JP2006056864A - 静電結合型ポリマー修飾リポソーム薬物キャリアの供給とその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】 タンパク質、遺伝子、オリゴ核酸等の水溶性薬物および疎水性薬物を担持する生体内で安定なポリマー修飾リポソームの提供とその使用。
【解決手段】 非電荷性(ポリエチレングリコール等)セグメントと荷電性(カチオン性またはアニオン性)セグメントとを有するブロック共重合体と荷電性(ブロック共重合体と反対の荷電を有する)リポソームからなる静電結合型ポリマー修飾リポソームの薬物キャリアとしての提供とその使用。
【選択図】なし
【解決手段】 非電荷性(ポリエチレングリコール等)セグメントと荷電性(カチオン性またはアニオン性)セグメントとを有するブロック共重合体と荷電性(ブロック共重合体と反対の荷電を有する)リポソームからなる静電結合型ポリマー修飾リポソームの薬物キャリアとしての提供とその使用。
【選択図】なし
Description
本発明は、脂質2分子膜会合体(リポソームと総称する)と静電的、疎水的あるいは水素結合的など様々な相互作用により高分子を複合化し、液体中で分散安定化したナノ粒子を調製する。得られたナノ粒子複合体は生体内の許容部位にまで薬物を運搬して、薬物の作用効果を安定して発現させるための薬物運搬システム(DDS)や免疫診断等に利用することができる。このような、特に生体環境下で安定に存在することができるポリマー修飾(ポリエチレングリコール化)リポソーム薬物キャリアの製造法とその使用に関する。
薬物を生体内の標的部位へ送達するための薬物運搬システム(DDS)として、リン脂質ニ分子膜の閉鎖小胞体であるリポソームの使用が検討されてきた(非特許文献1参照)。また、体内動態のコントロール、つまり血中安定性の向上と細網内皮系からの回避を目的として、リポソームをポリエチレングリコール(PEG)化した「ステルスリポソーム」(非特許文献2参照)等も開発され、実際に臨床試験などが行われており最も期待されうる送達系の1つである。
これらリポソームの従来までのPEG化法は、1)PEG修飾リン脂質(PEGを共有結合でリン脂質につないだもの)を構成成分に用い、リポソームを調製、もしくは、2)リポソームを調製後、PEG化コレステロールによるリポソームを構成しているリン脂質ニ分子膜の疎水部への埋め込み。等がなされて来た。しかし、これらのPEG化法では、リポソーム1つ当たりのPEG密度が低いこと、リポソームの内水相にPEGが存在し薬物の保持効率が低いこと、および、PEG化コレステロールとリポソームとの相互作用が弱いためPEGが脱離してしまうなどの問題があり、上記のPEG化リポソーム系を利用しても高い血中安定性と細網内皮系からの回避が困難な場合があった(非特許文献3〜6参照。)。
Drummond et al.Pharmacol.Rev.51(1999)691−743 Lasic et al.Chem.Rev.95(1995)2601−2628 Senior et al、Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Syst.3(1987)123−193 Papahadjopoulos et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88(1991)11460−11464 Klibanov et al.Biochim.Biophys.Acta 1062(1991)142−148 Ishida et al.J.Controlled Release 95(2004)403−412
Drummond et al.Pharmacol.Rev.51(1999)691−743 Lasic et al.Chem.Rev.95(1995)2601−2628 Senior et al、Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Syst.3(1987)123−193 Papahadjopoulos et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88(1991)11460−11464 Klibanov et al.Biochim.Biophys.Acta 1062(1991)142−148 Ishida et al.J.Controlled Release 95(2004)403−412
以上に述べたポリマー修飾リポソーム、特に、ポリエチレングリコール(PEG)化リポソームは、薬物運搬システム(DDS)の分野で有用なキャリアであることが見出されている。しかしながら、血中安定性のさらなる向上と細網内皮系からの認識を回避し、かつ、薬物の保持率を高め、標的組織・細胞に特異的に薬物を送達しうる、リポソームのPEG化法は依然として必要である。本発明は、かようなニーズに応えるものである。
本発明者らは、非荷電性(ポリエチレングリコール(PEG))−荷電性ポリマー(ポリカチオンおよびポリアニオン)ブロック共重合体およびPEG−ポリアニオン共重合体と反対の電荷を有するリポソームとが静電結合により、リポソーム表面にのみPEG化された静電結合型PEG化リポソームとして安定に得、さらに通常の生体内環境の下においては、静電結合したブロック共重合体がリポソーム表面からはがれることなく、さらに静電結合型PEG化リポソームが一定の大きさを有していることを見出した。しかも、ブロック共重合体のポリアニオンセグメントとしてsiRNAを用いた、静電結合型PEG化リポソームは動物細胞内へ安定かつ効率的にsiRNAを送達でき、標的遺伝子の発現を制御しうることも見出した。また、このような静電結合型ポリマー修飾リポソームキャリアは本発明者らの知る限り、文献未載のものである。したがって、本発明によれば、血中安定性と細網内皮系からの回避に優れた、親水性薬物および疎水性薬物に対するキャリアが供給される。
またそして、この発明は、上記のキャリアとして、非電荷性セグメントがポリエチレングリコール(PEG)であること、また、ブロック共重合体が一般式(I)
(式中、R1はポリカチオン、およびポリアニオンを表し、その電荷数はブロックポリマー一分子あたり2〜1,000の整数であり、L1は単結合または連結基を表し、Xは水素
原子もしくは、アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシル基、ホルミル基、アセタール化されたホルミル基、アミノ基、保護されたアミノ基、マレイミド基、カルボキシル基および保護されたカルボキシル基からなる群より選ばれる官能基または該官能基を介して結合したリガンドを表し、そしてnが2〜1,000の整数であるポリエチレングリコール)で表せるもの。
(式中、R1はポリカチオン、およびポリアニオンを表し、その電荷数はブロックポリマー一分子あたり2〜1,000の整数であり、L1は単結合または連結基を表し、Xは水素
原子もしくは、アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシル基、ホルミル基、アセタール化されたホルミル基、アミノ基、保護されたアミノ基、マレイミド基、カルボキシル基および保護されたカルボキシル基からなる群より選ばれる官能基または該官能基を介して結合したリガンドを表し、そしてnが2〜1,000の整数であるポリエチレングリコール)で表せるもの。
すなわち、一般式(I)と反対の荷電を有するリポソームにより、効率的な薬物輸送を行う静電結合型PEG化リポソームキャリアが供給される。
本発明に従う、静電結合型ポリマー修飾リポソームキャリアは、薬物のキャリアとしての効果を主たる目的とするものである。したがって、非荷電性セグメントと荷電性セグメントからなるブロック共重合体は、非荷電性セグメントがポリエチレングリコール(PEG)であること、また、ブロック共重合体が一般式(I)
式中、R1はポリカチオン、およびポリアニオンを表し、その荷電数はブロックポリマー一分子あたり5〜500の整数である。
式中、R1はポリカチオン、およびポリアニオンを表し、その荷電数はブロックポリマー一分子あたり5〜500の整数である。
L1は単結合または連結基を表し、本発明の目的に沿う限り、X部とポリエチレングリコール部とを連結しうる如何なる基、例えば、総原子数3〜30のアルキレン基、アリレン基、−O−、−S−、−NH−、−COO−、−SS−、−NHCO−、−NHCO−NH−、−SO−から選ばれる1種類以上からなるものであってよい、
Xは水素原子もしくは、アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル等)、ヒドロキシル基、アルデヒド(もしくはホルミル基:−CHO)、アセタール化されたホルミル基、アミノ基、保護されたアミノ基、マレイミド基、カルボキシル基および保護されたカルボキシル基(なお「保護された」と称する場合の保護基は、限定されるものでないが、ペプチド合成で慣用されるアミノ基およびカルボキシル基に対する保護基を意味する。)からなる群より選ばれる官能基または該官能基を介して結合したリガンド(例、ビオチン、ハプテン、ホルモン、抗体、糖、葉酸、ペプチド、酵素の基質等)の残基であり、nは5〜500の整数であるポリエチレングリコール基である。
Xは水素原子もしくは、アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル等)、ヒドロキシル基、アルデヒド(もしくはホルミル基:−CHO)、アセタール化されたホルミル基、アミノ基、保護されたアミノ基、マレイミド基、カルボキシル基および保護されたカルボキシル基(なお「保護された」と称する場合の保護基は、限定されるものでないが、ペプチド合成で慣用されるアミノ基およびカルボキシル基に対する保護基を意味する。)からなる群より選ばれる官能基または該官能基を介して結合したリガンド(例、ビオチン、ハプテン、ホルモン、抗体、糖、葉酸、ペプチド、酵素の基質等)の残基であり、nは5〜500の整数であるポリエチレングリコール基である。
荷電性セグメントがポリカチオンとしては、たとえばポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒシチジン、DEAE−デキストラン、キトサン、ポリエチレンイミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ポリアリルアミン、ポリビニルヒスチジン、ポリ(N,N−ジメチルアミノメチルスチレン)、ポリ(メタクリル酸 2−N,N−ジメチルアミノエチル)等が例示される。
荷電性セグメントがポリアニオンセグメントとしては、たえばポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリンゴ酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、オリゴ核酸等が例示される。
また、本発明に従う、静電結合型ポリマー修飾リポソームキャリアは、薬物のキャリアとしての使用を主たる目的とするものである。したがって、ポリアニオンセグメントのオリゴ核酸は特定の遺伝子(または標的遺伝子)の発現に関与するmRNAおよびDNA配列に対して相補的配列であるか、または相補的配列とアンチセン配列からなるニ本鎖を含むものである。
本発明にいうオリゴ核酸は、「オリゴ」が意味する数個から10数個の核酸塩基からなるものに限定されず、最大、200個までの核酸塩基からなるものを内包する。また、限定されるものでないが、本発明で用いることを意図しているオリゴ核酸の例としては、アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、DNAとRNAからなる二本鎖、siRNAが挙げられる。
本発明のオリゴ核酸が標的とする遺伝子は、本発明の目的に沿う限り、如何なる遺伝子であってもよいが、好ましくは、動物の病原遺伝子およびそれらの発現に関与するDNAまたはRNA部分であることができる。限定されるものでないが、標的遺伝子には、非小細胞肺癌などに関係のあるPKC・、悪性黒色腫などに関係のあるBCL−2、クーロン病に関係のあるICAM−1、C型肝炎に関係のあるHCV、関節リウマチ、乾鮮に関係のあるTNF・、喘息に関係のあるアデノシンA1受容体、卵巣癌などに関係のあるc−raf kinase、冠動脈疾病癌に関係のあるc−myc、大腸癌に関係のあるPKA RI・、膵臓癌に関係のあるH−ras、エイズに関係のあるHIV、固形癌に関係のあるDNAメチル−トランスフェラーゼ、癌に関係のあるVEGF受容体、腎臓癌に関係のあるリボヌクレオチド還元酵素、CMV性網膜炎に関係のあるCMVIE2、前立腺癌に関係のあるMMP−9、悪性グリオーマに関係のあるTGF・2、多発性硬化症に関係のあるCD49d、糖尿病に関係のあるPTP−1B、癌に関係のあるc−myb、乳癌などに関係のあるEGFR、癌に関係のあるmdr1、GLUT−1、およびautotaxinの遺伝子を挙げることができる。そしてこれらの遺伝子の発現を効果的に抑制することのできる配列も、それ自体公知の配列のものを利用できる。
また、本発明においては、たとえばブロック共重合体とリポソームからなる静電結合型ポリマー修飾リポソームに担持させることのできる薬物としては、特にその種類に限定はないが、ペプチドホルモン、タンパク質、遺伝子、オリゴ核酸等の高分子性薬物、アドリアマイシン、パクリタキセル、シスプラチン等の疎水性の低分子性薬物が例示される。
本発明で得られた静電結合型ポリマー修飾(PEG化)リポソームの分散液は高塩濃度、および生理条件下でも凝集せずに安定である。また、当該リポソームはPEG化リン脂質を構成成分とするPEG化リポソームと比較すると、リポソーム1つ当りのPEG密度を高く、血中安定性を向上させることが可能である。また、ブロック共重合体の荷電セグメントとしてリポソーム表面に固定されたオリゴ核酸は、DNA分解酵素に対して耐性を示し、オリゴ核酸がある特定の遺伝子(標的遺伝子)の発現を効率的に制御することが可能である。
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。
実施例1:ポリエチレングリコール(PEG)/ポリ(メタクリル酸 2−N,N−ジメチルアミノエチル)(PAMA)ブロック共重合体の製造。
アルゴン下、ナスフラスコ中、室温において、開始剤3,3−ジエトキシ−1−プロパノール1.0mmol(0.16ml)を溶媒テトラヒドロフラン(THF)50mlにマイクロシリンジで加え、K−ナフタレン1.0mmol(0.370mol/l−THF溶液、2.7ml)を加えて10分間メタル化を施した。次いで、エチレンオキシド110mmol(5.5ml)を加えて水冷下で2日間撹拌し、アニオン開環重合を行った。その後、メタクリル酸 2−N,N−ジメチルアミノエチル25.4mmol(4.3ml)を加え、室温において5分間反応を行った。その後、その後溶媒をエバポレートし、蒸留水に溶解させpHを5.0に調製した後凍結乾燥した。回収物についてはソックスレー抽出による精製を二回行ない、脱プロトン処理後1HNMRによる構造解析を行った結果、PEG分子量:5900とPAMA25量体(分子量:4000)のブロックポリマーをであることを確認した。
実施例2:静電結合型PEG−PAMA化リポソームの製造。
アニオン電荷を有する市販品のリポソーム、コ−トソ−ムEL−A−01(日本油脂より購入、7.63mg)に蒸留水(7.63mL)加え、室温で撹拌しpHを7.4に調整し、1mg/mlのアニオン性リポソーム溶液を調製した。そこに、1mg/mlのPEG/PAMAブロック共重合体(実施例1で製造した)の水溶液を様々な割合で添加し静電結合型PEG化リポソームを得た。
ゼータ電位測定より、ブロック共重合体の添加量増加に伴い、リポソームのアニオン電荷がブロック共重合体により中和され、ゼータ電位の値が0に近づくことが確認された(図1参照)。
また、ブロック共重合体の添加前後でのDLS測定より、大きな粒径の変化は認められなかった(図2参照)。また、ブロック共重合体添加後のリポソームは、電荷を有していないにもかかわらず、PEG修飾により高い分散安定性を示すことを確認した。
実施例4:静電結合型PEG−siRNA化リポソームの製造。
カチオン電荷を有する市販品のリポソーム、リポフェクトアミン(インビィトロジェンより購入、2mg/ml)の水溶液6.1μlに、PEG−siRNAブロック共重合体の水溶液(10μM)を40μlと滅菌蒸留水(153.9μl)を加え、静電結合型PEG−siRNA修飾リポソーム溶液(siRNA濃度=200nM)を調製した。
実施例4:静電結合型PEG−siRNA化リポソームのRNAi効果
24穴ポリスチレン製細胞培養プレート(ファルコン社製)に、人肝癌細胞(HuH−7cell)を5×104Cells/well播種し、24時間培養した後、市販の遺伝子導入試薬であるLipofectAMINE(1.22μL/well,インビィトロジェン社製)を用い、ホタルルシフェラーゼプラスミドDNA(pGL3,0.084μg/well,プロメガ社製)とウミシイタケルシフェラーゼプラスミドDNA(pRL−TK,0.75μg/well,プロメガ社製)のレポーター遺伝子を細胞にトランスフェクションした。次に、ホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する配列を有する静電結合型PEG−siRNA修飾リポソーム溶液(実施例3で調製した)、siRNA/リポフェクトアミン複合体およびPEG−siRNAブロック共重合体単独の溶液を所定量加え(培地濃度換算200〜0.5nM)、24時間細胞と接触させた。培地交換後、さらに24時間培養した後、細胞を回収し両レポーター遺伝子の発現量をDual Luciferase Reporter Assay System(プロメガ社製)により測定しアンチセンス効果を評価した(n=3)。
以上の結果を図3に示した。静電結合型PEG−siRNA修飾リポソームは、siRNA/リポフェクトアミン複合体およびPEG−siRNAブロック共重合体単独よりも高いRNAi効果を示すことが確認された。
Claims (7)
- 非荷電性セグメントと荷電性セグメントとを有するブロック共重合体と反対の荷電を有するリポソームからなることを特徴とする静電結合型ポリマー修飾リポソーム複合体。
- 非荷電性セグメントがポリエチレングリコール(PEG)である請求項1のリポソーム−ブロック共重合体複合体。
- 荷電性セグメントがポリカチオンで、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒシチジン、DEAE−デキストラン、キトサン、ポリエチレンイミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ポリアリルアミン、ポリビニルヒスチジン、ポリ(N,N−ジメチルアミノメチルスチレン)、ポリ(メタクリル酸 2−N,N−ジメチルアミノエチル)、スペルミンからなる群より選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載のブロックポリマー−リポソーム複合体。
- 荷電性セグメントがポリアニオンで、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリンゴ酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、オリゴ核酸からなる群より選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載のブロックポリマー−リポソーム複合体。
- 生理活性物質、タンパク質、遺伝子、オリゴ核酸等の水溶性薬物および疎水性薬物を担持していることを特徴とする請求項1〜5の静電結合型ポリマー修飾リポソーム薬物キャリア。
- 請求項6に記載の静電結合型ポリマー修飾リポソーム薬物キャリアの使用方法。
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JP2004266084A JP2006056864A (ja) | 2004-08-17 | 2004-08-17 | 静電結合型ポリマー修飾リポソーム薬物キャリアの供給とその使用 |
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---|---|---|---|---|
WO2011010714A1 (ja) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | 国立大学法人東京大学 | アニオン性ポリマー、該アニオン性ポリマーを用いたポリイオンコンプレックスおよび三元系ポリマー複合体、ならびに薬学組成物 |
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2004
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