JP2006008720A - Renal function-improving agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腎臓機能改善剤に関する。より詳細には、アスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含有する、腎臓機能改善剤、特に、糸球体濾過率または腎クリアランスの改善剤に関する。本発明はまた、腎臓機能障害の予防または治療剤に関する。 The present invention relates to a renal function improving agent. More particularly, the present invention relates to a renal function improving agent, particularly an agent for improving glomerular filtration rate or renal clearance, which contains astaxanthin and / or an ester thereof. The present invention also relates to a preventive or therapeutic agent for renal dysfunction.
哺乳動物の腎臓系は、血流からの代謝排泄産物の除去、ならびに体内の体液および電解液平衡の維持の両方において重要な役割を担っている。したがって、腎不全は、代謝産物および他の毒素を蓄積して生命を脅かす状態であり、そして電解液もしくは体液の有意な不均衡の発生は、他の主要な器官系の不全を導く。 The mammalian kidney system plays an important role in both the removal of metabolic excreta from the bloodstream and in maintaining body fluid and electrolyte balance. Thus, renal failure is a life-threatening condition that accumulates metabolites and other toxins, and the occurrence of significant electrolyte or fluid imbalances leads to failure of other major organ systems.
一般的に、腎不全は、「急性」または「慢性」に分類される。急性腎不全は、腎臓機能の突然の停止または実質的な低下として定義されており、その原因として、感染性疾患（例えば、種々の細菌、ウイルス、または寄生虫感染）、炎症性疾患（例えば、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス）、虚血（例えば、腎動脈閉塞）、毒性症候群（例えば、重金属中毒、抗微生物処置または化学療法の副作用）、直接的な外傷などが挙げられる。一方、慢性腎不全の原因には、慢性腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症を含む生活習慣病などが知られており、ネフロンの有意および持続的な欠失による、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の漸進的、永久的、および有意な減少として定義される。慢性腎不全は、ネフロンが徐々に欠失し、そしてＧＦＲが徐々に低下するという共通の徴候および症状を現す。腎臓機能におけるこのＧＦＲの漸進的低下はゆっくりであり、代表的にはヒト患者において複数年または１０年にわたる。糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、腎臓機能の指標の１つとして用いられており、クレアチニンクリアランス、イヌリンクリアランスなどのクリアランス試験によって測定される。尿素窒素（ＢＵＮ）も腎臓機能を反映するが、外的因子の影響を受けない点で、クレアチニンクリアランスが腎臓機能の指標としてより優れている。また、古くからイヌリンクリアランスがＧＦＲの標準測定法とされてきたが、イヌリンが日本では医薬品として認可されておらずかつ高価であり、さらにその測定法が煩雑なため、日本では、内因性クレアチニンクリアランスが一般的に用いられている。したがって、クレアチニンクリアランスの低下は腎臓機能の低下であり、腎臓機能障害の指標となる。 In general, renal failure is classified as “acute” or “chronic”. Acute renal failure is defined as a sudden cessation or substantial decline in kidney function, which can be attributed to infectious diseases (eg, various bacterial, viral, or parasitic infections), inflammatory diseases (eg, Examples include glomerulonephritis, systemic lupus erythematosus, ischemia (eg, renal artery occlusion), toxic syndromes (eg, heavy metal poisoning, side effects of antimicrobial treatment or chemotherapy), direct trauma, and the like. On the other hand, chronic renal failure is caused by chronic nephritis, diabetic nephropathy, lifestyle-related diseases including hypertension, etc., and glomerular filtration rate (GFR) due to significant and persistent deletion of nephron. Defined as a gradual, permanent, and significant decrease in Chronic renal failure presents the common signs and symptoms of a gradual loss of nephron and a gradual decrease in GFR. This gradual decline in GFR in kidney function is slow, typically over multiple years or 10 years in human patients. Glomerular filtration rate (GFR) is used as one of the indicators of kidney function, and is measured by clearance tests such as creatinine clearance and inulin clearance. Urea nitrogen (BUN) also reflects kidney function, but creatinine clearance is a better indicator of kidney function in that it is not affected by external factors. Inulin clearance has long been the standard method for measuring GFR, but inulin has not been approved as a pharmaceutical product in Japan and is expensive, and the measurement method is complicated. In Japan, endogenous creatinine clearance Is generally used. Therefore, a decrease in creatinine clearance is a decrease in kidney function and is an indicator of kidney dysfunction.
このような腎臓機能障害を治療するために有用な薬剤は少ない。例えば、急性の乏尿性腎臓疾患に対して利尿剤が用いられている。しかし、副作用があるため、一時的な薬剤としては有効であるが、長期間使用することは不可能である。 Few drugs are useful for treating such kidney dysfunction. For example, diuretics are used for acute oliguric kidney disease. However, due to side effects, it is effective as a temporary drug, but cannot be used for a long time.
近年、アスタキサンチンが薬物障害に有効であることが報告されている（特許文献１）。特許文献１では、薬物障害のモデル動物として水銀誘発腎障害ラットを用いて、血液中の尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニン（ＣＲＥ）が低下したことを示している。しかし、慢性腎不全などの他の原因による腎臓機能障害に有効であるか、あるいは発症前状態の改善および予防に有効であるかどうかは不明である。
本発明は、腎臓機能を改善あるいは腎臓機能障害を予防または治療するための、長期使用可能な新たな安全性の高い薬剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a new highly safe drug that can be used for a long period of time for improving renal function or preventing or treating renal dysfunction.
本発明は、アスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含有する、腎臓機能改善剤を提供する。 The present invention provides a renal function improving agent containing astaxanthin and / or an ester thereof.
１つの実施態様では、上記腎臓機能改善は、糸球体濾過率または腎クリアランス値の改善である。 In one embodiment, the renal function improvement is an improvement in glomerular filtration rate or renal clearance value.
本発明はまた、アスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含有する、腎臓機能障害の予防または治療剤を提供する。 The present invention also provides a preventive or therapeutic agent for renal dysfunction containing astaxanthin and / or an ester thereof.
１つの実施態様では、上記腎臓機能障害は、感染性疾患、炎症性疾患、または虚血に起因する急性腎不全、あるいは糖尿病および高血圧症を含む生活習慣病などに起因する慢性腎不全である。 In one embodiment, the renal dysfunction is infectious disease, inflammatory disease, acute renal failure resulting from ischemia, or chronic renal failure resulting from lifestyle-related diseases including diabetes and hypertension.
本発明によれば、腎臓機能を改善あるいは腎臓機能障害を予防または治療するために有用な、長期使用可能な新たな安全性の高い薬剤が提供される。本発明の腎臓機能改善剤は、腎臓機能障害の有無にかかわらず、糸球体濾過率または腎クリアランス値を改善し得る。また、本発明の腎臓機能障害の予防または治療剤は、感染性疾患、炎症性疾患、または虚血に起因する急性腎不全、あるいは糖尿病および高血圧症を含む生活習慣病などに起因する慢性腎不全に有効である。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the new highly safe drug which can be used for a long period of time useful for improving a renal function or preventing or treating a renal dysfunction is provided. The renal function improving agent of the present invention can improve glomerular filtration rate or renal clearance value regardless of the presence or absence of renal dysfunction. In addition, the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to the present invention is a chronic renal failure caused by infectious disease, inflammatory disease, acute renal failure caused by ischemia or lifestyle-related diseases including diabetes and hypertension. It is effective for.
本発明の腎臓機能改善剤あるいは腎臓機能障害の予防または治療剤に含まれるアスタキサンチンおよび／またはそのエステルは、以下の式： Astaxanthin and / or its ester contained in the renal function improving agent or the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction of the present invention has the following formula:
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または脂肪酸残基である）で示されるカロテノイドの一種である。アスタキサンチンのエステルとしては、特に限定されないが、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸などの飽和脂肪酸、あるいはオレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ビスホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸のモノエステルまたはジエステルが挙げられる。これらは単独でまたは適宜組み合わせて用いることができる。アスタキサンチンは、β−カロチンの骨格の両端にオキソ基とヒドロキシ基とを余分に有する構造であるため、β−カロチンとは異なり、分子の安定性が低い。これに対し、両端のヒドロキシ基が不飽和脂肪酸などでエステル化されたエステル体（例えば、オキアミ抽出物）はより安定である。 (Here, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a fatty acid residue). The ester of astaxanthin is not particularly limited. For example, saturated fatty acids such as palmitic acid and stearic acid, or oleic acid, linoleic acid, α-linolenic acid, γ-linolenic acid, bishomo-γ-linolenic acid, arachidonic acid, Examples thereof include monoesters or diesters of unsaturated fatty acids such as eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid. These can be used alone or in appropriate combination. Astaxanthin has a structure having extra oxo groups and hydroxy groups at both ends of the skeleton of β-carotene, and therefore has low molecular stability unlike β-carotene. On the other hand, the ester body (for example, krill extract) in which the hydroxyl groups at both ends are esterified with unsaturated fatty acid or the like is more stable.
本発明に用いられるアスタキサンチンおよび／またはそのエステルは、化学的に合成されたものであっても、あるいは天然物由来のもののいずれであってもよい。後者の天然物としては、アスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含有する赤色酵母；ティグリオパス（赤ミジンコ）、オキアミなどの甲殻類の殻；緑藻類などの微細藻類などが挙げられる。本発明においては、アスタキサンチンおよび／またはそのエステルの特性を利用できるものであれば、どのような方法で生産されたアスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含有する抽出物をも使用することができる。一般的には、これらの天然物からの抽出物が用いられ、抽出エキスの状態であっても、また必要により適宜精製したものであってもよい。本発明においては、このようなアスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含有する粗抽出物や破砕粉体物、あるいは必要により適宜精製されたもの、化学合成されたものを、単独でまたは適宜組み合わせて用いることができる。体内での安定性を考慮すると、好ましくはエステル体が用いられる。 Astaxanthin and / or its ester used in the present invention may be either chemically synthesized or derived from natural products. Examples of the latter natural products include red yeast containing astaxanthin and / or an ester thereof; shellfish shells such as tigliopath (red daphnia) and krill; and microalgae such as green algae. In the present invention, an extract containing astaxanthin and / or its ester produced by any method can be used as long as the characteristics of astaxanthin and / or its ester can be utilized. In general, extracts from these natural products are used, and the extract may be in the form of an extract or may be appropriately purified as necessary. In the present invention, such a crude extract or crushed powder containing astaxanthin and / or an ester thereof, or an appropriately purified or chemically synthesized product containing astaxanthin and / or its ester may be used alone or in appropriate combination. Can do. Considering the stability in the body, an ester form is preferably used.
本発明の腎臓機能改善剤は、腎臓機能を改善し得る。特に、腎臓機能障害の有無にかかわらず、腎臓機能の指標である糸球体濾過率（ＧＦＲ）または腎クリアランス値を改善し得る。本発明において、腎クリアランスは、臨床検査で通常採用されている種々の物質についてのクリアランス（清掃率）であり、特に限定されない。このような腎クリアランスの測定に用いられる物質としては、イヌリン、クレアチニン、尿素、チオ硫酸ナトリウムなどが挙げられる。ＧＦＲまたは腎クリアランス値の改善とは、ＧＦＲまたは腎クリアランス値が維持または上昇することをいい、これは、糸球体濾過機能が保たれることまたは良好になることを示す。 The kidney function improving agent of the present invention can improve kidney function. In particular, regardless of the presence or absence of renal dysfunction, the glomerular filtration rate (GFR) or renal clearance value, which is an index of renal function, can be improved. In the present invention, the renal clearance is a clearance (cleaning rate) for various substances usually employed in clinical examinations, and is not particularly limited. Examples of substances used for the measurement of such renal clearance include inulin, creatinine, urea, sodium thiosulfate and the like. Improved GFR or renal clearance value refers to maintaining or increasing the GFR or renal clearance value, which indicates that glomerular filtration function is maintained or improved.
本発明の腎臓機能障害の予防または治療剤は、例えば、感染性疾患、炎症性疾患、または虚血に起因する急性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症などに起因する慢性腎不全などによる腎臓機能の障害の予防および治療に有効である。感染性疾患としては、例えば、種々の細菌、ウイルス、または寄生虫による感染症が挙げられる。炎症性疾患としては、例えば、糸球体腎炎、全身性瘡状エリテマトーデスが挙げられ、そして虚血としては、例えば、腎動脈閉塞が挙げられる。慢性腎不全は、その進行過程において、ネフロン（腎単位）として知られている個々の濾過ユニットの損傷のため、濾過機能の減少が一定速度で起こることが知られている。本発明の腎臓機能障害の予防または治療剤は、長期間投与可能であるため、このような慢性的な腎不全に対しても予防および治療の効果が期待される。 The preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to the present invention includes, for example, infectious diseases, inflammatory diseases, or acute renal failure due to ischemia, chronic nephritis, diabetic nephropathy, hypertension and the like. It is effective for the prevention and treatment of kidney function disorders due to the above. Examples of infectious diseases include infections caused by various bacteria, viruses, or parasites. Inflammatory diseases include, for example, glomerulonephritis, systemic acne lupus erythematosus, and ischemia includes, for example, renal artery occlusion. In chronic renal failure, it is known that in the course of its progression, a decrease in filtration function occurs at a constant rate due to damage to individual filtration units known as nephrons (renal units). Since the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to the present invention can be administered for a long period of time, the effect of prevention and treatment is expected even for such chronic renal failure.
本発明の腎臓機能改善剤あるいは腎臓機能障害の予防または治療剤の投与経路は、経口投与または非経口投与のいずれであってもよい。その剤形は、投与経路に応じて適宜選択される。例えば、注射液、輸液、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、腸溶剤、トローチ、内用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、外用液剤、湿布剤、軟膏剤、ローション剤、坐剤、経腸栄養剤などが挙げられる。これは、症状に応じてそれぞれ単独でまたは組み合わせて使用することができる。これらの製剤には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、防腐剤、酸化安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤技術分野において通常用いられる補助剤が用いられる。 The administration route of the renal function improving agent or the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to the present invention may be either oral administration or parenteral administration. The dosage form is appropriately selected depending on the administration route. For example, injection solution, infusion solution, powder, granule, tablet, capsule, pill, enteric solvent, troche, internal solution, suspension, emulsion, syrup, external solution, poultice, ointment, lotion, Examples include suppositories and enteral nutrients. This can be used alone or in combination depending on the symptoms. In these preparations, auxiliary agents usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, preservatives, oxidation stabilizers, disintegrants, lubricants, and corrigents are used as necessary. .
本発明の腎臓機能改善剤あるいは腎臓機能障害の予防または治療剤の投与量は、投与の目的や投与対象者の状況（性別、年齢、体重など）に応じて異なる。通常、成人に対して、アスタキサンチンフリー体換算で、経口投与の場合、１日あたり０．１ｍｇ〜２ｇ、好ましくは４ｍｇ〜５００ｍｇ、一方、非経口投与の場合、１日あたり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇで投与され得る。 The dose of the renal function improving agent or the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction of the present invention varies depending on the purpose of administration and the situation of the administration subject (sex, age, weight, etc.). Usually, for adults, 0.1 mg to 2 g per day, preferably 4 mg to 500 mg per day in the case of oral administration, in terms of astaxanthin free body, while 0.01 mg to 1 g per day for parenteral administration, Preferably it can be administered at 0.1 mg to 500 mg.
本発明の腎臓機能改善剤は、上記のような医薬品としてだけでなく、医薬部外品、機能性食品、栄養補助剤、飲食物などとして使用することができる。医薬部外品として使用する場合、必要に応じて、医薬部外品または化粧品などの技術分野で通常用いられている種々の補助剤とともに使用され得る。あるいは、機能性食品、栄養補助剤、または飲食物として使用する場合、必要に応じて、例えば、甘味料、香辛料、調味料、防腐剤、保存料、殺菌剤、酸化防止剤などの食品に通常用いられる添加剤とともに使用してもよい。また、溶液状、懸濁液状、シロップ状、顆粒状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状などの所望の形状で、あるいは必要に応じて成形して使用してもよい。これらに含まれる割合は、特に限定されず、使用目的、使用形態、および使用量に応じて適宜選択することができる。 The renal function improving agent of the present invention can be used not only as a pharmaceutical as described above but also as a quasi-drug, functional food, nutritional supplement, food and drink, and the like. When used as a quasi-drug, it can be used together with various adjuvants commonly used in the technical field such as a quasi-drug or cosmetic. Or, when used as a functional food, nutritional supplement, or food and drink, it is usually used in foods such as sweeteners, spices, seasonings, preservatives, preservatives, bactericides, and antioxidants as necessary. You may use with the additive used. Further, it may be used in a desired shape such as solution, suspension, syrup, granule, cream, paste, jelly, etc., or as necessary. The ratio contained in these is not specifically limited, It can select suitably according to a use purpose, a usage form, and a usage-amount.
（調製例１：アスタキサンチンの調製）
アスタキサンチンを次のように調製した。ヘマトコッカス・プルビアリス（Haematococcus pulvialis）K0084株を、２５℃にて光照射条件下３％ＣＯ２を含むガスを通気しながら栄養ストレス（窒素源欠乏）をかけて培養し、シスト化した。シスト化した細胞を、当業者が通常用いる手段によって破砕し、エタノールでアスタキサンチンを含む油性画分を抽出した。抽出物を減圧濃縮してエタノールを留去し、アスタキサンチンをフリー体換算で９．９％含む抽出物を調製した。
(Preparation Example 1: Preparation of astaxanthin)
Astaxanthin was prepared as follows. The Haematococcus pulvialis strain K0084 was cultured at 25 ° C. under irradiating gas containing 3% CO 2 under light irradiation conditions, under nutrient stress (nitrogen source deficiency), and cysted. The cystized cells were disrupted by means usually used by those skilled in the art, and an oily fraction containing astaxanthin was extracted with ethanol. The extract was concentrated under reduced pressure to distill off ethanol, and an extract containing 9.9% of astaxanthin in free form was prepared.
（調製例２：アスタキサンチンモノエステルの調製）
アスタキサンチンモノエステルを、次のように調製した。ヘマトコッカス・プルビアリス（Haematococcus pulvialis）K0084株を、２５℃にて光照射条件下３％ＣＯ２を含むガスを通気しながら栄養ストレス（窒素源欠乏）をかけて培養し、シスト化した。シスト化した細胞を、当業者が通常用いる手段によって破砕し、エタノールで油性画分を抽出した。抽出物は、アスタキサンチン類の他に、トリグリセリドなどの脂質を含んでいた。次いで、抽出物を、合成樹脂吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーにかけて、アスタキサンチンのモノエステルを含む精製物を得た。この精製物をＨＰＬＣによって分析し、このアスタキサンチンモノエステル精製物が、分子量８５８のモノエステルを主成分として含み、アスタキサンチンの遊離体およびジエステル体を含まず、わずかにジグリセリドを含んでいることを確認した。
(Preparation Example 2: Preparation of astaxanthin monoester)
Astaxanthin monoester was prepared as follows. The Haematococcus pulvialis strain K0084 was cultured at 25 ° C. under irradiating gas containing 3% CO 2 under light irradiation conditions, under nutrient stress (nitrogen source deficiency), and cysted. The cysted cells were crushed by means commonly used by those skilled in the art, and the oily fraction was extracted with ethanol. The extract contained lipids such as triglycerides in addition to astaxanthins. Subsequently, the extract was subjected to column chromatography using a synthetic resin adsorbent to obtain a purified product containing astaxanthin monoester. This purified product was analyzed by HPLC, and it was confirmed that this purified astaxanthin monoester contained a monoester having a molecular weight of 858 as a main component, did not contain free and diester forms of astaxanthin, and contained a slight amount of diglyceride. .
（調製例３：アスタキサンチンカプセルの調製）
上記調製例１で得たアスタキサンチンを用いて、１カプセル当たり以下の表１に示す成分を内包するソフトカプセルを調製した。
(Preparation Example 3: Preparation of astaxanthin capsule)
Using the astaxanthin obtained in Preparation Example 1, soft capsules containing the components shown in Table 1 below per capsule were prepared.
得られたソフトカプセル１個当たりには、アスタキサンチンをフリー体換算で４ｍｇ含有する。 Each soft capsule obtained contains 4 mg of astaxanthin in terms of free form.
（実施例１：腎クリアランスに及ぼす効果）
上記調製例２で得たアスタキサンチンカプセルを、２０歳代〜７０歳代の男女１８名の被験者に、１日１回１カプセルずつ１２週間にわたり摂取させた。摂取開始日の朝食前および摂取終了日の翌日の朝食前に各被験者から採血し、血液中のクレアチニン量を測定した。同時に蓄尿時間および尿量を測定して採尿し、尿中クレアチニンおよび単位時間当たりの尿量を決定した。採取した血液中および尿中のクレアチニン濃度は、酵素法（クレアチナーゼ−ザルオキシダーゼ−ＰＯＤ法）によって測定した。
(Example 1: Effect on renal clearance)
Astaxanthin capsules obtained in Preparation Example 2 were ingested once a day for 12 weeks by 18 male and female subjects in their 20s to 70s. Blood was collected from each subject before breakfast on the day of ingestion and before breakfast on the day after the end of ingestion, and the amount of creatinine in the blood was measured. At the same time, urine storage time and urine volume were measured and collected, and urine creatinine and urine volume per unit time were determined. The concentration of creatinine in the collected blood and urine was measured by an enzyme method (creatinase-zaloxidase-POD method).
クレアチナーゼ−ザルオキシダーゼ−ＰＯＤ法は、クレアチニンをクレアチニナーゼによってクレアチンに、さらにクレアチンをクレアチナーゼによってザルコシンに加水分解し、次いでザルコシンからザルコシンオキシダーゼによって過酸化水素を生成させ、ペルオキシダーゼの共存下で各種色原体より生成するキノン色素を定量する方法である。本実施例では、色原体として、３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨード安息香酸および４−アミノアンチピリンを用いる方法（ＣＲＥ−ＥＮカイノス：株式会社カイノス）によって行った。 The creatinase-zar oxidase-POD method is a method in which creatinine is hydrolyzed to creatine by creatininase, creatine is hydrolyzed to sarcosine by creatinase, hydrogen peroxide is then generated from sarcosine by sarcosine oxidase, and various colors in the presence of peroxidase. This is a method for quantifying the quinone dye produced from the drug substance. In the present Example, it carried out by the method (CRE-EN kainos: Kainos Co., Ltd.) using 3-hydroxy-2,4,6-triiodobenzoic acid and 4-aminoantipyrine as a chromogen.
得られた血液中および尿中のクレアチニン濃度から、以下の式に従って腎クリアランスを算出した：
腎クリアランス（ｍＬ／分）＝
尿中のクレアチニン濃度×単位時間あたりの尿量／血液中のクレアチニン濃度
From the blood and urine creatinine concentrations obtained, renal clearance was calculated according to the following formula:
Renal clearance (mL / min) =
Urine creatinine concentration x urine volume per unit time / blood creatinine concentration
アスタキサンチンカプセル摂取期間終了後に、被験者１８人中、１５人において腎クリアランス値が上昇した。一般に、腎臓機能低下と診断されるのは、腎クリアランス値が８０以下の場合である。被験者のうち腎臓機能低下と推測される１名は腎クリアランス値が３６．５から１０１．３と３倍近く上昇し、腎臓機能が著しく改善された。また、比較的値が低い８６．０であった被験者も、摂取後は１６９．２へと２倍近く上昇した。 After the astaxanthin capsule ingestion period, renal clearance values increased in 15 of 18 subjects. In general, a decrease in kidney function is diagnosed when the renal clearance value is 80 or less. One of the subjects, who was estimated to have decreased kidney function, had a renal clearance value that increased nearly 3 times from 36.5 to 101.3, and the kidney function was significantly improved. In addition, the subject who had a relatively low value of 86.0 also rose nearly 16 times to 169.2 after ingestion.
アスタキサンチンカプセル摂取前後の被験者の腎クリアランス平均値を図１に示す。図の縦軸の数値の単位はｍＬ／分である。腎クリアランスの平均値は、１２週後には３２．７ｍＬ／分上昇し、摂取前の値と比較して２４．５％増加した。このように、アスタキサンチンにより、未発症者および健常人においても腎クリアランスが上昇することが明らかになった。また、腎クリアランスまたは糸球体濾過率を改善するので、腎臓機能障害を予防し得ると考えられる。 FIG. 1 shows the average renal clearance of subjects before and after ingestion of astaxanthin capsules. The unit of the numerical value on the vertical axis in the figure is mL / min. The average value of renal clearance increased by 32.7 mL / min after 12 weeks and increased by 24.5% compared to the value before ingestion. Thus, astaxanthin was found to increase renal clearance even in non-developed and healthy individuals. In addition, renal clearance or glomerular filtration rate is improved, and it is considered that renal dysfunction can be prevented.
（参考例１：ＨＵＶＥＣに対する５０％致死濃度の測定）
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１７３０）を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手し、１％Antibiotic-Antimycotic（GIBCO BRL, USA）を添加した１０％ウシ胎児血清含有Endothelial Cell Growth Medium（CELL APPLICATIONS, USA））中、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて予備培養した。
(Reference Example 1: Measurement of 50% lethal concentration against HUVEC)
Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) (ATCC CRL-1730) were obtained from American Type Culture Collection and endothelial cell growth containing 10% fetal bovine serum supplemented with 1% Antibiotic-Antimycotic (GIBCO BRL, USA) Medium (CELL APPLICATIONS, USA)) was pre-cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere.
Matrigelマトリックス（BD Biosciences, USA）を融解して氷上で４℃にて保持し、そして５０μＬのマトリックスを９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに移した。プレートを３７℃にて少なくとも１時間インキュベートして、マトリックス溶液を固化させた。 Matrigel matrix (BD Biosciences, USA) was thawed and kept on ice at 4 ° C., and 50 μL of matrix was transferred to each well of a 96-well tissue culture plate. The plate was incubated at 37 ° C. for at least 1 hour to solidify the matrix solution.
一方、上記調製例２で得たアスタキサンチンモノエステルを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで蒸留水で希釈して、４０(v/v)％ＤＭＳＯ中に25000、2500、250、25、および2.5μＭのアスタキサンチンモノエステルを含むストック試験溶液を調製した。 On the other hand, the astaxanthin monoester obtained in Preparation Example 2 was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then diluted with distilled water to obtain 25000, 2500, 250, 25, and 40% in 40 (v / v)% DMSO. A stock test solution containing 2.5 μM astaxanthin monoester was prepared.
100μＬのＨＵＶＥＣ懸濁液（約２．５×１０３細胞／ウェル）を、５％ＣＯ２雰囲気下３７℃にて９６ウェルのMatrigelプレートに入れた。２４時間後、100μＬの増殖培地および上記の各ストック試験溶液またはベヒクル（４０(v/v)％ＤＭＳＯ）２μＬずつを、各２つのウェルに添加し、さらに７２時間インキュベートした。ＤＭＳＯおよびアスタキサンチンモノエステルの最終濃度は、250、25、2.5、0.25、および0.025μＭであった。 100 μL of HUVEC suspension (approximately 2.5 × 10 3 cells / well) was placed in a 96-well Matrigel plate at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere. After 24 hours, 100 μL of growth medium and 2 μL of each of the above stock test solutions or vehicles (40 (v / v)% DMSO) were added to each of the two wells and incubated for a further 72 hours. The final concentrations of DMSO and astaxanthin monoester were 250, 25, 2.5, 0.25, and 0.025 μM.
インキュベーション終了後、20μＬの90％alamarBlue試薬を個々のウェルに添加し、さらに６時間インキュベートした。次いで、各ウェルの蛍光強度を、Spectrafluor Plusプレートリーダーを用いて、励起波長530nmおよび発光波長590nmにて測定し、生存細胞数を計数した。これは、生存細胞が、alamarBlueを非蛍光性の酸化型（青）から蛍光性の還元型（赤）に変化させる能力に基づく。なお、５０％致死濃度は、実験開始時の細胞数の５０％になる濃度を算出した。 At the end of the incubation, 20 μL of 90% alamarBlue reagent was added to each well and incubated for an additional 6 hours. Next, the fluorescence intensity of each well was measured at an excitation wavelength of 530 nm and an emission wavelength of 590 nm using a Spectrafluor Plus plate reader, and the number of viable cells was counted. This is based on the ability of viable cells to change alamarBlue from a non-fluorescent oxidized form (blue) to a fluorescent reduced form (red). The 50% lethal concentration was calculated as the concentration at which 50% of the number of cells at the start of the experiment.
この結果、ＨＵＶＥＣに対するアスタキサンチンモノエステルの５０％致死濃度（ＬＣ５０）は２５０μＭ（ＤＭＳＯへの最大溶解濃度）以上であり、毒性が低いことがわかった。 As a result, the 50% lethal concentration (LC 50 ) of astaxanthin monoester with respect to HUVEC was 250 μM (maximum dissolution concentration in DMSO), indicating that the toxicity was low.
本発明によれば、腎臓機能を改善あるいは腎臓機能障害を予防または治療するために有用な、長期使用可能な新たな安全性の高い薬剤が提供される。本発明の腎臓機能改善剤は、腎臓機能障害の有無にかかわらず、糸球体濾過率または腎クリアランス値を改善し得る。また、本発明の腎臓機能障害の予防または治療剤は、感染性疾患、炎症性疾患、または虚血に起因する急性腎不全、あるいは糖尿病および高血圧症を含む生活習慣病などに起因する慢性腎不全に有効である。安全性が高く長期使用が可能であるため、特に、慢性腎不全の予防または治療に有用であり得る。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the new highly safe drug which can be used for a long period of time useful for improving a renal function or preventing or treating a renal dysfunction is provided. The renal function improving agent of the present invention can improve glomerular filtration rate or renal clearance value regardless of the presence or absence of renal dysfunction. In addition, the preventive or therapeutic agent for renal dysfunction according to the present invention is a chronic renal failure caused by infectious disease, inflammatory disease, acute renal failure caused by ischemia or lifestyle-related diseases including diabetes and hypertension. It is effective for. Since it is safe and can be used for a long time, it can be particularly useful for the prevention or treatment of chronic renal failure.
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