JP2005539081A - 芳香族肝臓ｘ受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、選択的ＬＸＲモジュレーターである、式（Ｉ）に対応する小分子化合物に関し、更に、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を用いて、ＬＸＲによって調節される、哺乳類の症状を治療する方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、式Ｉで表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ、更にＬＸＲモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲｓ）は、コレステロール及び胆汁酸を含む、種々の重要な脂質の代謝を調節する細胞核受容体である。血漿中のコレステロールのほとんどは、３種の主なリポ蛋白質類、すなわち、ＶＬＤＬコレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）に輸送される。ＶＬＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃは、アテローム性過程に関連し、ＨＤＬ−Ｃは、組織（例えばアテローム性班）からコレステロール除去を促進し、そのため冠状動脈性心臓病に保護効果を有する。
ＬＸＲは、コレステロール逆転送（ＲＣＴ）経路、すなわち、抹消組織／細胞からのコレステロールの除去及び処分のための肝臓によるその後の取り込みを調節する新規な介入点を表す。細胞性コレステロールを除去するためには、血漿膜を越えて、ＨＤＬ粒子上への遊離のコレステロールの活発な輸送を必要とする。細胞内から血漿中のＨＤＬ上へのコレステロールの輸送は、ＡＴＰ結合カセット１（ＡＢＣＡ１）トランスポーター蛋白質によって介される。ＬＸＲはマクロファージでのＡＢＣＡ１の重要な転写活性化因子であるという観察は、ＬＸＲの誘発がマクロファージからコレステロール放出を増加させることを示唆している。更に、アポＥやコレステロールエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）等のＲＣＴに含まれるＬＸＲは他の遺伝子を調節することが知られている。このことは、ＬＸＲ経路の活性化が、肝臓によるコレステロールの取り込みをも増加させていることを示唆している。従って、ＬＸＲの小分子リガンドによる活性化は、ＡＢＣＡ１のアップレギュレーションを誘導し、またコレステロール逆輸送経路を誘発する。それによって、ＨＤＬ−Ｃへのコレステロール放出を増加させ、アテローム性斑のコレステロール量を減じる。
一般的に、本発明は、選択的ＬＸＲモジュレーターである、式Ｉ：
Figure 2005539081
[式中、
Ｘ環及びＭ環は、各々独立して芳香族環であり；
Ａは、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、スルホン、−ＮＨＣ（＝Ａ２）−又は−Ｃ（＝Ａ２）ＮＨ−であり；
Ａ２は、酸素原子又は硫黄原子であり；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５は、各々独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の一つは、単結合であり；
Ｍ３４及びＭ３５は、各々独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいはＭ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している当該原子と一緒になって縮合環系を形成し；
Ｍ４０は、炭素原子、硫黄原子又はスルホキシドであり；
Ｍ４１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＭ４２であり；
Ｍ４２は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに
Ｍ４３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルチオ又は置換ヒドロカルビルチオであり；
ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の一つは、単結合であり；
Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は、各々独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルである、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４が各々単結合である場合には、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は存在しない；
Ｘ５０は、炭素原子、硫黄原子又はスルホキシドであり；
Ｘ５１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＸ５２であり；
Ｘ５２は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに
Ｘ５３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノである。]
で表される小分子化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグに関する。
本発明は、更に、ＬＸＲによって調節される、哺乳類の症状を治療する方法に関する。当該方法は、式Ｉの化合物の治療上有効量を、必要としている哺乳類に投与することを含む。
本発明の他の特徴は、下記で、ある程度明らかになり、ある程度指摘されるだろう。
一つの具体例では、式ＩのＸ環及びＭ環は、独立して、ベンゼン、ピリジンもしくはピリミジン環等の６員芳香族環、又はフラン、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、イミダゾールもしくはイソオキサゾール環等の５員ヘテロ芳香族環である。例えば、Ｘ環は、５員環であり、Ｍ環は６員環、あるいはこれの逆であってもよい。
式Ｉに表したように、Ｘ環とＭ環との橋は、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑ−[ここで、ｐ、ｑ及びＡは式Ｉとの関係で定義したとおりである。]。一つの具体例では、ｐとｑとの和は２を超えない。他の具体例では、ｐとｑとの和は１であり、例えばｑが１の場合には、ｐは０である。これらの個々の具体例のそれぞれにおいて、Ａは、硫黄原子、スルホキシド、スルホン、−ＮＨＣ（＝Ａ２）−又は−Ｃ（＝Ａ２）ＮＨ−であり、Ａ２は、酸素原子又は硫黄原子である。一つの具体例では、ｐとｑとの和は１であり、Ａは硫黄原子である。例えば、当該特別の具体例では、ＬＸＲモジュレーターは、下記式ＩＩＡ又はＩＩＢで表される。
Figure 2005539081
[式中、Ｘ環及びＭ環は、独立して、芳香族環であり；Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ３４、Ｍ３５、Ｍ４０、Ｍ４１、Ｍ４３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３、Ｘ４４、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は、式Ｉで定義したとおりである。]
更に具体的には、ＬＸＲモジュレーターは、式ＩＩＡ又はＩＩＢで表され、Ｘ環及びＭ環は、ベンゼン環である。当該具体例では、例えば、化合物は下記式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢで表される。
Figure 2005539081
Figure 2005539081
[式中、ｐ及びｑは、独立して０、１又は２であり；
Ｍ１７は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルキシ、ヘテロシクロ、アミノ又はアシルであり；
Ｍ１８は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり；
Ｍ３４及びＭ３５は、各々独立して、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アミノ、アルコキシ、ハロゲン又はニトロであり；
Ｘ２５及びＸ２６は、各々独立して、水素原子であり、場合により置換アルキル、ニトロ又はハロであり；並びに
Ｘ５３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロである。]
ＬＸＲモジュレーターが式ＩＶで表される一つの具体例では、ｐとｑとの和は１である。ＬＸＲモジュレーターが式ＩＶで表される他の具体例では、ｐは０であり、ｑは１である。ＬＸＲモジュレーターが式ＩＶで表される更に他の具体例では、ｐは１であり、ｑは０である。ＬＸＲモジュレーターが式ＩＶで表されるこれらの個々の具体例では、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ５３、Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ３４及びＭ３５は、式ＩＶに関連して定義される。
例えば、化合物が式ＩＶで表されるこれらの個々の具体例では、Ｘ５３は、チエニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル等のヘテロシクロ；２−オキサビシクロ−[２．２．１]へプタン；メチル、ｔ−ブチル、イソプロピルもしくはイソブチル等の直線もしくは分岐のアルキル；トリクロロメチル、トリフルオロメチル、（ＣＨ２Ｃｌ）（ＣＨ３）２Ｃ−、（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２）（ＣＨ３）２Ｃ−もしくは（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２Ｃ−等の置換アルキル；シクロヘキシル、シクロペンチル、アダマンチルもしくはメチルシクロヘキサン等のシクロアルキル；フェニル；３−クロロフェニルもしくはメトキシフェニル等の置換フェニルであってもよい。更に、これらの個々の具体例では、Ｘ２５及びＸ２６は、場合により、アルキル（メチル等）、ニトロ又はハロ（クロロ又はフルオロ等）である。一方、残りのＸ１１、Ｘ２２、Ｘ３３、Ｘ４４は水素原子である。更に、これらの個々の具体例では、Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。
ＬＸＲモジュレーターが式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＶのいずれかで表される他の具体例では、Ｍ１７及びＭ１８の内の一つは、ベンゼン環又はヘテロ芳香族部分を含む。当該具体例では、例えばＬＸＲモジュレーターは下記式Ｖで表される。
Figure 2005539081
[式中、Ｘ環、Ｍ環及びＹ環は、各々独立して芳香族環であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の内の一つは単結合であり；
Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４及びＹ５５は、各々独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルである、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４又はＹ５が各々単結合である場合には、Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４又はＹ５５は存在しない；
Ａ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ２０、Ｍ３４、Ｍ３５、ｐ、ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３、Ｘ４４、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は、式Ｉと関連して定義される；
Ｍ１９は、単結合、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに、
Ｍ２０は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。]
更に他の具体例では、本発明は、式ＶＩで表される化合物に関する。
Figure 2005539081
[式中、ｐとｑとの和は１であり；
Ｍ３４、Ｍ３５及びＸ５３は、式Ｉに関連して定義したとおりであり；
Ｍ１９、Ｍ２０、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４及びＹ５５は、式Ｖに関連して定義したとおりであり；並びに、
Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子、場合により、置換アルキル、ニトロ又はハロである。]
ＬＸＲモジュレーターが式ＶＩで表される一つの具体例では、Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４及びＹ５５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアシル、チオアシル、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４又はＹ５５のいずれかの隣接した２つは、それらが結合している原子と一緒になって縮合環系を形成する。
ＬＸＲモジュレーターが式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＶで表される他の具体例では、Ｍ１７及びＭ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロを形成する。当該具体例では、例えばＬＸＲモジュレーターは、下記式ＶＩＩ：
Figure 2005539081
 [式中、Ｘ環及びＭ環は、独立して芳香族環であり；Ａ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ３４、Ｍ３５、ｐ、ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３、Ｘ４４、Ｘ５０、Ｘ５１、Ｘ５２及びＸ５３は、式Ｉと関連して定義されたとおりであり；Ｍ２１は、それが結合している窒素原子と組み合わせてヘテロシクロを形成する。]
で表される。
他の具体例では、ＬＸＲモジュレーターは、下記式ＶＩＩＩ：
Figure 2005539081
[式中、Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子、場合により、置換アルキル、ニトロ又はハロであり；ｐ、ｑ、Ｍ３４、Ｍ３５、Ｘ５３は、式Ｉに関連して定義されたとおりであり；Ｍ２１は式ＶＩＩに関連して定義されたとおりである。]
で表される。
ＬＸＲモジュレーターが式ＶＩＩＩで表される一つの具体例では、ｐとｑとの和は１である。例えば、ｐは０で、ｑは１でもよい。あるいは、ｐは１で、ｑは０でもよい。更に、当該具体例のそれぞれでは、Ｍ２０を含むヘテロ環は、更にＭ１９−Ｙによって置換されていてもよく、Ｍ１９及びＹは式ＶＩに関連して定義したとおりである。
他の具体例では、ＬＸＲモジュレーターは、下記式ＩＸ：
Figure 2005539081
[式中、Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子、場合により、置換アルキル、ニトロ又はハロであり；ｐ、ｑ、Ｍ３４、Ｍ３５、Ｘ５３は、式Ｉに関連して定義されたとおりであり；Ｍ４０はヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。]
で表される。
ＬＸＲモジュレーターが式ＩＸで表される一つの具体例では、ｐとｑとの和は１である。例えば、ｐは０で、ｑは１でもよい。あるいは、ｐは１で、ｑは０でもよい。更に、当該具体例のそれぞれでは、Ｍ４０は、アルキル又はアリールであってもよい。
本発明の別の特徴は、ここで記載の式に対応する化合物のプロドラッグであり、プロドラッグは、多数の化学的及び生物学的メカニズムのいずれかによって、生理的条件下で生物学的に活性な薬物に変換される。一般的には、当該プロドラッグの変換メカニズムは、加水分解、還元、酸化及び脱離である。一般的に言えば、具体例では、プロドラッグ部分は、化学的又は生物学的反応により生理的条件下で除去される、脱離により、プロドラッグ部分が除去され、生物学的活性薬物が遊離する。ここに開示の式のいずれかに対応する本発明のいずれかの化合物は、上記のメカニズムのいずれかの組み合わせを経て、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に変換する。例えば、特定の化合物は、加水分解、酸化、脱離及び還元を経て、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に変換する。同様に、特定の化合物は、当該メカニズムの一つのみを経て、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に変換する。
本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体又は立体異性体として存在することができる。本発明は、シス−及びトランス−幾何異性体、Ｅ−及びＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、それらのラセミ混合物や他のそれらの混合物を含む全ての化合物を包含し、これらは、ここで開示した式のいずれかの請求の範囲内に含まれる。ここで用いる「シス」及び「トランス」の語は、二重結合によって結合された２つの炭素原子が、それぞれ、二重結合の同じ側にある水素原子を有するか（「シス」）、又は二重結合の反対側にある水素原子を有する（「トランス」）かの幾何異性体を意味する。記載の化合物の中には、アルケニル基を有するものがあり、シス及びトランス、又は「Ｅ」及び「Ｚ」幾何異性体を含む。更に、記載の化合物の中には、１以上の立体中心を有するものがあり、Ｒ、Ｓを含み、各立体中心に関してＲ体、Ｓ体又はその混合物が存在する。
本発明には、ここで開示した式のいずれかに対応するいずれかの化合物、異性体、互変体及びそれらのプロドラッグの薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」の語は、アルカリ金属塩を形成し、また遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に用いられるものを含む。塩の性質は、薬学的に許容されるならば、問わない。本発明の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製される。
当該無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸及びリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族系酸、脂環式酸、芳香族系酸、アル脂肪族系酸、ヘテロ環系酸、カルボン酸及びスルホン酸の有機酸類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サルチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファミック酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸及びガラクツロン酸から選ばれる。
本発明の好適な薬学的に許容される塩基性付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜から得られる金属塩、あるいはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから得られる有機塩を含む。これらの塩の全ては、例えば、ここに開示した式のいずれかの化合物、又はそのプロドラッグ、異性体もしくは互変体と、好適な酸又は塩基を反応させることによって、その対応する化合物から、一般的な手段によって調製される。
本発明はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバント又は希釈剤と関連する本発明の化合物の治療上有効量を含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、１以上の非毒性の、薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（総称して、ここでは「担体」材料と言う）と関連する、ここに開示された式のいずれかの活性化合物、あるいはプロドラッグ、異性体、それらの互変体又はプロドラッグ、そして必要ならば、他の活性薬剤を含むことができる。本発明の組成物は、いずれかの好適な経路で、好ましくは当該経路に適した医薬組成物の形態で、また意図した治療のために有効な用量で投与される。
合成
スキーム１に示したように、本発明の化合物は、（ｉ）のアルキル化により、アミン（ｉｉｉ）を与えることによって製造される。このアミン（ｉｉｉ）は、酸クロリド又は無水物によるアシル化を経て、目的化合物（ｉｖ）を与える。加水分解に次いで、アミンカップリングにより、所望の生成物（ｖ）が得られる。本発明の別の化合物は、スキーム２のようにして製造される。スキーム１の化合物（ｉｉｉ）の加水分解の後、アミンカップリングにより、アミド（ｖｉ）が得られる。当該化合物のアシル化により、所望の生成物（ｖｉｉ）が得られる。本発明の他の化合物は、スキーム３のようにして製造される。アミンと酸（ｉｘ）との結合により、アミド（ｘ）が得られる。アルキル化によりニトロ化合物（ｘｉ）が得られる。還元後のアシル化により、目的化合物（ｘｉｉｉ）が得られる。更に、スルフィド（Ａ１：硫黄原子）は、酸化され、対応するスルホキシド（Ａ１：ＳＯ）及びスルホン（Ａ１：ＳＯ２）を与える。
Figure 2005539081
Figure 2005539081
本発明の他の化合物は、アミンと酸（ｉｘ）との結合により（ｘ）を与えることによって製造される。この（ｘ）は、アルキル化により（ｘｉ）を与える（スキーム３）。ニトロ基は、還元されてアミン（ｘｉｉ）を与え、次のアシル化により（ｘｉｉｉ）を与える。
Figure 2005539081
投与
本発明の実施に有用なＬＸＲモジュレーターは、医薬組成物に製剤化することができ、また治療上有効量を送達するいずれかの手段によって投与することができる。当該組成物は、経口で、非経口で、鼻腔内で、吸入スプレーで、直腸的に、皮内に、経皮的に又は局所的に、一般的な非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び望ましい媒体を含む用量製剤で投与することができる。局所投与はまた、経皮的パッチ又はイオントフォレーゼ装置等の経皮的投与の使用を含んでもよい。個々で用いる非経口の語は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射もしくは胸骨内注射（intrasternal）又は輸液技術を含む。薬物の製剤化は、例えば、Hoover, John E., 「レミントンの薬科学」 , Mark Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975) 及びLiberman, H. A. and Kachman, L., Eds.,「医薬剤形」 , Marcel Decker, New York, N. Y. (1980)に記載されている。
例えば殺菌注射可能物質の水溶性懸濁液又は油溶性懸濁液等の注射調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いる公知の技術に従って、製剤化することができる。殺菌注射可能物質の調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒での殺菌注射可能物質溶液又は懸濁液であってもよい。使用される許容の媒体又は溶媒としては、水、リンゲル液及び生理食塩水である。更に、殺菌の不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノ−又はジグリセリドを含む、いずれかのブランド不揮発性油が使用される。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能物質の調製に有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤、及びポリエチレングリコールが使用できる。上記の溶媒及び湿潤剤もまた有用である。
本発明の化合物の直腸投与用の座薬は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸で溶けて、薬物を放出する、ココアバター、合成モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と、活性薬剤を混合することによって調製できる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末及び顆粒を含む。当該固体剤形では、化合物は、通常、指示された投与経路に適合する１以上のアジュバントと混合する。経口投与される場合には、本発明の化合物は、ラクトース、スクロース、でんぷん粉末、アルカノール酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、ナトリウム・アルギネート、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで簡便な投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。当該カプセル又は錠剤は、制御された徐放様式を含むことができるため、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させることができる。カプセル剤、錠剤及びピルでは、剤形は、ナトリウム・シトレート、あるいはマグネシウムもしくはカルシウムのカーボネート又はビカーボネート等の緩衝剤を含むこともできる。錠剤及びピルは、更に腸溶性被覆をして調製してもよい。
治療目的のためには、非経口投与用製剤は、水溶性もしくは非水溶性の等張殺菌注射溶液又は懸濁液の形態とすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤で使用するための上記の１以上の担体又は希釈液を有する殺菌粉末又は顆粒から調製することができる。本発明の化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々の緩衝液に溶解できる。他のアジュバント及び投与形式は、医薬分野でよくかつ広く知られている。
経口投与用液体剤形は、水などの当該分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。当該組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料及び芳香剤等のアジュバントを含むこともできる。
担体材料と混合してＬＸＲモジュレーターの一回量を作る活性成分の量は、患者及び特定の投与様式によって異なる。一般的に、医薬組成物は、約１〜２５００ｍｇの範囲、より一般的には約５〜１０００ｍｇの範囲、更に一般的には約１０〜５００ｍｇの範囲で、ＬＸＲモジュレーターを含む。約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、更により一般的には約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の一日量が好ましい。日量は、１日に１〜約４回で投与することができる。当業者は、用量が、Goodman & Goldmanの「治療の薬理学的基準」, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711及びGoodman & Goldmanの「治療の薬理学的基準」, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493の手引きで決定されてもよいことを理解するだろう。
定義
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「アシル」の語は、カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除くことによって得られる部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−[ここで、Ｒは、Ｒａ、ＲａＯ−、ＲａＳ−又はＲａＲｂＮ−であり、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり、「−」は、結合点である。]を意味する。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「アシルアミノ」の語は、窒素原子に結合した、前で定義されたアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−[ここで、Ｒは、「アシル」の語に関連して定義されたとおりであり、「−」は、結合点である。]を意味する。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「アシルオキシ」の語は、酸素原子（−Ｏ−）に結合した、前で定義されたアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−[ここで、Ｒは、「アシル」の語に関連して定義されたとおりであり、「−」は、結合点である。]を意味する。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「アシルチオ」の語は、硫黄原子（−Ｓ−）に結合した、前で定義されたアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｓ−[ここで、Ｒは、「アシル」の語に関連して定義されたとおりであり、「−」は、結合点である。]を意味する。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「アミノ」の語は、場合により、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又は置換ヘテロ原子であってもよい、第一級アミン、第二級アミン又は第四級アミンを意味する。特に、ヘテロ環式環の構成員である第二級アミン又は第四級アミンの窒素原子を含む。また、特に、例えば、アシル部分で置換された第二級アミノ基又は第四級アミノ基礎を含む。
特に記載しなければ、ここで記載したアルキル基は、好ましくは主鎖に１〜８の炭素原子を含み、２０炭素原子までの低級アルキルである。当該アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもあるいは又は環状でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含む。
特に記載しなければ、ここで記載したアルケニル基は、好ましくは主鎖に２〜８の炭素原子を含み、２０炭素原子までの低級アルケニルである。当該アルケニル基は、直鎖でも分岐鎖でもあるいは又は環状でもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含む。
特に記載しなければ、ここで記載したアルキニル基は、好ましくは主鎖に２〜８の炭素原子を含み、２０炭素原子までの低級アルケニルである。当該アルケニル基は、直鎖でも分岐鎖でもあるいは又は環状でもよく、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含む。
「芳香族」の語は、アリール又はヘテロ芳香族を意味する。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「アリール」又は「アル」の語は、場合により置換ホモ環状芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル又は置換ナフチル等の環部分に６〜１２の炭素原子を含む単環性基又は二環性基を意味する。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を言う。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「ヘテロ芳香族」は、場合により、少なくとも一つの環に、少なくとも１つの炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは、各環に５又は６の原子を有する置換芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環に１又は２の酸素原子、１又は２の硫黄原子、及び／又は１〜４の窒素原子を有し、炭素原子又はヘテロ原子により分子の他の部分と結合する。具体的なヘテロ芳香族化合物は、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリル又はイソキノリル等を含む。具体的な置換基は、１以上の次の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
「ヘテロ原子」の語は、炭素原子及び水素原子以外の原子を意味する。
ここで、単独又は他の基の一部として用いる「ヘテロシクロ」又は「ヘテロ環の」は、少なくとも一つの環に、少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは、各環に５又は６の原子を有する、場合により置換された、完全に置換されたもしくは非置換の単環性又は二環性の、芳香族基あるいは非芳香族基を意味する。ヘテロ環基は、好ましくは、環に１又は２の酸素原子、１又は２の硫黄原子、及び／又は１〜４の窒素原子を有し、炭素原子又はヘテロ原子により分子の他の部分と結合する。具体的なヘテロ環化合物は、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、キノリル、チアゾリル又はイソキノリル等のヘテロ芳香族化合物を含む。具体的な置換基は、１以上の次の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
ここで用いる「炭化水素」又は「ヒドロカルビル」の語は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなる有機化合物又はラジカルを言う。これらの成分は、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分を含む。これらの成分はまた、アルカリル、アルケナリル及びアルキナリル等の、他の脂肪族基、環状基又はアリール炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分を含む。特に記載しなければ、これらの成分は、好ましくは１〜２０の炭素原子を含む。
ここで記載した、「置換された」アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロカルビル又はヘテロ環の部分は、ヒドロカルビル部分、置換ヒドロカルビル部分、ヘテロ原子又はヘテロ環によって置換される部分である。例えば、置換基は、炭素原子が、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、リン原子、ホウ素原子、硫黄原子、又はハロゲン原子等のヘテロ原子で置換される部分を含む。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
実施例１〜４
ステップ１
２−アミノチオフェノールをＴＨＦに溶解した。メチル（３−ブロモメチル）ベンゾエートをＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂と共に加え、混合物を一晩室温で攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
ステップ２
ステップ１から得られた生成物を、ジクロロメタン中で、好適な過剰の酸クロリド、ＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂、ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂を用いてアシル化し、反応を一晩室温で攪拌した。ＰＳ−トリサミンを加え、反応を更に１８時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
Figure 2005539081
実施例５〜２８
ステップ１
実施例４の生成物をＴＨＦに溶解し、水酸化リチウムの水溶液で一晩処理した。混合物を塩酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を真空下で留去し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合物から再結晶し、無色のプレートを得た。
ステップ２
ステップ１から得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、ＰＳ−カルボジイミド樹脂及び過剰の好適なアミンで処理した。混合物を一晩攪拌し、次いでＰＳ−ＴｓＯＨ及びＭＰ−カーボネート樹脂で処理し、更に２４時間攪拌した。ろ過後、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
Figure 2005539081
Figure 2005539081
Figure 2005539081
Figure 2005539081
Figure 2005539081
実施例３１〜３８
ステップ１
２−アミノチオフェノールをＴＨＦに溶解した。メチル（３−ブロモメチル）ベンゾエートをＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂と共に加え、混合物を一晩室温で攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
ステップ２
ステップ１から得られた生成物をＴＨＦに溶解し、水酸化リチウム溶液で一晩処理した。混合物を塩酸で中性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を真空下で留去し、生成物を得た。
ステップ３
ステップ２から得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、ＰＳ−カルボジイミド樹脂及び過剰の好適なアミンで処理した。混合物を一晩攪拌し、次いでＭＰ−カーボネート樹脂で処理し、更に２４時間攪拌した。ろ過後、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
ステップ４
ステップ３から得られた生成物を、ジクロロメタン中で、好適な過剰の酸クロリド、ＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂、ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂を用いてアシル化し、反応を一晩室温で攪拌した。ＰＳ−トリサミンを加え、反応を更に１８時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
Figure 2005539081
Figure 2005539081
実施例３９〜４１
ステップ１
２−アミノチオフェノールをＴＨＦに溶解した。メチル（３−ブロモメチル）ベンゾエートをＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂と共に加え、混合物を一晩室温で攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
ステップ２
ステップ１から得られた生成物をＴＨＦに溶解し、水酸化リチウム溶液で一晩処理した。混合物を塩酸で中性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を真空下で留去し、生成物を得た。
ステップ３
ステップ２から得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、ＰＳ−カルボジイミド樹脂及び過剰の好適なアミンで処理した。混合物を一晩攪拌し、次いでＭＰ−カーボネート樹脂で処理し、更に２４時間攪拌した。ろ過後、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
ステップ４
ステップ３から得られた生成物を、ジクロロメタン中で、好適な過剰のクロロメチルアセチルクロリド、ＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂、ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂を用いてアシル化し、反応を一晩室温で攪拌した。ＰＳ−トリサミンを加え、反応を更に１８時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮し、生成物を得た。
ステップ５
ステップ４から得られた生成物を、ジクロロメタン中で、好適な過剰のアミン及びＤＩＥＡ樹脂（４等量）と混合した。１００℃で２５分間、反応を電子レンジで加熱し、ろ過後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
Figure 2005539081
実施例４２
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−[（｛３−[（２，２−ジメトキシプロパノイル）アミノ]ピリジン−２−イル}チオ）メチル]ベンズアミド
Figure 2005539081
ステップ１
３−クロロメチル安息香酸（５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、カルボニルジイミダゾール（６．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、アミン（５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。租残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ステップ２
ステップ１から得られた生成物（１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに、ニトロチオピリジン（１．６ｍｍｏｌ）と共に溶解した。この溶液に、ヒューニク塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温一晩攪拌した。反応混合物を酢酸溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。租残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ステップ３
ステップ２から得られた生成物（０．３６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、塩化スズ二水和物を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。残渣を水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した。租生成物を次の反応に使用した。
ステップ４
ステップ３から得られた生成物（０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、酸クロリド（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、ＰＳ−ＤＩＥＡ及びＰＳ−ＤＭＡＰを加え、反応を室温で一晩攪拌した。租生成物をろ過し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
実施例４３〜５５
Figure 2005539081
Figure 2005539081
Figure 2005539081
Figure 2005539081
実施例５６
ハイスループット選別のためのＬＸＲレポーター遺伝子転写促進試験
ヒト肝臓細胞（Ｈｕｈ−７）をルシフェラーゼレポーター遺伝子（ｐＧａｌ４−ＲＥ）で共トランスフェクトした。ルシフェラーゼ遺伝子の転写は、Ｇａｌ４反応因子、及びＬＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＸＲＬＢＤ）とＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４ＤＢＤ）のハイブリッド蛋白質をコードするＤＮＡ配列を含む、肝臓Ｘ受容体（Ｇａｌ４ＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤ）のキメラ遺伝子コンストラクトによって促進される。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ２０００試薬を用いる培養皿で行った。トランスフェクトされた細胞を、その後２０時間培養し、ＲＰＭＩ １６４０培地、２％牛胎児リポ蛋白質欠乏血清、１００ユニット／ｍｌ ペニシリン及び１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含む試験培地で再懸濁した。
ＬＸＲモジュレーターのスクリーニングでは、１０μＭの最終濃度で試験化合物を含む試験プレート（３８４ウェル白色組織培養プレート）に、トランスフェクトされた細胞を分配し、２４時間インキュベートした。ＬＸＲＬＢＤの活性化及びルシフェラーゼ転写に与える試験化合物の影響を、ルシフェラーゼ試験基質を用いるルシフェラーゼ活性を測定することにより判断した。ルシフェラーゼ活性は、ＤＭＳＯコントロールに対する誘導倍率として表される。１０を超える誘導倍率を示す化合物を再試験し、ＥＣ５０を、５０％の最大ルシュフェラーゼ活性を発現するために必要な濃度とした。実施例１〜５５の化合物の各々は、５０μＭ未満のＥＣ５０を有することが判明した。

Claims (15)

  1. 下記式：
    Figure 2005539081
     [式中、
    Ｘ環及びＭ環は、独立して芳香族環であり；
    Ａは、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり；
    Ａ２は、酸素原子又は硫黄原子であり；
    Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の内の一つは、単結合である；
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいはＭ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している当該原子と一緒になって縮合環系を形成し；
    Ｍ４０は、炭素原子、硫黄原子又はスルホキシドであり；
    Ｍ４１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＭ４２であり；
    Ｍ４２は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに
    Ｍ４３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルチオ又は置換ヒドロカルビルチオであり；
    ｐ及びｑは、独立して０、１又は２である、但し、ｐとｑとの和は１又は２である；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の一つは、単結合である；
    Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルである、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４が各々単結合である場合には、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３又はＸ４４は存在しない；
    Ｘ５０は、炭素原子、硫黄原子又はスルホキシドであり；
    Ｘ５１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＸ５２であり；
    Ｘ５２は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに
    Ｘ５３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノである。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  2. ｐ及びｑの和が１であり；かつ、Ｘ１からＸ４及びＭ１からＭ５が各々炭素原子である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘ５０が炭素原子であり；Ｘ５１が酸素原子であり；かつ、Ｘ５３がヘテロシクロ、場合により置換アルキル、又は場合により置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４が水素原子である、請求項１記載の化合物。
  5. 下記式ＩＶ：
    Figure 2005539081
     [式中、
    ｐ及びｑは、独立して０、１又は２である、但し、ｐとｑとの和は１又は２である；
    Ｍ１７は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルキシ、ヘテロシクロ、アミノ又はアシルであり；
    Ｍ１８は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり；
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アミノ、アルコキシ、ハロゲン又はニトロであり；
    Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子、場合により、置換アルキル、ニトロ又はハロであり；並びに
    Ｘ５３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロである。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  6. 下記式Ｖ：
    Figure 2005539081
     [式中、
    Ｘ環、Ｍ環及びＹ環は、各々独立して芳香族環であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の内の一つは単結合である；
    Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４及びＹ５５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｙ１１とＹ２２、Ｙ２２とＹ３３又はＹ３３とＹ４４、Ｙ４４とＹ５５の内の一つと、これらが結合している当該原子は、縮合環系を形成する、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４又はＹ５が各々単結合である場合には、Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４又はＹ５５は存在しない；
    Ａは、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり；
    Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５の内の一つは、単結合である；
    Ｍ１９は、単結合、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
    Ｍ２０は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり；
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｍ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって縮合環系を形成し；
    ｐ及びｑは、独立して、０、１又は２である、但し、ｐとｑとの和は１又は２である；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の一つは、単結合である；
    Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルである、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４が各々単結合である場合には、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は存在しない；
    Ｘ５０は、炭素原子、硫黄原子又はスルホキシドであり；
    Ｘ５１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＸ５２であり；
    Ｘ５２は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに
    Ｘ５３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノである。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  7. 下記式ＶＩ：
    Figure 2005539081
     [式中、
    ｐとｑとの和は１であり；
    Ｍ１９は、単結合、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
    Ｍ２０は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり；
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｍ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している原子と一緒になって縮合環系を形成し；
    Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子であり、場合により、置換アルキル、ニトロ又はハロであり；
    Ｘ５３は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の内の一つは単結合である；
    Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４及びＹ５５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｙ１１とＹ２２、Ｙ２２とＹ３３又はＹ３３とＹ４４、Ｙ４４とＹ５５と、これらが結合している当該原子は、縮合環系を形成する、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４又はＹ５が各々単結合である場合には、Ｙ１１、Ｙ２２、Ｙ３３、Ｙ４４又はＹ５５は存在しない。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  8. Ｍ１９がメチレンであり；Ｍ２０が水素原子であり；かつ、Ｘ５３がヘテロシクロ、場合により置換アルキル、又は場合により置換フェニルである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｙ１からＹ５が炭素原子であり：Ｍ１９がメチレンであり；Ｍ３４及びＭ３５の少なくとも一つがアルコキシ、ニトロ又はハロであり；Ｘ２５及びＸ２６の少なくとも一つが水素原子であり、かつ他の基が、場合により、置換されたアルキル、ニトロ又はハロであり；かつ、Ｙ１１、Ｙ３３及びＹ５５の内の二つがアルコキシである、請求項７記載の化合物。
  10. 下記式ＶＩＩ：
    Figure 2005539081
     [式中、
    Ｘ環及びＭ環は、独立して芳香族環であり；
    Ａは、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり；
    Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５及びＭ６は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５及びＭ６の内の一つは、単結合である；
    Ｍ２１は、それが結合する窒素原子と組み合わせて、ヘテロ環式環を形成し；
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいはＭ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している当該原子と一緒になって縮合環系を形成し；
    ｐ及びｑは、独立して０、１又は２である、但し、ｐとｑとの和は１又は２である；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、単結合、炭素原子、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の一つは、単結合であり；
    Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルである、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４が各々単結合である場合には、Ｘ１１、Ｘ２２、Ｘ３３及びＸ４４は存在しない；
    Ｘ５０は、炭素原子、硫黄原子又はスルホキシドであり；
    Ｘ５１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＸ５２であり；
    Ｘ５２は、水素原子、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；並びに
    Ｘ５３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノである。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  11. 下記式ＶＩＩＩ：
    Figure 2005539081
     [式中、
    Ｍ２１は、それが結合する窒素原子と組み合わせて、ヘテロ環式環を形成し；
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｍ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している当該原子と一緒になって縮合環系を形成し；
    ｐ及びｑは、独立して０、１又は２である、但し、ｐとｑとの和は１又は２である；
    Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子、場合により置換アルキル、ニトロ又はハロであり；並びに
    Ｘ５３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノである。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  12. ｐとｑとの和が１であり；Ｘ２５、Ｘ２６、Ｍ３４及びＭ３５が水素原子であり；かつ、Ｘ５３がヘテロシクロ、場合により置換アルキル、又は場合により置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
  13. 下記式ＩＸ：
    Figure 2005539081
     [式中、
    Ｍ３４及びＭ３５は、独立して、電子対、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、メルカプト、ハロ、へテロシクロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルオキシ又はアシルであるか、あるいは、Ｍ３４及びＭ３５は、隣接炭素原子に結合し、かつ、それらが結合している当該原子と一緒になって縮合環系を形成し；
    Ｍ４０は、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
    ｐ及びｑは、独立して０、１又は２である、但し、ｐとｑとの和は１又は２である；
    Ｘ２５及びＸ２６は、独立して、水素原子、場合により、置換アルキル、ニトロ又はハロであり；並びに
    Ｘ５３は、水素原子、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロシクロ又はアミノである。]
    で表される化合物、並びにそれらの異性体、互変体、塩及びプロドラッグ。
  14. 次からなる群より選ばれる化合物：
    メチル ３−［（｛２−［（３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンゾエート；
    メチル ３−［（｛２−［（チエン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンゾエート；
    メチル ３−［（｛２−［（トリクロロアセチル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンゾエート；
    メチル ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンゾエート；
    ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−イソペンチル ベンズアミド；
    ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド；
    ２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝チオ）フェニル］プロパンアミド；
    ２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（｛３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝チオ）フェニル］プロパンアミド；
    ２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ベンジル］チオ｝フェニル）プロパンアミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−フェニル ベンズアミド；
    Ｎ−ベンジル−３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（｛３−［（４−ベンジルピペリジン−イル）カルボニル]ベンジル｝チオ）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    Ｎ−ブチル−３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ベンズアミド；
    メチル Ｎ−｛３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノフェニル］チオ｝メチル）ベンゾイル］グリシネート；
    メチル Ｎ−｛３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル]ベンゾイル｝セリナート；
    ３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−［（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    ３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（２−エトキシベンジル）ベンズアミド；
    ３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド；
    ３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ベンズアミド；
    ３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド；
    ３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド；
    ３−［（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−[（｛２−[（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]フェニル｝チオ）メチル]ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−[（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル]ベンズアミド；
    Ｎ−｛２−［（３−｛[（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ]カルボニル｝ベンジル）チオ]フェニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−（３−｛[（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ]カルボニル｝ベンジル）チオフェニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
    ２−（｛２−［（３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）チオ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチルアセテート；
    ３−[（｛２−［（３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）チオフェニル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルフェニル アセテート；
    ２−（｛２−[（３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝）チオ]フェニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル アセエート；
    ２−（｛２−［（３−｛[（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ]カルボニル｝ベンジル）チオ］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル アセテート；
    Ｎ−｛２−［（３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルバモイル｝ベンジル）チオ］フェニル｝−２−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−｛２−［（３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルバモイル｝ベンジル）チオ］フェニル｝ニコチンアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−｛［（２−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝フェニル）チオ］メチル｝ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［（｛２−［（ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ｝フェニル）チオ］メチル｝ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−｛［（２−｛［Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）グリシル］アミノ｝フェニル）チオ］メチル｝ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［（｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］ベンズアミド；
    ３−［（｛２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝チオ）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−｛［（２−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）チオ］メチル｝ベンズアミド；
    ３−（｛［２−（｛［１−（４−シクロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンズアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−｛２−［（３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ベンジルチオ］フェニル｝ニコチンアミド；
    ６−クロロ−Ｎ−｛２−［（３−｛［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）チオ］フェニル｝ニコチンアミド；
    ３−（｛２−［（３−クロロ−２，２−ジメトキシプロパノイル）アミノ］ベンジル｝チオ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンズアミド；
    ３−（｛２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ベンジル｝チオ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（｛２−［（２，２−ジメトキシプロパノイル）アミノ］ベンジル｝チオ）ベンズアミド；
    ３−（｛２−［（３−クロロ−２，２−ジメトキシプロパノイル）アミノ］ベンジル｝チオ）−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）ベンズアミド；
    ３−（｛２−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ベンジル｝チオ）−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ]ベンジル｝チオ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（｛２[（トリクロロアセチル）アミノ]ベンジル｝チオ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（｛２−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ]ベンジル｝チオ）ベンズアミド。
  15. 請求項１記載の化合物の治療上有効量をこれを必要としている哺乳類に投与することを含む、ＬＸＲによって調節される、哺乳類の症状を治療又は予防する方法。
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