JP2006016313A - ギャップ機能抑制剤、細胞増殖促進剤及び硫酸化ポリフコース - Google Patents
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Abstract
ヒト繊維芽細胞表面のギャップジャンクション(GJ)機能に対する強い抑制機能を有する硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカンや硫酸化ポリフコースを用いたGJ機能抑制剤等を提供する
【解決手段】
硫酸化フコース残基を有する多糖、詳しくは硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカンや硫酸化ポリフコース又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とするGJ機能抑制剤、これら多糖を有効成分とする細胞増殖促進剤、並びに新規硫酸化ポリフコース。
【選択図】 なし
Description
したがって、GJの機能異常(亢進あるいは抑制)があると、正常な組織の生理活動がさまたげられるので、様々な疾患の原因となっている。しかしながら、これまでGJの機能(ギャップ機能)を制御することのできる物質や組成物は、特許文献1,特許文献2に記載のヘパリン誘導体を除き、見出されていない。したがって、GJの機能異常に基づく疾患の治療法も未解決のまま残されてきた。
褐藻Fucus vesiculosus由来の硫酸化ポリフコース(非特許文献7)、褐藻Ascophyllum nodosum由来の硫酸化ポリフコースの分子構造(非特許文献8)、褐藻Chorda filum由来硫酸化ポリフコースの分子構造(非特許文献9)、褐藻Sargassum nodosum由来硫酸化ポリフコースの分子構造の部分構造(非特許文献10)、及び褐藻Cladosiphon okamuranus由来硫酸化ポリフコースの分子構造(非特許文献11)がそれぞれに報告されている。更に、褐藻Ecklonia kurome由来硫酸化ポリフコースの分子構造は、4種部分構造のみが非特許文献12に報告されている。
更に、ごく最近海産無脊椎動物の一種であるマナマコ体壁からフコース側鎖を有する硫酸化ポリフコースが見出された(非特許文献14)。これら硫酸化ポリフコースの生理活性としては、主に卵・精子反応阻害、ウィルス感染抑制、セレクチンを介する細胞接着阻害、抗凝固活性、繊維芽細胞増殖阻害などが報告されている(非特許文献15,16,17,18,19)。しかしながら、ギャップ機能抑制活性についての報告はなく、これらを有効成分として利用したギャップ機能抑制剤についてはまだ知られていない。また、これらを有効成分とする細胞増殖促進剤についても知られていない。
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更に、NHDF cellsを用いた細胞増殖測定系を用いて硫酸化フコース残基を有する多糖が細胞増殖促進効果を有することを見出し、かかる知見に基づき細胞増殖促進剤に係わる本発明も完成させ、更にこれらの効果を達成するのに有効な新規硫酸化ポリフコースを見出した。
1.硫酸化フコース残基を有する多糖またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするギャップ機能抑制剤に関する、
2.多糖が硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカンまたは硫酸化ポリフコースである上記1に記載のギャップ機能抑制剤に関する、
3.グリコサミノグリカンがヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンまたはヘパラン硫酸である上記2に記載のギャップ機能抑制剤に関する、
4.グリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸である上記2に記載のギャップ機能抑制剤に関する、
5.グリコサミノグリカンが、下記式(I)で示される構成二糖単位を有するコンドロイチン硫酸である上記4に記載のギャップ機能抑制剤に関するものである。
6.硫酸化フコース残基の分岐を有するグリコサミノグリカンが海産無脊椎動物由来のグリコサミノグリカンである上記2に記載のギャップ機能抑制剤に関する、
7.硫酸化ポリフコースが褐藻類植物由来または海産無脊椎動物由来の硫酸化ポリフコースである上記2に記載のギャップ機能抑制剤に関する、
8.海産無脊椎動物がナマコ類である上記6または7に記載のギャップ機能抑制剤に関する、
9.硫酸化フコース残基を有する多糖またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖促進剤に関する、
10.多糖が硫酸化フコース分岐を有するグリコサミノグリカンまたは硫酸化ポリフコースである上記9に記載の細胞増殖促進剤に関する、
11.フコース同士がα1→3グリコシド結合により伸長した直鎖構造を基本骨格とし、基本骨格を構成するフコース残基のO−4位のみ、あるいはO−2位およびO−4位の双方が部分的に硫酸化され、基本骨格を構成するフコース残基のO−2位あるいはO−4位にフコース残基または硫酸化フコース残基の分岐を有し、該フコース残基または硫酸化フコース残基の分岐含有率が5〜20%であり、重量平均分子量が80,000〜120,000である硫酸化ポリフコースに関するものである。
更には硫酸化フコース残基を有する多糖を有効成分とする細胞増殖促進剤を提供することができる。
以下に示す構造式中の下記の略号は、それぞれの右に示す意味である。
Fuc:フコース
2S、3S、4S:それぞれ構成糖の2位、3位、4位ヒドロキシル基が硫酸化されていることを示す。
本発明のギャップ機能抑制剤における有効成分は硫酸化フコース残基を有する多糖またはその薬理的に許容される塩であり、該多糖は、硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリフコースを包含する。
この硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカンとは、グリコサミノグリカンのヒドロキシル基に硫酸化フコースのヒドロキシル基がグリコシド結合しているグリコサミノグリカンを意味し、グリコサミノグリカンはその構成二糖単位あたり硫酸化フコース残基の分岐鎖を0.8〜1.2分子有している。グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンまたはヘパラン硫酸が挙げられる。
ゲル濾過法により求めたこれらSC−CSの平均分子量は、45〜55kDa、好ましくは47〜53kDa、特に好ましくは49〜51kDaである。特筆すべき特徴として、SC−CSはコンドロイチナーゼABC及びACのいずれによっても酵素消化されない。
SC−CSは、それが由来する海産無脊椎動物、例えばナマコ類、ウニ類等から単離でき、ナマコ類としては、マナマコ(Stichopus japonicus)、クロナマコ(Holthuria atra)、ニセクロナマコ(Holothuria leurospilota)、アラスカ産ナマコ(Parastichopus californicus)、ブラジル産ナマコ(Ludwigothurea grisea)などが挙げられる。尚、これらナマコ類動物は、ごく一部が食用に供されてはいるが、殆ど利用されていない未利用資源である。
しかしながら、硫酸化フコース残基の分岐を有するグリコサミノグリカンの製法は上記に限定されず、グリコサミノグリカンに硫酸化フコースを化学的手法により結合させる方法によることもできる。
褐藻Fucus vesiculosus由来の硫酸化ポリフコースは、これまで最もよく研究されてきたもので、既に市販されており、その分子構造が下記構造式1に示した繰り返し単位から成ることが報告されている(前記非特許文献7)。
ナマコLudwigothurea grisea由来硫酸化ポリフコースの分子構造は、下記構造式7に示した繰り返し単位から成ることが(前記非特許文献13)に報告されている。
一方、ごく最近海産無脊椎動物の一種であるマナマコ体壁からフコース側鎖を有する下記の硫酸化ポリフコースが見出されている(前記非特許文献14)。
これは、構造式10に示すとおり主鎖結合が[→3Fucα1→]の結合からなり、その主鎖中には構成単位フコース残基の主として4位に、若干量が2位にFuc、Fuc(4S)、Fuc(2S)あるいはFuc(2S,4S)を側鎖として有する残基が全体の50%程度存する。
上記一連の公知硫酸化ポリフコースの構造とFSの構造を比較すると、FSの構造は構造式1及び構造式3に近いものであるが、フコース分岐の様式が一部異なり、主鎖の硫酸化部位も異なる。また、FSの主鎖の構造は、構造式7及び構造式9に似ているが、それらはフコース分岐を有さない点でこのFSの構造とは異なる。よって、FSは従来公知の構造とは異なる新たな構造を有するものであり、この新規FSはアラスカ産ナマコ(Parastichopus californicus)より抽出され、公知の硫酸化ポリフコースとはFuc分岐含有率が大きく異なり、非特許文献14に開示された公知の硫酸化ポリフコースのFuc分岐含有率が約50%であるのに比し、本発明FSのFuc分岐含有率は、5〜20%、好ましくは8〜15%、より好ましくは9〜11%である。ここで、Fuc分岐含有率は、主鎖骨格のフコースに対する分岐を有するフコースの割合を表す。
本発明のギャップ機能抑制剤(以下GJ抑制剤ということもある)は、in vivo又はin vitroにおいて隣り合う細胞同士の連絡、特にGJを介した細胞間連絡を抑制する細胞間連絡抑制剤である。本発明GJ抑制剤の効果は、例えばEnviron. Sci.Technol.29,2923-2928(1995)に記載された、色素(蛍光色素)移行(Scrape-loading and dye transfer:SLDT)法により、容易に確認することが可能である。
このような細胞間連絡抑制剤の有効成分が「硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカン」である場合は、生体内に存在するグリコサミノグリカンと近似した構造を有するため、あるいは「硫酸化ポリフコース」である場合は、体によい成分で、健康食品または機能性食品として用いられている成分であるため、生体に対し極めて高い安全性を有していると考えられる。従って、本発明のGJ抑制剤は、たとえばてんかん、血管内再狭窄、糸球体腎炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び動脈硬化症等の予防または治療薬としての使用可能性を有する。
尚、本発明ギャップ機能抑制剤の投与量は、その製剤の投与方法、投与形態、投与対象患者の体重や具体的症状等に応じて個別に決定されるべき事項であり、特に限定はされないが、本発明の有効成分物質として1日当たり概ね0.1mg/kg〜300mg/kg程度を、1日1回〜数回に分けて投与する事が考えられる。
本発明のGJ抑制剤は後述の実施例6により明らかなように細胞増殖活性が認められるため、細胞増殖促進剤としても使用することが可能である。
本発明の細胞増殖促進剤は、硫酸化フコース残基を有する多糖、より詳細には硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカン又は硫酸化ポリフコースを有効成分とする細胞増殖促進剤である。
この細胞増殖促進剤の有効成分としての上記「硫酸化フコース残基の分岐鎖を有するグリコサミノグリカンまたは硫酸化ポリフコース」は上記本発明のGJ機能抑制剤に記載した物質と同義である。
SC−CS及び硫酸化ポリフコースの製造
原料のアラスカ産ナマコ(Parastichopus californicus)乾燥粉末540gを4Lの蒸留水に懸濁して120℃、30分条件下のオートクレーブ処理を施した後、100mMリン酸緩衝液 (pH8.0)中に溶解した。得られた懸濁液に対し、蛋白質1gあたり50mgの蛋白分解酵素Actinase E(科研製薬(株)製)を加えて、55℃にて8hr、攪拌下コラーゲンやコアプロテイン等の共存タンパク質を消化した。同様の消化をさらに3回繰り返した後、酵素消化物を0.4M NaOH水溶液、次いで10%トリクロロ酢酸(TCA)で順次処理した。反応混液から遠心分離により上清を回収し、流水透析を行った。適度に濃縮した透析内液を凍結乾燥することにより粗精製物を得た。
各フラクションの波長210nm、530nm、620nmにおける吸光度(OD)をそれぞれ○、□、●で図1に示した。
SC−CS及び硫酸化ポリフコースの物理化学的性状解析
実施例1で調製した二種の画分(I、II)につき、ヘキソサミン含量、ウロン酸含量、硫酸イオン含量ならびに中性糖含量をそれぞれ下記化学組成分析法に従った定量分析によって分析した。
ヘキソサミン含量:MBTH法[Hurst&Settine(1981)Anal.Biochem.,115,88-92]、
ウロン酸含量:カルバゾール法[Bitter&Muir(1962)Anal.Biochem.,4,330-334]、
硫酸イオン含量:イオンクロマトグラフィー法、
中性糖含量:アンスロン法[Dimler,R.L et al.(1952)Anal.Chem.,24,1411-1414]
各構成成分のモル存在量(mmol/g)を算出したうえ、中性糖あるいはヘキソサミンを1として各成分のモル比を算出し、表1に示した。
これらの画分の分析結果と文献値を比較すると、前者(画分I)は公知マナマコ硫酸化ポリフコース(非特許文献14)とやや異なるのに対し、後者(画分II)は公知マナマコSC−CS(非特許文献3;非特許文献4)とほぼ同等の組成を示した。
従って、構成単位成分において画分Iは、公知のマナマコ硫酸化ポリフコースと差異があり、画分IIは公知のマナマコSC−CSと同等である。
こうして得られた単糖試料につき、20μlの蒸留水及び80μlの4−アミノ安息香酸エチルエステル(ABEE)試薬を添加した後、封管し80℃にて1hr加温することにより還元アミノ化反応を進行させた。こうして還元端がABEE標識された単糖誘導体(以下、ABEE化単糖ということもある)を生成した。反応終了後、開管し200μlの蒸留水並びに200μlのクロロホルムを添加した。この溶液を激しく撹拌した後、遠心分離を行い上清中に上記単糖誘導体を得た。
こうして得た部分的脱分岐化SC−CSにつき、コンドロイチナーゼABCによる酵素消化物の不飽和二糖組成分析を実施した。すなわち、コンドロイチナーゼABC(生化学工業(株)製)酵素消化物につき、上清をYMC-PA120S5(YMC社製)カラム(φ4.0×250mm)を装着した強塩基性陰イオン交換(SAX-)HPLCに付し、MIlliQ Waterと0.8M Na2H2PO4溶液の直線的濃度勾配システム(16mM→520mM/38min)で溶出し、230nmの吸光度で検出した。不飽和二糖スタンダードとしてコンドロイチン硫酸タイプのDDi-0S, DDi-6S, DDi-4S, DDi-SD [DDi-(2,6)S], DDi-SE [DDi-(4,6)S]およびDDi-triS [DDi-(2,4,6)S]を用いた。これらの記号は、下記式IIで示される二糖組成中の各置換基が下表3の通りであるものを示す。
SC−CS及び硫酸化ポリフコースの構造解析
画分I(硫酸化ポリフコース)及び画分II(SC−CS)から各5mgをとり、それぞれを蒸留水で平衡化したAmberlite (ローム・アンド・ハース社、登録商標)IR-120カラム(φ1.5×12cm)にアプライした。得られた溶出画分のうちの酸性画分につき、適量のピリジンを添加して中和した後、凍結乾燥に付して、画分I及び画分IIのピリジン塩を得た。それぞれにつき、1mlの10%蒸留水を含むジメチルスルホキシド(DMSO)を添加し、80℃にて5時間ソルボリシス反応を進行させた。反応は、室温まで冷却することにより停止させ、3倍量の蒸留水を添加した後、2M NaOHを適量添加してpHを9〜9.5に調整した。これを流水に対し一晩透析した後、凍結乾燥することにより、画分I及び画分IIの脱硫酸化物をそれぞれ3mg及び3.3mg得た。
2,3,4-tri-O-methyl-fucitol(T-Fuc)、
2,4-di-O-methyl-fucitol(3-Fuc)、
2,3-di-O-methyl-fucitol(4-Fuc)、
4-O-methyl-fucitol(2,3-Fuc)、
3-O-methyl-fucitol(2,4-Fuc)、
4-O-methyl-fucitol(3,4-Fuc)、
fucitol(2,3,4-Fuc)
3,4-di-O-methyl-fucitol(2-Fuc)は観察されなかった。以下の記載に於いては、上記括弧内に示したPMAAの略称を用いて説明をする。
SC−CS及び硫酸化ポリフコースのギャップ機能抑制活性測定
ヒト皮膚繊維芽細胞(Normal Human Dermal Fibroblast; NHDF cells)の細胞間連絡機能に及ぼす硫酸化ポリフコース(画分I)及びSC−CS(画分II)の効果は、被検物質を培地中に添加し、Scrape-Loading and Dye Transfer(SLDT)法に従って評価した。一方、ヒト間葉系幹細胞(Human Mesenchymal Stem Cell; hMSC cells)の細胞間連絡機能に及ぼす上記物質の効果についても同様の方法により評価した。
ヒト間葉系幹細胞培地の場合(図3)には、NHDF cells培地の場合と様相を異にした。すなわち、フコイダンが約20%程度、SC−CSが約10%程度ギャップ機能を抑制する傾向にあったものの、その抑制の程度はNHDF cells培地に於ける抑制に比較してずっと弱かった。
SC−CS及び硫酸化ポリフコースの細胞増殖活性測定
ヒト皮膚繊維芽細胞(Normal Human Dermal Fibroblast; NHDF cells)の細胞増殖に及ぼす硫酸化ポリフコース(画分I)及びSC−CS(画分II)の効果は、被検物質を培地中に添加し、Alamar blue-staining法に従って評価した。一方、ヒト間葉系幹細胞の細胞増殖能に及ぼす上記物質の効果についても同様の方法により評価した。
Claims (11)
- 硫酸化フコース残基を有する多糖またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするギャップ機能抑制剤。
- 多糖が硫酸化フコース残基の分岐を有するグリコサミノグリカンまたは硫酸化ポリフコースである請求項1に記載のギャップ機能抑制剤。
- グリコサミノグリカンがヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンまたはヘパラン硫酸である請求項2に記載のギャップ機能抑制剤。
- グリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸である請求項2に記載のギャップ機能抑制剤。
- 硫酸化フコース残基の分岐を有するグリコサミノグリカンが海産無脊椎動物由来のグリコサミノグリカンである請求項2に記載のギャップ機能抑制剤。
- 硫酸化ポリフコースが褐藻類植物由来または海産無脊椎動物由来の硫酸化ポリフコースである請求項2に記載のギャップ機能抑制剤。
- 海産無脊椎動物がナマコ類である請求項6または7に記載のギャップ機能抑制剤。
- 硫酸化フコース残基を有する多糖またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖促進剤。
- 多糖が硫酸化フコース残基の分岐を有するグリコサミノグリカンまたは硫酸化ポリフコースである請求項9に記載の細胞増殖促進剤。
- フコース同士がα1→3グリコシド結合により伸長した直鎖構造を基本骨格とし、基本骨格を構成するフコース残基のO−4位のみ、あるいはO−2位およびO−4位の双方が部分的に硫酸化され、基本骨格を構成するフコース残基のO−2位あるいはO−4位にフコース残基または硫酸化フコース残基の分岐を有し、該フコース残基または硫酸化フコース残基の分岐含有率が5〜20%であり、重量平均分子量が80,000〜120,000である硫酸化ポリフコース。
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