JP2006000006A - Method for producing optically active 2-alkyl-d-cysteine ester - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般式（９）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルの製造方法に関する。詳しくは、一般式（１）で示されるＤＬ体の混合物である２−アルキルシステインアミドに、２−アルキル−Ｌ−システインアミドのアミド結合を立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体又は菌体処理物を作用させて、一般式（２）で示される２−アルキル−Ｌ−システインを生成せしめ、生成した２−アルキル−Ｌ−システインと未反応の一般式（３）で示される２−アルキル−Ｄ−システインアミドとの混合物を一般式（４）で示されるアルデヒド又はケトン、或いは一般式（５）で示されるアセタール（ケタール）と反応させて、それぞれ一般式（６）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸及び一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドに誘導し、それらの混合物から一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドを分取した後、開環、加水分解して一般式（８）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインを得、これをエステル化することにより一般式（９）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを取得することを特徴とする、２−アルキルシステインアミドから光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する方法に関する。光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルは、各種工業薬品、農薬、及び医薬品の製造中間体として重要な物質である。
（一般式（１）、（２）、（３）、（６）、（７）、（８）、（９）中のＲ及びＲ’は炭素数１〜４の低級アルキル基、一般式（４）、（５）、（６）、（７）中のＲ１及びＲ２は各々独立した水素又は炭素数１〜４の低級アルキル基、或いは両者が互いに結合した員数５〜８の脂環構造を示す。但し、Ｒ１とＲ２の両者が同時に水素の場合を除く。）
The present invention relates to a method for producing an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester represented by the general formula (9). Specifically, a microbial cell having activity of stereoselectively hydrolyzing the amide bond of 2-alkyl-L-cysteine amide to 2-alkylcysteine amide, which is a mixture of DL forms represented by the general formula (1) Alternatively, a treated product of bacterial cells is allowed to act to produce 2-alkyl-L-cysteine represented by the general formula (2), which is represented by the general formula (3) unreacted with the produced 2-alkyl-L-cysteine. A mixture with 2-alkyl-D-cysteine amide is reacted with an aldehyde or ketone represented by the general formula (4) or an acetal (ketal) represented by the general formula (5), and each is represented by the general formula (6). Thiazolidine-4-carboxylic acid and thiazolidine-4-carboxylic acid amide represented by the general formula (7), and thiazolidine-4-carboxylic acid amide represented by the general formula (7) After fractionating lysine-4-carboxylic acid amide, ring opening and hydrolysis are carried out to obtain optically active 2-alkyl-D-cysteine represented by the general formula (8). It relates to a method for producing an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester from 2-alkylcysteine amide, which comprises obtaining the optically active 2-alkyl-D-cysteine ester represented by 9). The optically active 2-alkyl-D-cysteine ester is an important substance as a production intermediate for various industrial chemicals, agricultural chemicals, and pharmaceuticals.
(In the general formulas (1), (2), (3), (6), (7), (8), (9), R and R ′ are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the general formula ( 4), (5), (6), (7) R 1 and R 2 are each independently hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alicyclic member having 5 to 8 members bonded to each other. The structure is shown except that both R 1 and R 2 are hydrogen at the same time.)
光学活性２−アルキルシステインエステルの製造方法として、光学活性システインメチルエステルを原料として合成する方法が知られている（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）。この方法は、光学活性システインメチルエステルをピバルアルデヒドで環化、ホルムアルデヒドで保護し、リチウム試薬とヨウ化メチルでメチル化した後、塩酸で開環、脱保護して光学活性２−メチルシステインを塩酸塩として取得し、アルコール中にてアセチルクロライドを添加し光学活性２−アルキルシステインエステルを得る手法である。しかし、出発原料が光学活性体であることなど高価な原料及び試薬を用いており、工程数も多く煩雑であるため、工業的に優れた方法とは言いがたい。一方、一般式（１）で示される２−アルキルシステインアミドのアミド結合を微生物が有する酵素を利用して不斉加水分解し、一般式（８）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインとなし、さらにエステル化して一般式（９）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルへと誘導する方法は報告されていない。 As a method for producing an optically active 2-alkylcysteine ester, a method of synthesizing an optically active cysteine methyl ester as a raw material is known (see, for example, Patent Document 1 and Non-Patent Document 1). In this method, an optically active cysteine methyl ester is cyclized with pivalaldehyde, protected with formaldehyde, methylated with a lithium reagent and methyl iodide, then ring-opened with hydrochloric acid and deprotected to give optically active 2-methylcysteine. This is a technique for obtaining an optically active 2-alkylcysteine ester obtained as a hydrochloride and adding acetyl chloride in alcohol. However, since expensive raw materials and reagents such as the optically active starting material are used and the number of steps is complicated, it is difficult to say that this is an industrially excellent method. On the other hand, an optically active 2-alkyl-D-cysteine represented by the general formula (8) is obtained by asymmetric hydrolysis using an enzyme possessed by a microorganism in the amide bond of the 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1). Furthermore, there has been no report on a method for further esterification to an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester represented by the general formula (9).
本発明の目的は、従来技術における上記のような課題を解決し、各種工業薬品、農薬、及び医薬品の製造中間体として重要な光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造するための、経済性に優れ工業的に実施可能な方法を提供することにある。 An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art and to produce an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester important as a production intermediate for various industrial chemicals, agricultural chemicals, and pharmaceuticals. An object of the present invention is to provide an industrially feasible method having excellent properties.
本発明者らは、原料的に手当し易いＤＬ混合物の２−アルキルシステインアミドから、効率良く高品質な光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する方法に関して鋭意検討を行った。その結果、一般式(１)で示される２−アルキルシステインアミドを生化学的に不斉加水分解することによって、一般式(２)で示される光学活性２−アルキル−Ｌ−システインと未反応の一般式（３）で示される２−アルキル−Ｄ−システインアミドの混合物となすことはできるが、両者の、水及び各種有機溶媒に対する溶解度や分配係数等の物理化学的性状に大きな差がないため効率的な分離を行うためには更なる改良を要することを知った。そこで検討を加え、前記混合物を一般式（４）で示されるアルデヒド又はケトン、或いは一般式(５)で示されるそれらのアセタール（ケタール）と反応させて、それぞれ一般式（６）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸及び一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドに誘導した後、それらの混合物から一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドを分取し、開環、加水分解して一般式（８）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインとなし、これをエステル化することによって一般式（９）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する本発明を完成するに至った。 The present inventors diligently investigated a method for efficiently producing a high-quality optically active 2-alkyl-D-cysteine ester from 2-alkylcysteine amide in a DL mixture that is easy to treat as a raw material. As a result, the 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1) is biochemically asymmetrically hydrolyzed so as to be unreacted with the optically active 2-alkyl-L-cysteine represented by the general formula (2). Although it can be a mixture of 2-alkyl-D-cysteine amide represented by the general formula (3), there is no great difference in physicochemical properties such as solubility and distribution coefficient in water and various organic solvents. I have learned that further improvements are required to achieve efficient separation. Thus, studies were made and the mixture was reacted with an aldehyde or ketone represented by the general formula (4) or an acetal (ketal) represented by the general formula (5), respectively, and thiazolidine represented by the general formula (6), respectively. After derivatization to -4-carboxylic acid and thiazolidine-4-carboxylic acid amide represented by the general formula (7), the thiazolidine-4-carboxylic acid amide represented by the general formula (7) is fractionated from the mixture thereof, Ring opening and hydrolysis yields optically active 2-alkyl-D-cysteine represented by general formula (8), which is esterified to give optically active 2-alkyl-D- represented by general formula (9). The present invention for producing cysteine esters has been completed.
すなわち、本発明は、ＤＬ混合物である２−アルキルシステインから、効率的に高品質な光学活性な２−アルキル−Ｄ−システインアミドを得るための１）〜４）に示す製造方法に関する。
１）一般式（１）で示される２−アルキルシステインアミドに、２−アルキル−Ｌ−システインアミドのアミド結合を立体選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体又は菌体処理物を作用させて、生成物である一般式（２）で示される２−アルキル−Ｌ−システインと未反応の一般式（３）で示される２−アルキル−Ｄ−システインアミドとの混合物となし、これらを一般式（４）で示されるアルデヒド又はケトン、或いは一般式（５）で示されるアセタール（ケタール）と反応させて、それぞれ一般式（６）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸及び一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドの混合物に誘導し、この混合物から一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドを分離した後、開環、加水分解して一般式（８）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインを得、これをエステル化することにより一般式（９）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを取得することを特徴とする、２−アルキルシステインアミドから光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する方法。
（一般式（１）、（２）、（３）、（６）、（７）、（８）、（９）中のＲ及びＲ’は炭素数１〜４の低級アルキル基、一般式（４）、（５）、（６）、（７）中のＲ１及びＲ２は各々独立した水素又は炭素数１〜４の低級アルキル基、或いは両者が互いに結合した員数５〜８の脂環構造を示す。但し、Ｒ１とＲ２の両者が同時に水素の場合を除く。）
２）Ｒがメチル基である、１）記載の２−アルキルシステインアミドから光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する方法。
３）Ｒ、Ｒ１及びＲ２が何れもメチル基である、１）記載の２−アルキルシステインアミドから光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する方法。
４）Ｒ、Ｒ１及びＲ２が何れもメチル基であり、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル基である、１）記載の２−アルキルシステインアミドから光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造する方法。
That is, the present invention relates to the production method shown in 1) to 4) for efficiently obtaining high-quality optically active 2-alkyl-D-cysteine amide from 2-alkylcysteine which is a DL mixture.
1) Acting on a 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1) with a microbial cell or a treated product of a microorganism having an activity of stereoselectively hydrolyzing the amide bond of 2-alkyl-L-cysteine amide And a mixture of 2-alkyl-L-cysteine represented by the general formula (2) as a product and 2-alkyl-D-cysteine amide represented by the unreacted general formula (3). By reacting with an aldehyde or ketone represented by the general formula (4) or an acetal (ketal) represented by the general formula (5), the thiazolidine-4-carboxylic acid represented by the general formula (6) and the general formula (7), respectively. ), A thiazolidine-4-carboxylic acid amide represented by the general formula (7) is separated from this mixture, and then opened. The optically active 2-alkyl-D-cysteine ester represented by the general formula (9) is obtained by hydrolysis to obtain the optically active 2-alkyl-D-cysteine represented by the general formula (8). To obtain an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester from 2-alkylcysteine amide.
(In the general formulas (1), (2), (3), (6), (7), (8), (9), R and R ′ are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the general formula ( 4), (5), (6), (7) R 1 and R 2 are each independently hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alicyclic member having 5 to 8 members bonded to each other. The structure is shown except that both R 1 and R 2 are hydrogen at the same time.)
2) A method for producing an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester from the 2-alkylcysteine amide according to 1), wherein R is a methyl group.
3) A method for producing an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester from 2-alkylcysteine amide according to 1 ), wherein R, R 1 and R 2 are all methyl groups.
4) R, R 1 and R 2 are all methyl groups, and R ′ is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl group. 1) The 2-alkylcysteine amide according to 1) is optically active 2-alkyl-D. -A method for producing cysteine esters.
本発明の方法によれば、各種工業薬品、農薬、及び医薬品の製造中間体として重要な、光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを高品質かつ経済的に製造することが可能となる。 According to the method of the present invention, optically active 2-alkyl-D-cysteine ester, which is important as an intermediate for producing various industrial chemicals, agricultural chemicals, and pharmaceuticals, can be produced with high quality and economically.
以下に本発明の詳細について説明する。本発明の原料となる一般式（１）で示される２−アルキルシステインアミド中のＲは、炭素数１〜４の低級アルキル基であればよく、特に制限はないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル及びｔブチルなどの直鎖又は分枝した低級アルキル基が好適であり、メチル基が特に好適である。 Details of the present invention will be described below. R in the 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1) used as a raw material of the present invention is not particularly limited as long as it is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, Linear or branched lower alkyl groups such as propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl and tbutyl are preferred, and a methyl group is particularly preferred.
本発明で使用する一般式（１）で示される２−アルキルシステインアミドは、その製法等に特に制限はなく、例えば該当する４−アルキルチアゾリジン−４−カルボン酸アミド誘導体を加水分解する方法等によって得ることができる。また使用する２−アルキルシステインアミドは、遊離物の他、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の塩として用いることも可能である。 The 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1) used in the present invention is not particularly limited in its production method, for example, by a method of hydrolyzing the corresponding 4-alkylthiazolidine-4-carboxylic acid amide derivative. Obtainable. Further, the 2-alkylcysteine amide used can be used as a salt such as hydrochloride, sulfate, acetate, etc. in addition to the free product.
本発明の一般式（１）で示される２−アルキルシステインアミドの生化学的不斉加水分解に使用される微生物は、２−アルキル−Ｌ−システインに対応する２−アルキル−Ｌ−システインアミドのアミド結合を立体選択的に加水分解する活性を有する微生物であればよく、このような微生物として例えば、キサントバクター属、プロタミノバクター属及びミコプラナ属等に属する微生物、具体的にはキサントバクター フラバス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｆｌａｖｕｓ）ＮＣＩＢ １００７１、プロタミノバクター アルボフラバス（Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ ａｌｂｏｆｌａｖｕｓ）ＡＴＣＣ８４５８、ミコプラナ ラモサ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｒａｍｏｓｅ）ＮＣＩＢ９４４０、ミコプラナ ディモルファ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ ｄｉｍｏｒｐｈａ）ＡＴＣＣ４２７９が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これら微生物から人工的変異手段によって誘導される変異株、或いは細胞融合又は遺伝子組換え法等の遺伝学的手法により誘導される組換え株等の何れの株であっても上記能力を有するものであれば、本発明に使用できる。 The microorganism used for the biochemical asymmetric hydrolysis of 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1) of the present invention is a 2-alkyl-L-cysteine amide corresponding to 2-alkyl-L-cysteine. Any microorganism may be used as long as it has an activity of stereoselectively hydrolyzing an amide bond. Examples of such microorganisms include microorganisms belonging to the genus Xantobacter, Protaminobacter and Mycoplana, specifically xantho Xanthobacter flavus NCIB 10071, Protaminobacter alboflavus ATCC 8458, Mycoplana ramosa NCIB 9440, Mycoplana dimorpha dimorpha) ATCC 4279, but is not limited thereto. In addition, any strains such as mutant strains derived from these microorganisms by artificial mutation means or recombinant strains derived by genetic techniques such as cell fusion or genetic recombination have the above-mentioned ability. Anything can be used in the present invention.
これらの微生物の培養は、通常資化し得る炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含有させた培地を用いて行われる。培養時のｐＨは、４〜１０の範囲であり、温度は２０〜５０℃である。培養は1日〜１週間程度好気的に行われる。このようにして培養した微生物は、生菌体又は該生菌体処理物、例えば培養液、分離菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として反応に使用される。また、常法に従って菌体又は酵素を固定化して使用することもできる。 These microorganisms are usually cultured using a medium containing a carbon source, a nitrogen source, an inorganic salt essential for each microorganism, nutrients, and the like that can be assimilated. The pH during the culture is in the range of 4 to 10, and the temperature is 20 to 50 ° C. The culture is performed aerobically for about 1 day to 1 week. The microorganisms cultured in this manner are used for the reaction as viable cells or treated products of the viable cells, such as culture broth, separated cells, disrupted cells, and purified enzymes. In addition, cells or enzymes can be immobilized and used according to a conventional method.
２−アルキルシステインアミドの生化学的不斉加水分解反応の条件は、２−アルキルシステインアミド濃度０．１〜４０ｗｔ％、２−アルキルシステインアミドに対する微生物の使用量は、乾燥菌体として重量比０．０００１〜３、反応温度１０〜７０℃、ｐＨ４〜１３の範囲である。なお、２−アルキルシステインアミドの反応液中における濃度が高い場合には、前記微生物の使用量が、好ましい範囲の上限である３以下であって、反応が好適に実施できる比率を適宜選択すればよい。得られる２−アルキルシステインは酸化を受けやすく、酸素存在下で放置すると２量化したジスルフィド（２，２'−ジアルキルシスチン）となる。これを防止するため、生化学的不斉加水分解反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行なうのが好ましいが、系内に２−メルカプトエタノール等の還元性物質を共存させる方法も可能である。また、反応に用いる全ての溶媒を反応実施前に脱気すると、副生成物を生成せず好適に反応が進行する。さらに、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏなどの各種金属イオンを反応溶液中に１〜５０ｐｐｍ添加することにより、不斉加水分解速度を向上させることができる。好ましくは、２価のＭｎを５〜２０ｐｐｍ加えることにより、反応速度は、金属イオンを添加しない場合に比べて２〜５倍ほど向上する。生化学的不斉加水分解反応に使用した菌体又は酵素は、酵素反応に使用した後も、遠心分離又は濾過操作などにより回収し、生化学的不斉加水分解反応工程へ戻すことにより再利用することができる。 The conditions for the biochemical asymmetric hydrolysis reaction of 2-alkylcysteine amide were as follows: the concentration of 2-alkylcysteine amide was 0.1 to 40 wt%, and the amount of microorganisms used relative to 2-alkylcysteine amide was 0 by weight as dry cells. 0.0001-3, reaction temperature 10-70 ° C., pH 4-13. When the concentration of 2-alkylcysteine amide in the reaction solution is high, the amount of the microorganism used is 3 or less, which is the upper limit of the preferred range, and the ratio at which the reaction can be suitably carried out is appropriately selected. Good. The resulting 2-alkylcysteine is susceptible to oxidation, and dimerized disulfide (2,2′-dialkylcystine) when left in the presence of oxygen. In order to prevent this, the biochemical asymmetric hydrolysis reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, but a method in which a reducing substance such as 2-mercaptoethanol coexists in the system is also possible. . In addition, if all the solvents used in the reaction are degassed before the reaction is performed, the reaction proceeds suitably without generating by-products. Furthermore, the asymmetric hydrolysis rate can be improved by adding 1 to 50 ppm of various metal ions such as Fe, Mn, Zn, Ni, and Co to the reaction solution. Preferably, by adding 5 to 20 ppm of divalent Mn, the reaction rate is improved by about 2 to 5 times compared to the case where no metal ion is added. Bacteria or enzymes used in biochemical asymmetric hydrolysis reactions are recovered by centrifugation or filtration after use in enzyme reactions and returned to the biochemical asymmetric hydrolysis reaction process. can do.
２−アルキルシステインアミドの生化学的不斉加水分解反応で生成した光学活性２−アルキル−Ｌ−システインと未反応の２−アルキル−Ｄ−システインアミドは、一般式（４）で示されるアルデヒド又はケトン、或いは一般式（５）で示されるそれらのアセタール（ケタール）と反応させて、それぞれ一般式（６）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸及び一般式（７）で示されるチアゾリジン−４−カルボン酸アミドに誘導される。 The optically active 2-alkyl-L-cysteine and unreacted 2-alkyl-D-cysteine amide produced by the biochemical asymmetric hydrolysis reaction of 2-alkylcysteine amide are aldehydes represented by the general formula (4) or Reaction with ketones or their acetals (ketals) represented by the general formula (5) to give thiazolidine-4-carboxylic acid represented by the general formula (6) and thiazolidine-4- represented by the general formula (7), respectively. Derived from a carboxylic acid amide.
ここで使用するアルデヒド又はケトンを表す一般式（４）のＲ１及びＲ２は各々独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキル基（但し、互いに水素の場合を除く）、或いは両者が互いに結合した員数５〜８の脂環構造であればよく、特に制限はないが、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル及びｔブチルなどの直鎖又は分枝した低級アルキル基が好適であり、Ｒ１及びＲ２が互いにメチル基の場合が特に好適である。このような化合物として、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられ、特にアセトンが好適に使用される。 R 1 and R 2 in the general formula (4) representing the aldehyde or ketone used here are each independently hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (except for the case of hydrogen with each other), or both The alicyclic structure having 5 to 8 members bonded to each other is not particularly limited, and examples of the alkyl group include straight-chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl and tbutyl, Branched lower alkyl groups are preferred, and the case where R 1 and R 2 are each a methyl group is particularly preferred. Specific examples of such a compound include acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone and the like, and acetone is particularly preferably used.
反応に先だって、生化学的不斉加水分解反応終了液から、例えば遠心分離或いは濾過膜などの通常の固液分離手段により微生物菌体を除く。さらに限外濾過又は活性炭等の吸着剤を用いて微生物由来の有機物の大部分を除去するとより好適である。次に、この反応液を濃縮して水を留去し、濃縮物を有機溶媒に溶解させる。用いる有機溶媒は、一般式（４）で示されるアルデヒド又はケトン、或いは一般式（５）で示されるそれらのアセタール（ケタール）が液体であり、かつ生化学的不斉加水分解反応液濃縮物を溶解させ得る場合、それ自体を溶媒として用いることが最も好ましい。一方、溶解し得なかった場合には、反応液濃縮物を溶解させ、かつ、一般式（４）で示されるアルデヒド又はケトン、或いは一般式（５）で示されるそれらのアセタール(ケタール)を溶解するものを用いればよく、特に限定されないが、各々の溶解度の点でメタノール、エタノール等のアルコール類が好適に用いられる。用いるアルデヒド又はケトン、或いはそのアセタール（ケタール）の量は、生化学的不斉加水分解反応に供したアルキルシステインアミドに対して同モル以上であれば、上限は特にない。多量なほど反応は速やかに進むので、均一溶液となる経済的な濃度を適宜選択して行うことが好ましい。また、反応の進行に伴い反応生成水が生じるので、これを除去しながら反応を行なうとより好適である。また反応温度は特に限定されないが、より高温であった方が反応の進行が速いことから、還流条件で行なうのが実際的で好ましい。また、この環化反応は無触媒でも進行するが、少量の塩基を添加したほうが速やかに進行するので好ましい。用いる塩基としては特に限定はされないが、水酸化ナトリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、アンモニア、トリメチルアミン等の塩基性物質の他、炭酸ナトリウム等の塩基性を示す塩類が使用可能である。その量が過剰であった場合、後処理の中和に必要な酸の量が増えるため好ましくなく、適当な量は生化学的不斉加水分解反応に用いたアルキルシステインアミドの５倍当量以下が好ましく、１〜３倍当量がより好ましい。 Prior to the reaction, microbial cells are removed from the biochemical asymmetric hydrolysis reaction completion solution by a normal solid-liquid separation means such as centrifugation or a filtration membrane. Furthermore, it is more preferable to remove most of organic substances derived from microorganisms using an absorbent such as ultrafiltration or activated carbon. Next, the reaction solution is concentrated to remove water, and the concentrate is dissolved in an organic solvent. As the organic solvent to be used, the aldehyde or ketone represented by the general formula (4) or the acetal (ketal) represented by the general formula (5) is a liquid, and a biochemical asymmetric hydrolysis reaction liquid concentrate is used. If it can be dissolved, it is most preferable to use itself as a solvent. On the other hand, when it cannot be dissolved, the reaction liquid concentrate is dissolved and the aldehyde or ketone represented by the general formula (4) or the acetal (ketal) represented by the general formula (5) is dissolved. What is necessary is just to use, and although it does not specifically limit, Alcohols, such as methanol and ethanol, are used suitably at the point of each solubility. The amount of the aldehyde or ketone used or the amount of the acetal (ketal) used is not particularly limited as long as it is at least the same mole as the alkyl cysteine amide subjected to the biochemical asymmetric hydrolysis reaction. Since the reaction proceeds more rapidly as the amount increases, it is preferable to appropriately select an economical concentration that will give a homogeneous solution. Further, since reaction product water is generated as the reaction proceeds, it is more preferable to carry out the reaction while removing this water. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is practical and preferable to carry out the reaction under reflux conditions because the reaction proceeds faster when the temperature is higher. This cyclization reaction proceeds even without catalyst, but it is preferable to add a small amount of base because it proceeds more rapidly. The base to be used is not particularly limited, and basic substances such as sodium carbonate can be used in addition to basic substances such as sodium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, ammonia and trimethylamine. If the amount is excessive, the amount of acid required for post-treatment neutralization is increased, which is not preferable. An appropriate amount is 5 times equivalent or less of the alkylcysteine amide used in the biochemical asymmetric hydrolysis reaction. Preferably, 1-3 times equivalent is more preferable.
反応終了後の反応液から溶媒と揮発分を除去した後の濃縮物を水に分散させると、Ｌ体であるチアゾリジンカルボン酸が水に溶解し一般式（７）で示されるＤ体のチアゾリジンカルボン酸アミドが不溶分として析出するので、これを濾別回収する。このチアゾリジンカルボン酸アミドを適当な有機溶媒で洗浄することにより、不純物となるタンパク質、核酸、及びチアゾリジンカルボン酸等を取り除くことができる。この際に用いられる有機溶媒としては特に限定はされないが、生化学的不斉加水分解時に混入してくるタンパク質や核酸等を溶解し、且つ目的とするチアゾリジンカルボン酸アミド（７）の溶解力の低い溶媒を適宜選択すれば良く、そういった意味でアセトンやシクロヘキサノン等のケトン類、ヘキサンやシクロヘキサン等の炭化水素類が好適に用いられる。 When the concentrate after removing the solvent and volatile matter from the reaction solution after the reaction is dispersed in water, the thiazolidinecarboxylic acid which is L form is dissolved in water, and the D form thiazolidinecarboxyl represented by the general formula (7) Since the acid amide precipitates as an insoluble matter, it is recovered by filtration. By washing the thiazolidinecarboxylic acid amide with an appropriate organic solvent, impurities such as proteins, nucleic acids, and thiazolidinecarboxylic acid can be removed. The organic solvent used in this case is not particularly limited, but dissolves proteins and nucleic acids mixed in during biochemical asymmetric hydrolysis, and has the ability to dissolve the target thiazolidinecarboxylic acid amide (7). A low solvent may be appropriately selected. In that sense, ketones such as acetone and cyclohexanone, and hydrocarbons such as hexane and cyclohexane are preferably used.
濾取したチアゾリジンカルボン酸アミドを水に懸濁させて加熱還流すると、開環反応を伴いながらアミド部位の加水分解反応が進行する。この際、生成するアルデヒド又はケトン（４）を系外に除去しながら反応を行なうと、速やかに進行する。また、触媒として塩酸や硫酸等の酸を用いると、より速やかに反応が進行するが、この場合には酸との塩としてアミノ酸が得られることになる。反応後の反応液は、エーテルや塩化メチレン等の非水溶性極性有機溶媒を加えて、分液、洗浄して、残留するアルデヒド又はケトンを除去する。この水層を濃縮すると光学活性２−アルキル−Ｄ−システイン又はその塩が得られる。 When the thiazolidinecarboxylic acid amide collected by filtration is suspended in water and heated to reflux, a hydrolysis reaction of the amide site proceeds with a ring-opening reaction. At this time, if the reaction is carried out while removing the produced aldehyde or ketone (4) out of the system, the reaction proceeds promptly. Further, when an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used as a catalyst, the reaction proceeds more rapidly. In this case, an amino acid is obtained as a salt with the acid. The reaction solution after the reaction is added with a water-insoluble polar organic solvent such as ether or methylene chloride, followed by liquid separation and washing to remove residual aldehyde or ketone. When the aqueous layer is concentrated, optically active 2-alkyl-D-cysteine or a salt thereof is obtained.
光学活性２−アルキル−Ｄ−システイン又はその塩を、あらかじめ塩化水素ガスを吹き込んだエステル化の目的試薬とするアルコール溶液に溶解させ、還流することによりエステル化することができる。このとき、アルコール溶液中に含まれる塩化水素の量が光学活性２−アルキル−Ｄ−システインに対して１．１〜４倍当量存在するよう塩化水素ガスを吹き込んで使用すると、収率及び純度の面で良好にエステル化反応を行うことができるので好ましい。一方、酸塩である光学活性２−アルキル−Ｄ−システインの塩をエステル化する場合には、塩化水素の量がその塩に対して０．１〜３倍当量存在するように減じて反応させることが好ましい。エステル化の目的試薬となるアルコールは、光学活性２−アルキル−Ｄ−システイン又はその塩に対して同等モル以上存在すればよいが、多いほど反応は早く進行するので、原料である光学活性２−アルキル−Ｄ−システイン又はその塩が均一に溶解し、経済的にも許容できる範囲でアルコールを使用するのが望ましい。また、アルコールに塩化アセチルを添加することにより、還流条件で塩化水素を反応溶液内に発生させて、エステル化を進行させることもできる。エステル化の進行とともに水が生成するが、生成する水を除去しながら反応を行うとより速やかに反応が進行する。 The optically active 2-alkyl-D-cysteine or a salt thereof can be esterified by dissolving in an alcohol solution which is a target reagent for esterification into which hydrogen chloride gas has been previously blown and refluxed. At this time, when hydrogen chloride gas is blown in and used so that the amount of hydrogen chloride contained in the alcohol solution is 1.1 to 4 times equivalent to the optically active 2-alkyl-D-cysteine, This is preferable because the esterification reaction can be carried out satisfactorily. On the other hand, in the case of esterifying a salt of optically active 2-alkyl-D-cysteine which is an acid salt, the reaction is carried out by reducing the amount of hydrogen chloride so that the amount of hydrogen chloride is 0.1 to 3 times equivalent to the salt. It is preferable. The alcohol used as the target reagent for esterification should be present in an equivalent mole or more with respect to optically active 2-alkyl-D-cysteine or a salt thereof, but the more the reaction proceeds, the faster the reaction proceeds. It is desirable to use alcohol within a range where alkyl-D-cysteine or a salt thereof is uniformly dissolved and economically acceptable. Further, by adding acetyl chloride to the alcohol, hydrogen chloride is generated in the reaction solution under reflux conditions to allow esterification to proceed. Although water is produced as the esterification proceeds, the reaction proceeds more rapidly when the reaction is carried out while removing the produced water.
反応終了後、反応液を濃縮することによりアルコールと塩化水素ガス等を除去すると一般式（９）で示される光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルの塩酸塩が得られる。この光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルの塩酸塩に、当量の塩基を添加することにより遊離の光学活性アルキル−Ｄ−システインエステルを得ることができる。その際、用いる塩基の種類に特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア等の塩基性物質の他、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性を示す塩類が使用可能である。遊離の光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルは適当な有機溶媒で抽出することが可能である。使用する有機溶媒は、無機塩が溶解せず、目的とする光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルの溶解度が高い溶媒が適宜選択されれば良く、そういった意味で塩化メチレンやヘキサン、ジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒が好適に用いられる。抽出に用いた有機溶媒を留去した後、濃縮物を蒸留等によって精製することにより光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルが得られる。 After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated to remove alcohol, hydrogen chloride gas and the like, whereby an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester hydrochloride represented by the general formula (9) is obtained. A free optically active alkyl-D-cysteine ester can be obtained by adding an equivalent amount of a base to the hydrochloride of this optically active 2-alkyl-D-cysteine ester. In this case, the type of base used is not particularly limited, but basic substances such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like, as well as basic substances such as sodium hydroxide, sodium hydroxide and ammonia, can be used. The free optically active 2-alkyl-D-cysteine ester can be extracted with a suitable organic solvent. As the organic solvent to be used, a solvent in which the inorganic salt does not dissolve and the solubility of the target optically active 2-alkyl-D-cysteine ester may be appropriately selected. In that sense, methylene chloride, hexane, diethyl ether, etc. The water-insoluble organic solvent is preferably used. After distilling off the organic solvent used for extraction, an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester is obtained by purifying the concentrate by distillation or the like.
本発明の方法によって、具体的には、例えば２−メチル−Ｄ−システインイソブチルエステル、２−エチル−Ｄ−システインメチルエステル等の光学活性２−アルキル−Ｄ−システインエステルを製造することができる。 Specifically, optically active 2-alkyl-D-cysteine esters such as 2-methyl-D-cysteine isobutyl ester and 2-ethyl-D-cysteine methyl ester can be produced by the method of the present invention.
本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
実施例１
The present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
以下の組成を有する培地を調製し、この培地２００ｍＬを１Ｌ三角フラスコに入れ、滅菌後、キサントバクター フラバス（Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｆｌａｖｕｓ）ＮＣＩＢ１００７１を接種し、３０℃で４８時間振とう培養を行った。次いで、培養液を遠心分離し、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を得た。
培地組成（ｐＨ７．０）
グルコース １０ｇ
ポリペプトン ５ｇ
酵母エキス ５ｇ
ＫＨ２ＰＯ４ １ｇ
ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．４ｇ
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ
ＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ ０．０１ｇ
水 １Ｌ
A culture medium having the following composition was prepared, 200 mL of this culture medium was placed in a 1 L Erlenmeyer flask, sterilized, inoculated with Xanthobacter flavus NCIB10071, and cultured with shaking at 30 ° C. for 48 hours. Next, the culture solution was centrifuged to obtain viable cells corresponding to 1.0 g of dried cells.
Medium composition (pH 7.0)
Glucose 10g
Polypeptone 5g
Yeast extract 5g
KH 2 PO 4 1g
MgSO 4 · 7H 2 O 0.4g
FeSO 4 · 7H 2 O 0.01g
MnCl 2 · 4H 2 O 0.01 g
1L of water
ラセミの２−メチルシステインアミド塩酸塩１０．０ｇ（０．０５９ｍｏｌ）を水３００ｍＬに溶かした後、５００ｍＬフラスコに入れ、乾燥菌体１．０ｇに相当する生菌体を加えて、窒素気流下、４０℃で２４時間攪拌して加水分解反応を行った。反応後、反応液から遠心分離によって菌体を除去して上清を得た。この上清をロータリーエバポレーターで濃縮した後、メタノール１５０ｍＬに溶解させた。続いてアセトン２００ｍＬ、炭酸ナトリウム３．６ｇ（０．０３４ｍｏｌ）を加えて１６時間、室温で攪拌し反応させた。反応液を濃縮後、５０ｍLの純水を加えて析出した結晶を濾別した。濾別した結晶を５０ｍＬの水で洗浄し乾燥させた後、メタノール１００ｍLを加え、アセトン３００ｍL追加し３時間、加熱還流を行った。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、この濃縮物を５０ｍＬのヘキサンで洗浄し乾燥させることにより白色固体の２，２，４−トリメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アミドを得た。得られた２，２，４−トリメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アミドを１００ｍＬの純水に懸濁させ、３時間、加熱還流を行った。反応液を５０ｍLのジエチルエーテルで二回洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、３．８ｇ(０．０２８ｍｏｌ)の２−メチル−Ｄ−システインを得た。この３．８ｇ(０．０２８ｍｏｌ)の２−メチル−Ｄ−システインを、３％の塩化水素を含む４００ｍＬのイソブタノールに溶解させ、窒素気流下にて還流を９時間行った。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、３００ｍＬのヘキサンに分散させた。この分散液に炭酸ナトリウム１．５ｇ(０．０１４ｍｏｌ)を添加して、分液抽出を行い、ヘキサン層を回収した。回収したヘキサン層を２００ｍＬの純水で洗浄した後、硫酸マグネシウムでヘキサン層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた濃縮液を減圧蒸留することにより、無色透明の液体の２−メチル−Ｄ−システインイソブチルエステルを４．６ｇ(０．０２４ｍｏｌ)得た。出発原料として使用したラセミ混合物中の２−メチル−Ｄ−システインアミドからの単離収率は８２ｍｏｌ％、ラセミ混合物の２−メチルシステインアミドからの単離収率は４１ｍｏｌ％であった。また、この液体を光学異性体分離カラムを用いた液体クロマトグラフィーによって分析した結果、光学純度は９８％ｅ.ｅ.以上であった。
２−メチル−Ｄ−システインイソブチルエステル；無色透明液体（沸点１１３℃／１．４ｋＰａ）
[α]Ｄ ＋１３．１ deg in CH２Ｃｌ２ c ２．０１％
質量スペクトル（ＥＩ法） ｍ／ｚ ＝ １９２ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（９０MHｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］ ３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．６７−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＩＲ［ｃｍ−１］（ＫＢｒ） Ｎ−Ｈ ３３７７，３３０９，１５９９ Ｃ−Ｈ ２９６４，２８７５ Ｃ＝Ｏ １７３２
元素分析 （測定値）C；５０．４４，H；９．０２，N；７．３０，（計算値）Ｃ；５０．２３，Ｈ；８．９６，Ｎ；７．３２
After dissolving 10.0 g (0.059 mol) of racemic 2-methylcysteine amide hydrochloride in 300 mL of water, it was put into a 500 mL flask, and the viable cells corresponding to 1.0 g of dry cells were added. The hydrolysis reaction was carried out by stirring at 40 ° C. for 24 hours. After the reaction, the cells were removed from the reaction solution by centrifugation to obtain a supernatant. The supernatant was concentrated with a rotary evaporator and then dissolved in 150 mL of methanol. Subsequently, 200 mL of acetone and 3.6 g (0.034 mol) of sodium carbonate were added, and the reaction was stirred for 16 hours at room temperature. After concentrating the reaction solution, 50 mL of pure water was added and the precipitated crystals were separated by filtration. The crystals separated by filtration were washed with 50 mL of water and dried, and then 100 mL of methanol was added, 300 mL of acetone was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated with a rotary evaporator, and this concentrate was washed with 50 mL of hexane and dried to obtain 2,2,4-trimethylthiazolidine-4-carboxylic acid amide as a white solid. The obtained 2,2,4-trimethylthiazolidine-4-carboxylic acid amide was suspended in 100 mL of pure water and heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was washed twice with 50 mL of diethyl ether and then concentrated to dryness with a rotary evaporator to obtain 3.8 g (0.028 mol) of 2-methyl-D-cysteine. 3.8 g (0.028 mol) of 2-methyl-D-cysteine was dissolved in 400 mL of isobutanol containing 3% hydrogen chloride, and refluxed for 9 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was concentrated with a rotary evaporator and then dispersed in 300 mL of hexane. Sodium carbonate 1.5g (0.014mol) was added to this dispersion, liquid separation extraction was performed, and the hexane layer was collect | recovered. The collected hexane layer was washed with 200 mL of pure water, and then the hexane layer was dried with magnesium sulfate and concentrated by a rotary evaporator. The concentrated solution thus obtained was distilled under reduced pressure to obtain 4.6 g (0.024 mol) of colorless and transparent liquid 2-methyl-D-cysteine isobutyl ester. The isolated yield from 2-methyl-D-cysteine amide in the racemic mixture used as a starting material was 82 mol%, and the isolated yield from 2-methylcysteine amide in the racemic mixture was 41 mol%. Further, as a result of analyzing this liquid by liquid chromatography using an optical isomer separation column, the optical purity was 98% ee or higher.
2-Methyl-D-cysteine isobutyl ester; colorless and transparent liquid (boiling point 113 ° C./1.4 kPa)
[α] D + 13.1 deg in CH 2 Cl 2 c 2.01%
Mass spectrum (EI method) m / z = 192 (M + H)
1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm] 3.93 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.58 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.67-2.05 (1H, m), 1.76 (3H, s, br), 1.38 (3H, s), 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz)
IR [cm-1] (KBr) N-H 3377, 3309, 1599 C-H 2964, 2875 C = O 1732
Elemental analysis (Measured value) C; 50.44, H; 9.02, N; 7.30, (Calculated value) C; 50.23, H; 8.96, N; 7.32
Claims (4)
（一般式（１）、（２）、（３）、（６）、（７）、（８）、（９）中のＲ及びＲ’は炭素数１〜４の低級アルキル基、一般式（４）、（５）、（６）、（７）中のＲ１及びＲ２は各々独立した水素又は炭素数１〜４の低級アルキル基、或いは両者が互いに結合した員数５〜８の脂環構造を示す。但し、Ｒ１とＲ２の両者が同時に水素の場合を除く。） The 2-alkylcysteine amide represented by the general formula (1) is allowed to act on a microbial cell or a treated product of a microorganism having an activity of stereoselectively hydrolyzing the amide bond of 2-alkyl-L-cysteine amide. The product is a mixture of 2-alkyl-L-cysteine represented by the general formula (2) and unreacted 2-alkyl-D-cysteine amide represented by the general formula (3). By reacting with an aldehyde or ketone represented by (4) or an acetal (ketal) represented by general formula (5), thiazolidine-4-carboxylic acid represented by general formula (6) and general formula (7) respectively. The thiazolidine-4-carboxylic acid amide represented by the general formula (7) is separated from this mixture, By hydrolyzing, an optically active 2-alkyl-D-cysteine represented by the general formula (8) was obtained and esterified to obtain an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester represented by the general formula (9). A method for producing an optically active 2-alkyl-D-cysteine ester from 2-alkylcysteine amide, characterized in that it is obtained.
(In the general formulas (1), (2), (3), (6), (7), (8), (9), R and R ′ are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the general formula ( 4), (5), (6), (7) R 1 and R 2 are each independently hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alicyclic member having 5 to 8 members bonded to each other. The structure is shown except that both R 1 and R 2 are hydrogen at the same time.)
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