JP2006122044A - 薬効評価用動物、薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法及びその動物を用いた薬効評価方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】水又は生理的食塩水にタバコ煙を溶解した水溶液を、人以外の動物の下気道へ直接投与することにより、慢性閉塞性肺疾患を発症させたことを特徴とする薬効評価用動物、及びその発症方法、更に前記動物に薬剤を投与し、その作用効果を評価することを特徴とする薬効評価方法を提供する。
【選択図】なし
Description
また、タバコ煙を吸入させる方法では、口腔、或いは鼻腔を経由することから、慢性閉塞性肺疾患部以外での炎症反応を併発させる可能性があり、選択的に患部の特定された薬効評価動物を発症させることが困難であった。
また本発明は、水又は生理的食塩水にタバコ煙を溶解した水溶液を人以外の動物の下気道へ直接投与することを特徴とする薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法を提供する。
さらに、本発明は、前記薬効評価用動物に薬剤を投与し、その作用効果を評価する薬効評価方法を提供する。
尚、本発明の効果について、より具体的に下記に示す。
(1)従来の実験動物モデルは慢性閉塞性肺疾患の症状が出現するまでに24週以上かかったが、本発明によれば4週間以内という短期間で作製できる。
(2)従来の実験動物モデルでは、タバコ煙を鼻腔を介して吸入させていたが、本発明では水又は生理的食塩水にタバコ煙を溶解した水溶液を作製し、それを下気道に直接投与することでタバコ煙に含まれる成分の水溶液中への濃度を変化させることが可能となった結果、病態の程度を調節することが可能となり、バラツキの少ない薬効評価用動物を作製することが可能となる。
(3)タバコ煙を吸入させる従来法では、口腔、或いは鼻腔を経由することから、慢性閉塞性肺疾患部以外での炎症反応を併発する。しかしながら、本発明では口腔、鼻腔を介することなく下気道に直接タバコ煙を溶解させた水溶液を投与することにより、選択的に患部を特定し慢性閉塞性肺疾患のみを発症させることが可能となる。
(4)これまで、モデル作製にはタバコ煙を発生させる装置、及び動物に煙を吸入せしめる曝露チャンバ等が必要であったが、そのような大掛かりな装置は必要とせず、安価に、しかも確実に薬効評価用動物を作製できる。
本発明では、市場で望まれている慢性閉塞性肺疾患を発症した薬効評価用動物(以下、「慢性閉塞性肺疾患モデル動物」という)を確実に提供することができる。
慢性閉塞性肺疾患とは、慢性気管支炎および肺気腫を含む肺疾患である。慢性閉塞性肺疾患は、一部可逆性のものもあるが、一般的に進行性の非可逆的気道閉塞として特徴づけられ、多くの場合、気道過敏性を伴う。慢性気管支炎は、連続した2年間の各年において3カ月以上続く慢性湿性咳により特徴づけられる。また、肺気腫は、肺胞壁の破壊性変化を伴い、明らかな線維症のない、終末細気管支より遠位の気腔の異常な永続的腫大である。破壊は、呼吸性気腔の不規則な腫大として定義され、肺細葉とその成分の規則正しい外観が失われることもある。
グラム陰性菌の産生するエンドトキシンを併用する目的は、慢性閉塞性肺疾患の発症の原因は、タバコが主要因と考えられているが、感染等による二次的な要因が症状を悪化せしめるといわれており、この二次的な要因を加えることにより、より実際の症状に近い疾患モデルを作製することにある。ここでいうグラム陰性菌の産生するエンドトキシンとは、グラム陰性菌の細胞壁から放出させる内毒素をいい、例えば、リポ多糖が挙げられる。かかるエンドトキシンは、溶液状で、例えば生理的食塩水に溶解して投与することが好ましい。
グラム陰性菌の産生するエンドトキシンの投与を、前記水溶液投与に追加して行うことにより、短期間に、しかも確実に慢性閉塞性肺疾患を発症させることが可能となる。
投与には、金属ゾンデを使用することができるが、これは一般に使用されるステンレス製ゾンデを用いることができ、実験に使用される動物の種類により、大きさ、形状等好ましい金属ゾンデを選択できる。通常、下気道への直接投与が確実に行えるようにチューブ先端の加工を行って使用するのが好ましい。加工の方法としては、例えば、ステンレスゾンデの先端を下気道に直接投与しやすいように湾曲させる方法がある。湾曲の程度・形状は使用される動物の種類、形状により異なるが、一般的に、湾曲させた先端に相当する部分と、ゾンデの付け根にあたる部分のなす角度が90〜150°になるように湾曲させることが好ましい。直接投与は、口腔より湾曲させたゾンデを挿入し、その先端を動物の咽頭の下気道上部にあてがい、動物の自発呼吸によって、ゾンデの他端より前記水溶液を直接下気道に投与させる。
また、慢性閉塞性肺疾患では、炎症性細胞のうち、好中球が細胞膜に浸潤することが特徴となることから、好中球の細胞数を測定することにより、炎症の程度を確認することも可能である。
<慢性閉塞性肺疾患モデル動物の作製>
実験動物がモルモットである場合の慢性閉塞性肺疾患モデル動物の作製及びそれを用いた薬剤の評価結果について示した。
1.タバコ煙液の調製
図1の模式図による装置によりタバコ煙液を調製した。
1)使用するタバコ本数:40本
2)生理的食塩水量:40mL
3)ポンプの吸気量と吸気時間:吸引ポンプ(吸気量:6.5mL/min.)を用いて、タバコ1本当たり、約5分間の吸引時間を目安としてタバコ煙を生理的食塩水に吸引を行い、目的とするタバコ煙液を調製した。
グラム陰性菌の産生するエンドトキシンとしてリボ多糖を用いた溶液の調製を以下のとおり行った。すなわち、リポ多糖50mgを100mLの生理的食塩水に溶解し、500μg/mLのリポ多糖溶液を調製した。
1.及び2.にて調製した、タバコ煙液及びリポ多糖液を用いて以下のように疾患動物を発症させた。
1)使用動物:ハートレイ(Hartley)系雄性モルモット6匹(4週齢で購入し、試験前1週間の予備飼育を行った)
2)投与形態及び投与期間:1日1回、4日間連続して、タバコ煙液200μL/動物/回を投与し、5日目にリポ多糖溶液500μL/動物/日を投与した。これを1サイクルとして、6日目、11日目に同様の操作を繰り返し、16〜19日目にタバコ煙液200μL/動物/回を投与した。
3)投与方法:直接投与は、口腔より湾曲させたゾンデを挿入し、その先端を動物の咽頭の下気道上部にあてがい、動物の自発呼吸によって、ゾンデの他端よりタバコ煙液およびリポ多糖液を直接下気道に投与させた。
疾患モデルの評価は、3.で発症させた動物に対して、20日目に特異的気道抵抗、ピーク呼気フロー、一回換気量、分時呼吸回数、分時換気量を測定することにより行った。
表1にその結果を示した(匹数6の平均値)。
従って、実施例1の結果から、本発明によれば、口腔、鼻腔等他の部位に炎症を起こすことなく、短期間で、しかも強い反応の実験的慢性閉塞性肺疾患モデル動物を、曝露チャンバ等の大掛かりな装置を用いずに作製できることが明かとなった。
上記の発症させた動物の慢性閉塞性肺疾患について、かかるモルモットにおける肺臓器の写真及び肺組織の顕微鏡写真を提示した。
即ち、図2は生理食塩水のみを投与して発症していないモルモットの肺の外観図であり、図3は本実施例による発症したモルモットの肺の外観図である。本実施例の発症したモルモットは、慢性閉塞性肺疾患の特徴である肺の過膨張が確認された。
また、図4が生理食塩水のみを投与して発症していないモルモットの肺組織の顕微鏡写真で、図5が本実施例の発症したモルモットの肺組織の顕微鏡写真であるが、実施例の発症したモルモットは正常のモルモットに比べて慢性閉塞性肺疾患の特徴である肺胞壁の空洞化が確認された。
以上の肺臓器の写真、及び肺組織の顕微鏡写真により、慢性閉塞性肺疾患の症状が確認され、本例のモルモットが当該疾患を発症していることが明らかとなった。
慢性閉塞性肺疾患においては、炎症性細胞のうち、好中球が細胞粘膜に浸潤し、炎症を惹起することが知られている。そこで、好中球数を測定することにより、本発明の実験モデルで慢性閉塞性肺疾患反応が起こっていることを確認する目的で好中球数の測定を行った。
5.白血球の採取法
発症したモルモットを呼吸機能測定後に動物を放血致死させた後、肺動脈より血管を生理的食塩液で灌流し、挿管されている気管カニューレから生理食塩液(液量 5 mL×2/匹(animal))を注入して 肺胞洗浄(BAL)を行い、BAL液(BALF)を回収した。BALFを冷却遠心機により遠心(4℃、400×g、10分間)後、溶血処理を行い、再度、同条件で遠心し、得られたペレットを生理食塩液に懸濁した。
6.総白血球数の計測
5.にて得られた BALF 25μLに対してチュルク液 100μLを加えて染色し、ビルケルチュルク血球計算器(エルマ販売)を用いて総白血球数をカウントした。
7.細胞塗沫標本の作製法及び好中球の計測
6.の総白血球数を基に生理食塩液でBALFの白血球濃度を 3×105cell/mLに調整し、そこから 25μLを採取してスライドグラス上で細胞を沈降させ、Diff−Quick染色標本を作製し、好中球を鏡検下にカウントした。
結果(匹数6における平均値)を、表2に示した。
本発明の薬剤の評価方法としての有用性を明らかにする目的で、慢性閉塞性肺疾患の治療薬として既知であるテオフィリンを用いて、効果の確認を行った。
本実施例では、タバコ煙液の調製、リポ多糖の調製、疾患動物の発症、疾患の評価は実施例1と同様にして行った。尚、テオフィリンは、タバコ煙液投与、及びLPS溶液投与の1時間前に経口投与(10mg/kg)した。
表3にその結果を示した(匹数6の平均値)。
実施例1と同様にして、イヌ、ヒツジ、サルの実験動物を用いて、慢性閉塞性肺疾患モデル動物の作成を行った。発症の確認として好中球数を実施例1と同様の方法で測定した。
その結果(匹数6における平均値)を、表4に示した。
2 水又は生理食塩水
3 容器
4 導入管
5 バルブ
6 吸引ポンプ
7 吸引管
Claims (22)
- 水又は生理的食塩水にタバコ煙を溶解した水溶液を人以外の動物の下気道へ直接投与することにより慢性閉塞性肺疾患を発症させたことを特徴とする薬効評価用動物。
- 上記水溶液がグラム陰性菌の産生するエンドトキシンを含有する請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記グラム陰性菌の産生するエンドトキシンが、リポ多糖である請求項2に記載の薬効評価用動物。
- 前記水溶液が、水溶性有機溶媒を含有する請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記動物が、げっ歯目である請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記動物が、食肉目である請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記動物が、重歯目である請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記動物が、偶蹄目である請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記動物が、霊長目である請求項1に記載の薬効評価用動物。
- 前記げっ歯目である動物が、モルモット、マウス、ラット、ハムスターである請求項5に記載の薬効評価用動物。
- 前記食肉目である動物が、イヌ、ネコである請求項6に記載の薬効評価用動物。
- 前記重歯目である動物が、ウサギである請求項7に記載の薬効評価用動物。
- 前記偶蹄目である動物が、ヤギ、ヒツジ、ブタである請求項8に記載の薬効評価用動物。
- 前記霊長目である動物が、サル、チンパンジーである請求項9に記載の薬効評価用動物。
- 水又は生理的食塩水にタバコ煙を溶解した水溶液を人以外の動物の下気道へ直接投与することを特徴とする薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法。
- 前記水溶液がグラム陰性菌の産生するエンドトキシンを含有する請求項15に記載の薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法。
- 前記グラム陰性菌の産生するエンドトキシンが、リポ多糖である請求項16に記載の薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法。
- 前記水溶液が、水溶性有機溶媒を含有する請求項15に記載の薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法。
- 前記直接投与が、口腔より湾曲させたゾンデを挿入し、その先端を動物の咽頭の下気道上部にあてがい、動物の自発呼吸によって、ゾンデの他端より前記水溶液を直接下気道に投与する方法である請求項15に記載の薬効評価用動物の慢性閉塞性肺疾患発症方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬効評価用動物に薬剤を投与し、その作用効果を評価することを特徴とする薬効評価方法。
- 前記作用効果が、呼吸機能の変化である請求項20に記載の薬効評価方法。
- 前記呼吸機能の変化が、特異的気道抵抗、ピーク呼気フロー、一回換気量、分時呼吸回数、分時換気量である請求項21に記載の薬効評価方法。
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