JP2006150182A

JP2006150182A - 反応方法

Info

Publication number: JP2006150182A
Application number: JP2004341867A
Authority: JP
Inventors: Hideho Okamoto; 秀穂岡本
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-11-26
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2006-06-15

Abstract

【課題】管状反応流路内に、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液し、該流路内に第一反応試剤相と第二反応試剤相を交互に形成させるマイクロデバイスを用いた有機合成反応を提案すること。
【解決手段】管状反応流路内に、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液し、該流路内に第一反応試剤相と第二反応試剤相を交互に形成させ、前記第一反応試剤と前記第二反応試剤とを反応させる反応方法であって、前記第一反応試剤相と前記第二反応試剤相とが非相溶性であり、且つ、少なくともいずれか一方の反応試剤相が相間移動触媒を含んでいることを特徴とする反応方法。
【選択図】図１

Description

本発明は、反応方法に関する。

マイクロ反応技術を基盤とする反応装置（以下、マイクロリアクタと称する。）が、近年開発されてきており、５０〜５００μｍ程度の幅の溝（チャネル）を、例えばガラス、金属、シリコン、高分子等の基材の上に微細加工したマイクロリアクタが知られている（例えば非特許文献１参照。）。かかるマイクロリアクタを用いた反応においては、反応が起こる界面が溝の幅で規定されるため、反応途中で反応界面面積を自在に変更することは困難であった。一方で、流路内に、二つの試剤を交互に送液し、流路内に二つの試剤相を交互に形成せしめるマイクロデバイスが提案されており（例えば非特許文献２、３および４参照。）、かかるマイクロデバイスは、二つの試剤の送液量をコントロールすることにより、反応途中で反応界面面積を自在に変更できると考えられるものの、かかる装置を有機合成反応に適用した例はこれまで報告されていない。

W.Ehrfeld，V.Hessel，H.Loewe著，「Microreactors」，第1版，WILEY-VCH社，2000年発行国際公開第０２／０６４２４３号パンフレット Micro Total Analysis Systems 2001, Proceedings μTAS 2001 Symposium, 5th, Monterey, CA, United States, Oct.21-25, 2001 (2001), 141 Lab Chip, 2003, 3, 193

このような状況のもと、本発明者は、管状反応流路内に、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液し、該流路内に第一反応試剤相と第二反応試剤相を交互に形成させるマイクロデバイスの有機合成反応への適用について検討したところ、かかるマイクロデバイスが、相間移動触媒を用いる反応を行うリアクタとして好適であることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、管状反応流路内に、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液し、該流路内に第一反応試剤相と第二反応試剤相を交互に形成させ、前記第一反応試剤と前記第二反応試剤とを反応させる反応方法であって、前記第一反応試剤相と前記第二反応試剤相とが非相溶性であり、且つ、少なくともいずれか一方の反応試剤相が相間移動触媒を含んでいることを特徴とする反応方法、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液する送液手段と、管状反応流路と、前記送液手段と管状反応流路とを結ぶ送液路とを含むことを特徴とする相間移動触媒反応用反応装置等を提供するものである。

本発明によれば、反応試剤の送液量を変化させることにより、容易に反応界面を増加させることができ、しかも反応試剤の拡散距離が小さくなることから、反応時間を短縮することも可能になり、回分式で相間移動触媒反応を行う場合よりも、反応収率の向上を図ることができる。

以下、本発明を、図面に基づいて詳細に説明する。

まず、本発明の相間移動触媒反応用反応装置について説明する。本発明の相間移動触媒反応用反応装置は、第一反応試剤および第二反応試剤を交互に送液する送液手段と、管状反応流路と、前記送液手段と前記管状反応流路とを結ぶ送液路とを含むものであり、その一つの実施態様の模式図を図１に示した。図１に示した相間移動触媒反応用反応装置１は、第一反応試剤と第二反応試剤を交互に送液する送液手段２と、管状反応流路３と、前記送液手段２と前記管状反応流路３とを結ぶ送液路４とを備えている。なお、図中の矢印は管状反応流路３や送液路４内の流れを示している。

送液手段としては、第一反応試剤および第二反応試剤を送液可能なものであれば特に制限されず、例えばシリンジ型微量ポンプ、ダイアフラム型微量ポンプ、プランジャー型微量ポンプ等の微量ポンプ、エレクトロハイドロダイナミックポンプ等が挙げられる。また、電気浸透法を利用して反応試剤等を導入してもよいし、電気泳動ポンプを使用して導入してもよい。かかる送液手段は、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液するよう、通常コンピュータ等の制御装置により制御されている。

図１に示した実施態様では、第一反応試剤と第二反応試剤とを一つの送液手段で、切り替えながら送液するようになっており、送液手段２が、送液路４を介して管状反応流路３に接続されている。図２に、本発明の相間移動触媒反応用反応装置の別の一つの実施態様の模式図を示したが、かかる実施態様では、第一反応試剤と第二反応試剤とをそれぞれ別の送液手段１ａおよび１ｂにより送液するようになっており、通常送液手段１ａおよび１ｂが常時起動され、電磁弁の開閉操作により、第一反応試剤と第二反応試剤とが交互に送液されるようになっている。

第一反応試剤と第二反応試剤は、交互に送液されればよいが、実用的には、例えば一定の交番周波数で送液する方法が好適である。一定の交番周波数で送液する場合の周波形パターンとしては、図３〜図５に示すように、例えば正弦波、矩形、三角波等が挙げられる。また、図６や図７に示すように、各周期の前、後ろもしくは前後両方に、遅れ時間を設けてもよい。かかる交番周波数で送液する場合の周波数は、通常０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚである。また、第一反応試剤を送液するときの周波の振幅と第二反応試剤を送液するときの周波の振幅は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。

管状反応流路３は、第一反応試剤と第二反応試剤が流通し、反応する管状の流路であれば特に制限されない。また、その流れ方向の長さも特に制限されないが、通常１〜５０ｃｍ、好ましくは５〜１５ｃｍである。管状反応流路３の管の断面形状は、前記管状反応流路３内を流れる第一反応試剤と第二反応試剤の流れを層流に保つことが可能な形状であれば特に制限されず、円形、楕円形、四角形等適宜選択すればよい。管状反応流路３の断面の断面積も特に制限されない。

管状反応流路３を形成する基材の材質も特に制限されず、例えばガラス、ステンレス等用いる反応試剤の種類や反応の種類に応じて適宜選択すればよい。該管状反応流路３内の反応の様子等の視覚による観察、ＣＣＤカメラ等による光学的な観察等が行なうことができるという点で、該管状反応流路３の一部または全部をガラス等の透明部材で形成することが好ましい。

送液路４は、前記送液手段２と前記管状反応流路３とを結ぶものであり、管状反応流路３と別体で設けてもよいし、管状反応流路３と一体で設けてもよい。その長さも特に制限されず、また、その材質も特に制限されないが、通常は、管状反応流路３と同じものが用いられる。

図１に示した実施態様では、管状反応流路３と送液路４とが直線状に接続されており、図２に示した実施態様では、管状反応流路３と二つの送液路４がＹ字型に接続されている。また、図８に別の実施態様の模式図を示したが、かかる実施態様では、二つの送液路４が平行して設けられ、かかる二つの平行した送液路４が直線状に管状反応流路３に接続されており、二つの平行した送液路４の一方に第一反応試剤が、もう一方に第二反応試剤が送液されるようになっている。図９に、さらに別の実施態様の模式図を示したが、かかる実施態様では、二重管状の送液路４が管状反応流路３に接続されるようになっており、二重管状の送液路４の内管に、第一反応試剤が、内管と外管の間に形成された送液路に、第二反応試剤が、それぞれ送液されるようになっている。

必要に応じて、加熱手段および／または冷却手段を管状反応流路３に設けてもよく、加熱手段としては、例えば電熱コイル等の帯ヒーター、レーザー光照射による加熱、導電性コイル等による誘導加熱、誘電加熱等が挙げられる。冷却手段としては、例えば冷媒による冷却、ペルチエ素子による電子冷却等が挙げられる。かかる加熱手段および／または冷却手段は、例えばコンピュータ等の制御装置（図示しない）等で制御することが実用的である。

また、管状反応流路３の下流側に、反応生成物の取出口を設けてもよい。また、管状反応流路３の途中に、反応の進行を確認するための分析手段を接続してもよい。前記取出口に、前記分析手段を接続し、該取出口から直接分析手段に反応生成物を送り、分析してもよい。分析手段も制御装置で制御することが実用的である。分析手段としては、第一反応試剤と第二反応試剤とが反応したかどうか、もしくは反応して生成する化合物の有無を検出できる手段であれば特に制限されず、例えばガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー手段、例えばＬＣ−ＭＳ、ＴＯＦ−ＭＳ等の質量分析手段、例えばＬＣ−ＮＭＲ、キャピラリー分離ＮＭＲ等の核磁気共鳴分析手段、例えばＩＲ等の赤外分光分析手段、例えばＬＣ−ＭＳ／ＮＭＲ等の前記各種分析手段を複数組み合わせた分析手段等が挙げられる。

続いて、本発明の反応方法について、説明する。

本発明の反応方法は、管状反応流路内に、第一反応試剤と第二反応試剤を交互に送液し、該流路内に第一反応試剤相と第二反応試剤相を交互に形成させ、前記第一反応試剤と前記第二反応試剤とを反応させる反応方法であって、前記第一反応試剤相と前記第二反応試剤相とが非相溶性であり、且つ、少なくともいずれか一方の反応試剤相が相間移動触媒を含んでいることを特徴とするものである。

かかる反応方法により、管状反応流路３内に、第一反応試剤相５と第二反応試剤相６が交互に形成されるため、各反応試剤相の前後に反応界面が形成されることになり、より効率よく相間移動触媒反応を行うことができる。しかも、第一反応試剤と第二反応試剤の送液量を変更することにより、反応試剤相の流れ方向の長さを変えて、管状反応流路３内に形成される各反応試剤相の数を変更することができるため、反応途中であっても反応界面の面積を自在に変更することができる。送液量を小さくすることにより、各反応試剤相の数を増やし、反応試剤の拡散距離を小さくすることができるため、反応時間を短縮することもできる。

管状反応流路３内に形成される第一反応試剤相と第二反応試剤相と互いに非相溶性であれば、第一反応試剤および第二反応試剤の種類は特に制限されない。例えば第一反応試剤相が水相で、第二反応試剤相が疎水性有機溶媒相である場合等が挙げられる。第一反応試剤および第二反応試剤は、液体であってもよいし、気体であってもよい。また、各反応試剤は、単一成分であってもよいし、混合しても反応しない２以上の成分が混合された混合物であってもよい。また、各反応試剤が固体や粘性の高い液体の場合には、反応溶媒に溶解させて溶液として用いてもよい。もちろん各反応試剤が、後述する送液手段２により容易に導入可能な粘性の低い液体や気体である場合であっても、反応溶媒を各反応試剤に混合しても何ら問題ない。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒であって、第一反応試剤相と第二反応試剤相とが互いに非相溶性となる溶媒であれば何ら制限されない。

管状反応流路３内に形成される第一反応反応試剤相５および第二反応試剤相６は、互いに非相溶性であり、且つ、少なくともいずれか一方の反応試剤相が相間移動触媒を含んでおればよく、相間移動触媒としては、通常知られている相間移動触媒であれば特に制限されない。相間移動触媒の含有量も、触媒としての有効量以上であれば特に制限されない。

第一反応試剤および第二反応試剤を交互に送液するその送液量は、管状反応流路内の、第一反応試剤および第二反応試剤の流れが、層流となるよう設定されればよく、管状反応流路内の両試剤の流れのレイノルズ数が通常２０００以下、好ましくは１０００以下、より好ましくは５００以下となるよう反応装置の形状や反応流路径等に応じて適宜決定される。なお、例えば図２に示す反応装置を用いて相間移動触媒反応を行う場合には、第一反応試剤が流れる送液路と第二反応試剤が流れる送液路をそれぞれ流れ方向に延長した場合に重なる流路（図２の斜線部分）の容積の半分以上を送液量とすることが好ましく、また、図８に示す反応装置を用いて相間移動触媒反応を行う場合には、各反応試剤相の流れ方向の長さが、管状反応流路３の管径に対して、０．５倍以上となる送液量とすることが好ましい。

例えば管状反応流路３の下流側に、反応液の取出口を設けておくことにより、容易に反応生成物を含む反応液を取出すことができ、取出した反応液について、例えば濃縮、蒸留、抽出、結晶化等の通常の後処理操作を施すことにより、反応生成物を取出すことができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。

実施例１
図２に示すＹ型の反応装置（管状反応流路の内径：０．５ｍｍ，長さ：７４ｃｍ）を用い、第一反応試剤として、マロン酸ジメチルとヨウ化エチルとをジクロロメタンに溶解させた溶液（それぞれの濃度：１モル／Ｌ）を、第二反応試剤として、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた水溶液（テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）をそれぞれ交互に、１２μＬ／分で送液し、反応を行った（送液量と管状反応流路の内径および長さから、反応時間は１２分となる）。なお、送液は、ピエゾポンプＣ０７Ｈ−Ｔ６Ｎ−０１（日本計器製作所製）を用い、反応温度は３２．５℃とした。各反応試剤は、コントローラＮＳ−０６Ｄおよびタイマー（いずれも日本計器製作所製）を用いて、交番周波数を０．０１〜２０Ｈｚの範囲で変化させ、管状反応流路内へ送液した（周波パターンは矩形）。管状反応流路の最下流に出口を設け、出口から流れ出る反応液を、塩化アンモニウム水溶液中に導入してクエンチせしめ、クエンチ液をガスクロマトグラフィー法により分析し、２−エチルマロン酸ジメチルの反応収率を求めた。各反応試剤相の流れ方向の長さＬの逆数を横軸に、反応収率を縦軸にして、結果をグラフ化し、図１０に示した。

比較例１
反応容器に、前記実施例１で使用したと同じ第一反応試剤と第二反応試剤とを同時に仕込み、内温３２．５℃で１２分反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液中に導入してクエンチせしめ、クエンチ液をガスクロマトグラフィー法により分析し、２−エチルマロン酸ジメチルの反応収率を求めたところ、２２％であった。

本発明の相間移動触媒反応用反応装置の一つの実施態様の模式図である。本発明の相間移動触媒反応用反応装置の別の実施態様の模式図である。正弦波の交番周波数で第一反応試剤および第二反応試剤を送液する場合の交番周波形パターンである。三角波の交番周波数で第一反応試剤および第二反応試剤を送液する場合の交番周波形パターンである。矩形波の交番周波数で第一反応試剤および第二反応試剤を送液する場合の交番周波形パターンである。矩形波の交番周波数で第一反応試剤および第二反応試剤を送液する場合の交番周波形パターンで、送液に遅れ時間を持たせた一例である。矩形波の交番周波数で第一反応試剤および第二反応試剤を送液する場合の交番周波形パターンで、送液に遅れ時間を持たせた別の一例である。本発明の相間移動触媒反応用反応装置のさらに別の実施態様の模式図である。本発明の相間移動触媒反応用反応装置のさらに別の実施態様の模式図である。実施例１の結果をグラフ化したものである。

符号の説明

１・・・相間移動触媒反応用反応装置
２・・・送液手段
２ａ・・・送液手段
２ｂ・・・送液手段
３・・・管状反応流路
４・・・送液路
５・・・第一反応試剤相
６・・・第二反応試剤相

Claims

管状反応流路内に、第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液し、該流路内に第一反応試剤相と第二反応試剤相を交互に形成させ、前記第一反応試剤と前記第二反応試剤とを反応させる反応方法であって、前記第一反応試剤相と前記第二反応試剤相とが非相溶性であり、且つ、少なくともいずれか一方の反応試剤相が相間移動触媒を含んでいることを特徴とする反応方法。
反応流路内を流れる第一反応試剤および第二反応試剤のレイノルズ数が２０００以下である請求項１に記載の反応方法。
第一反応試剤と第二反応試剤を、一定の交番周波数で交互に送液する請求項１に記載の反応方法。
一定の周波数が、０．０１Ｈｚ〜１ｋＨｚである請求項３に記載の反応方法。
第一反応試剤と第二反応試剤とを交互に送液する送液手段と、管状反応流路と、前記送液手段と管状反応流路とを結ぶ送液路とを含むことを特徴とする相間移動触媒反応用反応装置。