JP2007117034A - Method for producing optically active nipecotic acid compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an optically active nipecotic acid compound.
式（２）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物および式（３）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物は、医薬や農薬等の合成原料または中間体として有用である（例えば特許文献１〜３参照。）。
Formula (2)
And an optically active nipecotic acid compound represented by formula (3):
The optically active nipecotic acid compound represented by is useful as a synthetic raw material or intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like (see, for example, Patent Documents 1 to 3).
かかる光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法としては、酵素としてブタ肝臓エステラーゼを用い、Ｎ−アセチルニペコチン酸メチルのエステル部位を不斉的に加水分解する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照。）。しかしながら、得られる光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸メチルおよびＮ−アセチルニペコチン酸の光学純度は、２０％ｅ．ｅ．程度であった。 As a method for producing such an optically active nipecotic acid compound, a method is known in which porcine liver esterase is used as an enzyme and the ester moiety of methyl N-acetylnipecotic acid is asymmetrically hydrolyzed (for example, non-patented). Reference 1). However, the optical purity of the resulting optically active methyl N-acetylnipecotic acid and N-acetylnipecotic acid is 20% e.e. e. It was about.
このような状況のもと、本発明者らは、光学純度よく光学活性ニペコチン酸エステル化合物を製造する方法を開発すべく検討し、式（１）
で示されるニペコチン酸エステル化合物のエステル部位を不斉的に加水分解する能力を有し、微生物を起源とする酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、式（１）で示されるニペコチン酸エステル化合物に接触させることにより、光学純度よく式（２）で示される光学活性ニペコチン酸エステル化合物および式（３）で示される光学活性ニペコチン酸エステル化合物を製造することができることを見出し、本発明に至った。
Under such circumstances, the present inventors studied to develop a method for producing an optically active nipecotic acid ester compound with high optical purity, and represented by the formula (1)
An enzyme having the ability to asymmetrically hydrolyze the ester site of the nipecotic acid ester compound represented by the formula (1), a microorganism-derived enzyme, a microorganism culture having the ability to produce the enzyme, or a treated product thereof, is represented by the formula ( It is possible to produce an optically active nipecotic acid ester compound represented by the formula (2) and an optically active nipecotic acid ester compound represented by the formula (3) with good optical purity by contacting with the nipecotic acid ester compound represented by 1) As a result, the inventors have found out that the present invention can be achieved.
すなわち、本発明は、式（１）
で示されるニペコチン酸エステル化合物のエステル部位を不斉的に加水分解する能力を有し、微生物を起源とする酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、式（１）で示されるニペコチン酸エステル化合物に接触させることを特徴とする式（２）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物および式（３）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法を提供するものである。
That is, the present invention provides the formula (1)
An enzyme having the ability to asymmetrically hydrolyze the ester site of the nipecotic acid ester compound represented by the formula (1), a microorganism-derived enzyme, a microorganism culture having the ability to produce the enzyme, or a treated product thereof, is represented by the formula ( Formula (2) characterized by contacting with a nipecotic acid ester compound represented by 1)
And an optically active nipecotic acid compound represented by formula (3):
The manufacturing method of the optically active nipecotic acid compound shown by these is provided.
本発明によれば、光学活性ニペコチン酸化合物を、光学純度よく製造することができる。 According to the present invention, an optically active nipecotic acid compound can be produced with high optical purity.
式（１）
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。かかるアルキル基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばトリメチルシリル基、メチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group include linear or branched carbon number such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. 1-4 alkyl groups are mentioned. Such an alkyl group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, such as a trimethylsilyl group, a methyldiphenylsilyl group, a dimethylphenylsilyl group, and a triethylsilyl group. And a silyl group such as a group, a nitro group, and a cyano group.
アミノ基の保護基としては、例えばProtective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition（T.W.Green & P.G.M.Wuts著、John Wiley＆Sons,Inc.発行）に記載されているアミノ基の保護基が挙げられる。かかるアミノ基の保護基の具体例としては、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the amino-protecting group include amino-protecting groups described in Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (written by T.W.Green & P.G.M.Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc.). Specific examples of such amino-protecting groups include alkoxyalkyl groups, alkenyl groups, aryl groups, aralkyl groups, acyl groups, alkoxycarbonyl groups, alkenyloxycarbonyl groups, aralkyloxycarbonyl groups, and the like.
アルコキシアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基の少なくとも一つの水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたものが挙げられ、具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ジエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基等が例示される。アルケニル基としては、アリル基、クロチル基等の炭素数３〜５のアルケニル基が例示される。 Examples of the alkoxyalkyl group include those in which at least one hydrogen atom of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group or an ethoxy group. Examples include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, diethoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, tert-butoxymethyl group and the like. Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 3 to 5 carbon atoms such as allyl group and crotyl group.
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基等の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。かかるアリール基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、前記ハロゲン原子、前記アルコキシ基等が挙げられる。かかる置換基を有するアリール基の具体例としては、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基等が挙げられる。 As an aryl group, C6-C10 aryl groups, such as a phenyl group, a naphthyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, are mentioned, for example. Such an aryl group may have a substituent, and examples of the substituent include the halogen atom and the alkoxy group. Specific examples of the aryl group having such a substituent include 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group and the like.
アラルキル基としては、例えばベンジル基、２−フェニルエチル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、ベンジル基が好ましい。かかるアラルキル基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、前記ハロゲン原子、前記アルコキシ基等が挙げられる。かかる置換基を有するアラルキル基の具体例としては、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基等が挙げられる。 Examples of the aralkyl group include aralkyl groups having 7 to 12 carbon atoms such as a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 2-methylbenzyl group, and a 4-methylbenzyl group, and a benzyl group is preferable. Such an aralkyl group may have a substituent, and examples of the substituent include the halogen atom and the alkoxy group. Specific examples of the aralkyl group having such a substituent include 2-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2-chlorobenzyl group, 3-chlorobenzyl group, 4-chlorobenzyl group and the like.
アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等の炭素数２〜１０の脂肪族もしくは芳香族アシル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基が挙げられる。アルケニルオキシカルボニル基としては、例えばアリルオキシカルボニル基等の炭素数３〜７のアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の炭素数７〜１５のアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。 As an acyl group, C2-C10 aliphatic or aromatic acyl groups, such as an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, are mentioned, for example. Examples of the alkoxycarbonyl group include C2-C5 alkoxycarbonyl groups such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. Examples of the alkenyloxycarbonyl group include alkenyloxycarbonyl groups having 3 to 7 carbon atoms such as an allyloxycarbonyl group. Examples of the aralkyloxycarbonyl group include aralkyloxycarbonyl groups having 7 to 15 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl group and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group.
また、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基等の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられる。アラルキル基としては、例えばベンジル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられる。かかるアルキル基、アルケニル基、アリール基およびアラルキル基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば前記ハロゲン原子、前記アルコキシ基等が挙げられる。 R 2 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group or an aralkyl group. Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and sec-butyl group. Groups. As an alkenyl group, C2-C6 alkenyl groups, such as a vinyl group, an allyl group, an isopropenyl group, 1-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, are mentioned, for example. As an aryl group, C6-C10 aryl groups, such as a phenyl group, are mentioned, for example. Examples of the aralkyl group include aralkyl groups having 7 to 12 carbon atoms such as a benzyl group. The alkyl group, alkenyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent, and examples of the substituent include the halogen atom and the alkoxy group.
かかるニペコチン酸エステル化合物（１）としては、ニペコチン酸メチル、ニペコチン酸エチル、ニペコチン酸ｎ−プロピル、ニペコチン酸イソプロピル、ニペコチン酸ｎ−ブチル、ニペコチン酸ビニル、ニペコチン酸イソプロペニル、ニペコチン酸１−シクロペンテニル、ニペコチン酸１−シクロヘキセニル、ニペコチン酸アリル、ニペコチン酸フェニル、ニペコチン酸ベンジル、Ｎ−メチルニペコチン酸メチル、Ｎ−メチルニペコチン酸エチル、Ｎ−メチルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−メチルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−メチルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−メチルニペコチン酸ビニル、Ｎ−メチルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−メチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−メチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−メチルニペコチン酸アリル、Ｎ−メチルニペコチン酸フェニル、Ｎ−メチルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−エチルニペコチン酸メチル、Ｎ−エチルニペコチン酸エチル、Ｎ−エチルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−エチルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−エチルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−エチルニペコチン酸ビニル、Ｎ−エチルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−エチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−エチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−エチルニペコチン酸アリル、Ｎ−エチルニペコチン酸フェニル、Ｎ−エチルニペコチン酸ベンジル、 Examples of the nipecotic acid ester compound (1) include methyl nipecotate, ethyl nipecotate, n-propyl nipecotate, isopropyl nipecotate, n-butyl nipecotate, vinyl nipecotate, isopropenyl nipecotate, 1-cyclopentenyl nipecotate. 1-cyclohexenyl nipecotate, allyl nipecotate, phenyl nipecotate, benzyl nipecotate, methyl N-methylnipecotic acid, ethyl N-methylnipecotic acid, n-propyl N-methylnipecotic acid, isopropyl N-methylnipecotic acid, N-methylnipecotic acid n-butyl, vinyl N-methylnipecotic acid, isopropenyl N-methylnipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-methylnipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-methylnipecotic acid, Allyl methyl nipecotic acid, phenyl N-methyl nipecotic acid, benzyl N-methyl nipecotic acid, methyl N-ethyl nipecotic acid, ethyl N-ethyl nipecotic acid, n-propyl N-ethyl nipecotic acid, isopropyl N-ethyl nipecotic acid, n-butyl N-ethyl nipecotic acid N-ethyl nipecotic acid vinyl, N-ethyl nipecotic acid isopropenyl, N-ethyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, N-ethyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, N-ethyl nipecotic acid allyl, N-ethyl nipecotic acid phenyl, N-ethyl nipecotic acid benzyl,
Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸メチル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸エチル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸アリル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸メチル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸エチル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ビニル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸アリル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸フェニル、Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ベンジル、 Nn-propyl methyl nipecotic acid, Nn-propyl ethyl nipecotic acid, Nn-propyl nipecotic acid n-propyl, Nn-propyl nipecotic acid isopropyl, Nn- N-butyl propylnipecotic acid, vinyl Nn-propylnipecotic acid, isopropenyl Nn-propylnipecotic acid, 1-cyclopentenyl Nn-propylnipecotic acid, Nn- 1-cyclohexenyl propyl nipecotic acid, allyl Nn-propyl nipecotic acid, phenyl Nn-propyl nipecotic acid, benzyl Nn-propyl nipecotic acid, N-isopropyl nipecotic acid Methyl, ethyl N-isopropylnipecotic acid, n-propyl N-isopropylnipecotic acid, isopropyl N-isopropylnipecotic acid, N-isopropylnipecotic acid N-butyl acid, vinyl N-isopropyl nipecate, isopropenyl N-isopropyl nipecate, 1-cyclopentenyl N-isopropyl nipecate, 1-cyclohexenyl N-isopropyl nipecate, N -Allyl isopropyl nipecotic acid, phenyl N-isopropyl nipecotic acid, benzyl N-isopropyl nipecotic acid,
Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸メチル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸エチル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸アリル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸エチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸アリル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ベンジル、 Nn-Butyl Nipecotate Methyl, Nn-Butyl Nipecotate Ethyl Nn-Butyl Nipecotate N-Propyl, Nn-Butyl Nipecotate Isopropyl, Nn-Butyl Nipecotate N-Butyl, Nn-Butyl Nipecotate Vinyl, isopropenyl Nn-butylnipecotic acid, 1-cyclopentenyl Nn-butylnipecotic acid, 1-cyclohexenyl Nn-butylnipecotic acid, allyl Nn-butylnipecotic acid, phenyl Nn-butylnipecotic acid, N Benzyl n-butylnipecotic acid, methyl N-tert-butylnipecate, ethyl N-tert-butylnipecate, n-propyl N-tert-butylnipecotic acid, isopropyl N-tert-butylnipecotic acid, N-tert-butylnipecotic n-butyl, N-tert-butyl vinyl nipecotic acid, isopropenyl N-tert-butyl nipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-tert-butyl nipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-tert-butyl nipecotic acid, allyl N-tert-butyl nipecotic acid N-tert-butylphenyl nipecotic acid phenyl, N-tert-butyl nipecotic acid benzyl,
Ｎ−アリルニペコチン酸メチル、Ｎ−アリルニペコチン酸エチル、Ｎ−アリルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−アリルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−アリルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−アリルニペコチン酸ビニル、Ｎ−アリルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−アリルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−アリルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−アリルニペコチン酸アリル、Ｎ−アリルニペコチン酸フェニル、Ｎ−アリルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−フェニルニペコチン酸メチル、Ｎ−フェニルニペコチン酸エチル、Ｎ−フェニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−フェニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−フェニルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−フェニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−フェニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−フェニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−フェニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−フェニルニペコチン酸アリル、Ｎ−フェニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−フェニルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸メチル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸アリル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ベンジルニペコチン酸ベンジル、 N-allyl nipecotic acid methyl, N-allyl nipecotic acid ethyl, N-allyl nipecotic acid n-propyl, N-allyl nipecotic acid isopropyl, N-allyl nipecotic acid n-butyl, N-allyl nipecotic acid vinyl, N-allyl nipecotic acid isopropenyl, N-allyl nipecotic Acid 1-cyclopentenyl, N-allyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, N-allyl nipecotic acid allyl, N-allyl nipecotic acid phenyl, N-allyl nipecotic acid benzyl, N-phenyl nipecotic acid methyl, N-phenyl nipecotic acid ethyl N-phenyl nipecotic acid n-propyl, N-phenyl nipecotic acid isopropyl, N-phenyl nipecotic acid n-butyl, N-phenyl nipecotic acid vinyl, N-phenyl nipecotic acid isopropenyl , N 1-cyclopentenyl phenylnipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-phenylnipecotic acid, allyl N-phenylnipecotic acid, phenyl N-phenylnipecotic acid, benzyl N-phenylnipecotic acid, N -Methyl benzyl nipecotic acid, ethyl N-benzyl nipecotic acid, n-propyl N-benzyl nipecotic acid, isopropyl N-benzyl nipecotic acid, n-butyl nip nipecotic acid, N- Vinyl benzyl nipecotic acid, isopropenyl N-benzyl nipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-benzyl nipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-benzyl nipecotic acid, allyl N-benzyl nipecotic acid, N-benzyl nipecotic acid phenyl, N-benzyl nipecotic acid benzyl,
Ｎ−アセチルニペコチン酸メチル、Ｎ−アセチルニペコチン酸エチル、Ｎ−アセチルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−アセチルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−アセチルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−アセチルニペコチン酸ビニル、Ｎ−アセチルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−アセチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−アセチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−アセチルニペコチン酸アリル、Ｎ−アセチルニペコチン酸フェニル、Ｎ−アセチルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸メチル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸エチル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸アリル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ベンジル、 N-acetyl nipecotic acid methyl, N-acetyl nipecotic acid ethyl, N-acetyl nipecotic acid n-propyl, N-acetyl nipecotic acid isopropyl, N-acetyl nipecotic acid n-butyl, N -Vinyl acetyl nipecotic acid, N-acetyl nipecotic acid isopropenyl, N-acetyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, N-acetyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, N-acetyl nipecotic acid allyl N-acetylnipecotic acid phenyl, N-acetylnipecotic acid benzyl, N-benzoylnipecotic acid methyl, N-benzoylnipecotic acid ethyl, N-benzoylnipecotic acid n-propyl, N- Isopropyl benzoyl nipecotic acid, n-butyl N-benzoyl nipecotic acid, vinyl N-benzoyl nipecotic acid, N-vinyl Isopropenyl zoyl nipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-benzoyl nipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-benzoyl nipecotic acid, allyl N-benzoyl nipecotic acid, phenyl N-benzoyl nipecotic acid, N-benzoyl Benzyl nipecotate,
Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸メチル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸エチル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−メトキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸アリル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸メチル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸エチル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−エトキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸アリル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、 N-methoxycarbonylnipecotic acid methyl, N-methoxycarbonylnipecotic acid ethyl, N-methoxycarbonylnipecotic acid n-propyl, N-methoxycarbonylnipecotic acid isopropyl, N-methoxycarbonyllnipecotic acid n-butyl, vinyl N-methoxycarbonylnipecotic acid, isopropenyl N-methoxycarbonylnipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-methoxycarbonylnipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-methoxycarbonylnipecotic acid N-methoxycarbonylnipecotic acid allyl, N-methoxycarbonylnipecotic acid phenyl, N-methoxycarbonylnipecotic acid benzyl, N-ethoxycarbonylnipecotic acid methyl, N-ethoxycarbonylnipecotic acid ethyl N-ethoxycarbony N-propyl nipecotate, isopropyl N-ethoxycarbonylnipecotic acid, n-butyl N-ethoxycarbonyllnipecotic acid, vinyl N-ethoxycarbonylnipecotic acid, isopropenyl N-ethoxycarbonylnipecotic acid, N 1-cyclopentenyl ethoxycarbonylnipecotic acid, 1-cyclohexenyl N-ethoxycarbonylnipecotic acid, allyl N-ethoxycarbonylnipecotic acid, phenyl N-ethoxycarbonylnipecotic acid, N-ethoxycarbonylni Benzyl pecotate,
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸メチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸エチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸アリル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸メチル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸エチル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−アリルオキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸アリル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、 Methyl N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid, ethyl N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid, n-propyl N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid, isopropyl N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid n-butyl, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid vinyl, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid isopropenyl, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid 1 -Cyclopentenyl, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid allyl, N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid phenyl, N-tert-butoxycarbonyl nippet Here Benzyl acid, methyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, ethyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, n-propyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, isopropyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, N N-butyl allyloxycarbonyllnipecotic acid, vinyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, isopropenyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-allyloxycarbonylnipecotic acid, N -1-cyclohexenyl allyloxycarbonyl nipecotic acid, allyl N-allyloxycarbonyl nipecotic acid, phenyl N-allyloxycarbonyl nipecotic acid, benzyl N-allyloxycarbonyl nipecotic acid,
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸メチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸エチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸アリル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸メチル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸エチル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸イソプロピル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸ビニル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸イソプロペニル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸アリル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸フェニル、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸ベンジル等が挙げられる。 N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid methyl, N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid ethyl, N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid n-propyl, N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid isopropyl, N-benzyloxy N-butylcarbonyllnipecotic acid, vinyl N-benzyloxycarbonylnipecotic acid, isopropenyl N-benzyloxycarbonylnipecotic acid, 1-cyclopentenyl N-benzyloxycarbonylnipecotic acid, N-benzyloxy 1-cyclohexenyl carbonyl nipecotic acid, allyl N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid, phenyl N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid, benzyl N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid, N- (9-fluore Nilmethyloxy ) Methyl carbonyl nipecotic acid, N- (9-fluorenylmethyloxy) ethyl carbonyl nipecotic acid, N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid n-propyl, N- (9 -Fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid isopropyl, N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl lnipecotic acid n-butyl, N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid Vinyl, N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid isopropenyl, N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, N- (9-fluorenyl) Methyloxy) carbonyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipe Chin allyl, N-(9-fluorenylmethyl methyloxy) carbonyl two Pekoe Chin acid phenyl, N-(9-fluorenylmethyl methyloxy) carbonyl two Pekoe Chin benzyl, and the like.
かかるニペコチン酸エステル化合物（１）のうち、Ｒ１が水素原子である化合物は、例えばニペコチン酸を、公知の方法でエステル化することにより製造することができ、Ｒ１がアルキル基またはアミノ基の保護基である化合物は、公知の方法でニペコチン酸をエステル化し、次いで、Ｎ−アルキル化、Ｎ−保護化等の公知の方法により、窒素原子上にアルキル基または保護基を導入することにより製造することができる。 Among the nipecotic acid ester compounds (1), a compound in which R 1 is a hydrogen atom can be produced, for example, by esterifying nipecotic acid by a known method, wherein R 1 is an alkyl group or an amino group. A compound that is a protecting group is produced by esterifying nipecotic acid by a known method, and then introducing an alkyl group or protecting group on the nitrogen atom by a known method such as N-alkylation or N-protection. can do.
本発明の製造方法において用いられる酵素または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物は、ニペコチン酸エステル化合物（１）のエステル部位を不斉的に加水分解する能力を有し、且つ微生物を起源とする酵素または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物であればよく、かかる酵素としては、例えばキャンディダ(Candida)属に属する微生物を起源とする酵素、バシラス(Bacillus)属の属する微生物を起源とする酵素、ムコー(Mucor)属に属する微生物を起源とする酵素、アスペルギルス(Aspergillus)属に属する微生物を起源とする酵素またはこれら酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物等が挙げられる。 The culture of the enzyme used in the production method of the present invention or the microorganism capable of producing the enzyme or the treated product thereof has the ability to asymmetrically hydrolyze the ester site of the nipecotic acid ester compound (1), In addition, an enzyme originating from a microorganism, a culture of a microorganism capable of producing the enzyme, or a processed product thereof may be used. Examples of such an enzyme include an enzyme originating from a microorganism belonging to the genus Candida, Bacillus Of enzymes originating from microorganisms belonging to the genus (Bacillus), enzymes originating from microorganisms belonging to the genus Mucor, enzymes originating from microorganisms belonging to the genus Aspergillus, or microorganisms capable of producing these enzymes Examples include cultured products and processed products thereof.
好ましくは、キャンディダ・アンタークティカ(Candida Antarctica)、キャンディダ・ルゴサ(Candida rugosa)、キャンディダ・シリンドラセア(candida cylindracea)、バシラス・サティリス(Bacillus subtilis)、ムコー・ミーエイ(Mucor miehei)またはアスペルギルス・オリザエ(Aspergillus oryzae)を起源とする酵素が挙げられる。 Preferably, Candida Antarctica, Candida rugosa, Candida cylindracea, Bacillus subtilis, Mucor miehei or Aspergillus An enzyme originating from Aspergillus oryzae can be mentioned.
具体的には、キャンディダ・アンタークティカ(candida antarctica)由来のコンポーネントＢ（キラザイムＬ２；ロシュ ダイアグノスティック社製）、キャンディダ・ルゴサ(candida rugosa)由来のリパーゼＡＹＳ（天野エンザイム社製）、キャンディダ・シリンドラセア(candida cylindracea)由来のリパーゼＭＹ（名糖産業製）およびリパーゼＯＦ（名糖産業製）、バシラス・サティリス(Bacillus subtilis)由来のプロレザーＦＧ（天野エンザイム社製）、ムコー・ミーエイ(Mucor miehei)由来のキラザイムＬ９（ロシュ ダイアグノスティック社製）、アスペルギルス・オリザエ(Aspergillus oryzae)由来のスミチームＦＰ（新日本化学工業製）等が挙げられ、好ましくはキャンディダ・アンタ−クティカ(candida antarctica)由来のコンポーネントＢ（キラザイムＬ２；ロシュ ダイアグノスティック社製）およびキャンディダ・ルゴサ(candida rugosa)由来のリパーゼＡＹＳ（天野エンザイム社製）等が挙げられる。 Specifically, Candida antarctica-derived component B (Kirazyme L2; manufactured by Roche Diagnostics), Candida rugosa-derived lipase AYS (manufactured by Amano Enzyme), Lipase MY (manufactured by Meisho Sangyo) from Candida cylindracea and lipase OF (manufactured by Meisho Sangyo), Pro Leather FG (manufactured by Amano Enzyme) from Bacillus subtilis, Mucor Meay (Mucor miehei) -derived Kirazayme L9 (manufactured by Roche Diagnostics), Aspergillus oryzae-derived Sumiteam FP (manufactured by Shinnippon Kagaku Kogyo), etc. antarctica) component B (Kirazyme L2; Roche Da And lipase AYS (manufactured by Amano Enzyme) derived from Candida rugosa.
また、かかる本酵素として、例えばこれら微生物に突然変異剤を作用せしめ、もしくは紫外線照射等の処理を行い誘導される突然変異体由来の酵素、これら微生物が有する本酵素をコードする遺伝子が導入され形質転換された組換え微生物により産生される酵素、遺伝子工学的手法により前記本酵素のアミノ酸配列中の特定のアミノ酸が１個ないしは数個欠失、付加もしくは置換されてなる変異型酵素等であって、ニペコチン酸エステル化合物（１）のエステル部位を不斉的に加水分解する能力を有する酵素を用いることもできる。 In addition, as the present enzyme, for example, an enzyme derived from a mutant induced by allowing a mutagen to act on these microorganisms or by treatment such as ultraviolet irradiation, or a gene encoding the present enzyme possessed by these microorganisms is introduced. An enzyme produced by a transformed recombinant microorganism, a mutant enzyme in which one or several specific amino acids in the amino acid sequence of the enzyme are deleted, added or substituted by genetic engineering techniques, etc. An enzyme having the ability to asymmetrically hydrolyze the ester moiety of the nipecotic acid ester compound (1) can also be used.
前記本酵素をコードする遺伝子が導入され形質転換された組換え微生物を作製する方法としては、例えばＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ著，モレキュラー クローニング 第２版（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），コールド スプリング ハーバー ラボラトリー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）発行，１９８９年等に記載の通常の遺伝子工学的手法に準じた方法が挙げられる。 Examples of a method for producing a recombinant microorganism transformed by introducing a gene encoding the present enzyme include J. Org. Sambrook, E .; F. Fritsch, T .; Examples include a method according to the usual genetic engineering method described in Maniatis, Molecular Cloning 2nd Edition, published by Cold Spring Harbor Laboratory, 1989, and the like.
また、遺伝子工学的手法により変異型酵素を作製する方法としては、例えばＯｌｆｅｒｔ Ｌａｎｄｔら（Ｇｅｎｅ ９６ １２５−１２８ １９９０）の方法が挙げられる。 Moreover, as a method of producing a mutant enzyme by a genetic engineering technique, for example, the method of Oldtland et al. (Gene 96 125-128 1990) can be mentioned.
次に、かかる微生物の調製方法について説明する。
かかる微生物は、炭素源、窒素源、有機塩、無機塩等を適宜含有する各種の微生物を培養するための培地を用いて培養すればよい。
Next, a method for preparing such a microorganism will be described.
Such microorganisms may be cultured using a medium for culturing various microorganisms appropriately containing a carbon source, a nitrogen source, an organic salt, an inorganic salt, and the like.
当該培地に含まれる炭素源としては、例えば、グルコース、スクロース、グリセロール、でんぷん、有機酸又は廃糖蜜が挙げられ、窒素源としては、例えば、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、カザミノ酸、麦芽エキス、大豆粉、コーンスティプリカー（corn steep liquor）、綿実粉、乾燥酵母、硫安又は硝酸ナトリウムが挙げられ、有機塩及び無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸１カリウム、リン酸２カリウム、炭酸カルシウム、酢酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸第１鉄又は塩化コバルトが挙げられる。 Examples of the carbon source contained in the medium include glucose, sucrose, glycerol, starch, organic acid or molasses, and examples of the nitrogen source include yeast extract, meat extract, peptone, casamino acid, malt extract, Examples include soybean flour, corn steep liquor, cottonseed flour, dry yeast, ammonium sulfate, or sodium nitrate. Examples of organic and inorganic salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, phosphoric acid 1 Examples include potassium, dipotassium phosphate, calcium carbonate, ammonium acetate, magnesium sulfate, copper sulfate, zinc sulfate, ferrous sulfate, and cobalt chloride.
培養方法としては、例えば、固体培養、液体培養（例えば、試験管培養、フラスコ培養、ジャーファーメンター培養等）が挙げられる。培養温度及び培養液のｐＨは、本微生物が生育する範囲であれば特に限定されるものではないが、例えば、培養温度としては約１５〜４５℃の範囲、培養液のｐＨとしては約４〜８の範囲を挙げることができる。培養時間は、培養条件により適宜選択することができるが、通常、約１〜７日間である。 Examples of the culture method include solid culture and liquid culture (for example, test tube culture, flask culture, jar fermenter culture, etc.). The culture temperature and the pH of the culture solution are not particularly limited as long as the microorganism grows. For example, the culture temperature is about 15 to 45 ° C, and the culture solution pH is about 4 to 4%. A range of 8 can be mentioned. The culture time can be appropriately selected depending on the culture conditions, but is usually about 1 to 7 days.
かかる微生物の菌体は、そのまま本発明の製造方法に用いることができる。かかる微生物の菌体をそのまま用いる方法としては、（１）培養液をそのまま用いる方法、（２）培養液の遠心分離等により菌体を集め、集められた菌体（必要に応じて、緩衝液又は水で洗浄した後の湿菌体）を用いる方法等を挙げることができる。 Such microbial cells can be used in the production method of the present invention as they are. As a method of using the cells of such microorganisms as they are, (1) a method of using the culture solution as it is, (2) collecting the cells by centrifuging the culture solution, etc., and collecting the collected cells (if necessary, a buffer solution Or a method using a wet cell after washing with water.
また、かかる微生物の菌体処理物を本発明の製造方法に用いることもできる。当該菌体処理物としては、例えば、培養して得られた菌体を有機溶媒（アセトン、エタノール等）処理したもの、凍結乾燥処理したもの若しくはアルカリ処理したもの、又は、菌体を物理的若しくは酵素的に破砕したもの、又は、これらのものから分離・抽出された粗酵素等を挙げることができる。さらに、菌体処理物には、前記処理を施した後、公知の方法により固定化処理したものも含まれる。固定化物を得る方法としては、例えば、担体結合法（シリカゲルやセラミック等の無機担体、セルロース、イオン交換樹脂等に本発明タンパク質等を吸着させる方法）及び包括法（ポリアクリルアミド、含硫多糖ゲル（例えばカラギーナンゲル）、アルギン酸ゲル、寒天ゲル等の高分子の網目構造の中に本発明タンパク質等を閉じ込める方法）が挙げられる。 In addition, a treated product of such a microorganism can also be used in the production method of the present invention. Examples of the treated cells include cells obtained by culturing cells treated with an organic solvent (acetone, ethanol, etc.), freeze-dried or alkali-treated, or cells physically or Enzymatically crushed or crude enzyme separated and extracted from these can be mentioned. Furthermore, what was fixed by the well-known method is included in a microbial cell processed material after giving the said process. Examples of the method for obtaining the immobilized product include a carrier binding method (a method for adsorbing the protein of the present invention to an inorganic carrier such as silica gel or ceramic, cellulose, ion exchange resin, etc.) and a comprehensive method (polyacrylamide, sulfur-containing polysaccharide gel ( For example, a method of confining the protein of the present invention in a polymer network such as carrageenan gel), alginic acid gel, agar gel or the like.
このような酵素または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、ニペコチン酸エステル化合物（１）に接触させることにより、ニペコチン酸エステル化合物（１）のエステル部位が不斉的に加水分解され、式（２）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物（以下、光学活性ニペコチン酸化合物（２）と略記する。）および式（３）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物（以下、光学活性ニペコチン酸化合物（３）と略記する。）が生成する。
By contacting a culture of such an enzyme or a microorganism capable of producing the enzyme or a treated product thereof with the nipecotic acid ester compound (1), the ester site of the nipecotic acid ester compound (1) is asymmetrical. Hydrolyzed, formula (2)
And an optically active nipecotic acid compound (hereinafter abbreviated as optically active nipecotic acid compound (2)) and formula (3)
Is produced (hereinafter abbreviated as optically active nipecotic acid compound (3)).
かかる反応における酵素の使用量は、ニペコチン酸エステル化合物（１）に対して、通常０．００１〜１重量倍、好ましくは０．００２〜０．５重量倍である。 The amount of the enzyme used in the reaction is usually 0.001 to 1 times by weight, preferably 0.002 to 0.5 times by weight, relative to the nipecotic acid ester compound (1).
反応は、通常水中または水と有機溶媒との混合溶媒中で行われる。水の使用量は、ニペコチン酸エステル化合物（１）に対して、通常０．３〜３００重量倍、好ましくは２〜１００重量倍である。また、水は緩衝液の形態であってもよく、この場合に用いられる緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩等が挙げられる。かかる緩衝剤の使用量は、用いた緩衝剤が有効に機能する量であれば特に限定されない。また、有機溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、デカン等の炭化水素溶媒、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒等の親水性もしくは疎水性の有機溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒は二種以上を混合して用いてもよい。かかる有機溶媒のなかでも、親水性の有機溶媒が好ましく、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトンが好ましい。かかる有機溶媒の使用量は、ニペコチン酸エステル化合物（１）に対して、通常、１００重量倍以下、好ましくは７０重量倍以下である。 The reaction is usually carried out in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. The usage-amount of water is 0.3 to 300 weight times normally with respect to a nipecotic acid ester compound (1), Preferably it is 2 to 100 weight times. The water may be in the form of a buffer solution. Examples of the buffer used in this case include alkali metal phosphates such as sodium phosphate and potassium phosphate, and alkali metals such as sodium acetate and potassium acetate. Examples include acetate. The amount of the buffer used is not particularly limited as long as the buffer used functions effectively. Examples of the organic solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether and isopropyl ether, hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, cyclohexane, heptane, isooctane and decane, and tert-butanol. Hydrophilic or hydrophobic organic solvents such as alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol, sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, and nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. Can be mentioned. Two or more of these organic solvents may be used as a mixture. Among these organic solvents, hydrophilic organic solvents are preferable, and 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, acetonitrile, and acetone are preferable. The amount of the organic solvent used is usually 100 times by weight or less, preferably 70 times by weight or less based on the nipecotic acid ester compound (1).
反応温度は、酵素の安定性や反応速度の観点から、通常０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃である。また、反応系内のｐＨは、通常ｐＨ４〜１１の範囲、好ましくはｐＨ５〜９の範囲である。反応の進行に伴い、反応系内のｐＨが変化する場合には、例えば塩基を加え、反応系内のｐＨを適宜選択された範囲内に調整しながら反応を実施してもよい。かかる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えばリン酸２水素ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素カリウム、リン酸水素２カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等が挙げられる。 The reaction temperature is usually 0 to 70 ° C., preferably 10 to 50 ° C., from the viewpoint of enzyme stability and reaction rate. The pH in the reaction system is usually in the range of pH 4 to 11, preferably in the range of pH 5 to 9. When the pH in the reaction system changes with the progress of the reaction, for example, a base may be added to carry out the reaction while adjusting the pH in the reaction system within a suitably selected range. Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, such as sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, phosphorus Examples include alkali metal phosphates such as dipotassium oxyhydrogen.
反応は、通常ニペコチン酸エステル化合物（１）と酵素とを水中で混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。また、ニペコチン酸エステル化合物（１）を反応系内に連続的もしくは逐次的に加えて反応を行ってもよい。 The reaction is usually carried out by mixing the nipecotic acid ester compound (1) and the enzyme in water, and the mixing order is not particularly limited. Moreover, you may react by adding a nipecotic acid ester compound (1) continuously or sequentially in a reaction system.
反応終了後、必要に応じて水に不溶の有機溶剤を加え、分液処理することにより、光学活性ニペコチン酸化合物（３）を含む水層と、光学活性ニペコチン酸エステル化合物（２）を含む有機層とを得ることができる。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。なお、反応終了時のｐＨによっては、生成した光学活性ニペコチン酸化合物（３）は、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の塩の形態で前記水層中に含まれることがある。 After completion of the reaction, an organic solvent containing an optically active nipecotic acid ester compound (2) and an organic layer containing an optically active nipecotic acid ester compound (2) are obtained by adding an organic solvent insoluble in water and separating the solution as necessary. Layers can be obtained. Examples of the water-insoluble organic solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, hexane, and heptane, ether solvents such as tert-butyl methyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and the amount used is not particularly limited. Depending on the pH at the end of the reaction, the produced optically active nipecotic acid compound (3) may be contained in the aqueous layer in the form of a salt such as sodium salt or potassium salt.
例えば、得られた光学活性ニペコチン酸化合物（２）を含む有機層から溶媒を留去することにより、光学活性ニペコチン酸化合物（２）を取り出すことができる。また、例えば得られた光学活性ニペコチン酸化合物（３）を含む水層から水を留去することにより、光学活性ニペコチン酸化合物（３）を取り出すことができる。 For example, the optically active nipecotic acid compound (2) can be taken out by distilling off the solvent from the obtained organic layer containing the optically active nipecotic acid compound (2). For example, the optically active nipecotic acid compound (3) can be taken out by distilling off water from the obtained aqueous layer containing the optically active nipecotic acid compound (3).
光学活性ニペコチン酸化合物（２）の具体例としては、光学活性ニペコチン酸メチル、光学活性ニペコチン酸エチル、光学活性ニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性ニペコチン酸イソプロピル、光学活性ニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性ニペコチン酸ビニル、光学活性ニペコチン酸イソプロペニル、光学活性ニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性ニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性ニペコチン酸アリル、光学活性ニペコチン酸フェニル、光学活性ニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸ベンジル、 Specific examples of the optically active nipecotic acid compound (2) include optically active nipecotic acid methyl, optically active nipecotic acid ethyl, optically active nipecotic acid n-propyl, optically active nipecotic acid isopropyl, optically active nipecotic acid n-butyl, optically active Vinyl nipecotate, optically active isopropenyl nipecate, optically active nipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active nipecotic acid allyl, optically active nipecotic acid phenyl, optically active benzyl nipecotic acid, optically active N -Methyl nipecotic acid methyl, optically active N-methyl nipecotic acid ethyl, optically active N-methyl nipecotic acid n-propyl, optically active N-methyl nipecotic acid isopropyl, optically active N-methyl nipecotic acid n-butyl, optically active N-methyl Vinyl pecotate, optically active N-methylnipecotic acid isopropenyl, optically active N-methylnipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-methylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-methylnipecotic acid allyl, optically active N-methylnipecotic acid phenyl , Optically active N-methylnipecotic acid benzyl, optically active N-ethylnipecotic acid methyl, optically active N-ethylnipecotic acid ethyl, optically active N-ethylnipecotic acid n-propyl, optically active N-ethylnipecotic acid isopropyl, optically active N-ethylnipecotic acid n -Butyl, optically active N-ethylnipecotic acid vinyl, optically active N-ethylnipecotic acid isopropenyl, optically active N-ethylnipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-ethylnipecotic acid 1 Rohekiseniru, optically active N- Echirunipekochin allyl, optically active N- Echirunipekochin acid phenyl, optically active N- Echirunipekochin benzyl,
光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−プロピルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸ベンジル、 Optically active Nn-propyl nipecotic acid methyl, optically active Nn-propyl nipecotic acid ethyl, optically active Nn-propylnipecotic acid n-propyl, optically active NN-propylnipecotic acid Isopropyl isopropyl titanate, n-butyl optically active Nn-propyl nipecotate, optically active Nn-propyl vinyl nipecotate, optically active Nn-propyl isopropenyl nipecotate, optically active N- n-propyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active Nn-propyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active Nn-propyl nipecotic acid allyl, optically active Nn-propyl nipeco Phenyltinate, optically active N-propyl nipecotic acid benzyl, optically active N-isopropylnipecotic acid methyl, optically active N-isopropylnipecotic acid ethyl Optically active N-isopropyl nipecotic acid n-propyl, optically active N-isopropyl nipecotic acid isopropyl, optically active N-isopropyl nipecotic acid n-butyl, optically active N-isopropyl nipecotic acid vinyl, optically active Isopropenyl N-isopropyl nipecotate, optically active 1-cyclopentenyl N-isopropyl nipecotic acid, optically active N-isopropyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-isopropyl nipecotic acid allyl, optical Active phenyl N-isopropyl nipecate, optically active benzyl benzyl nipecate,
光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニペコチン酸ベンジル、 Optically active Nn-butylnipecotic acid methyl, optically active Nn-butylnipecotic acid ethyl, optically active Nn-butylnipecotic acid n-propyl, optically active Nn-butylnipecotic acid isopropyl, optically active Nn-butylnipecotic acid n-butyl, optically active Nn-butyl nipecotic acid vinyl, optically active Nn-butyl nipecotic acid isopropenyl, optically active Nn-butyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active Nn-butyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl , Optically active Nn-butyl nipecotic acid allyl, optically active Nn-butyl nipecotic acid phenyl, optically active Nn-butyl nipecotic acid benzyl, optically active N-tert-butyl nipecotic acid methyl, optically active N-tert-butyl nipecotic acid ethyl , Optically active N n-propyl tert-butyl nipecotic acid, optically active N-tert-butyl nipecotic acid isopropyl, optically active N-tert-butyl nipecotic acid n-butyl, optically active N-tert-butyl vinyl nipecotic acid, optically active N-tert-butyl nipecotic acid isopropenyl , Optically active N-tert-butylnipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-tert-butylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-tert-butylnipecotic acid allyl, optically active N-tert-butylnipecotic acid phenyl, optically active N -Tert-butyl nipecotate benzyl,
光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸ベンジル、 Optically active N-allylnipecotic acid methyl, optically active N-allylnipecotic acid ethyl, optically active N-allylnipecotic acid n-propyl, optically active N-allylnipecotic acid isopropyl, optically active N-allylnipecotic acid n-butyl, optically active N-allylnipecotic acid Vinyl, optically active N-allyl nipecotic acid isopropenyl, optically active N-allyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-allyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-allyl nipecotic acid allyl, optically active N-allyl nipecotic acid phenyl, optical Active N-allylnipecotic acid benzyl, optically active N-phenylnipecotic acid methyl, optically active N-phenylnipecotic acid ethyl, optically active N-phenylnipecotic acid n-propyl, optically active N-phenylnipecotic Isopropyl acid, optically active N-phenyl nipecotic acid n-butyl, optically active N-phenyl nipecotic acid vinyl, optically active N-phenyl nipecotic acid isopropenyl, optically active N-phenyl nipecotic acid 1- Cyclopentenyl, optically active N-phenylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-phenylnipecotic acid allyl, optically active N-phenylnipecotic acid phenyl, optically active N-phenylnipecotic acid benzyl, Optically active N-benzylnipecotic acid methyl, optically active N-benzylnipecotic acid ethyl, optically active N-benzylnipecotic acid n-propyl, optically active N-benzylnipecotic acid isopropyl, optically active N- N-butyl benzyl nipecotic acid, optically active N-benzyl vinyl nipecate, optically active N-benzyl nipecotic Isopropenyl acid, optically active N-benzylnipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-benzylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-benzylnipecotic acid allyl, optically active N-benzylnipecco Phenyl titanate, optically active N-benzyl nipecotic acid benzyl,
光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸ベンジル、 Optically active N-acetyl nipecotic acid methyl, optically active N-acetylnipecotic acid ethyl, optically active N-acetylnipecotic acid n-propyl, optically active N-acetylnipecotic acid isopropyl, optically active N- N-butyl acetylnipecotic acid, optically active vinyl N-acetylnipecate, optically active N-acetylisopropenyl acetylnipecotic acid, optically active N-acetylnipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N- 1-cyclohexenyl acetylnipecotic acid, optically active N-acetylnipecotic acid allyl, optically active N-acetylnipecotic acid phenyl, optically active N-acetylnipecotic acid benzyl, optically active N-benzoylnipecco Methyl tinate, optically active N-benzoyl nipecotic acid ethyl, optically active N-benzoyl nipecotic acid n-propyl Optically active N-benzoylnipecotic acid isopropyl, optically active N-benzoylnipecotic acid n-butyl, optically active N-benzoylnipecotic acid vinyl, optically active N-benzoylnipecotic acid isopropenyl, optically active N 1-cyclopentenyl benzoyl nipecotic acid, optically active N-benzoyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-benzoyl nipecotic acid allyl, optically active N-benzoyl nipecotic acid phenyl, optically active N -Benzyl benzoyl nipecotic acid,
光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、 Optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid methyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid ethyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid n-propyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid isopropyl, Optically active N-methoxycarbonyllnipecotic acid n-butyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid vinyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid isopropenyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid 1 -Cyclopentenyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid allyl, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid phenyl, optically active N-methoxycarbonylni Benzyl pecotate, optical activity -Methyl ethoxycarbonyl nipecotate, optically active N-ethoxycarbonyl nipecotic acid ethyl, optically active N-ethoxycarbonyl nipecotic acid n-propyl, optically active N-ethoxycarbonyl nipecotic acid isopropyl, optically active N -N-butyl ethoxycarbonyllnipecotic acid, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid vinyl, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid isopropenyl, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid 1-cyclopentenyl Optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid allyl, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid phenyl, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid Benzyl,
光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、 Optically active N-tert-butoxycarbonyl methyl pecotate, optically active N-tert-butoxycarbonyl ethyl nipecate, optically active N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid n-propyl, optically active N-tert- Isopropyl butoxycarbonyl nipecotic acid, optically active N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid n-butyl, optically active N-tert-butoxycarbonyl vinyl nipecotic acid, optically active N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid Isopropenyl, optically active N-tert-butoxycarbonylnipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-tert-butoxycarbonylnipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-tert-butoxycarbonylnipecotic acid allyl , Optically active N- ert-butoxycarbonyl nipecotic acid phenyl, optically active N-tert-butoxycarbonyl nipecotic acid benzyl, optically active N-allyloxycarbonyl nipecotic acid methyl, optically active N-allyloxycarbonyl nipecotic acid ethyl, Optically active N-allyloxycarbonylnipecotic acid n-propyl, optically active N-allyloxycarbonylnipecotic acid isopropyl, optically active N-allyloxycarbonyllnipecotic acid n-butyl, optically active N-allyloxycarbonyl Vinyl nipecotate, optically active N-allyloxycarbonyl nipecotic acid isopropenyl, optically active N-allyloxycarbonyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-allyloxycarbonyl nipecotic acid 1-cyclo Hexenyl, optically active N-a Le oxycarbonyl two Pekoe Chin allyl, optically active N- allyloxycarbonyl two Pekoe Chin acid phenyl, optically active N- allyloxycarbonyl two Pekoe Chin benzyl,
光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸ベンジル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸メチル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸エチル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸ｎ−プロピル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸イソプロピル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルルニペコチン酸ｎ−ブチル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸ビニル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸イソプロペニル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸１−シクロペンテニル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸１−シクロヘキセニル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸アリル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸フェニル、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸ベンジル等が挙げられる。 Optically active N-benzyloxycarbonylnipecotic acid methyl, optically active N-benzyloxycarbonylnipecotic acid ethyl, optically active N-benzyloxycarbonylnipecotic acid n-propyl, optically active N-benzyloxycarbonylnipecotic acid Isopropyl phenyl isopropylate, optically active N-benzyloxycarbonyllnipecotic acid n-butyl, optically active N-benzyloxycarbonylvinyl nipecotic acid, optically active N-benzyloxycarbonylnipecotic acid isopropenyl, optically active N- Benzyloxycarbonyl nipecotic acid 1-cyclopentenyl, optically active N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N-benzyloxycarbonyl nipecotic acid allyl, optically active N-benzyloxycarbonyl nipecco Stannic acid fe , Optically active N-benzyloxycarbonylnipecotic acid benzyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonylnipecotic acid methyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonylni Ethyl pecotate, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonylnipecotic acid n-propyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid isopropyl, optically active N -(9-Fluorenylmethyloxy) carbonyllnipecotic acid n-butyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonylnipecotic acid vinyl, optically active N- (9-fluorenylmethyl) Oxy) carbonyl nipecotic acid isopropenyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nip 1-cyclopentenyl stannate, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid 1-cyclohexenyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid allyl, Examples include optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid phenyl, optically active N- (9-fluorenylmethyloxy) carbonyl nipecotic acid benzyl, and the like.
光学活性ニペコチン酸化合物（３）の具体例としては、光学活性ニペコチン酸、光学活性Ｎ−メチルニペコチン酸、光学活性Ｎ−エチルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ｎ−プロピルニペコチン酸、光学活性Ｎ−イソプロピルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ｎ−ブチルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルニペコチン酸、光学活性Ｎ−アリルニペコチン酸、光学活性Ｎ−フェニルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸、光学活性Ｎ−アセチルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルニペコチン酸、光学活性Ｎ−メトキシカルボニルニペコチン酸、光学活性Ｎ−エトキシカルボニルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸、光学活性Ｎ−アリルオキシカルボニルニペコチン酸、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルニペコチン酸、光学活性Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシ）カルボニルニペコチン酸等が挙げられる。 Specific examples of the optically active nipecotic acid compound (3) include optically active nipecotic acid, optically active N-methylnipecotic acid, optically active N-ethylnipecotic acid, optically active Nn-propylnipecotic acid, and optically active N-isopropyl. Nipecotic acid, optically active Nn-butylnipecotic acid, optically active N-tert-butylbenzylnipecotic acid, optically active N-allylnipecotic acid, optically active N-phenylnipecotic acid, optically active N-benzylni Pecotic acid, optically active N-acetylnipecotic acid, optically active N-benzoylnipecotic acid, optically active N-methoxycarbonylnipecotic acid, optically active N-ethoxycarbonylnipecotic acid, optically active N- tert-Butoxycarbonylnipecotic acid, optically active N-allyloxycarbonylnipecotic acid, optically active - benzyloxycarbonyl two Pekoe Chin acid, optically active N-(9-fluorenylmethyl methyloxy) carbonyl, or like two Pekoe Chin acid.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、転化率および光学純度は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析により求めた。
＜分析条件＞
カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ（４．６ｍｍφ×２５ｃｍ；ダイセル化学工業社製）
カラム温度：４０℃
検出：２１０ｎｍ
移動相：トリフルオロ酢酸／エタノール／ヘキサン＝０．１／６／９４
流量：１ｍＬ／分
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. The conversion rate and optical purity were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) analysis.
<Analysis conditions>
Column: DAICEL CHIRALCEL OJ (4.6 mmφ × 25 cm; manufactured by Daicel Chemical Industries)
Column temperature: 40 ° C
Detection: 210nm
Mobile phase: trifluoroacetic acid / ethanol / hexane = 0.1 / 6/94
Flow rate: 1 mL / min
実施例１
キラザイムＬ２（ロシュ ダイアグノスティック製）５ｍｇを１２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）２ｍＬに懸濁させた。該懸濁液中に、Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチル５０ｍｇを加え、２８〜３０℃で１時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液を濾過処理し、得られた濾液を減圧条件下で濃縮処理した。濃縮残渣をＨＰＬＣ分析した。
Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルの転化率：５２．２％
光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチル：（Ｓ）体、光学純度：９５％ｅ．ｅ．
光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸：（Ｒ）体、光学純度：８７％ｅ．ｅ．
Example 1
5 mg of Kirazyme L2 (Roche Diagnostics) was suspended in 2 mL of 120 mM phosphate buffer (pH = 7). 50 mg of N-benzylnipecotic acid ethyl was added to the suspension, and the mixture was stirred and reacted at 28-30 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was analyzed by HPLC.
Conversion of ethyl N-benzylnipecotic acid: 52.2%
Optically active ethyl N-benzylnipecotic acid: (S) isomer, optical purity: 95% e.e. e.
Optically active N-benzylnipecotic acid: (R) isomer, optical purity: 87% e.e. e.
実施例２〜５
実施例１において、キラザイムＬ２に代えて下記表１に示す酵素を用いた以外は実施例１と同様に実施し、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルおよび光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸を含む濃縮残渣を得た。濃縮残渣をＨＰＬＣ分析した結果を表１に示した。なお、表中、転化率は、Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルの転化率を示す。
Examples 2-5
Example 1 was carried out in the same manner as in Example 1 except that the enzymes shown in Table 1 below were used in place of the chirazyme L2, and optically active N-benzylnipecotic acid and optically active N-benzylnipecotic acid were used. A concentrated residue containing was obtained. The results of HPLC analysis of the concentrated residue are shown in Table 1. In the table, the conversion rate indicates the conversion rate of ethyl N-benzylnipecotic acid.
実施例６
キラザイムＬ２（ロシュ ダイアグノスティック製）２．５ｍｇを、１，４−ジオキサンと１２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を１：１の比で混合させた溶液２ｍＬに懸濁させた。該懸濁液中に、Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチル５０ｍｇを加え、２８〜３０℃で２時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液を濾過処理し、得られた濾液を減圧条件下で濃縮処理した。濃縮残渣をＨＰＬＣ分析した。
Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルの転化率：５１．２％
光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチル：（Ｓ）体、光学純度：９９％ｅ．ｅ．以上
光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸：（Ｒ）体、光学純度：９５％ｅ．ｅ．
Example 6
2.5 mg of Kirazyme L2 (Roche Diagnostics) was suspended in 2 mL of a solution in which 1,4-dioxane and 120 mM phosphate buffer (pH = 7) were mixed at a ratio of 1: 1. 50 mg of N-benzylnipecotic acid ethyl was added to the suspension, and the mixture was stirred and reacted at 28-30 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was analyzed by HPLC.
Conversion of ethyl N-benzylnipecotic acid: 51.2%
Optically active ethyl N-benzylnipecotic acid: (S) isomer, optical purity: 99% e.e. e. Optically active N-benzylnipecotic acid: (R) isomer, optical purity: 95% e.e. e.
実施例７〜９
実施例６の１，４−ジオキサンと１２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を１：１の比で混合させた溶液に代えて、下記表２に示す混合溶液（混合比はすべて１：１）を用いた以外は実施例６と同様に実施して、光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルおよび光学活性Ｎ−ベンジルニペコチン酸を含む濃縮残渣を得た。濃縮残渣をＨＰＬＣ分析した結果を表２に示した。なお、表中、転化率は、Ｎ−ベンジルニペコチン酸エチルの転化率を示す。
Examples 7-9
Instead of the solution in which 1,4-dioxane of Example 6 and 120 mM phosphate buffer (pH = 7) were mixed at a ratio of 1: 1, mixed solutions shown in Table 2 below (all mixing ratios were 1: 1) ) Was used in the same manner as in Example 6 to obtain a concentrated residue containing optically active ethyl N-benzylnipecotic acid and optically active N-benzylnipecotic acid. The results of HPLC analysis of the concentrated residue are shown in Table 2. In the table, the conversion rate indicates the conversion rate of ethyl N-benzylnipecotic acid.
Claims (4)
で示されるニペコチン酸エステル化合物のエステル部位を不斉的に加水分解する能力を有し、微生物を起源とする酵素、または該酵素の産生能を有する微生物の培養物あるいはその処理物を、式（１）で示されるニペコチン酸エステル化合物に接触させることを特徴とする式（２）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物および式（３）
で示される光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法。 Formula (1)
An enzyme having the ability to asymmetrically hydrolyze the ester site of the nipecotic acid ester compound represented by the formula (1), a microorganism-derived enzyme, a microorganism culture having the ability to produce the enzyme, or a treated product thereof, is represented by the formula ( Formula (2) characterized by contacting with a nipecotic acid ester compound represented by 1)
And an optically active nipecotic acid compound represented by formula (3):
The manufacturing method of the optically active nipecotic acid compound shown by these.
2. The nipecotic acid ester compound represented by formula (1) is contacted with the enzyme or a culture of a microorganism capable of producing the enzyme or a treated product thereof in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. A process for producing the optically active nipecotic acid compound described in 1.
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