1)エチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[−2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラネート
(2)N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[(2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル)プロピル]−β−アラニン
(3)N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−β−アラニン
LC/MS:m/z=485(MH+)、保持時間3.13min(条件A)
実施例331
N−[({3−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)カルボニル]グリシン
LC/MS:m/z=539(MH+)、保持時間3.50min(条件A)
実施例332
3−({3−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)−3−オキソプロパノイック アシッド
LC/MS:m/z=524(MH+)、保持時間3.55min(条件A)
実施例333
[2−({3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセティック アシッド
(1)エチル [2−((tert−ブトキシカルボニル){3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセテート
(2)[2−((tert−ブトキシカルボニル){3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニルl)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセティック アシッド
(3)[2−({3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセティック アシッド
LC/MS:m/z=494(MH+)、保持時間3.27min(条件A)
実施例334
N2−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−N1−エチルグリシンアミド
(1)N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−N1−エチルグリシンアミド
(2)N2−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−N1−エチルグリシンアミド
LC/MS:m/z=477(MH+)、保持時間3.36min(条件A)
実施例335
N1−エチル−N2−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グリシンアミド
LC/MS:m/z=498(MH+)、保持時間3.01min(条件A)
実施例336〜347
以下、実施例334または実施例335と同様の反応により、対応するカルボン酸化合物と各種アミンを反応させて、表20に示される化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.72 (2H, m), 3.23-3.30 (6H, m), 3.88 (4H, t, J=4.9), 3.99 (2H, t, J=6.2), 5.78 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8), 7.02-7.10 (4H, m), 7.22-7.29 (5H, m), 8.21 (2H, dd, J=7.1, J=2.0).
実施例349
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N'−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}ウレア
1H-NMR (CDCl3): δ 1.66 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.22 (2H, t, J=7.2), 3.09-3.19 (4H, m), 3.24 (4H, t, J=4.8), 3.87-3.94 (6H, m), 4.68 (1H, t, J=4.9), 5.71 (1H, s), 5.94 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=8.8), 6.98-7.06 (4H, m), 7.26 (2H, dd, J=7.0, J=1.9).
LC/MS:m/z=527(MH+)、保持時間2.94min(条件A)
実施例350〜355
以下、実施例348、349と同様の反応により、表21に示される化合物を得た。
実施例357
N−{3−[2−[(4−フルオロフェニル)イミノ]−4−[4−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド
1H-NMR (CDCl3): δ 1.56-1.60 (4H, m), 1.70 (2H, m), 2.48 (4H, t, J=5.3), 3.07 (2H, s), 3.15-3.30 (6H, m), 3.86-3.92 (6H, m), 5.69 (1H, s), 6.92-7.06 (6H, m), 7.25 (2H, d, J=7.7), 7.85 (1H, t, J=6.1).
LC/MS:m/z=524(MH+)、保持時間2.95min(条件A)
実施例358〜361
以下、実施例357と同様の反応により、実施例356で得た化合物と各種アミンを反応させて、表22に示される化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.86 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=7.2), 4.52 (2H, d, J=5.0), 6.57 (1H, dd, J=2.4, J=8.4), 6.64 (1H, d, J=2.4), 7.09 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.4), 7.55 (2H, d, J=8.6), 7.71 (2H, d, J=8.6), 8.96 (3H, brs), 11.13 (1H, m).
LC/MS:m/z=468(MH+)、保持時間3.18min(条件A)
実施例363〜372
実施例362または373と同様の方法により、表23に示される化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.48 (2H, m), 1.53 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.78-3.83 (8H, m), 4.21 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.46-6.48 (2H, m), 7.27-7.40 (6H, m).
LC/MS:m/z=510(MH+)、保持時間3.59min(条件A)
実施例374〜381
実施例373または382と同様の方法により、表24に示される化合物を得た。
LC/MS:m/z=514(MH+)、保持時間3.76min(条件A)
実施例383
N−{3−[2−[(2,4−ジメトキシベンジル)イミノ]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−2−メトキシアセトアミド
1H-NMR (CDCl3): δ 1.64 (2H, m), 3.16-3.26 (5H, m), 3.70 (2H, s), 3.76-3.89 (8H, m), 4.29 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.46-6.50 (2H, m), 7.26-7.33 (4H, m), 7.39 (1H, d, J=8.8), 7.48 (1H,m).
LC/MS:m/z=540(MH+)、保持時間3.69min(条件A)
実施例384
N−{3−[2−[(4−クロロベンジル)イミノ]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド
LC/MS:m/z=553(MH+)、保持時間3.33min(条件A)
実施例385〜401
実施例384または402と同様の方法により、表25に示される化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.94 (3H, t, J=7.2), 1.43 (2H, m), 2.93-3.06 (4H, m), 3.33(1H, m), 3.81 (2H, t, J=6.2), 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.06 (1H, m), 6.91 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.1), 7.13 (2H, dd, J=8.6, J=8.4), 7.33 (2H, dd, J=8.6, J=5.3), 7.44 (1H, d, J=8.1).
LC/MS:m/z=477(MH+)、保持時間3.60min(条件A)
実施例403〜408
実施例373、402または409と同様の方法により、表26に示される化合物を得た。
LC/MS:m/z=543(MH+)、保持時間3.73min(条件A)
実施例410
{3−[2−[(4−クロロベンジル)イミノ]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}−(2−ヒドロキシエチル)ウレア
LC/MS:m/z=529(MH+)、保持時間3.56min(条件A)
実施例411
3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシベンジル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]−(2−メトキシエチル)−1−プロパンアミン
1H-NMR (CDCl3):δ 1.73 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=6.8), 2.61 (2H, t, J=5.1), 3.28 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=5.1), 3.82-3.86 (5H, m), 4.26 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=1.8), 6.93 (1H, dd, J=1.8, J=8.1), 7.12 (2H, dd, J=8.6, J=8.4), 7.35 (2H, dd, J=8.6, J=5.3), 7.46 (1H, d, J=8.1).
LC/MS:m/z=465(MH+)、保持時間3.13min(条件A)
実施例412〜416
実施例411と同様の方法により、表27に示される化合物を得た。
LC/MS:m/z=527(MH+)、保持時間3.34min(条件A)
実施例418〜426
実施例417または427と同様の方法により、表28に示される化合物を得た。
LC/MS:m/z=500(MH+)、保持時間3.31min(条件A)
実施例428
実施例427と同様の方法により、下記の化合物を得た。
実施例429
N'−{3−[2−[(4−クロロ−2−メトキシベンジル)イミノ]−4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}グアニジン
LC/MS:m/z=448(MH+)、保持時間3.08min(条件A)
実施例430
N'−{3−[2−[(4−クロロベンジル)イミノ]−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−3(2H)−イル]プロピル}エタンスルフォンアミド
LC/MS:m/z=534(MH+)、保持時間3.88min(条件A)
実施例431
3−(3−アミノプロピル)−N−(4−クロロフェニル)−2−[(2,4−ジメトキシベンゾイル)イミノ]−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド
(1)3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)イミノ]−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
(2)3−(3−アミノプロピル)−N−(4−クロロフェニル)−2−[(2,4−ジメトキシベンゾイル)イミノ]−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−カルボキシアミド
LC/MS:m/z=475(MH+)、保持時間3.40min(条件A)
実施例432〜445
実施例431、362または373と同様の方法により、表29に示される化合物を得た。
融点:131−132℃
1H-NMR (CDCl3): δ 1.61-1.65 (5H, m), 3.07 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, t, J=6.2), 6.54-6.57 (3H, m), 6.79 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.1), 7.43-7.46 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J=7.0, J=2.0).
LC/MS:m/z=524(MH+)、保持時間3.72min(条件A)
実施例447〜472
実施例373、446または431と同様の方法により、表30に示される化合物を得た。
実施例473
N−[3−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−4−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)チアゾール−2(3H)−イリデン]−2,4−ジメトキシベンズアミド
(1)エチル 3−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−2−[(2,4−ジメトキシベンゾイル)イミノ]−2,3−ジヒドロチアゾール−4−カルボキシレート
(2)N−[3−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2(3H)−イリデン]−2,4−ジメトキシベンズアミド
(3)N−[3−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−4−(アジドメチル)チアゾール−2(3H)−イリデン]−2,4−ジメトキシベンズアミド
(4)N−[3−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−4−(アミノエチル)チアゾール−2(3H)−イリデン]−2,4−ジメトキシベンズアミド
(5)N−[3−[3−(アセチルアミノ)プロピル]−4−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)チアゾール−2(3H)−イリデン]−2,4−ジメトキシベンズアミド
LC/MS:m/z=547(MH+)、保持時間3.43min(条件A)
実施例474〜542
実施例321、373、382、402、409、411、427、417、429、430または446と同様の方法により、表31に示される化合物を得た。
実施例157および480で得られた化合物の結晶を、X線で構造解析したところ(Z)体であることを確認した。
Xが酸素原子である化合物(1)の好ましい例を、以下に例示する。
参考例1
t−ブチル 2−[(アニリノカルボチオイル)アミノ]エチルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 3.33 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.89 (1H, m), 6.86 (1H, m), 7.21-7.46 (5H, m), 7.72 (1H, brs)
参考例2〜24
参考例1と同様の方法により、種々のイソチオシアナートとアミン化合物を反応させて表32に示されるチオウレア化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ7.33 (2H, d, J=8.4), 7.62 (2H, d, J=8.4)
(2)t−ブチル 3−({[4−(トリフルオロメチル)アニリノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 1.74 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.69 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4), 7.56-7.68 (4H, m)
参考例26〜32
参考例25と同様の方法により、種々のアニリンとチオホスゲンを反応させ、イソチオシアナートとした後、t−ブチル 3−(アミノプロピル)カルバメートを反応させて表33で示されるチオウレア化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.36 (9H, s), 1.72 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.78 (1H, t, J=6.4), 7.27-7.54 (6H, m)
参考例34
t−ブチル 3−{[(2,4,6−トリフルオロアニリノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.36 (9H, s), 1.59 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.40 (2H, m), 6.83 (1H, m), 7.24 (2H, t, J=9.0), 7.90 (1H, brs), 8.90 (1H, brs)
参考例35
t−ブチル 3−{[(2,4ジクロロ−6−メトキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.33 (9H, s), 1.67 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.71 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2), 6.97 (1H, brs), 7.06 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=2.2)
参考例36
(1)t−ブチル 3−イソチオシアナトプロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (9H, s), 1.89 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60 (2H, t, J=6.6), 4.64 (1H, brs)
(2)t−ブチル −{[(2,3−メチレンジオキシフェニルアミノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.37 (9H, s), 1.73 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.79 (1H, m), 6.03 (2H, s), 6.71-6.88 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.35 (1H, brs)
参考例37〜57
参考例36(2)と同様の方法により、種々のアニリンとt−ブチル 3−イソチオシアナトプロピルカルバメートを反応させて表34で示されるチオウレア化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.89 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.40 (2H, t, J=7.0), 3.76 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.3), 6.96 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.44 (1H, brs), 11.72 (1H, brs)
参考例59
t−ブチル 3−{[(2−ピリジルルアミノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (9H, s), 1.89 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.84 (2H, m), 5.04 (1H, brs), 6.75 (1H, d, J=8.2), 6.97 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.54 (1H, brs), 11.81 (1H, brs)
参考例60
t−ブチル 4−{[(2−ピリジルルアミノ)カルボチオイル]アミノ}ブチルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.44 (9H, s), 1.59-1.80 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.63 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J=8.4), 6.96 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.43 (1H, brs), 11.72 (1H, brs)
参考例61
t−ブチル 3−{[(4−ピリジルアミノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.42 (9H, s), 1.78 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.83 (1H, brs), 7.30 (2H, d, J=4.8), 7.97 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J=4.8)
参考例62
t−ブチル 3−({[(5−メトキシ−2−ピリジルル)アミノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート
(1)メチル 5−メトキシ−2−ピリジルジチオカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 2.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J=8.2, J=3.1), 8.08 (1H, d, J=3.1), 8.44 (1H, m), 9.69 (1H, brs)
(2)t−ブチル 3−({[(5−メトキシ−2−ピリジルル)アミノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (9H, s), 1.88 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.79-3.85 (5H, m), 5.05 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J=8.8), 7,26 (1H, dd, J=8.8, J=2.8), 7.88 (1H, d, J=2.8), 8.27 (1H, brs), 11.53 (1H, brs)
参考例63
t−ブチル 3−({[(5−メチル−2−ピリジル)アミノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ1.45 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.24 (2H, m), 3.82 (2H, m), 5.05 (1H, brs), 6.64 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J=7.3), 8.01 (1H, s), 8.27 (1H, m), 11.70 (1H, brs)
参考例64
t−ブチル 3−{[(3,4,5−トリメトキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
(1)t−ブチル 3−{[(メチルスルファニル)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (9H, s), 1.78 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.21 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.80 (1H, brs), 8.30 (1H, brs)
(2)t−ブチル 3−{[(3,4,5−トリメトキシアニリノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
アモルファス
1H-NMR (CDCl3):δ 1.37 (9H, s), 1.73 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.79 (1H, brs), 6.48 (2H,s), 7.09 (1H, brs), 7.62 (1H, brs)
参考例65
t−ブチル 3−[({ [2−(4−ピルジル)エチル]アミノ}カルボチオイル)アミノ]プロピルカルバメート
1H-NMR (CDCl3):δ 1.42 (9H, s), 1.70 (2H, m), 3.92 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 5.03 (1H, m), 6.61 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=5.6), 7.19 (1H, m), 8.43 (2H, d, J=5.6)
参考例66〜80および93
参考例1と同様の方法により種々のイソチオシアナートとアミン化合物を反応させて表35に示されるチオウレアを合成した。
試験例1
ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験
スガサワ等の文献(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997))記載の方法に従いおこなった。
ラット肺膜の調製
SD系雄性ラット(供試時7週令、日本チャールズリバー)摘出肺から気管および血管を除去、細断し、氷冷トリス-生理食塩水 緩衝液 (10mMトリス塩酸−154mM塩化ナトリウム、pH7.4)で洗浄した。これをホモジナイズ用緩衝液(1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1mM 4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニル フルオリド(AEBSF)、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン)を含むトリス−生理食塩水 緩衝液中で氷冷しつつヒスコトロンでホモジナイズした(最高速度:1分)。低速遠心(1500×g、20分、4℃)後の上清を超遠心(100000×g、20分、4℃)し、ペレットをトリス−生理食塩水 緩衝液に懸濁し、−80℃で保存した。タンパク濃度はウシ血清アルブミン(BSA)をスタンダードにしてBio-Rad社製プロテインアッセイキットで測定した。
リガンド結合試験
タンパク非吸着性丸底96穴アッセイプレート(岩城硝子社より購入)の各ウエルに1nM[125I]−ヨードシアノピンドロール(アマシャム社より購入)、10μMセロトニン、20μm dl-プロプラノール、10μMフェントラミン、1.1mMアスコルビン酸および100μg肺膜を含むトリス−生理食塩水緩衝液200μlを添加し、ピペッティングして混合したのち、37℃で30分間インキュベートした。試験化合物は100%ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、2μl(最終DMSO濃度:1%)添加した。また、非特異的結合量を求めるために試験化合物の代わりに、最終濃度100μMのL−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドを添加した。この間、マルチスクリーンプレート(96穴 Bグラスファイバー、ミリポア Cat. No. MAFB NOB10)に0.3%ポリエチレンイミン(PEI)/トリス−生理食塩水緩衝液を100μl添加して30分以上インキュベートした。吸引濾過洗浄(200μl氷冷トリス−生理食塩水緩衝液を添加して吸引)し、96穴アッセイプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート上で4回吸引濾過洗浄した。マルチスクリーンプレート底部のBグラスファイバー濾紙を打ち抜き、濾紙上にトラップされた[125I]−ヨードシアノピンドロールのγ線量を測定し、これを結合量とした。DMSO(最終濃度:1%)存在下の結合量を総結合量とし、100μML−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−[3−(4−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミド存在下の結合量を非特的結合量とした。総結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合量である。化合物の結合活性は下記式にしたがって算出される、試験化合物が、[125I]-ヨードシアノピンドロールのラット肺膜SMBSへの特異的結合を抑制する割合で示した。
試験例2
モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価
実施例1で得た化合物を用いて評価試験を行った。
Hartley系雄性モルモット(日本エスエルシーより購入)を入荷後予備飼育を約1週間した後、2%(w/v)卵白アルブミン(OA)生理食塩水を超音波式ネブライザー(OMRON NE−U12、条件:霧化量最大、風量最大)を用いて、プラスチックボックス(4匹/ボックス)内にて5分間吸入暴露させ、感作した(day 0)。同様の操作を7日目に行った。14日目または15日目に1匹ずつ、2%OAを5分間吸入させ反応を惹起させた(チャレンジ)。このチャレンジの1時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン(生理食塩水に溶解、10mg/2ml/kg)を腹腔内投与した。 試験化合物は0.5%メチルセルロース(MC)に懸濁し抗原チャレンジの2時間前および6時間後の2回、100mg/5ml/kg腹腔内投与した。コントロール群には同様に0.5%MCを投与した。
呼吸機能の測定、解析はハトソンらの方法(Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557)に準じて行った。抗原チャレンジ前(薬物投与前)および抗原チャレンジ5分、3、17、20時間後に呼吸機能を測定し、波形をMacLab Chart v3.4(AD Instruments)を用いて取り込み、後刻これを用いて解析した。特異的気道抵抗(spacific airway conductance; sGaw)を算出し、これを指標に呼吸機能の改善の程度を評価した。結果を表40に示す。
反応惹起直後に起こるIARにおいて、試験化合物は抑制傾向を示した。LARの発現している20時間値において、試験化合物はLARを抑制傾向を示した(sGawの変化率は、コントロール群:−36.7±4.6%、試験化合物群:−14.2±15.0%で、約60%の抑制となった)。
試験例3
モルモット気道内白血球浸潤モデルにおける化合物の評価
感作、チャレンジ、マレイン酸ピリラミンおよび薬物の投与は試験例2と同じ方法で行った。
気管支肺胞洗浄液(BALF)回収は、チャレンジの24時間後に行った。すなわちペントバルビタール(50mg/ml)を0.5ml/匹、腹腔内投与して麻酔をかけ、十分麻酔のかかったところで開腹し、腹部下降腹大動脈を切断して放血致死させた。横隔膜を切開し、次いで頚部を切開して気管を露呈させ、気管切開後カニューレを挿入し、5mlシリンジを使用して氷冷生理食塩水を5ml注入した。注入後、同一回収液を用いて注入と吸引を3回繰り返した後、ステンレスメッシュで濾過後氷上のチューブに回収した。これを2回行い、回収液を同一チューブに回収した(回収液量が7ml未満のはデータとして採用しない)。
回収後、目測で回収量を読み取った後に1500rpm、4℃、3分間遠心後上清を捨て、低張溶血処理を行った。1500rpm、4℃、3分間遠心後上清を捨て、0.5%BSAを含むリン酸緩衝液(PBS(−))1mlに細胞を懸濁させた。この懸濁液を用いて自動白血球数測定装置で総細胞数を測定した。測定後、サイトスピンを用いてスライド標本を作製し、Diff Quick染色キットを用いて染色した。塗沫スライドを光学顕微鏡で観察し、300細胞中の好酸球、好中球、マクロファージ、リンパ球を測定した。その結果を表41に示す。
好酸球に関して、生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認められた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群は好酸球数を79%抑制した。
リンパ球に関して、生理食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認められた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群はリンパ球数を70%抑制した。
試験例4
試験例1と同様の方法により、合成化合物のラット肺膜を用いたレセプター結合評価試験を行った。その結果を表42〜45に示す。
本発明の5員環化合物もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療に有用である。
Claims (23)
- 1. 式:
[Xは、酸素原子または硫黄原子を表す。
R1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
R2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基、または−CON(R6)R7を表す。
R6は、水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。R7は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−N(R6)R7が環状イミノ基を表してもよい。
Y1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−CO(CH2)n−、−SO2(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−CSNH(CH2)n−、または−COO(CH2)n−を表す。
nは0から5の整数を表す。
波線は、(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へテロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを表す。ただし、R2が置換もしくは非置換アリールである場合、R3は置換もしくは非置換アリールではない。
Y2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
R4は、水素原子、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−COOR8、−SO2R9、−COR10、−CON(R11)R12、−CSN(R13)R14、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基、−C(=NH)N(R15)R16を表す。R5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−N(R4)R5が環状イミノ基を表してもよい。
R8は、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。R9は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。R10は、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。R11は、水素原子またはアルキルを表す。R12は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−N(R11)R12が環状イミノ基を表してもよい。R13は、水素原子またはアルキルを表す。R14は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−N(R13)R14が環状イミノ基を表してもよい。
R15は、水素原子またはアルキルを表す。R16は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを表す。または、−N(R15)R16が環状イミノ基を表してもよい]
で表される5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 - Y1が単結合である場合には、−N(R4)R5がアミノ、ジアルキルアミノおよびアセチルアミノではない請求項1記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- 式:
[Xは、酸素原子または硫黄原子を表す。
R1は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換二環式ヘテロ環基を表す。
R2は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環基を表す。
Y1は、単結合、置換もしくは非置換アルキレン、−CO(CH2)n−、または−SO2(CH2)n−を表す(nは0から5の整数を表す)。
波線は(E)または(Z)配位を意味する。
R3は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式5員もしくは6員ヘテロ環基、または置換もしくは非置換二環式へテロ環基を表す。ただし、R2が置換もしくは非置換アリールである場合、R3は置換もしくは非置換アリールではない。
Y2は、置換もしくは非置換アルキレン、またはアルケニレンを表す。
R4は、水素原子、アルカノイル、アロイル、置換もしくは非置換アルキル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、または置換もしくは非置換アリールスルホニルを表す。R5は、水素原子、または置換もしくは非置換アルキルを表す]
で表される請求項1記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 - 式:
[Xは、酸素原子または硫黄原子を表す。
R1は、水素原子;アルキル;水酸基、ハロゲン原子またはアミノで置換されたアルキル;アリール;
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ基、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の1種または2種以上で置換されたアリール;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基;または
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。
R2は、水素原子;アルキル;水酸基、ハロゲン原子もしくはアミノから選ばれる基で置換されたアルキル;アリール;
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい5員または6員環状イミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の1種または2種以上で置換されたアリール;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環基;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環と縮合した二環式ヘテロ環基;または
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。
Y1は単結合;直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキレン;水酸基、ハロゲン原子もしくはアミノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1−C5アルキレン;−CO(CH2)n−;−SO2(CH2)n−を表す(nは0から5の整数を表す)。
R3は、アリール;
アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−(アルキル)アミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアリールからなる群から選ばれる基の1種または2種以上で置換されたアリール;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む単環式5員もしくは6員ヘテロ環基;
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む単環式5員もしくは6員ヘテロ環基;
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基;または
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子1〜3個を含む5員もしくは6員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ環基を表す。ただし、R2がアリールもしくは置換されたアリールである場合、R3はアリールもしくは置換されたアリールではない。
Y2は、直鎖もしくは分枝鎖C2−C5アルキレン;
水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、およびアルカノイルアミノから選ばれる基で置換された直鎖もしくは分枝鎖C2−C5アルキレン;または直鎖もしくは分枝鎖C3−C5アルケニレンを表す。
R4は水素原子;アルカノイル;アロイル;アルキル;水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる基で置換されたアルキル;アルキルカルバモイル;アルコキシカルボニル;アルキルアミノチオカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;またはアルキルで置換されたのアリールスルホニルを表す。
R5は、水素原子;アルキル;または水酸基、ハロゲン原子およびアミノから選ばれる基で置換されたアルキルを表す]
で表される請求項1記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 - Xが硫黄原子である請求項1〜4のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R1が水素原子である請求項1〜5のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R2が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環もしくは二環式ヘテロ環基、−CON(R6)R7、または置換もしくは非置換ヘテロ環基カルボニルである請求項1〜6のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R2が、置換もしくは非置換アリールである請求項1〜6のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- Y1が、置換もしくは非置換アルキレン、−CO(CH2)n−、−SO2(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−CSNH(CH2)n−、または−COO(CH2)n−である請求項1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- Y1が、単結合、−CO−、−SO2−、−CONH−または−COO−である請求項1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- Y1が、単結合または−CO−である請求項1〜8のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R3が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基である請求項1〜11のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- 波線が(Z)配位を意味する請求項1〜12のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- Y2がエチレンまたはトリメチレンである請求項1〜13のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R4が、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換アルキルアミノチオカルボニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである請求項1〜14のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R4が、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルキルカルバモイルである請求項1〜14のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- R5が水素原子である請求項1〜15のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- 式:
[環Aはピリジン環を表す。mは2または3を表す。
Y3は、単結合またはカルボニルを表す。
R17は1または2個あって、ハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノおよびメチレンジオキシから独立して選択される。
R18は1または2個あって、ハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独立して選択される。
R19は、C1−C4アルキル;水酸基、C1−C4アルコキシ、モノもしくはジ(C1−C4アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたC1−C4アルキル;C1−C4アルキルアミノ;または水酸基、C1−C4アルコキシ、モノもしくはジ(C1−C4アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシで置換されたC1−C4アルキルアミノを表す]
で表される請求項1記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 - Y3が単結合である場合は、R19がメチルではない請求項18記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- 請求項1〜19のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグからなる医薬。
- 請求項1〜19のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
- 請求項1〜19のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する炎症治療剤。
- 請求項1〜19のいずれか記載の5員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症の治療剤。
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2006
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