JP2006008680A - 開口部が設けられたシェルを有する即時放出型投薬形態 - Google Patents

Abstract

【課題】固形コア及び胃腸液中で容易に溶けるシェルを有する即時放出型投薬形態を提供する。
【解決手段】投薬形態（１）は、少なくとも１つの活性成分を含み、投薬形態は、コア(４)及びコアの少なくとも一部を包囲するシェル（３）を有し、コアの密度は、少なくとも約０．９ｇ／ｃｃであって、その多孔率は、４０％未満であり、シェルは、１以上の開口部（２）を有し、シェルは、胃腸液中で容易に溶け、投薬形態は、液体媒体との接触の際に少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にする。
【選択図】図１

Description

本願は、２００３年３月２１日に出願された同時係属米国特許出願第１０／３９３，６１０号の一部継続出願であり、かかる米国特許出願は、２００２年９月２８日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／３１１２９号、２００２年９月２８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／３１１１７号、２００２年９月２８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／３１０６２号、２００２年９月２８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／３１０２４号、２００２年９月２８日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／３１１６３号（これらはそれぞれ、２００１年９月２８日に出願された米国特許出願第０９／９６６，９３９号、２００１年９月２８日に出願された米国特許出願第０９／９６６，５０９号、２００１年９月２８日に出願された米国特許出願第０９／９６６，４９７号、２００１年９月２８日に出願された米国特許出願第０９／９６７，４１４号及び９月２８日に出願された米国特許出願第０９／９６６，４５０号の一部継続出願である）の一部継続出願であり、上記特許文献の全ての開示内容全体を参照により引用する。

本発明は、活性成分の即時放出を可能にする投薬形態に関する。投薬形態は、固形コア及びコアを包囲するシェルから成る。シェルには１以上の開口部が設けられる。

孔又はエンボスが設けられた或る投薬形態が知られている。例えば、当該技術分野においては、薬学的に活性の成分の投与のための「浸透圧ポンプ」型投薬形態が知られている。これら投薬形態は典型的には、薬剤の入ったリザーバを包囲する半浸透性壁を有する。壁は、外部流体の通過に対して浸透性であり、薬剤の通過に対して不浸透性であり、この壁は、半浸透性壁を貫通して設けられていて、薬剤を浸透圧システムから送り出す通路を有している。例えば、米国特許第４，５７６，６０４号明細書は、通路が設けられた壁（被膜）によって包囲された薬剤コンパートメントを有する浸透圧器具を開示している。壁は、１回分の即時放出用量の薬剤を含む場合があり、内部薬剤コンパートメントは、持続放出用量の薬剤を含む場合がある。

米国特許第４，４４９，９８３号明細書は、別の浸透圧器具を開示しており、この浸透圧器具は、これから別々に小出しされる２つの別々に収容された薬剤を有する。この器具は、各薬剤についてそれぞれ１つづつ、仕切りにより分離された２つのコンパートメントを有する。各コンパートメントは、器具の外部に通じるオリフィスを有している。

米国特許第３，８２３，８１６号明細書は、粉末、顆粒等で満たされた硬質シェルカプセルの形態で提供される水溶性パッケージを開示している。このカプセルには孔が設けられ、水溶性バリヤーフィルムがこれら孔を覆っている。フィルムは、カプセルよりも水溶性が高く、従って、パッケージが水に接触すると、カプセルではなくフィルムがまず最初に溶け、カプセルが無傷のままで、溶解及び（又は）孔を介する放出のために内容物を露出させる。

米国特許第５，２５６，４４０号明細書は、表面上に１以上の外接領域を有する彫り込み投薬形態に関する。この投薬形態には、ラテックスポリマーが吹き付け塗布されている。使用環境中に配置されると、外接領域内のラテックス被膜は、再現可能に押し出され、あらかじめ定められた孔付きの被覆コア錠剤が後に残り、この孔は、コア表面の別個の部分を使用環境に露出させる。

ゼラチン被覆投薬形態を製造する公知の一方法は、化粧掛け法によってであり、かかる化粧掛け法では、ゼラチン状材料で作られた２つの別々のフィルムを例えば米国特許第５，１４６，７３０号明細書及び第５，４５９，９８３号明細書に開示されているように、１対の回転ダイにより錠剤の互いに反対側の側部に被着させる。米国特許第５，１４６，７３０号明細書及び第５，４５９，９８３号明細書に開示されているような化粧掛け法により調製又は作製されたジェルキャップ及びジェルタブを製造するためのフィルム調合剤は典型的には、約４５重量％ゼラチン及び約９重量％可塑剤（グリセリン及び（又は）ソルビトール）を含有する水性ゼラチン製剤を含む。グリセリン及びソルビトールは、単一の可塑剤として使用することができ、又は互いに組み合わせて使用できる。加うるに、他の糖類及びポリヒドロキシ化合物を添加剤及び可塑剤として用いることができる。いたずらされたかどうかが分かるゼラチン被覆医薬錠剤が望ましい最終製品であれば、ゼラチン調合剤中の可塑剤とゼラチンの比は、約１：５であることが必要である。

シェル（又は被膜）をコア（又は基材）上に形成する別の従来方法は、被膜を形成する静電塗装の原理を利用した国際公開第ＷＯ０１／５７１４４号パンフレットに開示されている方法である。コア又はシェルのうち少なくとも一方は好ましくは、シェルの重量の約１％〜約１０％の１以上の「帯電制御剤」、例えば金属サリチレート、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム及びサリチル酸カルシウム、第四アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド（セトリミド）及びシクロデキストリン及びこれらの付加物を含む。

本出願人は、即時放出投薬形態を固形コア及びコアを包囲したシェルで作ることができ、コアの密度が少なくとも約０．９ｇ／ｃｃであることを今や発見した。シェルには、１以上の開口部が設けられ、このシェルは、胃腸液中で容易に溶ける。シェルは好ましくは、化粧掛けによりコアに塗布される。
米国特許第４，５７６，６０４号明細書 米国特許第４，４４９，９８３号明細書 米国特許第３，８２３，８１６号明細書 米国特許第５，２５６，４４０号明細書 米国特許第５，１４６，７３０号明細書 米国特許第５，４５９，９８３号明細書 米国特許第５，１４６，７３０号明細書 国際公開第ＷＯ０１／５７１４４号パンフレット

本発明は、少なくとも１つの活性成分を含む投薬形態であって、コア及びコアの少なくとも一部を包囲するシェルを有し、コアの密度は、少なくとも約０．９ｇ／ｃｃであって、その多孔率は、４０％未満、好ましくは３５％未満、最も好ましくは３０％未満であり、シェルは、１以上の開口部を有し、シェルは、胃腸液中で容易に溶け、投薬形態は、液体媒体との接触の際に少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にすることを特徴とする投薬形態を提供する。

本発明は又、外面を備えたコアと、外面及び内面を備えたシェルとから成る投薬形態であって、シェルの少なくとも一部は、シェルの内面がコアの外面上に実質的に共形的に位置するようにコアを包囲しており、シェルの少なくとも一部には１以上の開口部が設けられ、開口部のうち１以上は、直径又は幅が約２００〜約２，０００ミクロンであり、シェルの少なくとも一部は、胃腸液中で容易に溶け、シェルの平均厚さは、約１００〜約４００ミクロンであり、シェルは、約５０％以下の結晶性糖を含み、投薬形態は、実質的に帯電制御剤を含んでおらず、投薬形態は、液体媒体との接触の際に、少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にすることを特徴とする投薬形態を提供する。

本発明の投薬形態は、液体媒体、例えば胃腸液中との接触の際、胃腸液がコアの少なくとも一部を包囲したシェルを迅速に溶かすと共にその開口部を介してコアに迅速に接触するので、コア中に含まれている少なくとも１つの活性成分を即時に放出することができ、治療上の作用効果が高い。

本明細書で用いられる「投薬形態」という用語は、或る成分、例えば以下に示すような活性成分の或るあらかじめ定められた量（用量）を含むよう設計された任意の固体、半固体又は液体組成物に当てはまる。適当な投薬形態は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所投与、経皮的投与、粘膜投与又は皮下埋め込みのための医薬品投与システム、又は別の埋め込み式医薬品投与システムを含む医薬品投与システム、或いはミネラル、ビタミン及びその他の栄養補助食品、歯の手入れ用薬剤、着香料等を投与するのための組成物であるのがよい。本発明の投薬形態は、好ましくは固体であると考えられるが、液体又は半固体成分を含んでいてもよい。特に好ましい実施形態では、投薬形態は、人の胃腸管に医薬活性成分を投与するための経口投与システムである。

本発明で使用される適当な活性成分としては、例えば、医薬品、ミネラル、ビタミン及び他の栄養補助食品、歯の手入れ用薬剤、着香料及びこれらの混合物が含まれる。適当な医薬品には、鎮痛剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質、抗感染剤、抗ウィルス剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮吐剤、整腸剤、抗真菌剤、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管作動剤、中枢神経系作用剤、中枢神経系刺激剤、充血除去剤、経口避妊薬、利尿剤、去痰剤、胃腸薬、片頭痛薬、乗り物酔い薬、粘液溶解剤、筋肉弛緩剤、骨粗しょう症薬、ポリジメチルシロキサン、呼吸器薬、睡眠薬、泌尿器疾患用薬及びこれらの混合物が挙げられる。

適当な歯の手入れ用薬剤には、口臭防止剤、歯のホワイトニング剤、抗菌剤、歯の鉱化剤、虫歯防止剤、局所麻酔薬、粘膜保護剤等が含まれる。

適当な着香料としては、メントール、ペパーミント、ミントフレーバー、フルーツフレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガムフレーバー、コーヒーフレーバー、リキュールフレーバー及び組合せ等が挙げられる。

適当な胃腸薬の例としては、制酸薬として例えば炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸水素ナトリウム、刺激性下剤として例えばビサコジル、カスカラサグラダ、ダンスロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、デヒドロコール酸及びこれらの混合物、Ｈ２レセプター拮抗薬として例えばファモタジン（famotadin ）、ラニシジン（ranitidine）、サイメタジン（cimetadine）、ニザチジン（nizatidine）、プロトポンプ阻害薬として例えばオメプラゾール又はランソプラゾール（lansoprazole）、胃腸粘膜保護剤として例えばスクラフレート（sucraflate）及びミソプロストール（misoprostol ）、腸管運動促進剤として例えばプルカロプライド（prucalopride）、ヘリコバクターピロリ菌用抗生物質として例えばクラリスロマイシン（clarithromycin）、アモキシシリン（amoxicillin ）、テトラサイクリン及びメトロニダゾール、下痢止め薬として例えばジフェキシラート及びロペラミド、グリコピロレート、制吐薬として例えばオンダンセトロン（ondansetron ）、鎮痛薬として例えばメサラミン（mesalamine）が挙げられる。

本発明の一実施形態では、活性剤は、ビサコジル、ファモタジン、ラニシジン、シメチジン、プルカロプライド、塩酸ジフェキシラート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬及び薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体及びそれらの混合物から成る群から選択されたものであるのがよい。

別の実施形態では、活性剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（プロピオン酸誘導体として例えばイブプロフェン（ibuprofen ）、ナプロキセン、ケトプロフェン等、酢酸誘導体として例えばインドメタシン、ジクロフェナク（diclofenac）、スリンダク、トルメチン等、フェナム酸誘導体として例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等、ビフェニルカルボン酸誘導体として例えばジフルニサール、フルフェニサール（flufenisal）等、及びオキシカムとして例えばピロキシカム（piroxicam ）、スドキシカム（sudoxicam ）、イソキシカム（isoxicam）、メロキシカム（meloxicam ）等を含む）から成る群から選択される。特に好ましい実施形態では、活性剤は、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン（fenbufen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ケトプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、ピルプロフェン、カープロフェン（carprofen ）、オキサプロジン（oxaprozin ）、プラノプロフェン（pranoprofen ）、スプロフェン及び薬学的に許容可能な塩、誘導体及びこれらの組合せから成る群から選択される。本発明の別の実施形態では、活性成分は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cycrobenzaprine ）、メロキシカム、ロフェコキシブ（rofecoxib ）、セレコキシブ（celecoxib ）及び薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体及びそれらの混合物から成る群から選択されたものであってもよい。

本発明の別の実施形態では、活性成分は、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール（astemizole）、テルフェナジン、フェクソフェナジン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadin ）、デスロラタジン（desloratadine ）、ドキシラミン（doxilamine）、ノラステミゾール（norastemizole ）、セチリジン（cetirizine）、これらの混合物並びに薬学的に許容可能な塩、異性体、及びこれらの混合物から成る群から選択されたものであってもよい。

適当なポリジメチルシロキサンの例は、米国特許第４，９０６，４７８号明細書、同第５，２７５，８２２号明細書及び同第６，１０３，２６０号明細書において開示されているポリジメチルシロキサンであり、かかるポリジメチルシロキサンとしては、ジメチコン及びシメチコンが挙げられるが、これらには限定されない。なお、これら米国特許明細書の各々の開示内容を参照により引用する。本明細書で用いる「シメチコン」という用語は、ポリジメチルシロキサンに関するより広い族のことであり、これにはシメチコン及びジメチコンが含まれるが、これらには限定されない。

１又は複数の活性成分は、投薬形態中に治療効果のある量で存在しており、治療効果のある量とは、経口投与によって好ましい治療反応を得ることができ、当業者によって容易に決定される分量である。かかる分量を決定するには、当該技術分野では公知のように、投与される特定の活性成分、活性成分のバイオアベイラビリティ特性、用法、患者の年齢及び体重並びにその他の要因を考慮する必要がある。典型的には、投薬形態は、１以上の活性成分の組合せを少なくとも約１重量％、好ましくは少なくとも約５重量％、例えば少なくとも約２５重量％を含む。好ましい一実施形態では、コアは、全部で少なくとも約５０重量％、例えば少なくとも約７０重量％、例えば少なくとも約８０重量％（コアの重量を基準として）の１以上の活性成分を含む。

１又は複数の活性成分は、任意の形態で投薬形態中に存在してもよい。例えば、活性成分を投薬形態中に分子レベルで分散させ、例えば溶融し、又は溶解させることができ、或いは、粒子の形態であってもよく、これを被覆してもよく、或いは被覆しなくてもよい。活性成分が粒子の形態である場合、粒子（被覆されているか被覆されていないかは問わない）は代表的には、平均粒径が約１〜２，０００ミクロンである。好ましい一実施形態では、かかる粒子は、平均粒径が約１〜３００ミクロンの結晶である。別の好ましい実施形態では、粒子は、平均粒径が約５０〜２，０００ミクロン、好ましくは約５０〜１，０００ミクロン、最も好ましくは約１００〜８００ミクロンの顆粒又はペレットである。

コアは、任意の固形形態であってよい。コアを任意適当な方法で作製することができ、かかる方法としては、圧縮又は成形が挙げられる。本明細書で用いる「コア」という用語は、少なくとも一部が別の材料で包囲され又は取り囲まれた材料を意味している。好ましくは、コアは、自蔵式一体物品、例えば錠剤又はカプセルである。代表的には、コアは、固体から成り、例えば、コアは、圧縮又は成形錠剤、硬質又は軟質カプセル、坐薬、又は菓子形態、例えば菓子錠剤、ヌガー、カラメル、フラックス又は脂肪を主成分とする組成物である。或る特定の他の実施形態では、コア又はその一部は、最終投薬形態において半固形又は液体の形態であってもよい。例えば、コアは、液体充填カプセル又は半固形フラックス材料から成っていてもよい。コアが流動性コンポーネント、例えば複数の顆粒又は粒子、或いは液体を含む実施形態では、コアは好ましくは、流動性材料を収納する包囲コンポーネント、例えばカプセルシェル又は被膜を更に含むのがよい。コアが包囲コンポーネントを有する或る特定の実施形態では、本発明のシェル又はシェル部分は、コアの包囲コンポーネントと直接接触し、この包囲コンポーネントは、シェルをコアの流動性コンポーネントから分離する。

一実施形態では、コアは、硬さが約２〜約３０ｋｐ／ｃｍ²、例えば約６〜約２５ｋｐ／ｃｍ²の圧縮錠剤である。「硬さ」は、従来型医薬硬さ試験機器、例えばシュロウニガー・ハードネス・テスター（Schleuniger Hardness Tester ）により測定されるコア又は被覆固形投薬形態の直径方向破壊強度を説明するために当該技術分野において用いられている用語である。サイズの互いに異なる錠剤相互間の値を比較するため、破壊強度を破壊領域について正規化する必要がある。ｋｐ／ｃｍ²で表わされたこの正規化値は、錠剤引っ張り強さと呼ばれる場合がある。錠剤の硬さ試験についての一般的な説明は、レイベルマン（Leiberman ）他著，「ファーマシューティカル・ドーセージ・フォームス−タブレッツ（Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets ）」，第２巻，第２版，マルセル・デッカー・インコーポレイテッド（Marcel Dekker Inc.），１９９０年，ｐ．２１３〜２１７，３２７〜３２９に見られる。

コアは、多種多様な形状の中の一つであってよい。例えば、コアは、多面体、例えば立方体、ピラミッド形、プリズム等として形作られてもよく、或いは、幾つかの平らでないフェースを備えた空間図形の幾何学的形状、例えば、円錐、切頭円錐、円柱、球、トーラス等のものであってもよい。或る特定の実施形態では、コアは、１以上の主要なフェースを有する。例えば、コアが圧縮錠剤である実施形態では、コア表面は代表的には、圧縮機内で上及び下打ち抜きフェースとの接触により形成される２つの互いに反対側の主要フェースを有する。かかる実施形態では、コア表面は典型的には、２つの主要フェース相互間に位置し、圧縮機内のダイ壁との接触により形成される「ベリーバンド（腹巻き）」を更に有する。コアは、多層タブレットから成っていてもよい。

採用可能な例示のコア形状としては、以下に記載するような「ジ・エリザベス・カンパニーズ・タブレット・デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies
Tablet Design Training Manual ）」（エリザベス・カーバイド・ダイ・カンパニー・インコーポレイテッド（Elizabeth Carbide Die Co.,Inc., ），ｐ．７（ペンシルベニア州マッキースポート所在）に記載された圧縮ツーリング形状から形成された錠剤の形状が挙げられる（錠剤形状は、圧縮ツーリングの形状の逆の形状をしている）。なお、かかる非特許文献の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
１．浅い凹み．
２．標準の凹み．
３．深い凹み．
４．極めて深い凹み．
５．変更されたボール凹み．
６．標準の凹みバイセクト．
７．標準の凹み２重バイセクト．
８．標準の凹みヨーロピアンバイセクト．
９．標準の凹み部分バイセクト．
１０．２重アール（半径）．
１１．ベベル及び凹み．
１２．フラットプレーン．
１３．平らなフェース付き斜切縁部（F.F.B.E.）．
１４．F.F.B.E.バイセクト．
１５．F.F.B.E.２重バイセクト．
１６．リング．
１７．ディンプル．
１８．楕円．
１９．卵形．
２０．カプセル形．
２１．矩形．
２２．正方形．
２３．三角形．
２４．六角形．
２５．五角形．
２６．八角形．
２７．菱形．
２８．矢印形．
２９．弾丸形．
３０．浅い凹み．
３１．標準の凹み．
３２．深い凹み．
３３．極めて深い凹み．
３４．変更されたボール凹み．
３５．標準の凹みバイセクト．
３６．標準の凹み２重バイセクト．
３７．標準の凹みヨーロピアンバイセクト．
３８．標準の凹み部分バイセクト．
３９．２重アール（半径）．
４０．ベベル及び凹み．
４１．フラットプレーン．
４２．平らなフェース付き斜切縁部（F.F.B.E.）．
４３．F.F.B.E.バイセクト．
４４．F.F.B.E.２重バイセクト．
４５．リング．
４６．ディンプル．
４７．楕円．
４８．卵形．
４９．カプセル形．
５０．矩形．
５１．正方形．
５２．三角形．
５３．六角形．
５４．五角形．
５５．八角形．
５６．菱形．
５７．矢印形．
５８．弾丸形．
５９．樽形．
６０．半月形．
６１．シールド．
６２．心臓形．
６３．アーモンド形．
６４．ハウス／ホームプレート．
６５．平行四辺形．
６６．台形．
６７．８の字／バーベル形．
６８．蝶ネクタイ形．
６９．不等辺三角形．

コアは代表的には、活性成分及びコアの製造方法に応じて種々の付形剤を含む。

コアが圧縮により製造される実施形態では、適当な付形剤としては、当該技術分野で知られているように、充填剤、結合剤、錠剤分解物質、減摩剤、グライダント（glidant ）等が挙げられる。コアが圧縮により作られ、コアが更にこれに含まれた活性成分の加減された放出を更に行う実施形態では、かかるコアは好ましくは、放出加減型圧縮性付形剤を更に含む。

圧縮によりコアを作る際に用いられる適当な充填剤としては、例えば糖（デキストロース、スクロース（ショ糖）、マルトース及び乳糖を含む）、ポリデキストロース（polydextrose）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、マルチトール（maltitol）、キシリトール、エリトリトールを含む）、でんぷん加水分解物（デキストリン及びマルトデキストリンを含む）等のような水溶性の圧縮可能な炭化水素、例えば微晶質セルロース又は他のセルロース誘導体のような水に溶けない可塑性消泡物質、例えば第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム等のような水に溶けない脆性破壊物質及びこれらの混合物が挙げられる。

圧縮によりコアを作る際に用いられる適当な結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のようなドライバインダー、例えばアカシア（acacia）、アルギン酸、寒天、グアールガム（guar gum）、イナゴマメ、カラゲーン、カルボキシメチルセルロース、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン（xanthan ）、ゲラン（gellan）、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プストラン（pusstulan ）、ラミナリン、スクレログルカン（scleroglucan）、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan ）、ズーグラン（zooglan ）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、スクロース、スターチ（でんぷん）等のような親水コロイドを含む水溶性ポリマーのような液状結合剤、誘導体及びこれらの混合物が挙げられる。

圧縮によりコアを作る際に用いられる適当な錠剤分解物質としては、でんぷんグリコール酸エステルナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、でんぷん、微晶質セルロース等を含む。

圧縮によりコアを作る際に用いられる適当な潤滑剤は、長鎖脂肪酸及びこれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク及び蝋を含む。

圧縮によりコアを作る際に用いられる適当なグライダントは、コロイド状二酸化珪素等を含む。

或る特定の実施形態では、コア又はその一部は、当該技術分野において知られている、例えば、２００２年９月２８日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／４３２，４８８号に開示されているような放出加減型付形剤を含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。かかる米国特許出願明細書の開示内容をここに参照により引用する。圧縮によりコアを製造するのに適した放出加減型圧縮性付形剤としては、膨潤性で侵食性の親水性物質、不溶性で食用の物質、ｐＨ依存ポリマー等が挙げられる。

圧縮によりコアを製造するのに適した薬学的に許容できる補助剤としては、防腐薬、甘みの強い甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファメカリウム（acesulfame potassium）、スクラロース（sucralose ）、サッカリン、フレーバー、着色剤、酸化防止剤、界面活性剤、湿潤剤等及びこれらの混合物が挙げられる。

１以上のコアが圧縮により作製される実施形態では、当該技術分野で知られているようにドライブレンディング（即ち、直接圧縮法）又は湿式造粒法を採用するのがよい。ドライブレンディング（直接圧縮）法では、１又は複数の活性成分を錠剤の状態に加圧する圧縮機に直接移送するのではなく、適当な配合機内で配合する。湿式造粒法では、１又は複数の活性成分、適当な付形剤及び液状結合剤の溶液又は分散液（例えば、水性クックドスターチ（でんぷん）ペースト、又はポリビニルピロリドンの溶液）を混合して造粒する。変形例として、液状結合剤を付形剤中に含ませてもよく、その混合物を水又は他の適当な溶剤で造粒してもよい。湿式造粒に適した装置は当該技術分野において知られており、かかる装置としては、低剪断、例えば遊星形ミキサ、高剪断ミキサ及び回転流体床を含む流体床が挙げられる。その結果得られた粒状物を乾燥させ、そして任意的に別の成分、例えば補助剤及び（又は）付形剤、例えば減摩剤、着色剤等とドライブレンドする。この場合、最終のドライブレンドは、圧縮に適している。直接圧縮法及び湿式造粒法は、当該技術分野において知られており、その詳細は、例えばラッチマン（Lachman ）他著，「ザ・セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダストリアル・ファーマシイ（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」，第１１章（第３版，１９８６年）に記載されている。

ドライブレンドし又は湿式造粒した粉末混合物を代表的には、当該技術分野で知られている回転圧縮機、例えばニュージャージー州ロッカウェイ所在のフェッテ・アメリカ・インコーポレイテッド又は英国リバプール所在のマネスティ・マシーンズ・エルティーディから市販されている回転圧縮機を用いて錠剤の状態に押し固める。回転圧縮機では、計量された容積の粉末をダイキャビティ内に充填し、ダイキャビティは、「ダイテーブル」の一部として充填位置から押し固め位置に回転し、かかる押し固め位置において、粉末は上パンチと下パンチとの間で押し固められて突き出し位置に送られ、ここで結果的に得られた錠剤が下パンチによりダイキャビティから押し出され、固定「テイクオフ」バーにより突き出しシュートに案内される。

任意的な一実施形態では、コアを同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，５０９号明細書の第１６〜２７ページに記載された圧縮法及び装置により作製するのがよく、かかる米国特許出願明細書の開示内容をここに参照により引用する。具体的に説明すると、コアは、米国特許出願第０９／９６６，５０９号明細書の図６に示されているような二重列ダイ構造の単一の装置内に設けられた充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、突き出しゾーン及びパージゾーンから成る回転圧縮モジュールを用いて作られる。圧縮モジュールのダイは好ましくは、フィルタが各ダイ内又はその近くに配置された状態で真空の助けを用いて充填される。

圧縮法により製造されたコアは、単一層又は多層のものであってよく、例えば二重層の錠剤であってよい。

コアの密度は、少なくとも約０．９ｇ／ｃｃ、例えば、少なくとも約１．０ｇ／ｃｃであり、コアの百分率表示の多孔率又は多孔度は、４０％未満、好ましくは３５％未満、最も好ましくは３０％である。粉末の空間率又は間隙率は、空隙容積と嵩容積の比である。空隙容積は、粒子相互間の空間の容積であり、嵩容積は、空間の占める全容積である。多孔率は、百分率で表された比である。かかる比は、マイクロメチックス・コーポレイションから入手できる水銀押込型ポロシメータ、例えばAutopore IV 9500 V1.05を用いて水銀充填圧力が１．３２〜１．３３ｐｓｉａ、水銀接触角が１３０°、表面張力が４８５ダイン／ｃｍの状態で測定できる。例示のコアは、体積が０．４立方センチメートルの３８５ｍｇ圧縮軟質錠剤及び体積が約０．５ｃｃの５８６ｍｇ圧縮錠剤を含む。

シェルが、コアを包囲している。シェルには１以上の開口部が設けられている。１又は複数の開口部は、投薬形態のコアと外部とを連通させる通路となる。開口部は、シェルの厚さを完全に貫通してコアに接触してもよく、或いは部分的にしかシェル中に延びなくてもよい。

シェルは、開口部が設けられていることを除き実質的に一体又は連続であるのがよく、或いは、シェルは、多数の部分、例えば第１シェル部分及び第２シェル部分から成っていてもよい。或る特定の実施形態では、シェル又はシェル部分は、コアと直接的に接触している。或る特定の他の実施形態では、シェル又はシェル部分は、実質的にコアを包囲しているサブコーティングに実質的に接触している。シェルが第１及び第２のシェル部分から成る実施形態では、少なくとも第１のシェル部分には開口部が設けられる。

或る特定の実施形態では、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、組成的に互いに異なっている。本明細書で用いる「組成的に異なる」という用語は、定性又は定量化学分析、物理的検査又は目視観察により容易に識別できる特徴を有していることを意味している。例えば、第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なる種類の成分を含み又は互いに異なるレベルの同一成分を含むのがよく、或いは第１のシェル部分と第２のシェル部分は、互いに異なる物理的又は化学的性質、互いに異なる機能的特性を有し、又は視覚的に区別できるのがよい。互いに異なるのがよい物理的又は化学的性質の例としては、親水性、疎水性、吸湿性、弾性、可塑性、引張強さ、結晶性及び密度が挙げられる。互いに異なるのがよい機能的性質の例としては、材料それ自体の溶解速度及び（又は）溶解度又はかかる材料からの活性成分の溶解速度及び（又は）溶解度、材料の分解速度、活性成分に対する透過性、水又は水性媒体に対する透過性等が挙げられる。視覚的区別の例としては、寸法、形状、トポグラフィー又は他の幾何学的特徴、色、色合い、不透明度及び光沢度が挙げられる。

一実施形態では、本発明の投薬形態は、ａ）活性成分を含むコア、ｂ）コアを実質的に被覆する任意的サブコーティング、ｃ）サブコーティングの表面上に位置する第１及び第２のシェル部分から成るシェルとを有し、第１のシェル部分は、１以上の開口部を有し、第１のシェル部分は、胃腸液中で容易に溶ける。本明細書で用いる「実質的に被覆する」という用語は、コアの表面積の少なくとも約９５％がサブコーティングにより被覆されることを意味する。サブコーティングは、不透明な効果、真珠光沢効果又は半透明な効果を生じさせる着色剤、例えば染料、顔料及びこれらの混合物を含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。

サブコーティングを用いることは、当該技術分野において周知であり、例えば、米国特許第３，１８５，６２６号明細書に開示されており、かかる米国特許明細書の開示内容をここに参照により引用する。錠剤をフィルムコーティングするのに適した任意の組成物を本発明のサブコーティングとして用いることができる。適当なサブコーティングの例は、米国特許第４，６８３，２５６号明細書、同第４，５４３，３７０号明細書、同第４，６４３，８９４号明細書、同第４，８２８，８４１号明細書、同第４，７２５，４４１号明細書、同第４，８０２，９２４号明細書、同第５，６３０，８７１号明細書及び同第６，２７４，１６２号明細書に開示されており、これら米国特許明細書の開示内容全体につき参照により引用を行う。追加の適当なサブコーティングとしては、以下の成分、即ち、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース、ポリカルボヒドレート、例えばキサンタンガム、スターチ（でんぷん）及びマルトデキストリン、可塑剤、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、植物油、例えばひまし油、界面活性剤、例えばポリソルベート−８０、硫酸ラウレルナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリカルボヒドレート、顔料及び乳白剤のうち１以上を含む。

一実施形態では、サブコーティングは、米国特許第５，６５８，５８９号明細書に詳細に開示されているように、約２％〜約８％、例えば約４％〜約６％の水溶性セルロースエーテル及び約０．１％〜約１％のひまし油を含む。この米国特許明細書の開示内容をここに参照により引用する。別の実施形態では、サブコーティングは、約２０％〜約５０％、例えば約２５％〜約４０％のＨＰＭＣ、約４５％〜約７５％、例えば約５０％〜約７０％のマルトデキストリン及び約１％〜約１０％、例えば約５％〜約１０％のＰＥＧ４００を含む。

乾燥状態のサブコーティングは代表的には、コアの乾燥重量を基準として、約０％〜約５％の量で存在する。

図１は、複数の開口部２が設けられたシェル３を有する本発明の投薬形態１を示している。開口部２は、細長いスリットとして形作られており、シェル３を通ってシェル３の下のコア（図示せず）までは完全には延びていない。

図２は、本発明の別の投薬形態を示している。投薬形態１は、第１のシェル部分３ａ及び第２のシェル部分３ｂで作られたシェルで被覆されたコア（図示せず）を有する。シェル部分３ａは、複数の開口部２ａ，２ｂを有する。開口部２ａは、ディンプルの形をしており、開口部２ｂは、文字の形をしている。

図３は、本発明の別の投薬形態を示している。投薬形態１は、シェル３によって被覆されたコア（図示せず）を有し、このシェル３は、開口部２ａ，２ｂを有している。開口部２ａは、円形の穴の形をしており、開口部２ｂは、文字の形をしている。

図４は、本発明の別の投薬形態を示している。投薬形態１は、開口部２を有するシェル３によって包囲されたコア４を有する。コア４は、シェル３の各開口部２の底部のところで部分的に見える。

図５は、本発明の別の投薬形態を示している。投薬形態１は、第１のシェル部分３ａ及び第２のシェル部分３ｂから成るシェルによって被覆されたフットボールの形をしたコア（図示せず）を有している。第１のシェル部分３ａは、複数の小さな丸い開口部２を有している。

図６は、第１のシェル部分３ａ及び第２のシェル部分３ｂから成るシェルにより覆われた錠剤形状のコアから成る投薬形態１を示している。第１のシェル部分３ａは、複数の開口部２ａ，２ｂを有する。開口部２ａは全体として半月形であり、開口部２ｂは、実質的にこれよりも小さく且つ円形である。

各開口部は、投薬形態の直径の又は投薬形態の主要フェースの任意の寸法（例えば、直径、長さ又は幅）の約０．１％〜約１００％の寸法、例えば長さ、幅又は直径を有するのがよい。各開口部の直径又は幅は好ましくは、投薬形態の直径又は投薬形態の主要フェースの任意の寸法（例えば、直径、長さ又は幅）の約０．５％〜約５％である。或る特定の実施形態では、開口部の直径又は幅は、約２００〜約２，０００ミクロンであるのがよい。開口部の長さは、投薬形態の直径又は投薬形態の主要フェースの直径の約１％〜約１００％であるのがよい。

或る特定の実施形態では、投薬形態の主要フェースの長さ又は直径は、約１０，０００〜約２０，０００ミクロンである。特定の一実施形態では、開口部の長さは、約１００〜約２０，０００ミクロンである。開口部の深さは代表的には、開口部の配置場所でのシェルの厚さの約７５％〜約１００％である。

或る特定の実施形態では、開口部の配置場所でのシェルの厚さは代表的には、約２０〜約８００ミクロン、例えば約１００〜約４００ミクロンである。特定の一実施形態では、開口部の深さは、約７５〜約４００ミクロンである。複数の開口部が設けられている場合、これら開口部は代表的には、最も小さな開口部の最も小さな寸法の少なくとも約１／２倍、例えば少なくとも約１倍だけ互いに間隔を置いて位置している。開口部は、例えば図６に示すように、種々の形状のものであってよく、或いは多種多様なパターンで配置されたものであってよく、そして互いにほぼ同じ又は異なる寸法のものであってよい。

一実施形態では、開口部の寸法は、コアが味覚されないようにするほど小さいが、開口部の数は、コアの表面積の何割かと投薬形態の外部との間の連通を可能にするほど多い。

特定の一実施形態では、複数の開口部は、これらが投薬形態と適当な溶解媒体の接触後の或る時点でシェルの連続部分（本明細書においては、「パッチ」と言う）を投薬形態から分離する孔として機能するよう互いに対して配列されている。複数の開口部を、各開口部が次の開口部に連結されると、溶解中、シェル及び投薬形態の残部から分離されるべきシェルの一部を包囲する連続線が形成されるという基準を満たす任意のパターンで配列するのがよい。例えば、開口部を円、楕円、正方形、矩形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、台形、菱形、星形等の形状に配列するのがよい。かかるパターンを形成する複数の開口部は、寸法形状が同一であってもよく、互いに異なっていてもよく、開口部相互間の空間は、各開口部の幅又は最も小さな開口部の幅とほぼ同じ又は実質的にこれよりも大きくてもよい。

開口部が投薬形態の一方のフェースを覆うシェル部分上にほぼ円形のパターンで配列された一実施形態が図６に示されている。この例では、複数の開口部は、互いに異なる形状及び寸法のものであり、大きな開口部は、投薬形態中への水の流入を促進するのに役立ち、小さな開口部は、シェル中の追加の弱い箇所、例えば「孔」として役立ってその領域のシェル材料の溶解を促進する。図６の投薬形態を溶解媒体内に置くと、開口部により包囲されたシェル材料の円形「パッチ」は、投薬形態から離れ、下に位置するコアを溶解媒体に露出させる。この実施形態は、口腔内の環境へのコアの露出を最小限に抑える（例えば、患者によるコアの味覚を最小限に抑える）と同時に溶解媒体（例えば、消化後の胃腸液）へのコアの露出を最大にするので有利である。

種々の場所におけるシェル厚さを、例えばウィスコンシン州マーワー所在のフィリップス・エレクトロニック・インストラメンツ・カンパニーの環境用走査電子顕微鏡であるモデルXL 30 ESEM LaB6 を用いて測定するのがよい。シェル厚さは、単一の投薬形態上の互いに異なる６箇所で測定される。相対標準偏差（ＲＳＤ）をサンプル標準偏差として計算し、平均値で割って、当該技術分野で知られているように１００倍する（即ち、ＲＳＤは、平均値の百分率として表わされた標準偏差である）。シェル厚さのＲＳＤは、単一の投薬形態上のシェルの厚さのばらつきの指標をもたらす。本発明の任意的な或る特定の実施形態では、シェル厚さの相対標準偏差は、約４０％以下、例えば約３０％以下、又は約２０％以下である。

本発明の投薬形態は、この中に含まれた１以上の活性成分の即時放出を可能にする。１又は複数の活性成分がコア、シェル、又はその部分、或いはこれらの組合せの中に見出される場合がある。一実施形態では、少なくとも１つの活性成分がコア内に入っている。

活性成分を動物の体循環系中へ吸収することが望ましい実施形態では、１又は複数の活性成分は好ましくは、流体、例えば水、胃液、腸液等と接触すると、溶解することができる。一実施形態では、少なくとも１つの活性成分の溶解特性は、活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ仕様に適合している。例えば、アセトアミノフェン錠剤の場合、ＵＳＰ２４の規定によれば、ｐＨ５．８リン酸緩衝液では、ＵＳＰ装置２（パドル）を５０ｒｐｍで用いて投薬形態に含まれているアセトアミノフェンの少なくとも８０％を投与後３０分以内でこれから放出させ、イブプロフェン錠剤の場合、ＵＳＰ２４の規定によれば、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液では、ＵＳＰ装置２（パドル）を５０ｒｐｍで用いて、投薬形態に含まれているイブプロフェンのうち少なくとも８０％を投与後６０分以内でこれから放出させる。これについては、ＵＳＰ２４ ２０００バージョン１９〜２０及び８５６ページ（１９９９年）を参照されたい。別の実施形態では、活性成分のうち少なくとも約７０％を適当な条件における約６０分間の攪拌後、適当な溶解媒体中に検出することができる。

したがって、シェル又はその一部が、胃腸液中で容易に溶ける。シェルが第１及び第２のシェル部分から成る好ましい実施形態では、少なくとも第１のシェル部分には開口部が設けられ、この第１のシェル部分は、胃腸液中で容易に溶ける。かかる実施形態では、かかるシェル又はシェル部分は好ましくは、９００ｍｌの水又は０．１ＮのＨＣｌ、或いはＵＳＰタイプ２の溶解装置（パドル法）により５０又は１００ｒｐｍで攪拌しながら３７℃のリン酸緩衝液中で３０分以内に壊れ又は溶解することになる。

シェル又はシェル部分は好ましくは、胃腸液中で迅速な溶解を示す物質から成る。例えば、かかるシェル又はシェル部分は、水溶性又は水膨潤性皮膜形成剤、水溶性又は水膨潤性増粘剤、結晶性又は非結晶性炭化水素から選択された容易に溶ける材料から成る。或る特定のかかる実施形態では、適当な水溶性又は水膨潤性皮膜形成剤は、水膨潤性セルロース誘導体、熱可塑性スターチ、ポリアルカレングリコール、ポリアルカレンオキシド、非晶質シュガーガラス及びこれらの組合せから選択されたものであるのがよい。或る特定の他のかかる実施形態では、適当な皮膜形成剤は、皮膜形成水溶性ポリマー、例えば水溶性ビニルポリマー、水溶性ポリカルボヒドレート、水溶性コポリマー、皮膜形成タンパク及びこれらの組合せから選択されたものであってよい。或る特定の他のかかる実施形態では、適当な増粘剤は、ゲル化ポリマー又は親水コロイド、ゲル化スターチ及び結晶性炭水化物から選択されたものであるのがよい。或る特定の他のかかる実施形態では、適当な非結晶性炭水化物は、ポリデキストロース、スターチ加水分解物、及び非結晶性糖アルコールから選択されたものであるのがよい。一実施形態では、シェルは好ましくは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、非結晶性糖又は糖アルコール及びこれらの混合物から選択された材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。別の実施形態では、シェルは、皮膜形成剤、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料及びこれらの混合物から選択された材料を少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９０％含む。

別の特定の実施形態では、シェルは、少なくとも５０％以下、好ましくは約２５％以下、最も好ましくは約５％以下の結晶性糖を含む。

別の実施形態では、投薬形態は実質的に帯電制御剤を含んでいない（即ち、シェル重量を基準として１重量％未満、好ましくは約０．１重量％以下）。本明細書で用いる「帯電制御剤」という用語は、帯電制御機能を持つ材料、例えば基板への被膜の静電塗装に用いられる材料を意味している。かかる帯電制御剤としては、例えば金属サリチレート、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム及びサリチル酸カルシウム、第四アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド（セトリミド）及びシクロデキストリン及びこれらの付加物を含む。

或る特定の任意の実施形態では、シェルそれ自体又はこれに被着された外側被膜は、活性成分を含んでもよい。特定の一実施形態では、かかる活性成分は、適当な液体媒体との接触時に投薬形態から即時放出される。別の実施形態では、シェルは、第１のシェル部分及び第２のシェル部分から成る。外側被膜が、第２のシェル部分上に位置し、第１のシェル部分には開口部が設けられている。活性成分は、即座に放出されてもよく、或いは制御された仕方で、例えば、持続する仕方、長時間かかる仕方、延長された仕方、或いは遅延された仕方、例えば脈動性の仕方、又は繰り返される仕方で適当な液体媒体との接触時に投薬形態から放出されてもよい。活性成分が外側被膜から即座に放出される実施形態では、外側被膜も又好ましくは、上述したように胃腸液中で容易に溶ける。

任意適当な方法、例えば、吹き付け法、浸漬法、化粧掛け法又は成形法でシェルをコアに被着させることができる。適当な吹き付け塗布法が例えば、米国特許第３，１８５，６２６号明細書、同第４，６８３，２５６号明細書、同第４，５４３，３７０号明細書、同第４，６４３，８９４号明細書、同第４，８２８，８４１号明細書、同第４，７２５，４４１号明細書、同第４，８０２，９２４号明細書、同第５，６３０，８７１号明細書及び同第６，２７４，１６２号明細書に記載されており、これら米国特許明細書の開示内容全体をここに参照により引用する。適当な浸漬法は、米国特許第４，８２０，５２４号明細書、同第５，５３８，１２５号明細書、同第５，２２８，９１６号明細書、同第５，４３６，０２６号明細書、同第５，６７９，４０６号明細書に記載されており、これら米国特許明細書の開示内容全体をここに参照により引用する。適当な化粧掛け法は、米国特許第５，１４６，７３０号明細書及び同第５，４５９，９８３号明細書に記載されている。適当な成形法は、本明細書に記載されている。

本発明の或る特定の任意の実施形態では、コア、シェル又はこれら両方は、成形により作製される。具体的には、コア、シェル又はこれら両方は、溶剤を利用した成形法又は溶剤を用いない成形法により作ることができる。かかる実施形態では、コア又はシェルは、任意的に活性成分を含む流動性材料で作られる。流動性材料は、約３７℃〜約２５０℃の温度で流動性であり、約−１０℃〜約３５℃の温度では固体、半固体又はゲルを形成できる任意の食用材料であってよい。流動性材料は、流体又は流動状態にあるとき、分解状態、分散状態又は溶融状態の成分及び任意的に溶剤、例えば水、有機溶剤又はこれらの組合せを含むのがよい。溶剤は、乾燥により部分的に又は実質的に全て除去できるものであるのがよい。

一実施形態では、溶剤を利用した又は溶剤を利用しない成形法は、同時係属米国特許出願第０９／９６６，４５０号明細書の第５７〜６３ページに記載された方法及び装置を用いる熱硬化成形法又は２００３年１０月２日に出願された同時係属米国特許出願第１０／６７７，９８４号明細書に記載された方法及び装置を用いるゼロサイクル射出成形法により行われ、かかる米国特許出願明細書の開示内容をここに参照により引用する。この実施形態では、コア又はシェルは、流動性形態を成形チャンバ内へ注入することにより形成される。流動性材料は好ましくは、熱硬化性材料を、その融点よりも高いがこの中に含まれている活性成分の分解温度よりも低い温度で含む。出発材料を成形チャンバ内で冷却して凝固させて付形形態にする（即ち、金型の形状を有する）。

これらの方法によれば、流動性材料は、溶融マトリックス、例えばポリマーマトリックス中に浮遊した固体粒子を有するのがよい。流動性材料は、完全に溶融したもの又はペーストの状態であるのがよい。流動性材料は、流体キャリヤ中に分散した固体粒子から成るのがよい。変形例として、流動性材料は、固体を溶剤中に溶解させ、次にこの溶剤を成形工程後に蒸発させることにより作られたものであってもよい。

別の実施形態では、溶剤を用いた又は溶剤を用いない成形は、係属中の米国特許出願第０９／９６６，４９７号明細書の第２７〜５１頁に記載された方法及び装置を用いる熱サイクル成形法又は２００３年１０月２日に出願された同時係属米国特許出願第１０／６７７，９８４号明細書に記載された方法及び装置を用いるゼロサイクル射出成形法により行われる。かかる米国特許出願明細書の開示内容を参照により引用する。熱サイクル成形は、流動性材料を加熱された成形チャンバ内へ射出することによって実施される。流動性材料は、活性成分を含むと共に熱硬化性材料をその融点よりも高いが活性成分の分解温度よりも低い温度状態で含む。流動性材料を冷却してこれが成形チャンバ内で凝固して付形された形態になる（即ち、金型の形状を有する）。

米国特許出願第０９／９６６，４９７号明細書の熱サイクル成形法及び装置では、図３に示された全体形状を持つ熱サイクル成形モジュールが用いられる。熱サイクル成形モジュール２００は、ロータ２０２を有し、この周りには、複数の金型ユニット２０４が配置されている。熱サイクル成形モジュールは、流動性材料を保持するリザーバ２０６（図４参照）を有する。加うるに、熱サイクル成形モジュールは、金型ユニットを迅速に加熱したり冷却させる温度制御システムを備えている。図５５及び図５６は、温度制御システム６００を示している。

金型ユニットは、図２６〜図２８に示すように、中央金型組立体２１２，上金型組立体２１４及び下金型組立体２１０を有し、これら組立体は組み合わさると所望の形状、例えばコア又は１以上のコアを包囲したシェルの形状を持つ金型キャビティを形成する。ロータ２０２が回転すると、対向した中央金型組立体と上金型組立体又は対向した中央金型組立体と下金型組立体は、閉じる。リザーバ２０６内で流動状態に加熱された流動性材料を結果的に得られた金型キャビティ内へ注入する。次に、流動性材料の温度を減少させて流動性材料を硬化させる。金型組立体が開き、最終製品を突き出す。

本発明の任意の一実施形態では、同時係属米国特許出願第０９／９６６，４９７号明細書の図２８Ａ〜図２８Ｃに示す一般形式の熱サイクル成形装置を用いてシェルを投薬形態に被着させる。なお、かかる熱サイクル成形装置は、回転自在な中央金型組立体２１２、下金型組立体２１０及び上金型組立体２１４を有している。コアを連続的に金型組立体に供給する。リザーバ２０６内で流動可能な状態に加熱されたシェル流動性材料をコアを保持する閉鎖状態の金型組立体により形成された金型キャビティ内へ注入する。次に、シェル流動性材料の温度を減少させ、これをコアの周りで硬化させる。金型組立体が開き、最終投薬形態を突き出す。シェルのコーティングを二段階で実施し、投薬形態の各半分を中央金型組立体の回転により同時係属米国特許出願第０９／９６６，９３９号明細書の図２８Ｂの流れ図に示すように別々に被覆する。

本発明の任意的な別の実施形態では、同時係属米国特許出願第１０／６７７，９８４号明細書に示された一般形式のゼロサイクル成形装置を用いて投薬形態に被着され、このゼロサイクル成形装置は、回転自在な中央金型組立体２１２と、下側金型組立体２１０と、上側金型組立体２１４とを有する。コアは、連続的に金型組立体に供給される。リザーバ２０６内で流動状態に加熱されるシェルの流動性材料をコアを保持する閉鎖状態の金型組立体によって構成された金型キャビティに注入する。流動性材料は、コアの周りで硬化する。金型組立体を開き、完成状態の投薬形態を突き出す。シェル被覆は、好ましくは２工程で実施され、投薬形態の各半部は、中央金型組立体の回転により別々に被覆される。

一実施形態では、同時係属米国特許出願第０９／９６６，５０９号明細書の第１６〜２７ページに記載された圧縮モジュールを用いてコアを製造するのがよく、上述したような熱サイクル成形モジュールを用いてシェルをコアに被着させる。米国特許出願第０９／９６６，４１４号明細書の第５１〜５７ページに記載されているような移送装置を用いてコアを圧縮モジュールから熱サイクル成形モジュールに移送するのがよい。なお、かかる米国特許出願明細書の開示内容を参照によりここに引用する。かかる移送装置は、同時係属米国特許出願第０９／９６６，９３９号明細書の図３に符号３００で示す構造体を有するのがよい。これは、同時係属米国特許出願第０９／９６６，９３９号明細書の図６８及び図６９に示すようなベルト３１２に片持ち方式で取り付けられた複数の移送ユニット３０４を有する。移送装置は、圧縮モジュール及びこれが結合された熱サイクル成形モジュールと同期して回転すると共に動作する。移送ユニット３０４は、移送装置の周りを走行しているときにコアを保持するリテーナ３３０を有する。

流動性材料中に又は流動性材料として用いられる適当な熱可塑性材料としては、一般的に線形であり、架橋されておらず、隣のポリマー鎖に強固には水素結合されていない水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの両方が挙げられる。熱可塑性材料は、単一材料であってもよく、かかる材料と溶剤又は可塑剤の混合物であってもよい。適当な熱可塑性材料の例としては、水膨潤性セルロース誘導体、水不溶性セルロース誘導体、熱可塑性ビニルポリマー、熱可塑性スターチ、熱可塑性ポリアルカレングリコール、熱可塑性ポリアルカレンオキシド及び非晶質シュガーガラス等並びにこれらの誘導体、コポリマー及び組合せを含む材料が挙げられる。適当な熱可塑性の水膨潤性セルロース誘導体の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）及び水又は他の適当な溶剤及び（又は）可塑剤とのこれらの組合せが挙げられる。適当な熱可塑性の水不溶性セルロース誘導体の例としては、セルロースアセテート（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースプロピオネート及び適当な有機溶剤及び（又は）可塑剤とのこれらの組合せが挙げられる。適当な熱可塑性ビニルポリマーの例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。適当な熱可塑性スターチの例は、例えば米国特許第５，４２７，６１４号明細書に開示されている。適当な熱可塑性ポリアルカレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルカレンオキシドの例としては、分子量が約１００，０００〜約９００，０００ダルトンのポリエチレンオキシドが挙げられる。他の適当な熱可塑性材料としては、例えば硬いキャンディ形態を作るのに用いられる非晶質ガラスの形態をした糖が挙げられる。

シェルを製造するために用いられる場合、流動性材料は、上述したように胃腸液中で容易に溶ける材料でなければならないことは注目されるべきである。

溶剤を利用しない成形法を用いてシェルを作製する実施形態では、シェルは代表的には、少なくとも約３０重量％、例えば少なくとも約４５重量％の熱可逆性キャリヤを含む。シェルは、全部で最高約３０重量％までの種々の可塑剤、補助剤及び付形剤を更に含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。

溶剤を利用した成形法を用いてシェルを作製する実施形態では、シェルは代表的には、少なくとも約１０重量％、例えば少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％又は少なくとも約２５重量％の皮膜形成剤を含む。シェルはこの場合も又、全部で最高約３０重量％までの種々の可塑剤、補助剤及び付形剤を更に含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。

シェルの総重量は好ましくは、コアの全重量の約２０％〜約４００％である。溶剤を用いない成形法によりシェルを作製する実施形態では、シェルの総重量は代表的には、コアの総重量の約５０％〜約４００％、例えば約７５％〜約４００％，又は約１００％〜約２００％である。溶剤を利用した成形法によりシェルを作製する実施形態では、シェルの総重量は代表的には、コアの総重量の約２０％〜約１００％である。

シェルを成形法によりコアに被着させる実施形態では、シェルの少なくとも一部は、シェル内面がコア外面上に実質的に共形的に被着するようコアを包囲する。本明細書で用いる「実質的に共形的に」という用語は、シェルの内面がコアの外面の山部及び谷部と実質的に逆に対応した山部及び谷部又は凹み及び突起を有することを意味する。或る特定のかかる実施形態では、凹み及び突起は代表的には、１０ミクロン以上、例えば２０ミクロン以上であって約３０，０００ミクロン以下、好ましくは約２，０００ミクロン以下の一寸法の長さ、幅、高さ又は深さを有する。

溶剤を用いない成形法を用いる実施形態では、流動性材料は、熱可逆性キャリヤを含むのがよい。コア、シェル又はこれら両方を成形法により製造する際に用いられる適当な熱可逆性キャリヤは、代表的には融点が約１１０℃以下、より好ましくは約２０℃〜約１００℃の熱可塑性材料である。

溶剤を用いない成形法用の適当な熱可逆性キャリヤの例としては、熱可塑性ポリアルカレングリコール、熱可塑性ポリアルカレンオキシド、低融点疎水性物質、熱可塑性ポリマー、熱可塑性スターチ等が挙げられる。好ましい熱可逆性キャリヤとしては、ポリエチレングリコール及びポリ酸化エチレンが挙げられる。熱可逆性キャリヤとして用いられる熱可塑性ポリアルキレングリコールとしては、分子量が約１００〜約２０，０００、例えば約１００〜約８，０００ダルトンのポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルカレンオキシドとしては、分子量が約１００，０００〜約９００，０００ダルトンのポリ酸化エチレンが挙げられる。

熱可逆性キャリヤとして用いられる適当な低融点疎水性物質としては、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、室温で固形の蝋、脂肪含有混合物、例えばチョコレート等が挙げられる。適当な脂肪の例としては、水素化植物油、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素化大豆油、遊離脂肪酸及びこれらの塩が挙げられる。適当な脂肪酸エステルの例としては、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリステアリン酸グリセリン、トリラウリル酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリン、Glyco Wax-932 、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド及びステアロイルマクロゴール−３２グリセリドが挙げられる。

適当なリン脂質（ホスホリピド）の例としては、ホスホチジルコリン、ホスホチジルセレン、ホスホチジルエノシトール及びホスホチジン酸が挙げられる。

室温で固形の適当な蝋の例としては、カルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質蝋及びパラフィン蝋が挙げられる。熱可逆性キャリヤとして用いられる適当な熱可塑性ポリマーとしては、熱可塑性水膨潤性セルロース誘導体、熱可塑性水不溶性ポリマー、熱可塑性ビニルポリマー、熱可塑性スターチ、熱可塑性樹脂及びこれらの組合せが挙げられる。

適当な熱可塑性の水膨潤性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシブチルセルロース（ＨＢＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース並びにこれらの塩、誘導体、コポリマー及び組合せが挙げられる。

適当な熱可塑性の水不溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等並びにこれらの誘導体、コポリマー及び組合せが挙げられる。

適当な熱可塑性ビニルポリマーとしては、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。熱可逆性キャリヤとして用いられる適当な熱可塑性スターチの例は、例えば米国特許第５，４２７，６１４号明細書に開示されている。熱可逆性キャリヤとして用いられる適当な熱可塑性樹脂の例としては、ダンマー、マスチックス、松ヤニ、セラック、サンダラック及び松ヤニのグリセロールエステルが挙げられる。一実施形態では、成形法によりコアを製造するための熱可逆性キャリヤは、ポリアルキレングリコール、ポリアルカリンオキシド及びこれらの組合せから選択される。

シェルが投薬形態からの即時放出を行うようになった活性成分を有する実施形態では、シェルは好ましくは，溶剤を用いない成形法により作製される。かかる実施形態では、熱可逆性キャリヤは、シェルを製造するために流動性材料中で用いられ、かかる熱可逆性キャリヤは好ましくは、平均分子量が約１，４５０〜約２０，０００の重さのポリエチレングリコール、平均分子量が約１００，０００〜約９００，０００の重さのポリ酸化エチレン等から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、シェルは、化粧掛け法によりコアに被着される。化粧掛け法では、回転ダイを用いてキャストフィルムをコア、即ち圧縮錠剤の両側に被着させ、所望の場所でコアの周りに延びる密封線で本質的にエッジとエッジを突き合わせた仕方で互いに密封する。ダイを、表面が互いに当接関係になるように位置決めし、それによりダイ相互間にニップを形成する。ダイの各々は、その円周面に設けられた一連の合致凹部を有する。ダイが回転すると、フィルムは、ダイ相互間のニップのところで互いに接合されて融着し、かかるニップでは、１対の合致凹部が、計量送り機構によりコアを落下させるポケットを形成する。ダイが引き続き回転すると、コアはフィルムをダイ中の凹部の内部に押し込み、それにより、コアはフィルムによってしっかりと包囲されて化粧掛けされ、他方、フィルムは引き続きダイによりコアの周りに接合される。コアの周りでのフィルムの融着と同時に、化粧掛けされたコアを回転ダイによりフィルムから挟み切り、次いでこれは個々の化粧掛けされた投薬形態の形でフィルムから離れる。

有用な化粧掛け法及び装置が、例えば米国特許第５，１４６，７３０号（以下、「第´７３０号」という）明細書及び同第５，４５９，９８３号明細書に記載されており、これら米国特許明細書の開示内容をここに参照により引用する。第´７３０号特許明細書及び特に図１３を参照すると、キャストフィルム３６，３７を回転注型ドラム４２，４３上に形成し、これらを冷却剤で冷却する。一連の回転ドラムを通ってフィルムをドラム状ダイ３８，３９まで送り、これらドラム状ダイは、互いに同期して回転する。ダイ３８，３９は、化粧掛け装置全体の機能的中央平面５４周りに互いに対して対称に配置されている。フィルム３６，３７は、ダイ３８，３９相互間のニップのところで互いに接触する。ここで、コアに被膜を化粧掛けし、２枚のフィルムを互いに密封して切断する。

具体的に説明すると、フィルム３６，３７が集束してこれらを一緒に絞るとウェブが形成される。フィルムは、互いに自己付着する。化粧掛けされたコアを有するウェブは、ダイ３８，３９相互間から出た後、１対の圧搾ロール相互間を通る。ウェブを引き延ばし、化粧掛けされたコアそれ自体が自己分離し、製品受け具６５内へ落下する。
第´７３０号特許明細書の図２０を参照すると、各ダイ３８，３９は、複数の凹部１０８を有し、これら凹部は、他方のダイの対応の凹部と協働する。これら凹部のキャビティは、単一のコアを受け入れるように形作られている。キャビティは、リブ１０９によって構成され、これらリブ１０９は、化粧掛けされたコアをウェブから切断するために互いに閉じる。ダイ３８，３９の縁部に設けられた歯１１５は、フィルム３６，３７を掴む。

化粧掛けされたコアを洗浄して乾燥させるのがよく、そして任意的に更に所望通りに処理するのがよい。

別の実施形態では、化粧掛け法によりこの場合も又シェルをコアに被着させるが、シェルを形成するために用いられるフィルムは各々、目で見て別々の部分、例えばストライプを有する。２００２年５月１５日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書及び２００２年５月１５日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／１４６，７２２号明細書に記載されている化粧掛け法によりフィルムを被着させる。かかる米国特許出願の図９〜図１１を全体として参照すると、この化粧掛け法に用いられるフィルム注型装置３０は、注型ドラム３４を有し、この注型ドラムの外面３６は、これと接触する被覆材料を少なくとも部分的に固化するよう冷却される。マルチチャンバ型スリット押出機３８が、フィルムを注型ドラム３４上に被着させる。押出機３８は、内部４４の４つのチャンバ６４，６６，６８，７０に分割する仕切り５８，６０，６２を有している。チャンバ６４，６６，６８，７０は各々、目で見て異なる被覆材料、即ち、色の互いに異なる被覆材料を収容するのがよい。各仕切りは、注型ドラム３４上への被覆材料の流れを制御するテーパ付きブレード縁部９４，９６，９８を有している。被覆材料を例えばフィーダパイプ７２，７４からチャンバに供給する。開放状態のスリット７８がスリット押出機３８の底部に設けられている。スリット７８は、各チャンバ６４，６６，６８，７０と連通している。スリット押出機は、被覆材料を流動性状態に加熱するよう加熱され、この流動性状態は、材料に応じて、約４０℃〜２５０℃である。

２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図１４〜図１６を参照すると、米国特許第５，１４６，７３０号明細書及び第５，４５９，９８３号明細書に記載されているものとほぼ同一の視覚的に区別される部分を備えたキャストフィルムに用いられる化粧掛け装置１０２を用いるのがよい。具体的に説明すると、キャストフィルム３２，３２′を一連のローラ１０６，１０８，１１０，１０６′，１０８′，１１０′により一連の協働する回転ダイ１１２，１１２′に向かって連続的に移動させ、これら回転ダイは、装置１０２の中心対称面１０４の各側に対称に位置決めされている。回転ダイ１１２，１１２′は、それぞれの回転軸線ＡＲ，ＡＲ′を中心として回転し、それによりこれらの間にニップを形成する。回転ダイ１１２，１１２′相互間のニップは、上述した中心対称面１０４内に位置し、ストライプの入ったフィルム３２，３２′がこれに通される。

化粧掛け装置１０２は、コア小出し手段１１８を更に有し、このコア小出し手段は、１回分のコア１０を保持し、これらをタイミングを取ってニップに小出しする。コア小出し手段１１８も又、中心対称面１０４と整列している。コア小出し手段１１８は、コア１０がニップにはいるとコアが集束しているストライプ付きフィルム３２，３２′の接触面３２ａ，３２ａ′に同時に接触するよう各コア１０を差し向けた状態で小出しし、その横方向対称面１６は、化粧掛け装置１０２の中心対称面１０４内に位置し、フィルム３２，３２′のそれぞれの色移行部９２ａ，９２ａ′を、コア１０の共役対称面１８内に位置する。次に、フィルム３２，３２′を各コア１０の互いに反対側の側部の周りに対称に引き延ばす。

２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図１５は、コア１０がダイ１１２，１１２′相互間のニップに入ったときのストライプ付きフィルム３２，３２′相互間且つ各フィルム３２，３２′の色移行部９２ａ，９２ｂ，９２ｃ，９２ａ′，９２ｂ′，９２ｃ′に対するコア１０の正しい位置決めを示している。色移行部９２ａ，９２ｂ，９２ｃ，９２ａ′，９２ｂ′，９２ｃ′は全て、対応のコア１０の共役対称面１６と整列する。

さらに、化粧掛け装置１０２は好ましくは、フィルム３２，３２′の着色ストライプ（図示せず）が回転ダイ１１２，１１２′相互間を通過する前に互いに正しく整列するようにするための位置合わせ手段１２０（２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図１４に概略的に示されている）を有する。位置合わせ手段１２０は又、小出しされたコア１０の位置が色移行部９２ａ，９２ｂ，９２ｃ，９２ａ′，９２ｂ′，９２ｃ′に対して正しくなるようにし、従って結果的に得られた製品１２２の色相互間の移行部が互いに且つ各コア１０の共役対称面１８に正しく合わされるようになっている。

ドラム状回転ダイ１１２，１１２′の拡大概略斜視図が、２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図１６に提供されている。回転ダイ１１２，１１２′は、互いに実質的に同一であり、各ダイは、一連の凹部１２６，１２６′が設けられた外側円周面１２４，１２４′を有している。各凹部１２６，１２６′は、その長さ１３０，１３０′がそれぞれの回転ダイ１１２，１１２′の回転軸線ＡＲ，ＡＲ′に平行に整列するよう配置されている。一方のダイ１１２の各凹部１２６は、他方のダイ１１２′の対応の凹部１２６′と協働する。加うるに、列状に配置された凹部１２６，１２６′の数は、それぞれダイ１１２，１１２′相互間を通るストライプ付きフィルム３２，３２′のストライプ８４，８６，８８，９０，８４′，８６′，８８′，９０′相互間の色移行部９２ａ，９２ｂ，９２ｃ，９２ａ′，９２ｂ′，９２ｃ′の数に一致することが必要である。

ストライプ付きフィルム３２，３２′が回転ダイ１１２，１１２′相互間を通過する際のかかるフィルム３２，３２′の向きは、例えば、一方のフィルム３２の赤色のストライプ８４，８８が他方のフィルム３２′の赤色のストライプ８４′，８８′と一致し、各フィルム３２，３２′の黄色のストライプ８６，９０，８６′，９０′はそれぞれ、互いに同様にマッチするようなものである。化粧掛け装置１０２の位置合わせ手段１２０を用いると、各フィルムの色移行部の一致及び位置合わせを向上させるようフィルム３２，３２′の配向を行いやすくすることができる。

回転ダイ１１２，１１２′が回転すると、コア１０がダイ１１２，１１２′相互間のニップに小出しされてコアの長さがダイ１１２，１１２′の回転軸線ＡＲ，ＡＲ′に平行に整列した状態でコアが配向され、各コア１０がそれにより１対の協働する凹部１２６，１２６′相互間に受け入れられるよう正しく整列するようになっている。回転ダイ１１２，１１２′は引き続き回転し、フィルム３２，３２′は、コア１０の周りで協働する凹部１２６，１２６′の隆起したリム１２８，１２８′により互いに密封され、それによりコア１０の横方向対称面１６内に位置するフィルムシーム１３４を形成する。隆起したリム１２８，１２８′は又、各化粧掛けされたコア１０の周りでフィルムシーム１３４のところで結合状態のフィルム３２，３２′を切断し、それにより化粧掛けされたコア製品１２２を結合状態のフィルム３２，３２′から離す。

作られたフィルムシーム１３４は、互いに当接したフィルム縁部を有するのがよい。また、一方のフィルム３２の切断縁部がフィルム３２，３２′の厚さにほぼ等しい量だけ他方のフィルム３２′の切断縁部と僅かにオーバーラップしたフィルムシーム１３４を設けることが可能である。変形例として、フィルムシーム１３４をフィルム３２，３２′の切断縁部が互いにコア１０の周りで整列するが、フィルム３２，３２′の厚さにほぼ等しい距離だけ僅かに間隔を置いて位置するよう形成してもよい。

美観的に所望ならば、フィルム３２，３２′を結果的に得られた製品１２２がフィルムシーム１３４を有するよう整列させるのがよく、この場合、一方のフィルム３２の或る１つの色のストライプ（例えば、赤色のストライプ８４）（又は視覚的区別手段）が他方のフィルム３２′の別の色のストライプ（例えば、黄色のストライプ９０′）（又は視覚的区別手段）に当接し又はこれとオーバーラップして「チェッカーボード（チェス盤）パターン」を有し、即ち、交互に並んだ赤色と黄色の４つの四分円部分（又は他の視覚的区別手段）を有する製品１２２を形成するようになっている。

２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図１７〜図１９は、化粧掛け法に用いられる別のフィルム注型装置１３６を示している。別のフィルム注型装置１３６は、フィルム受け取り手段、例えば従来型金属製注型ベルト１４０を有し、この注型ベルトは、この上で注型されているフィルム１３８を受け取るために２つの回転ドラム１４２，１４４に取り付けられている。回転ドラム１４２，１４４は回転し、それにより注型ベルト１４０が矢印Ｊ及び矢印Ｋにより指示された方向に動くようにする。注型ベルト１４０上でのフィルムの注型に先立って注型ベルト１４０を暖めるために加温板１４８を注型ベルト１４０に隣接して位置決めするのがよい。フィルムを注型ベルト１４０上で注型した後、注型ベルト１４０を冷却するために冷却板１５０が注型ベルト１４０に隣接して位置決めされている。

別のフィルム注型装置１３６は、フィルム１３８を半連続的に注型ベルト１３８上に配置するためにフィルム配置手段、例えば往復動マルチチャンバスリット押出機１４６を更に有する。上述したスリット押出機３８の場合と同様、往復動スリット押出機１４６は、視覚的に区別された被覆材料１６６，１６８を収納保持する内部チャンバ１５８，１６０，１６２，１６４を形成する内部仕切り１５２，１５４，１５６を有している。スリット１７０も又設けられ、被覆材料１６６，１６８は、このスリットを通って、チャンバ１５８，１６０，１６２，１６４から出て注型ベルト１４０上へ流れ、それによりストライプ付きのフィルム１３８を形成する。

往復動スリット押出機１４６は、被覆材料１６６，１６８をチャンバ１５８，１６０，１６２，１６４の各々に供給する供給手段、例えばフィーダパイプ１８２，１８４と、チャンバ１５８，１６０，１６２，１６４からの被覆材料１６６，１６８からの流れを制御する流れ制御手段、例えば摺動自在なゲート１８０とを更に有する。往復動スリット押出機１４６の内部仕切り１５２，１５４，１５６は各々、チャンバ１５８，１６０，１６２，１６４を出た被覆材料１６６，１６８の流れを制御するストライプ制御手段、例えばテーパ付きブレード縁部を有する。上述したスリット押出機３８と本発明の往復動スリット押出機１４６との間の顕著な相違の１つは、往復動スリット押出機１４６が２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図１８の矢印Ｍによって指示された方向に往復動するよう従来型モータに連結されていることにある。

当初、フィーダパイプ１８２，１８４は、２つの色、例えば赤色及び黄色の被覆材料１６６，１６８をそれぞれ往復動スリット押出機１４６の交互に位置するチャンバ１５８，１６０，１６２，１６４にそれぞれ供給する。チャンバ１５８，１６０，１６２，１６４内では、被覆材料１６６，１６８は、液体として且つ流動性になり又はこのように維持される。冷却板１５０は、注型ベルト１４０の表面との物理的接触時に被覆材料１６６，１６８を少なくとも部分的に凝固させて横方向にストライプの入ったフィルム１３８を形成する。

被覆材料１６６，１６８、加温板１４８及び冷却板１５０がこれらの所望の温度を達成した後、注型ベルト１４０の一部１９８は、加温板１４８により暖められ、次に回転ドラム１４２，１４４により往復動スリット押出機１４６の下の位置まで送り進められる。次に、スリット１７０をストライプ入りのフィルム１３８に関して望ましい厚さまで開く位置まで摺動自在のゲート１８０を移動させる。回転ドラム１４２，１４４及び注型ベルト１４０が静止状態にある間、被覆材料１６６，１６８は、チャンバ１５８，１６０，１６２，１６４から流出し、テーパ付きブレード縁部（図示せず）に沿い、スリット１７０を通って注型ベルト１４０の被加温部分１９８上に流れ、注型ベルト１４０は、被覆材料１６６，１６８を実質的に液体の流動性状態に短時間維持する。

注型ベルト１４０上への被覆材料１６６，１６８の流れと同時に、往復動スリット押出機１４６を第１の位置１９４から第２の位置１９６に移動させ、ここで一時的に停止させる。往復動スリット押出機１４６がその第２の位置１９６に達するやいなや、摺動自在なゲート１８０を閉鎖位置に動かし、それによりスリット１７０を塞ぎ、一時的に被覆材料１６６，１６８の流れを停止させ、その結果、フィルムセグメント２００が形成されるようにする。フィルムセグメント２００は、交互に横方向に差し向けられた赤色ストライプ１７２，１７６と黄色ストライプ１７４，１７８を有し、真っ直ぐで且つばらつきのない色移行部１８６，１８８，１９０がこれらの間に設けられる。

次に、回転ドラム１４２，１４４により注型ベルト１４０を動かしてフィルムセグメント２００を動かし、注型ベルト１４０の新たに加温された部分が往復動スリット押出機１４０の下に位置するようにする。第１のフィルムセグメント２００を冷却し、これに対し、第２のフィルムセグメントを注型ベルト１４０上に注型する。

次のフィルムセグメントを注型することが望ましい場合、往復動スリット押出機１４６が今やその第２の位置１９６にあり、注型ベルト１４０が停止状態に保持されている状態で、摺動自在なゲート１８０を再び、スリット１７０をストライプ入りフィルム１３８について望ましい厚さに等しい量だけ開放させる位置まで移動させる。被覆材料１６６，１６８が注型ベルト１４０から流れ出ると、往復動スリット押出機１４６をその第２の位置１９６からその第１の位置１９４に戻し、ここで再び一時的に停止させる。被覆材料１６６，１６８が注型ベルト１４０上に注型されているとき、新たなフィルムセグメントの第１の縁部が、第１のフィルムセグメント２００の第２の縁部２０４と出会って結合する。往復動スリット押出機１４６がその第１の位置１９４に戻った後、再び摺動自在なゲート１８０をその閉鎖位置に移動させ、それによりスリット１７０をふさぎ、一時的に被覆材料１６６，１６８の流れを停止させ、その結果第１のフィルムセグメント２００に結合された新たなフィルムセグメントが形成されるようにする。

上述の方法工程を連続的に繰り返し実施し、その結果半連続であり、横方向にストライプの入ったフィルム１３８の連続リボンを生じさせるフィルム注型法が実施される。横方向にストライプの入ったフィルム１３８をスクレーパ又は他の装置により注型ベルト１４０から連続的に取り出し、次に回転ダイ化粧掛け装置１０２に送り込み、それにより上述したようにコア１０を化粧掛けする。しかしながら、別のフィルム注型装置１３６が横方向に差し向けられたストライプを持つフィルム１３８を製造するので、回転ダイ２０８，２０８′は、凹部２１０，２１０′を有し、これら凹部は、これらの長さがそれぞれの回転ダイの回転方向に垂直に整列するよう差し向けられる。加うるに、これと共に用いられるコア小出し手段は、各コア１０をダイ２０８，２０８′相互間のニップに端部を最初にして、即ちコア１０がニップに入るときに各コア１０の端部１２，１４のうち一方が集束しているフィルム１３８，１３８′に同時に接触するよう配向させると共に小出しする。

２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図２２〜図３０は、視覚的に区別された部分を有するフィルムを製造する別の化粧掛け装置に関し、この装置は、上述した別のフィルム注型装置１３６を有している。横方向にストライプの入ったフィルムをコアと共に別の化粧掛け装置内へ送り込んで２色製品を製造し、各製品は、コアを部分的にしか包囲しておらず、製品の色移行部の位置する基準面とは異なる基準面に位置するフィルムシームを有する。

別の化粧掛け装置は、コンベヤシステム２２０を有し、このコンベヤシステム２２０は、横方向にストライプ入りのフィルム１３８を支持して運ぶための一連の水平方向に差し向けられたローラ２２２及び対をなすローラ２２４，２２６，２２８を有している。コア１０を色移行部１８６，１８８，１９０に対し所要の向きでフィルム１３８上に小出しする目的で、コア小出し手段２３０がコンベヤシステム２２０及びフィルム１３８の上に位置決めされている。コア小出し手段２３０は、フィルム１３８上への正しい位置決めのために所望に応じてコアを差し向けるスラットフィーダ２３４，２３６を有する。コア小出し手段２３０は、コア位置決めスラット２３８及び位置決めスラット２３８の上に位置決めされたコアプランジャ２４０を更に有する。

コア１０をホッパ２３２からスラットフィーダ２３４，２３６を通って位置決めスラット２３８に送る。コア１０′，１０″，１０′″を端１２と端１４を突き合わせた状態で整列させ、それにより各コアをその後ろに位置するコアにより実質的に連続的に位置決めスラット２３８に沿って移動させる。コア１０′を支持レール２４８，２５０越しに押してもはやこれによって支持されないようにしたとき、しかもフィルム１３８の色移行部１８６の位置がコア１０′の共役対称面１８′内に位置すると、位置合わせ手段２４２がモータに信号を出し、モータは、プランジャ２４０を上下させてついにはコア１０′がフィルム１３８に接触してこの上に載るようになる。プランジャ２４０がその最も上の位置に到達すると、プランジャは次のコア１０″が位置決めスラット２３８内に納められた支持レール２４８，２５０を越えて動くまでちょっとの間停止する。上述の出来事は、コア１０が送られて位置決めスラット２３８に通される限り連続して繰り返される。

コンベヤシステム２２０の開始部分、即ち、別のフィルム注型装置１３６とコア位置決めスラット２３８の反対側の側部の短い距離との間に位置する部分は、水平に差し向けられたローラ２２２で構成されている。フィルム１３８をこの開始部分に沿って水平に差し向けられたローラ２２２によって移動させる。位置決めスラット２３８を越えて位置する短い距離と回転ダイ２６０，２６２との間に位置するコンベヤシステム２２０の残りの部分は、対をなすローラ２２４，２２６，２２８で構成される。２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図２６に概略的に示されているように、一連の対をなすローラ２２４，２２６，２２８の個々のローラは、連続した対をなすローラ２２４，２２６，２２８について位置決めスラット２３８の近くで開始して約１０°刻みで水平面から上方に漸次且つ順次に回動する。したがって、フィルム１３８が回転ダイ２６０，２６２に接近すると、フィルム１３８は、コア１０周りに長手方向に折り畳まれる。

回転ダイ２６０，２６２は回転して互いに協働し、それによりこれらの間にニップを形成し、コア１０及びフィルム１３８がこのニップに送り込まれる。同様に、ダイ２６０，２６２の各々は、各ダイ２６０，２６２の表面上に列をなして円周方向に配置された凹部２８２，２８４を有している。凹部２８２，２８４は各々、結合状態のフィルム１３８をコア１０周りに密封して切断し、それによりコア１０を化粧掛けする隆起リムを有している。しかしながら、回転ダイ２６０，２６２は、上述の回転ダイ１１２，１１２′，２０８，２０８′のように鉛直面内ではなく、水平面内で回転するよう差し向けられている。しかしながら、コア１０をニップに送り込むと、フィルム１３８は、これらコア周りに折り畳まれて部分的に結合される。さらに、部分的に化粧掛けされたコア１０を連続的に、即ち、１つずつダイ２６０，２６２相互間のニップ内へ送り込む。

真空形成装置を用いてシェルをコアに被着させることもできる。２００２年５月１５日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書及び２００２年５月１５日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／１４６，７２２号明細書は、かかる装置を開示している。

２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図３１〜図４４を参照すると、真空形成装置２９２が、第１の複数の個々の多孔性定盤２９４、第１のコンベヤシステム２９６及び第２のコンベヤシステム２９８を有している。第１及び第２のコンベヤシステム２９６，２９８は、互いに直列に配置されていて単一の経路を形成しており、多孔性定盤２９４はこの単一経路に沿って半連続的に動かされる。第１及び第２のコンベヤシステム２９６，２９８は、従来型真空源を備え、この真空源は、これらを真空形成装置に沿って動かしている間、多孔性定盤２９４の各々に真空を働かせる。

真空形成装置２９２は、第２の複数の個々の多孔性定盤３０４及び図３１に矢印ＧＧによって示された第２の経路に沿って多孔性定盤３０４を移動させる第３のコンベヤシステム３０６を更に有している。第３のコンベヤシステム３０６は、第１のコンベヤシステム２９６と第２のコンベヤシステム２９８との間に位置決めされている。

回転機構３０８も又、第１のコンベヤシステム２９６と第２のコンベヤシステム２９８との間に位置決めされている。回転機構３０８は、定盤のうち２つ、即ち、一定盤２９４及びこれに対応した定盤３０４を互いに同時に保持し、これらを一緒に回転させて定盤３０４が最初に上に逆さまになり、底部上に位置決めされるようになる。

各多孔性定盤２９４，３０４は、それぞれ化粧掛けされるべきコア１０を一時的にであるがぴったりと受け入れるような寸法形状の少なくとも１つの凹部３１０，３１２をそれぞれ有している。

定盤と横方向及び長手方向にストライプの入ったフィルムの種々の組合せを用いて多種多様な仕方で配向された色移行部を有する多色化粧掛け製品を得ることができる。しかしながら、特定の真空形成装置内で、定盤２９４，３０４の全ての凹部３１０，３１２の向きは、長手方向でなければならず、或いは、変形例として、定盤２９４，３０４の全ての凹部３１０，３１２の向きは、横方向でなければならない（又は、フィルムのストライプの向きと整列しなければならない）。

真空形成装置２９２は、フィルム３４２が取り付けられた第１の対をなすローラ３３８，３４０を更に有する。第１の対をなすローラ３３８，３４０は、第１のコンベヤシステム２９６に近接して位置決めされ、第１のフィルム３４２が第１の複数の多孔性定盤２９４の上に吊り下げられるようになっている。第２のフィルム３４８が被着された第２の対をなすローラ３４４，３４６が、第２のコンベヤシステム２９８に近接して位置決めされ、第２のフィルム３４８も又、第１の複数の多孔性定盤２９４の上に吊り下げられるようになっている。

真空形成装置２９２は、第１のコンベヤシステム２９６に近接して設けられていて、多孔性定盤２９４の凹部３１０内に位置決めされるコア１０に対し第１のフィルム３４２を正しく位置決めする第１の位置合わせ装置３５０を更に有している。第２の位置合わせ装置３５２が、第２のコンベヤシステム２９８に近接して設けられていて、別の多孔性定盤２９４の凹部３１０内に位置決めされている部分的に化粧掛けされたコア１０に対し第２のフィルム３４８を正しく位置決めするようになっている。

真空形成装置２９２は、第１のコンベヤシステム２９６に近接して位置決めされていて、往復動方式で動く第１のリングプレス３５４及び第１のフィルムカッタ３５６を更に有している。加うるに、第２のリングプレス３５８及び第２のフィルムカッタ３６０が、第２のコンベヤシステム２９８に近接して位置決めされている。第１及び第２のリングプレス３５４，３５８は各々、上から見て開いた形態、例えばＯ形又は楕円形の形をしていて、これらを貫通してそれぞれ通路３６２，３６４が形成されている。リングプレス３５４，３５８は各々、第１及び第２のフィルム３４２，３４８を損傷させることなくこれらにそれぞれ接触するよう構成された接触縁部３６６，３６８をそれぞれ有している。リングプレス３５４，３５８は各々、接触縁部３６６，３６８がコア１０を収納包囲するような寸法形状のものである。

第１及び第２のフィルムカッタ３５６，３６０はそれぞれ、既にフィルム被膜が被着された部分的に化粧掛けされているコア１０の一部を受け入れるような寸法形状の凹部３７０，３７２を有している。第１のフィルムカッタ３５６は、その下に位置する多孔性定盤２９４に面するよう配向され、これに対し、第２のフィルムカッタ３６０は、その下に位置する多孔性定盤３０４に向くよう配向されている。第１及び第２のフィルムカッタ３５６，３６０も又、往復動する。

第１のフィルム３４２は、第１の対をなすローラ３３８，３４０に取り付けられ、これらの間で引き延ばされ、第１のフィルム３４２の一方の側が第１のコンベヤシステム２９６と第１の複数の多孔性定盤２９４との間に位置し、その他方の側が第１のリングプレス３５４と第１のフィルムカッタ３５６との間に位置するようになっている。同様に、第２のフィルム３４８は、第２の対をなすローラ３４４，３４６に取り付けられ、これらの間で引き延ばされ、第２のフィルム３４８の一方の側が第２のコンベヤシステム２９８と第１の複数の多孔性定盤２９４との間に位置し、その他方の側が第２のリングプレス３６０と第２のフィルムカッタ３６２との間に位置するようになっている。

まず最初に、第１、第２及び第３のコンベヤシステム２９６，２９８，３０６を稼働させ、それにより多孔性定盤２９４，３０４を２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図３１における矢印ＥＥ，ＦＦ，ＧＧによりそれぞれ示された方向に動かす。第１のコンベヤシステム２９６は、多孔性定盤２９４のうちの１つを第１のステーション３７８の直前の位置まで動かす。コア１０をこの多孔性定盤２９４の凹部内に配置し、上述の真空により凹部３１０内にしっかりと保持し、この真空を第１の真空源３００により定盤２９４及びコンベヤ２９８上の他の全てのものに連続的に働かせる。

次に、定盤２９４を第１のコンベヤシステム２９６によって第１のステーション３７８に移動させる。定盤２９４の運動は、第１の位置合わせ装置３５０によりコア１０が正しく位置決めされたことが確認されると、一時的に停止する。定盤２９４が瞬間的に停止している間、温風を第１のリングプレス３５４中へ吹き込み、それにより第１のフィルム３４２を成形可能な状態に軟化させる。次に、第１のリングプレス３５４を動かして第１のリングプレス３５４の接触縁部３６６が第１のフィルム３４２を定盤２９４の作業面３１４に押し付け、コア１０の上半分に接触させる。

それと同時に上述の真空により加熱状態の第１のフィルム３４２をコア１０に引き付け、それによりコア１０の上半分の形状に合致するようにする。しかる後、第１のリングプレス３５４を引っ込め、定盤２９４を第２のステーション３８０に移動させ、ここで一時的に停止させる。定盤２９４及びコア１０が一時的に停止している間、冷風を第１のフィルム３４２及びコア１０に吹き付け、それにより第１のフィルム３４２を冷却させてこれをコア１０の上半分と形状が一致するように成形する。

２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図３６〜図４４を参照すると、第１のフィルム３４２を冷却してこれをコア１０上に成形するのに十分な時間が経過した後、定盤２９４及び部分的に化粧掛けされたコア１０を第１のコンベヤシステム２９６により真空形成装置２９２の第３のステーション３８２まで所定距離移動させ、ここに一時的に停止させ、部分的に化粧掛けされたコア１０が凹部３７０及び第１のフィルムカッタ３５６の切れ刃３７４に整列するようにする。第１のフィルムカッタ３５６を移動させてついには部分的に化粧掛けされたコア１０が凹部３７０内にぴったりと受け入れられ、テーパした切れ刃３７４が部分的に化粧掛けされたコア１０の周囲周りにぴったりと第１のフィルム３４２に接触してこれを切断するようになる。次に、第１のフィルムカッタ３５６を定盤２９４から遠ざける。

次に、定盤２９４及び部分的に化粧掛けされたコア１０を真空形成装置２９２の第４又は回転ステーション３８４まで移動させ、この場合も又一時的に停止させ、次いで、部分的に化粧掛けされたコア１０を以下のように定盤のうちの１つ３０４に移送させる。第３のコンベヤシステム３０６は、定盤のうちの１つ３０４を回転ステーション３８４のところの定位置に移動させ、これを部分的に化粧掛けされたコア１０を担持している定盤２９４に対して逆さまにする。定盤２９４を所定距離動かして部分的に化粧掛けされたコア１０が逆さまになった定盤３０４の凹部３１２に整列した後、第１のコンベヤシステム２９６は定盤２９４及び部分的に化粧掛けされたコア１０を回転ステーション３８４のところで一時的に停止状態に保持する。次に、定盤３０４を部分的に化粧掛けされたコア１０に向かって移動させ、ついには部分的に化粧掛けされたコア１０が定盤２９４，３０４の両方の凹部３１０，３１２内に保持されるようにする（２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図３１及び図４０に示されている）。多孔性定盤２９４に加えられている真空を中断させ、定盤２９４，３０４を部分的に化粧掛けされたコア１０がこれらの間に位置した状態で回転させ、次いでコア１０を保持している定盤２９４を逆さまにし、定盤３０４を左側を上にした位置に移動させる。今や逆さまになった定盤２９４を次に右側を上にした定盤３０４から遠ざけてこれが２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図３１の矢印ＧＧに示す経路に沿って動く定盤のうちの１つ３０４になる。右側を上にした定盤３０４を次に第２のコンベヤシステム２９８上に移動させ、これは２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図３１の矢印ＥＥ，ＦＦにより示された経路に沿って動く定盤のうちの１つ２９４になる。次に、真空を部分的に化粧掛けされたコア１０に加え、それにより部分的に化粧掛けされたコア１０を今や第２のコンベヤシステム２９８に載って動いている定盤２９４の凹部３１０内に収納保持し、部分的に化粧掛けされたコア１０の覆われていない部分が露出されるようにする。

定盤２９４及び部分的に化粧掛けされたコア１０を第２のコンベヤシステム２９８により真空形成装置２９２の第５のステーション３８６まで移動させる。定盤２９４の運動は、第２の位置合わせ装置３５２により部分的に化粧掛けされたコア１０が第２のフィルム２４８に対して正しく位置決めされたことが確認されると一時的に停止する。定盤２９４が瞬間的に停止している間、温風を第２のリングプレス３５８中へ吹き込み、それにより第２のフィルム３４８を成形可能な状態に軟化させる。次に、第２のリングプレス３５８を動かして第２のリングプレス３５８の接触縁部３６８が第２のフィルム３４８を定盤２９４の作業面３１４に押し付け、部分的に化粧掛けされたコア１０の露出部分に接触させる。

加熱状態の第２のフィルム２４８を第２の真空源３０２により加えられる真空によりコア１０に引き付け、それにより第２のフィルム２４８がコア１０の上半分の形状に合致するようにする。しかる後、第２のリングプレス３５８を引っ込め、化粧掛けされたコア１０が凹部１０内に保持された状態の定盤２９４を今や第６のステーション３８８に移動させ、ここで一時的に停止させる。注目されることとして、２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の図４２に示すように、第２のフィルム３４８は既にコア１０に被着されている第１のフィルム３４２の切断縁部と部分的にオーバーラップする。定盤２９４及びコア１０が一時的に停止している間、冷風を第２のフィルム３４８及びコア１０に吹き付け、それにより第２のフィルム３４８を冷却させてこれをコア１０と形状が一致するように成形する。

第２のフィルム３４８を冷却してこれをコア１０上に成形するのに十分な時間が経過した後、定盤２９４及び部分的に化粧掛けされたコア１０を第２のコンベヤシステム２９８により真空形成装置２９２の第７のステーション３９０まで所定距離移動させ、ここに一時的に停止させ、化粧掛けされたコア１０が凹部３７２及び第２のフィルムカッタ３６０の切れ刃３７６に整列するようにする。第２のフィルムカッタ３６０を移動させてついには化粧掛けされたコア１０が凹部３７２内にぴったりと受け入れられ、切れ刃３７６が化粧掛けされたコア１０の周囲周りにぴったりと厳密に第２のフィルム２４８に接触してこれを切断するようになる。次に、第２のフィルムカッタ３６０を定盤２９４から遠ざける。

定盤２９４及び完全に化粧掛けされたコア１０を第２のコンベヤシステム２９８により第７のステーション３９０から遠ざける。定盤２９４及び化粧掛けされたコア１０が第７のステーション３９０を越えた後、定盤２９４に加えられている真空を停止させ、それにより化粧掛けされた製品４０４を凹部３１０から解放する。

変形例として、第１及び第２のフィルム３４２，３４８をきれいに切断できる隆起切断隆起部により各々包囲された凹部を備える定盤を用いてもよい。変形例として、まず最初にコア１０を第１の定盤２９４の凹部３１０内へ配置するのではなく、第１のフィルム３４２を第１の定盤全体にわたって寝かせ、次に温風を第１のフィルム３４２に吹き付けてこれを成形可能な状態に軟化させる。次に、真空を定盤を通して働かせて第１のフィルム３４２を凹部内に引き込んでこれを凹部の形状に合致させる。しかる後、コア１０を凹部３１０内に配置し、冷風を定盤２９４、第１のフィルム３４２及びコアに吹き付けて第１のフィルム３４２をコア１０と同形に成形する。次に、第２のフィルム３４８をコア１０の頂部上で定盤上に置き、温風を第２のフィルム３４８に吹き付けてこれを成形可能な状態に軟化させる。次に、別の定盤を動かしてこれを第２のフィルム３４８に接触させ、第２のフィルム３４８をコア１０及び第１の定盤２９４に押し付け、それにより第２のフィルム３４８をコア１０の輪郭に合致させる。次に、冷風を第２のフィルム３４８に吹き付け、それにより第２のフィルム３４８をコア１０上に成形する。最後に、凹部の隆起切れ刃が第１及び第２のフィルム３４２，３４８の両方を切断し、それにより化粧掛けされた製品を放す。

注目されることとして、温風及び冷風の温度範囲並びに真空圧力範囲は、当業者の通常の知識に属する。

吹き付け法、浸漬法、化粧掛け法又は成形法によりシェルがコアに被着される実施形態では、シェルは好ましくは、流動性材料の形態でコアに被着される。流動性材料は、溶解状態、分散状態又は溶融状態の成分を含むのがよく、更に、例えば乾燥により処理中に任意的に除去できる溶剤又は流体キャリヤ成分を含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。シェルを被着させる方法とは関係なく、仕上がり状態のシェル、及び従ってシェルを作るための流動性材料は好ましくは、皮膜形成剤を含む。任意的に、本発明のシェル又は容易に溶けるシェル部分は、当該技術分野で知られている１以上の増粘剤及び種々の補助剤及び（又は）付形剤を更に含むのがよい。

当該技術分野で知られている皮膜形成剤は、流動性材料に用いるのに適している。適当な皮膜形成剤の例としては、皮膜形成水溶性ポリマー、皮膜形成タンパク質、皮膜形成水不溶性ポリマー、及び皮膜形成ｐＨ依存ポリマーが挙げられるが、これらには限定されない。一実施形態では、皮膜形成剤は、セルロースアセテート、Ｂ型アンモニオメタクリレートコポリマー、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酸化エチレン及びこれらの組合せから選択されたものであるのがよい。

適当な皮膜形成水溶性ポリマーとしては、水溶性ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、水溶性ポリカルボヒドレート、例えばヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、プルラン、メチルエチルスターチ、カルボキシメチルスターチ、アルファ化でんぷん、皮膜形成改質スターチ、水膨潤性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）、水溶性コポリマー、例えばメタクリル酸、メタクリレートエステルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ酸化エチレン、ポリビニルピロリドンコポリマー並びにこれらの誘導体及び組合せが挙げられる。

適当な皮膜形成タンパクは、天然であっても化学的に改質されたものであってもよく、かかる皮膜形成タンパクとしては、ゼラチン、乳漿タンパク、筋原線維タンパク、凝固性タンパク、例えばアルブミン、カゼイン、カゼイン塩、カゼインアイソレート、大豆タンパク、大豆タンパクアイソレート、ゼイン並びにこれらのポリマー、誘導体及び混合物が挙げられる。

適当な皮膜形成水不溶性ポリマーとしては、例えば、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、セルロースアセテート及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー等、並びにこれらの誘導体、コポリマー及び組合せが挙げられる。

適当な皮膜形成ｐＨ依存ポリマーとしては、腸内セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、天然樹脂、例えば、セラック及びゼイン、腸内アセテート誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、腸内アクリレート誘導体、例えばポリメタクリレートを主成分とするポリマー、例えばローム・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングからEUDRAGIT Sという商品名で市販されているポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、ローム・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングからEUDRAGIT Lという商品名で市販されているポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１等並びにこれらの誘導体、塩、コポリマー及び組合せが挙げられる。

熱可塑性皮膜形成水溶性ポリマーとして用いられる１つの適当なヒドロキシプロピルメチルセルロース配合物は、「ＨＰＭＣ２９１０」であり、これは、置換度が約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換度が０．２３であり、配合物の全重量を基準として、約２９％〜約３０％のメトキシル基及び約７％〜約１２％のヒドロキシルプロピル基を含むセルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０は、ダウ・ケミカル・カンパニーから“METHOCEL E. METHOCEL E5 ”という登録商標名で市販されており、これは、本発明に用いるに適したＨＰＭＣ２９１０の一等級であり、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約４〜６ｃｐｓ（４〜６ミリパスカル秒）の粘度を有している。これと同様に、METHOCEL E6 は、本発明で用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約５〜７ｃｐｓ（５〜７ミリパスカル秒）の粘度を有している。METHOCEL E15は、本発明で用いるのに適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約１５，０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル秒）の粘度を有している。本明細書で用いる「置換度」という用語は、アンヒドログルコース環に付けられた置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルモル置換度」は、モルアンヒドログルコース１個当たりのヒドロキシプロピルのモル数を意味している。

１つの適当なポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマーは、ＢＡＳＦコーポレイションから“KOLLICOAT IR”という商標名で市販されている。

本明細書で用いる「改質スターチ」という用語は、架橋により改質され、安定性の向上又は性能の最適化のために化学的に改質され、又は溶解特性の向上又は性能の最適化のために物理的に改質されたスターチ（でんぷん）を意味している。化学的に改質されたスターチの例は当該技術分野においては周知であり、かかる例としては典型的には、エステル又はエーテル基のいずれかでヒドロキシ基のうちの幾つかを置き換えるよう化学的に処理されたスターチが挙げられる。本明細書で用いる架橋は、隣り合うスターチ分子上の２つのヒドロキシ基が化学的に結合されたとき改質スターチ中に生じる場合がある。本明細書で用いる「アルファ化でんぷん」又は「インスタント化でんぷん」という用語は、あらかじめ湿潤させ、次に乾燥させてこれらの冷水溶解度を向上させた改質スターチ（でんぷん）を意味している。適当な改質スターチは、幾つかの供給業者、例えばＡ．Ｅ．スタンレー・マニファクチャリング・カンパニー及びナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから市販されている。１つの適当なフィルム形成改質スターチとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“PURITY GUM”及び“FILMSET ”という商標名で市販されているアルファ化蝋状とうもろこし誘導体スターチ及びこれらの誘導体、コポリマー及び混合物が挙げられる。かかる蝋状とうもろこしスターチは典型的には、スターチの全重量を基準として、約０％〜約１８％のアミロース及び約１００％〜約８８％のアミロペクチンを含む。

別の適当なフィルム形成改質スターチとしては、ヒドロキシプロピル化スターチが挙げられ、かかるヒドロキシプロピル化スターチでは、スターチのヒドロキシ基のうち幾つかを通常はプロピレンオキシドによる処理によりヒドロキシプロピル基でエーテル化されている。フィルム形成特性を備えた適当なヒドロキシプロピルスターチの一例は、グレイン・プロセッシング・カンパニーから“PURE-COTE B790”という商標名で市販されている。

皮膜形成剤として用いるのに適したタピオカデキストリンとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“CRYSTAL GUM ”又は“K-4484”という商標名で市販されているタピオカデキストリン及びその誘導体、例えばナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“PURITY GUM 40 ”という商標名で市販されているタピオカから誘導した改質食品用スターチ並びにそのコポリマー及び混合物が挙げられる。

当該技術分野において知られている増粘剤は、本発明の流動性材料に用いるのに適している。かかる増粘剤の例としては、親水コロイド（これは、本明細書においてはゲル化ポリマーとも呼んでいる）、クレー、ゲル化スターチ及び結晶性炭水化物並びにその誘導体、コポリマー及び混合物が挙げられるが、これらには限定されない。

親水コロイド（これは、本明細書においてはゲル化ポリマーとも呼んでいる）の例としては、例えばアルギン酸、寒天、グアールガム、イナゴマメ、カラゲーン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プストラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサンが挙げられるが、これらには限定されない。適当なクレーの例としては、スメクタイト、例えばベントナイト、カオリン、ラポナイト、三珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム等、並びにその誘導体及び混合物が挙げられる。適当なゲル化スターチの例としては、例えば酸水解スターチ、並びにこれらの誘導体及び混合物が挙げられるが、これらには限定されない。追加の適当な増粘親水コロイドとしては、低水分ポリマー溶液、例えば含水量が最大約３０％のゲラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作るために用いられるかかる混合物が挙げられる。

追加の適当な増粘剤としては、結晶性炭水化物等並びにその誘導体及び組合せが挙げられる。適当な結晶性炭水化物としては、単糖類及び少糖類が挙げられる。単糖類のうち、アルドヘキロース、例えばアロースのＤ及びＬアイソマー、アルトロース、グルコース、マノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース及びケトヘキロース、例えばフラクトースのＤ及びＬアイソマー及びこれらの水素化類似体に加えてソルロース、例えば、グルシトール（ソルビトール）及びマニトールが好ましい。少糖類のうち、１，２−二糖類スクロース及びトレハロース、１，４−二糖類マルトース、ラクトース、セロビオース、１，６−二糖類ゲンチオビオース、メリビオース並びに三糖類ラフィノースが、イソマルツロース及びその水素化類似体イソマルトとして知られているスクロースの異性化形態と共に好ましい。還元二糖類（例えば、マルトース及びラクトース）の他の水素化形態、例えばマルチトール及びラクチトールも又好ましい。加うるに、アルドペントースの水素化形態、例えばＤ及びＬリボース、アラビノース、キシロース及びリキソース及びアルドヘキロースの水素化形態、例えばＤ及びＬエリスロース及びトレロースが好ましく、それぞれキシリトール及びエリスリトールで例示される。

本発明の一実施形態では、流動性材料は、ゲル化ポリマーとしてゲラチンを含む。ゲラチンは、天然の熱ゲル化性ポリマーである。これは、温水で通常溶けるアルビン性クラスの誘導たんぱく質の無味無色の混合物である。２種類のゲラチン、タイプＡ及びタイプＢが通常用いられる。タイプＡゲラチンは、酸処理原料の誘導体である。タイプＢゲラチンは、アルカリ処理原料の誘導体である。ゲラチンの水分並びにブルーム強度、組成及び元のゲラチン処理条件は、液体と固体との間のその転移温度を決定する。ブルームは、ゲラチンゲルの強度の標準的な尺度であり、大まかには分子量と相関関係がある。ブルームは、直径０．５インチのプラスチックプランジャを１０℃で１７時間保持された６．６７％ゲラチンゲル中へ４ｍｍ動かすのに必要な重量（単位：グラム）として定義される。好ましい実施形態では、流動性材料は、２０％２７５ブルームポークスキンゲラチン、２０％２５０ブルームボーンゲラチン及び約６０％水から成る水溶液である。

適当なキサンタンガムとしては、Ｃ．Ｐ．ケルコ・カンパニーから“KELTROL 1000”、“XANTROL 180 ”又は“K9B310”という商標名で市販されているものが挙げられる。

適当なクレーとしては、スネクタイト、例えばベントナイト、カオリン、ラポナイト、三珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム等、並びにその誘導体及び混合物が挙げられる。

本明細書で用いる「酸水解スターチ」という用語は、スターチ懸濁液をスターチのゲラチン化温度以下の温度で希酸で処理して結果的に得られる改質スターチの一タイプである。酸水解中、スターチの粒状形態は、スターチ懸濁液中に維持され、所望の水解度にいったん達すると、中和、濾過及び乾燥によって終了する。その結果、スターチポリマーの平均分子サイズが減少する。酸水解スターチ（これは、「希薄沸騰スターチ」とも呼ばれる）は、同一の天然スターチよりも非常に低い高温粘度及び冷却時に強いゲル化傾向を示しがちである。

本明細書で用いる「ゲル化スターチ」としては、水と混合して、溶液を形成するのに十分な温度まで加熱すると、スターチのゲル化温度よりも低い温度まで冷却すると、ゲルを形成するスターチが挙げられる。ゲル化スターチの例としては、例えばグレイン・プロセッシング・コーポレイションから“PURE-SET B950 ”という商標名で入手できる酸水解スターチ、例えばグレイン・プロセッシング・コーポレイションから“PURE-GEL B990 ”という商標名で入手できるヒドロキシプロピルジスターチホスフェート及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。

適当な低融点疎水性材料は、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質及び蝋が挙げられる。適当な脂肪の例としては、水素化植物油、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ひまわり油及び水素化大豆油、遊離脂肪酸及びこれらの塩が挙げられる。適当な脂肪酸エステル、の例としては、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリステアリン酸グリセリン、トリラウリル酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリン、Glyco Wax-932 、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド及びステアロイルマクロゴール−３２グリセリドが挙げられる。適当なリン脂質（ホスホリピド）の例としては、ホスホチジルコリン、ホスホチジルセレン、ホスホチジルエノシトール及びホスホチジン酸が挙げられる。室温で固形の適当な蝋の例としては、カルナウバ蝋、鯨蝋、蜜蝋、カンデリラ蝋、セラック蝋、微晶質蝋及びパラフィン蝋、脂肪含有混合物、例えばチョコレート等が挙げられる。

適当な非結晶性炭水化物としては、非結晶性糖、例えばポリデキストロース、スターチ加水分解物、例えばグルコースシロップ、コーンシロップ、高フラクトースコーンシロップ、非結晶性糖アルコール、例えばマルチトールシロップが挙げられる。

流動性材料の成分として任意的に用いられる適当な溶剤としては、水、極性有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等、非極性有機溶剤、例えば塩化メチレン等及びその混合物が挙げられる。

吹き付け、浸漬、化粧掛け又は成形によりシェルを作るための流動性材料は、流動性材料の重量を基準として最高約３０％を占める補助薬又は付形剤を任意的に含むのがよい。適当な補助薬又は付形剤の例としては、可塑剤、粘着防止剤、湿潤剤、界面活性剤、脱泡剤、着色剤、着香剤、甘味料、乳白剤等が挙げられる。成形によりコア、シェル又はその一部を作るための適当な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、植物油、例えばひまし油、界面活性剤、例えばポリソルベート、硫酸ラウレルナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセタート、グリセロールのジアセタート、グリセロールのトリアセタート、天然ガム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルスクシネート、グリセロルトリブチレート、水素化ひまし油、脂肪酸、置換トリグリセリド、グリセリド等及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。或る特定の実施形態では、シェルは、可塑剤を実質的に含まず、即ち、可塑剤の含有量は、約１％以下、例えば約０．０１％以下である。

開口部を何らかの方法でシェルに設けるのがよい。医薬及び他の技術分野においては、被膜に開口部又は穴を形成する種々の方法が知られており、これらのうち任意のものを用いることができる。当業者には理解されるように、開口部を形成する種々の方法は、投薬形態を製造する種々の方法及び（又は）シェルをこれに被着させる種々の方法との組合せに向いている。開口部を形成する方法は、シェルの性状及び組成並びにもし設けられていれば外側被膜の性状及び組成にも依存する。或る程度はシェルをコアに被着させるのに用いられる方法に応じて、開口部をこの方法の幾つかの互いに異なる工程のうちの任意の工程で本発明のシェルに形成することができる。化粧掛け法によりシェルをコアに被着させる実施形態の場合、注型フィルムの製造中、注型フィルムの形成後であるがフィルムをコアへの被着前、コアへのフィルムの被着中、或いはコアへのフィルムの被着後に開口部を形成することができる。浸漬法、転写法、吹き付け法又は成形法によりシェルをコアに被着させる実施形態の場合、コアへのシェルの被着中、又はコアへのシェルの被着後に開口部をシェル材料に形成することができる。

例えば、開口部を形成するのに、侵食、溶融又は水ジェット侵食によるシェルの蒸発、サンドブラスチング、研削、アーク蒸発、誘電破壊、イオンビームスパッタリング、超音波砥粒加工、キャビテーション流体ジェット又はレーザ蒸発を用いるアブレイティブ法を利用することができる。開口部を形成するのに、機械的方法、例えば打ち抜き、穿孔、スリッチング、穴開け、ドリル加工、マスキングを行った後の浸漬、又は真空除去を利用することができる。開口部を形成するのに、化学的手段、例えば酸反応、塩基反応、溶媒洗浄、マスキングを用いる酸エッチング、マスキングを用いるフォトエッチング、異方性湿式化学エッチング、等方性湿式化学エッチング、非湿潤材料のドットを例えばローラに印刷する疎水化又は焼き付きマスク効果を利用できる。開口部を形成するのに熱を加える方法、例えば高温こてを用いる溶融、レーザ加工、アーク蒸発、超音波溶融又はキャビテーション、マイクロ波加熱、高エネルギ法、例えばプラズマ法、赤外選択ポリマー硬化、又は鉄添加剤を用いる誘導加熱を用いることができる。最後に、開口部を形成するのに、添加法、例えば塗装、浸漬、溶媒洗浄、織布、ストランド又はリボンによるコアの化粧掛け、マスキング材料を用い、溶剤又は疎水性不適合性によりマスキング材料を除くスプレー被覆、マスキングシートを介する吹き付け、リボン状材料の使用又はシェル中での糸又はウェブ、或いはマットの堆積を用いてもよい。

本発明の一実施形態では、上述したように熱サイクル成形によりシェルをコアに被着させ、開口部を金型組立体のうちの少なくとも１つの内面に設けられた１以上の突起を介して形成する。所望通りの寸法形状に合わせて調節された各突起は、下に位置するコア上の狭い場所をマスクし、突起の場所でシェルに開口部が後に残される。金型組立体は、シェルに複数の対応の開口部を形成する複数の突起を有するのがよい。突起を、一方だけの金型組立体、例えば上金型組立体の内面に又は一部にのみ、即ち、所望通り一方の金型組立体の内面の１／４の部分内に配置するのがよい。或いは、シェルにパターン、記号、言葉等を形成するよう突起を配置してもよい。

本発明の別の実施形態では、米国特許第５，１４６，７３０号明細書及び第５，４５９，９８３号明細書に記載されているような視覚的に均一のフィルム又は２００２年５月１５日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書及び２００２年５月１５日に出願された共通譲受人の同時係属米国特許出願第１０／１４６，７２２号明細書に記載されているような視覚的に区別された部分を有するフィルムを用いてシェルを化粧掛けによりコアに被着させる。いずれの場合においても、化粧掛け工程に用いられるキャストフィルムを化粧掛け法の実施前、実施中又は実施後に穿孔する。

化粧掛けによりシェルをコアに被着させる一実施形態では、適当な形状又は表面模様付きの注型表面、例えばチルド皮膜形成ロール（２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書の注型ドラム３４の外面３６）を用いて開口部をフィルムに注型する機械的方法によりキャストフィルムの形成中、開口部を形成するのがよい。適当な表面模様としては、注入フィルムが突起を包囲しないほど高い突起を備えた表面が挙げられ、かくして冷却されたフィルムには後に開口部が生じる。図７はフィルムにボイド、スリット又は開放領域を生じさせる適当な表面模様付きの表面１０２０を備えたかかる成形ロールを示している。フィルムは、既に開口部が設けられたダイロール１０４０のところに到達する。

シェルが化粧掛けによりコアに被着される第２の実施形態では、キャストフィルムを形成した後であってコアへのその被着前に、開口部をキャストフィルムに機械的に穿孔し又は打ち抜いてもよい。例えば、図８及び図９は、成形ロール１０１０とダイロール１０４０との間に設けられた穿孔装置１０３０を示している。穿孔装置は、成形されたフィルムに開口部を穿孔し又は打ち抜く。化粧掛けによりシェルをコアに被着させる真空成形法を利用したかかる別の実施形態では、フィルムを真空成形板（即ち、２００２年５月１５日に出願された米国特許出願第１０／１４６，４７１号明細書に記載されているような複数の多孔性定盤２９４）上でコアを凹部内に配置するためのキャビティ形状に形成し、次に開口部をコアの挿入前に形成する。かかる特定の一実施形態では、凹部を備えた付形フィルムを成形板（即ち、複数の多孔性定盤２９４）から取り出し、これは、穿孔装置にまで移動する。別の特定の実施形態では、凹部を備えた付形フィルムは、成形板（即ち、複数の多孔性定盤２９４）と接触状態のままであり、開口部をコアの挿入に先立って適当なアブレイティブ法によりフィルムに形成する。この用途に特に適当なアブレイティブ法の１つは、レーザを用いて開口部を成形フィルムに所望の形状、寸法及びパターンで「焼く」ことである。

化粧掛けにより開口部をシェルにコアへのその被着前に形成する別の特定の実施形態が、図１０に示されている。この方法は、投薬形態のコアを化粧掛けするカプセルシェル（ゼラチン、スターチ、セルロースエーテル又は当該技術分野において知られていて、本明細書に記載する他の適当な物質）を用いている。当該技術分野において知られているように鋼ピンを流体の形態のシェル材料溶液中に浸漬することによりカプセルシェルを２つの部分１２１０の状態に形成する。次に、シェル材料を鋼ピン上で凝固させる。凝固したカプセルシェルを成形ピンから除去する前に、適当な手段、例えばレーザを用いて開口部をカプセルシェルに所望の寸法、形状及びパターンで焼いて形成する。次に、例えばカプセルシェル半部を米国特許第５，４１５，８６８号明細書、同第６，１２６，７６７号明細書、同第５，４６４，６３１号明細書、同第５，４６０，８２４号明細書、同第５，３１７，８４９号明細書、同第５，５１１，３６１号明細書、同第５，６０９，０１０号明細書、同第５，７９５，５８８号明細書、同第６，０８０，４２６号明細書、国際公開第ＷＯ９７／３７６２９号パンフレットに開示されているように圧縮錠剤上に焼嵌めすることにより当該技術分野において知られているようにコア１２２０にカプセルシェル１２１０を化粧掛けし（付け）本発明の投薬形態１２３０を製造する。

第３の実施形態では、コアへのシェルの被着中に、開口部をシェルに形成してもよい。かかる実施形態では、シェルを任意適当な方法、例えば化粧掛け、浸漬、転写、吹き付け又は成形によりコアに被着させることができる。

例えば、化粧掛けによりシェルを被着させる一実施形態では、回転ダイ１０４０の表面は、コアにキャストフィルムを化粧掛けしているときに穿孔、穴開け又は打ち抜きによりシェルにボイド、スリット又は開放領域を形成する適当な表面模様を有する。

浸漬法によりコアへのシェルの被着中に開口部をシェルに形成する方法の一例が、図１１に示されている。この方法では、浸漬中、１以上、好ましくは複数のマスキングピン１３２０を備えたホルダ１３１０によりコアを保持し、これらマスキングピンは、コアを保持し、シェルにより覆われていない状態にされる領域をマスクする。マスキングピン１３２０の形状、寸法及び配置状態は、シェルに設けられる開口部の形状、寸法及びパターンを決定する。

浸漬法によりコアへのシェルの被着中に開口部をシェルに形成する方法の別の例が、図１２に示されている。この場合、コアを発泡シェル材料１４２０に浸漬させる。フォーム中の気泡は、完成状態の凝固シェルの開口部１４３０になるであろう。これと同様な実施形態では、コアを皮膜形成シェル材料中の固形蝋をノンパレイルの懸濁液中に浸漬させることにより開口部をシェルの被覆中に同時に形成する。ノンパレイルをシェル材料と共にコアに被着させる。次に、シェル材料を凝固させる。次に、蝋をノンパレイルを溶融させるために熱を加え、後に蝋をノンパレイルの寸法形状で開口部がシェルに形成されることになる。別の実施形態では、コアを紫外線、光又は熱による活性化時に反応して凝固する流体材料、例えばポリマー中へ浸漬させる。この方法では、特異性の高い、又は標的エネルギ源、例えばレーザを用いて錠剤上に残るのが意図されたシェルの部分を選択的に凝固させる。この処理後、残りの流体は、排出され又は洗い流される。これと同様な実施形態では、コア表面を粉末で被覆してもよく、その後レーザを用いて粉末を部分的に選択的に溶融させることができ、後に開口部が望ましい場所に溶けなかった粉末が残る。残りの材料は、粉末のままであってゆすって落とす。

印刷に類似した転写法によりコアへのシェルの被着中に開口部をシェルに形成する好ましい方法の一例が、図１３に示されている。転写板１５１０の表面は、山部及び谷部を備えた彫刻像を有している。シェル材料を転写板１５１０の表面に流体の形態で塗布し、かかるシェル材料は、谷部を選択的に埋めるが、山部を覆うことはない。「プリントパッド」アプリケータ１５２０が、像のパターンでシェル材料を転写板１５１０からピックアップし、シェル材料を所望のパターンでコアの表面上に被着させ又は転写する。転写板は、パターンを投薬形態に間接的に施すことができるという利点をもたらす。シェル材料をコアに選択的に塗るもう１つの適当な方法は、粉末被覆、例えば国際公開第ＷＯ０１／５７１４４号パンフレットに開示されているような静電塗装によるものである。シェル材料をコアに選択的に塗る別の適当な方法は、かかる特許文献に記載されているインクジェット印刷によってである。

第４の実施形態では、シェルをコアに被着させた後に開口部をシェルに形成するのがよい。かかる実施形態の１つが、図１４に示されている。この場合、コア１６１０は、突起１６２０を有し、シェル１６３０は、コア全体を包囲するよう被着され、次に、突起を例えば１対の回転砥石車１６４０により研削除去して非被覆コアを露出させる（即ち、開口部１６５０を形成する）。さらに別の例では、シェルを例えば化粧掛けによりフィルムの多層としてコアに被着させる。次に、フィルムの領域をレーザで選択的に焼き落としてシェル表面に所望のパターンで且つ任意所望の深さを持つ開口部を形成する。別のかかる実施形態では、焼結法を用いてシェルを被着させる。粉末状シェル材料をコア表面に被着させ、次に熱を加えて完全ではないが部分的に粉末粒子を溶融させ、多孔質シェル表面を形成する。

コアへのシェルの被着後にシェルに開口部を形成する好ましい他の方法は、機械的方法、例えば打ち抜き、穿孔、ドリル加工、ホットナイフ、溶融を用いる。かかる機械的方法の１つが、図１５に示されている。図１５Ａは、シェルに開口部を溶融形成すると共に（或いは）穿孔するホットピン又はナイフの使用法を示している。図１５Ｂは、シェルへの開口部のドリル加工法を示している。図１５に示す溶融又は穿孔チップは、打ち抜き機構又はローラ機構の表面（又は、「作業端部」）を形成するのがよい。

別の適当な機械的方法としては、図１６に示されるような成形シェルへの開口部の打ち抜き法が挙げられる。この特定の実施形態では、打ち抜かれたシェル材料は、パンチにより形成されたキャビティ内に位置したままであるが、コア表面の一部は、キャビティの内部の一部として露出状態になる。コアへのシェルの被着後にシェルに開口部を形成する別の方法としては、アブレイティブ法、例えばサンド／グリットブラスチング、研削、アーク蒸発、誘電破壊、イオンビームスパッタリング、超音波砥粒加工、キャビテーション流体ジェット又はレーザ蒸発、化学的方法、選択的適用酸又は塩基反応、化学的フォトエッチング、熱的方法、例えばホットピンを用いる、レーザ加工、アーク蒸発、超音波溶融又はキャビテーション、マイクロ波加熱等が挙げられる。これら方法を用いると、無傷のままであることが意図されたシェルの領域をまずマスキングした後に、シェル材料を選択的に除去することができるが、このようにするかどうかは任意である。

理解されるように、本発明のシェルに開口部を形成するのに適した方法は更に多くあり、かかる方法としては、本明細書に特に例示していないが、アブレイティブ、機械的、化学的、熱的又は添加の広いカテゴリに含まれる方法が挙げられるが、これらには限定されない。

例えば、フィルムシートに、これがフィルム注型装置を出た後であるが化粧掛け装置に送り込まれる前に、機械的プロセス、例えば打ち抜き、穿孔、スリッチング、穴開け又はドリル加工を施してフィルムシートに１以上の開口部を形成することができる。例えば、アブレイティブ法、機械的方法、化学的方法、熱的方法又は添加的方法により注型又は押出フィルムにスリットを形成することができる。

以下の非限定的な実施例は、本発明を更に説明するものである。

実施例
パートＡ：圧縮錠剤コアの調製
活性成分として５００ｍｇのアセタミノフェンを含む圧縮錠剤コアを以下の成分から作製する。

パートＩの活性及び付形剤を提供された割合で秤量し、流動床造粒機、例えばAEROMATIC ブランドの造粒機のボウルに添加する。浄化水を１グラムのでんぷんＮＦに付き約１５グラムの水の入った処理タンクに添加することにより造粒剤（パートＩＩ）を調製する。でんぷんをゆっくりと混ぜ、混合物を温度が約８２℃〜約８４℃に達するまで加熱する。パートＩの成分が加熱された流動化状態にあり且つ入口空気温度が約７５℃〜約８５℃の状態で、造粒剤を粉末に吹き付ける。全ての造粒剤を吹き付けた後、造粒された粉末を例えばCOMPUTRAC ブランドの分析器を用いて乾燥減量で定められる約１．４％〜１．９％の水分の状態まで乾燥させる。次に、乾燥した造粒物を例えばGLATT QUICK ブランドのシーブステータ番号３、スクリーン番号１．５ｍｍ、１，０００ＲＰＭを用いてふるい分けする。次に、ふるい分けされた乾燥状態の造粒物を適当な混合機、例えばツインシェル、リボン又は遊星形ミキサを用いてパートＩＩＩの粉末とブレンドする。次に、完成状態のブレンドを回転錠剤形成機のホッパに積み込み、直径が７／１６インチ（１１．１１ｍｍ）の丸くて深い凹状工具を用いて錠剤の状態に圧縮する。結果的に得られる錠剤コアの平均厚さは、約０．３インチ（７．６２ｍｍ）である。結果的に得られる錠剤コアの平均硬さは、約１０Ｋｐである。錠剤コアの平均重量は、約６０３．２ｍｇである。

パートＢ：化粧掛けのための注型フィルムとしてのシェル材料の調製
パートＡのコアを化粧掛けするための第１のゼラチンを主成分とするキャストフィルム（厚さは、約０．０２インチ（０．５０８ｍｍ）である）を以下の成分から調製する。
ゼラチン（１５０ブルーム） ４５％
グリセリン ６％
ソルビトール ２％
水 ４５％
着色剤 ２％

着色剤を水と混合して均一溶液を形成する。乾燥ゼラチン顆粒を着色剤溶液に添加し、約１分間混ぜてゼラチン顆粒を完全に湿潤させる。ゼラチンスラリを水浴中に入れ、５５℃まで加熱してゼラチンを溶融して分解させる。次に、グリセリン及びソルビトールをこの中に混ぜ込む。最終的に得られた溶液を約１０時間、５５℃に保って脱気させる。次に、溶液を低速で一様になるまでかき混ぜ（約５〜１５分間）、プロペラ形電気ミキサを装備したジャケット付き供給タンクに移送する。ゼラチン溶液をその使用中、本発明の第１のシェル部分を作るためのキャストフィルムを形成するために連続して混合しながら５５℃に保つ。次に、ゼラチン溶液を注型ドラム（成形ロール１０１０）上に注ぎ、この注型ドラムの表面は、注型フィルムを形成するよう約２５℃の温度に冷却されている。

ほぼ同じ厚さを有するが第２の色の第２のゼラチンを主成分とするキャストフィルムを上述した方法で調製する。

次に、冷却した第１のキャストフィルムを穿孔装置（１０３０）を構成する２つのロール相互間に供給し、かかる穿孔装置は、開口部を成形フィルムに打ち抜き形成する。開口部は、丸くて直径が７５０ミクロンであり、かかる開口部は、７個が１つのグループに配置され、１つの中央開口部は、６つの周辺の開口部によって包囲されている。７個の開口部から成るグループをダイロール１０４０のキャビティに対応した間隔でフィルムに間隔を置いて設ける。冷却した第２のキャストフィルムを滑らかな表面を持つ２つのロール相互間に供給し、かくして開口部が設けられていない連続した状態のままにする。

次に、第１の有孔フィルム及び第２の無孔フィルムをパートＡの錠剤コアと一緒に化粧掛け装置のダイロール１０４０相互間に送る。第１及び第２のフィルムを、圧縮状態の錠剤コアのベリーバンドの周りにシームを形成するインタフェースのところで錠剤コア及び互いに接触した状態で押す。その結果得られた投薬形態は、開口部が設けられた第１の色の第１のシェル部分及び実質的に開口部が設けられていない第２の色の第２のシェル部分を有する。

多孔率に関する実験例
比較サンプルを本明細書において説明した本発明の方法に従って製造した圧縮錠剤及びゼラチンシェル中に用いることができる本発明ではないカプセルプラグで製造した。サンプルを上述した仕方で水銀ポロシメータで試験してこれらの多孔率を求めた。１０のサンプルの比較結果を以下に示す。

本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
（１）少なくとも１つの活性成分を含む投薬形態であって、コア及びコアの少なくとも一部を包囲するシェルを有し、コアの密度は、少なくとも約０．９ｇ／ｃｃであって、その多孔率は、４０％未満であり、シェルは、１以上の開口部を有し、シェルは、胃腸液中で容易に溶け、投薬形態は、液体媒体との接触の際に少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にすることを特徴とする投薬形態。
（２）シェルは、複数の開口部を有していることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（３）１以上の開口部が、コアに接触していることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（４）複数の開口部のうち少なくとも一部は、コアを露出させていることを特徴とする上記実施態様（２）記載の投薬形態。
（５）コアは、圧縮錠剤から成ることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。

（６）圧縮錠剤の硬さは、約２〜約３０ｋｐ／ｃｍ²であることを特徴とする上記実施態様（５）記載の投薬形態。
（７）シェルは、浸漬によりコアに塗布されることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（８）シェルは、成形によりコアに被着されることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（９）シェルは、化粧掛けによりコアに塗布されることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（１０）投薬形態は、液体媒体との接触の際に、コア中に入っている少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にすることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。

（１１）シェルは、ゼラチンから成ることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（１２）シェルの平均厚さは、約１００〜約４００ミクロンであることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（１３）シェルは、約５０％以下の結晶性炭水化物を含むことを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（１４）投薬形態は、実質的に帯電制御剤を含んでいないことを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（１５）サブコーティングが、コアを実質的に包囲していることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。

（１６）第１及び第２のシェル部分は、前記サブコーティングに直接接触していることを特徴とする上記実施態様（１５）記載の投薬形態。
（１７）１以上の開口部の直径又は幅は、約２００〜約２，０００ミクロンであることを特徴とする上記実施態様（１）記載の投薬形態。
（１８）前記複数の開口部は、投薬形態と適当な溶解媒体の接触後にシェルのパッチを投薬形態から分離する孔として機能するようなパターンで配列されていることを特徴とする上記実施態様（２）記載の投薬形態。
（１９）パッチの分離により、溶解媒体に対する前記投薬形態の主要フェースの表面積の少なくとも約３０％が露出されることを特徴とする上記実施態様（１８）記載の投薬形態。
（２０）複数の開口部は、円形のパターンをなしており、開口部は、２以上の寸法及び（又は）形状を有することを特徴とする上記実施態様（１８）記載の投薬形態。

本発明の投薬形態を示す図である。 本発明の投薬形態を示す図である。 本発明の投薬形態を示す図である。 本発明の投薬形態を示す図である。 本発明の投薬形態を示す図である。 本発明の種々の開口部を示す図である。 化粧掛け法を用いて本発明の投薬形態を製造する方法を示す図である。 化粧掛け法を用いて本発明の投薬形態を製造する別の方法を示す図である。 化粧掛け法を用いて本発明の投薬形態を製造する更に別の方法を示す図である。 化粧掛け法により本発明の投薬形態を開口部のあるカプセル付きで製造する方法を示す図である。 浸漬法を用いて本発明の投薬形態を製造する方法を示す図である。 浸漬法を用いて本発明の投薬形態を製造する別の方法を示す図である。 転写法を用いて本発明の投薬形態を製造する方法を示す図である。 研削手段を用いて本発明の投薬形態のシェルに開口部を作る方法を示す図である。 ＡおよびＢは、ホットピンを用いて本発明の投薬形態のシェルに開口部を作る方法を示す図である。 ＡおよびＢは、打抜き手段を用いて本発明の投薬形態のシェルに開口部を作る一方法を示す図である。 ＡおよびＢは、射出成形法を用いて本発明の投薬形態のシェルに開口部を作る方法を示す図である。

符号の説明

１，１２３０ 投薬形態
２，２ａ，２ｂ 開口部
３，３ａ，３ｂ シェル
４ コア
１０１０ 成形ロール
１０３０ 穿孔装置
１０４０ ダイロール

Claims (20)

1. 少なくとも１つの活性成分を含む投薬形態であって、コア及びコアの少なくとも一部を包囲するシェルを有し、コアの密度は、少なくとも約０．９ｇ／ｃｃであって、その多孔率は、４０％未満であり、シェルは、１以上の開口部を有し、シェルは、胃腸液中で容易に溶け、投薬形態は、液体媒体との接触の際に少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にすることを特徴とする投薬形態。
2. シェルは、複数の開口部を有していることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
3. １以上の開口部が、コアに接触していることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
4. 複数の開口部のうち少なくとも一部は、コアを露出させていることを特徴とする請求項２記載の投薬形態。
5. コアは、圧縮錠剤から成ることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
6. 圧縮錠剤の硬さは、約２〜約３０ｋｐ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項５記載の投薬形態。
7. シェルは、浸漬によりコアに塗布されることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
8. シェルは、成形によりコアに被着されることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
9. シェルは、化粧掛けによりコアに塗布されることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
10. 投薬形態は、液体媒体との接触の際に、コア中に入っている少なくとも１つの活性成分の即時放出を可能にすることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
11. シェルは、ゼラチンから成ることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
12. シェルの平均厚さは、約１００〜約４００ミクロンであることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
13. シェルは、約５０％以下の結晶性炭水化物を含むことを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
14. 投薬形態は、実質的に帯電制御剤を含んでいないことを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
15. サブコーティングが、コアを実質的に包囲していることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
16. 第１及び第２のシェル部分は、前記サブコーティングに直接接触していることを特徴とする請求項１５記載の投薬形態。
17. １以上の開口部の直径又は幅は、約２００〜約２，０００ミクロンであることを特徴とする請求項１記載の投薬形態。
18. 前記複数の開口部は、投薬形態と適当な溶解媒体の接触後にシェルのパッチを投薬形態から分離する孔として機能するようなパターンで配列されていることを特徴とする請求項２記載の投薬形態。
19. パッチの分離により、溶解媒体に対する前記投薬形態の主要フェースの表面積の少なくとも約３０％が露出されることを特徴とする請求項１８記載の投薬形態。
20. 複数の開口部は、円形のパターンをなしており、開口部は、２以上の寸法及び（又は）形状を有することを特徴とする請求項１８記載の投薬形態。
    

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