JP2005534649A - （ハロ−ベンゾカルボニル）複素２環ｐ３８キナーゼ阻害剤 - Google Patents

（ハロ−ベンゾカルボニル）複素２環ｐ３８キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

化学式Ｉで表される化合物または薬剤として許容されるその塩。Ｉは、ｐ３８の阻害剤であり、リュウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎およびその他の関節炎症状；炎症性関節、湿疹、乾癬または日焼けなどの炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼球症状；ピレシス、痛みおよび炎症に伴うその他の症状の治療など、炎症を治療するのに有用である。
【化２８】

Description

本発明は、細胞増殖、細胞の刺激応答、および細胞死に関連する哺乳動物のプロテインキナーゼであるｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの作用を阻害する複素２環化合物に関する。詳細には、本発明はｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの、選択的で強力な阻害剤である複素２環化合物に関する。本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するかかる複素２環化合物を含む薬剤組成物にも関する。
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、細胞内で表面から核へのシグナル伝達を仲介する。ＭＡＰを活性化しリン酸化するプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）として知られている。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８）を特異的にリン酸化し活性化するかかるＭＫＫは、ＭＫＫ３と呼ばれる。米国特許第５，７３６，３８１号および第５，８０４，４２７号は、ヒトマイトジェン活性化キナーゼキナーゼアイソフォームを記載している。国際公開第９８／００５３９号は、ＭＫＫ３−相互作用プロテインをコードするヒト遺伝子を記載している。
Ｘｉａ他は、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７０、１３２６−１３３１（１９９５）で、ｐ３８シグナル伝達経路が炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインおよび環境ストレスによって活性化されると記述している。ＭＫＫ３は、ＰＣ１２細胞内でアポトーシスを伝達する神経生長因子などのストレスシグナルの変換に関与していると記述されている。ｐ３８活性を阻害することで、ＩＬ−１やＴＮＦなどのサイトカインの産生を阻止することにより、したがってＩＬ−６やＩＬ−８などの炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することにより、急性および慢性の炎症を緩和できると考えられる。特にｐ３８阻害剤は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１βサイトカインの合成を阻止して、したがって関節炎などの炎症性疾患の緩和をもたらすと考えられる。したがって、ｐ３８作用の選択的で強力な阻害剤である新規化合物を提供することが望ましい。
国際公開第９７／２２７０４号は、ｐ３８基質のリン酸化および活性化を刺激できる、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼＭＥＫ６を記載している。国際公開第９５／３１４５１号、第９９／００３５７号、および第９８／２７０９８号は、ｐ３８の様々な阻害剤を記載している。それにもかかわらず、様々な製薬および治療に適用のため、ｐ３８の作用に対する阻害剤を開発する大きな必要性がある。
化学式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩は、
Figure 2005534649
 ｐ３８の阻害剤である。
本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩である、ｐ３８の作用の阻害剤である化合物を提供する。
Figure 2005534649
 式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
Ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
Ｘは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
Ｄは、ＣまたはＮであり、
Ｅは、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個は−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１はＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２はＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−、
Ｒ１はハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
一態様では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
Ａは、Ｎであり、
Ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
Ｘは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
Ｄは、ＣまたはＮであり、
Ｅは、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキル−であり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第２の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
Ｘは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１はハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第３の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
Ｘは、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第４態様では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは直接結合であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第４の態様の一実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは直接結合であり、
Ｘは、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、
Ｅ１は、Ｎであり、
Ｅ２は、ＮＲであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第４の態様の別の実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは直接結合であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、Ｎであり、
Ｅ２は、ＮＲであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第４の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは直接結合であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１はＮであり、
Ｅ２はＯであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第４の態様のさらに別の実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは直接結合であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１はＮであり、
Ｅ２はＣＨＲであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第５の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第５の態様の一実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１はＣＨであり、
Ｅ２はＮＲであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第６の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり、
Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
第６の態様の一実施形態では、本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。式中、
ＡはＮであり、
Ｂは−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
Ｘは−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
ＤはＣであり、
ＥはＮＨであり、
Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
Ｅ１はＣＨであり、
Ｅ２はＮＲであり、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の化合物は、以下の例示的反応式によって調製する。
Figure 2005534649
Figure 2005534649
 本明細書で使用される、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなど、「アルク（ａｌｋ）」の接頭辞をもつ「アルキル」およびその他の基は、直鎖または分岐あるいはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれ、「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれる。
「シクロアルキル」の語は、ヘテロ原子をまったく含まない炭素環を意味し、単環系、２環系および３環系の飽和炭素環および縮合環系を意味する。これら縮合環系には、ベンゼン縮合炭素環などの縮合環系を形成する、ベンゼン環のような部分的またはすべてが不飽和である１個の環が含まれ得る。シクロアルキルには、スピロ型縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子をまったく含まず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環系、２環系および３環系の部分飽和炭素環、およびベンゼン縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキシル、インデニルなどが含まれる。
「シクロアルコキシ」の語には、別段の指定がない限り、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基が含まれる。
「アルコキシ」の語には、別段の指定がない限り、オキシ結合原子に結合したアルキル基が含まれる。
「アリール」の語には、別段の指定がない限り、例えば、フェニルやナフチルなど複環系および単環系が含まれる。
「アリールオキシ」の語には、別段の指定がない限り、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した、例えばフェニルまたはナフチルなどの単環系と共に複環系も含まれる。
「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」の語には、６個、５個、４個、３個、２個、１個の炭素原子または炭素原子をまったく含まないアルキルが含まれる。炭素原子をまったく含まないアルキルは、アルキルが末端部分であるときの水素原子置換基である。炭素原子をまったく含まないアルキルは、アルキルが架橋部分であるときは直接結合である。
「ヘテロ」の語には、別段の指定がない限り、１個または複数のＯ、ＳまたはＮ原子が含まれる。例えば、複素環アルキルおよび複素アリールには、環に１個または複数のＯ、ＳまたはＮの原子（これら原子の混合物を含む）を含有する環系が含まれる。このヘテロ原子は、環の炭素原子を置き換える。すなわち、例えば複素環Ｃ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を含む５員環である。
ヘテロアリールの例には、例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルが含まれる。
「ヘテロアリールオキシ」の語は、別段の指定がない限り、酸素結合原子を介して結合部位に結合するヘテロアリール基をいう。
ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルの例には、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルが含まれる。
複素環Ｃ３〜７アルキルには、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホニルが含まれる。
「Ｎ−複素環Ｃ４〜７アルキル」の語は、環を形成する３〜６個の炭素原子と１個の窒素原子を有する非アリール複素環化合物をいう。この例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびペルヒドロアゼピニルが含まれる。
アリール（Ｃ１〜６）アルキルの例には、例えば、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、およびナフチル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
複素環Ｃ３〜７アルキルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルの例には、例えば、アゼチジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、およびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
「アミン」の語には、別段の指示がない限り、第一級、第二級、および第三級アミンが含まれる。
別段の指示がない限り、「カルバモイル」の語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを含めて使用される。
「ハロゲン」の語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
「場合によって置換された」の語は、置換と非置換の双方を含むことが意図される。したがって、例えば、場合によって置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニル環またはフェニル環を表す。さらに、置換は任意の基で行うことができる。例えば、置換アリール（Ｃ１〜６）アルキルには、アルキル基での置換だけでなくアリール基での置換も含まれる。
複素アリール基の「オキシド」の語は、通常よく知られている化学的な意味で使用され、例えば窒素複素原子のＮ−オキシドが含まれる。
本明細書に記載された化合物は、１個または複数の二重結合を含み、したがって、シス／トランス異性体および他の配座異性体を生じることがある。本発明は、これら可能なすべての異性体、ならびにこれら異性体の混合物を含む。
別段の指定がない限り、あるいは結合記号（線または二重線）で示されていない場合は、引用された基への結合点は最も右に記された基である。すなわち、例えば、フェニルアルキル基は、アルキル基を介して主要構造に結合し、フェニル基はアルキルの置換基である。
本発明の化合物は、薬剤として許容される多様な塩の形態で有用である。「薬剤として許容される塩」の語は、製薬化学者にとっては明白な塩の形態、すなわち、本質的に非毒性で、所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収性、分布、代謝または排泄を提供するものを示す。より実用的で選択の際にも重要な他の要因は、得られるバルク薬剤の、原料コスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。製薬上許容される担体と組み合わせて、有効成分から薬剤組成物を調製できれば、好都合である。
本明細書に記載の化合物は、１個または複数の不斉中心を含んでもよく、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を生じることがある。本発明は、こうした可能なすべてのジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、本質的に純粋な分割された鏡像異性体、可能なすべての幾何異性体、および薬剤として許容されるその塩を含む。上記の式Ｉは、いくつかの部位で明確な立体化学を示さずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体および薬剤として許容できるそれらの塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用する合成手順中、あるいは当業者に知られたラセミ化またはエピマー化手順の使用中には、こうした手順の生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
「薬剤として許容される塩」の語は、薬剤として許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を示す。本発明の化合物が酸性であれば、それに対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬剤として許容できる非毒性塩基から調製するのが好都合である。このような無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、（第二（ｉｃ）および第一（ｏｕｓ））銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（３価（ｉｃ）および２価（ｏｕｓ））、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特にアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。製薬上許容される有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン、天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。塩が形成でき、製薬上許容される他の有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が含まれる。
本発明の薬剤として許容される塩は、通常の化学的方法によって合成できる。一般的には、適切な溶媒中または混合溶媒中で、遊離の塩基または酸を、所望の塩を形成する無機もしくは有機の酸または塩基の化学量論量もしくは過剰量と反応させることによって塩を調製する。
本発明の化合物は不斉中心をもつことができ、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在することもできる。光学異性体を含め、こうしたすべての異性体が本発明に含まれる。
本明細書に記載の発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）で記述される化合物、または薬剤として許容されるその塩から構成される医薬組成物を含む。
本明細書に記載の発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）で記述される化合物、または薬剤として許容されるその塩から構成される医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、有効成分として、式Ｉで表される化合物（または薬剤として許容されるその塩）、製薬上許容される担体、および場合によっては他の治療成分またはアジュバントを含む。このような追加の治療用成分には、例えば、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗剤、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗剤、ｖ）ベータ２アドレナリン受容体作動薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬が含まれる。
本明細書に記載の発明は、治療を必要とする哺乳類の患者に、式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩を、関節炎治療に有効な量投与することからなる関節炎の治療方法を含む。本明細書に記載の発明は、治療を必要とする哺乳類の患者に、式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩を、関節炎治療に有効な量投与することからなる関節炎の治療方法を含む。本発明は、治療を必要とする哺乳類の患者に、式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩を、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、あるいは共投与して、関節炎を治療する方法を含む。
本明細書に記載の発明は、治療を必要とする哺乳類の患者に、ある量の式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩を、サイトカインが介在する疾病治療に有効な量だけ投与することを含む、哺乳動物のサイトカインが介在する疾病の治療方法をも含む。
特に重要なのは、治療を必要とする哺乳類の患者の炎症を治療する方法であり、その患者に式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩の、抗炎症の有効量投与することからなる。
特に重要なもう１つの方法は、サイトカインの介在する疾患の治療方法であり、その疾患が骨粗鬆症であるものが本明細書に記述されている。
特に重要なもう１つの方法は、サイトカインの介在する疾患の治療方法であり、その疾患が骨粗鬆性でない骨吸収であるものが本明細書に記述されている。
特に重要なさらにもう１つの方法は、サイトカインの介在する疾患の治療方法であり、その疾患がクローン病であるものが本明細書に記述されている。
本発明は、その哺乳類に、関節炎を治療するのに有効な式Ｉの化合物のある量を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物の関節炎の治療方法にも関する。この方法には、リュウマチ様関節炎および骨関節炎の治療が含まれる。
関節炎の治療のために患者に投与する場合、用量は、関節炎のタイプ、患者の年令と全般的症状、投与する特定の化合物、その医薬によって受ける毒性の有無またはそのレベルあるいは副作用、ならびに他の要因によって変わりうる。適切な用量範囲の代表例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇという少ない量から、約１００ｍｇ／ｋｇという多い量までである。しかし、投与される用量は、医者の判断に任せるのが一般的である。
本発明はまた、必要とする哺乳動物のｐ３８の作用を阻害する方法に関する。この方法は、症状を改善し、予防し、対処するために、その哺乳動物に、式（Ｉ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩の有効量を投与して、ｐ３８の作用を阻害して正常レベルにまで、場合によっては正常以下のレベルにまで下げることを含む。
式Ｉの化合物は、過剰または無制御のサイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって悪化または誘導される哺乳動物の病状の予防的または治療的処置で使用することができる。
式Ｉの化合物は、ｐ３８の作用を阻害することによって、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦなどのサイトカインを阻害するので、痛み、リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎、その他の関節炎症状など、サイトカインの存在もしくは活性が関与している疾患を治療するのに有用である。
式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩は、過剰または無制御なＴＮＦの産生もしくは活性化が介在する他の病状を治療するのにも有用である。こうした疾患には、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸困難症候群、大脳マラリア、慢性肺炎、ケイ肺、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片病、皮膚移植拒絶、発熱、感染性筋肉痛、感染または悪性化に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、エイズとサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、および帯状疱疹または単純疱疹ＩおよびＩＩなどヘルペスファミリーのウイルスなど、その他のウイルスの感染が含まれるが、それだけに限らない。
式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩は、リュウマチ様関節炎、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎、その他の関節炎症状；炎症性関節、湿疹、乾癬または日焼けなどその他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む眼炎症状；ピレシス、苦痛、炎症に伴うその他の症状の治療など、炎症を治療するのに局所的にも有用である。
式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩は、ＩＬ−８の過度の活性によって特徴付けられる疾患の治療にも有用である。こうした症状には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再潅流傷害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎が含まれる。
したがって本発明は、治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩を、疾患または症状の治療に有効量投与することを含む、哺乳動物の乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再潅流傷害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎の治療方法を含む。
患者に、１種類のサイトカインまたは複数のサイトカインが関与する疾患治療のために投与する場合、疾患タイプ、患者の年令と全般的症状、投与される個々の化合物、その薬剤によって受ける毒性の存在またはレベルあるいは副作用、ならびに他の要因によって使用用量が変わりうる。適切な用量範囲の代表例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇという少ない量から、約１００ｍｇ／ｋｇという多い量までである。しかし、投与される用量は、医者の判断に任せるのが一般的である。
治療方法は、式Ｉの化合物を非経口に送達して行うのが好ましい。本明細書で使用される「非経口的」の語には、静脈内、筋肉内、または腹膜内の投与が含まれる。非経口投与のうち皮下および筋肉内の形態が一般的に好ましい。本発明では、式Ｉの化合物を、皮下、鼻腔内、直腸内、経皮または膣内に送達して行うこともできる。
式Ｉの化合物を、吸入によって投与することもできる。「吸入」とは、鼻腔内および経口内の吸入投与を示す。エアゾル処方または用量分を計量した吸入器など、この投与に適した投薬形態は、通常の技法によって調製できる。
本発明は、式Ｉの化合物ならびに製薬上許容される担体を含む、医薬品組成物にも関する。式Ｉの化合物は、医薬品組成物に治療上活性な第２化合物と組み合わせて含めることができる。
使用する医薬用担体は、例えば固体、液体または気体のいずれであってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などが含まれる。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリドやジステアリン酸グリセリドなど、当技術分野ではよく知られた遅延剤（ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を単独で、またはワックスと共に含んでもよい。
極めて多様な薬剤剤形をとることができる。固体薬剤を経口投与する場合は、錠剤、硬質ゼラチンカプセル、トローチまたはロゼンジの形態に調製できる。固体担体の量は広い範囲で変わるが、約０．０２５ｍｇ〜１ｇが一般的である。経口投与するのに液体の剤形が望ましい場合、一般的にはシロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、懸濁剤または液剤の形態に調製される。非経口剤形を採用する場合、薬剤は固体もしくは液体の形態であり、直接投与するように処方してもよく、再構成に適したものでもよい。
局所剤形も含まれる。局所投薬形態の例は、固体、液体および半固体である。固体には、散布剤、ハップ剤などが含まれる。液体には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。半固形には、クリーム、軟膏、ゲル剤などが含まれる。
局所使用される式Ｉの化合物の量は、選択した化合物、症状の特徴や重篤度によって当然変わり、医者の判断によって変わることもある。式Ｉの化合物の代表的な局所使用の用量は、０．０１ｍｇという低い量から２．０ｇという多い量までであり、毎日１〜４回、好ましくは１〜２回投与する。
局所投与では、有効成分は約０．００１％〜約１０％を占め得る。
本発明による滴剤は、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の任意の保存剤を場合によっては含み、界面活性剤を場合によっては含む、滅菌もしくは非滅菌で水性もしくは油性の液剤または懸濁剤を含むことができ、有効成分を溶解して適切な水溶液にすることによって調製できる。得られた溶液は、ろ過によって清浄化し、適切な容器に移し、それをシールして９８〜１００℃で半時間オートクレーブ処理もしくは保持することによって滅菌する。あるいは、溶液をろ過によって滅菌し、無菌的に容器へ移してもよい。滴剤に含めるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液を調製するのに適した溶媒には、グリセリン、希釈されたアルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。
本発明によるローションには、皮膚または眼に使用するのに適したものが含まれる。目薬は、殺菌剤を場合によっては含む、滅菌した水溶液を含むものでよく、滴剤の調製方法に類似の方法により調製できる。皮膚に適用するローションまたはリニメント剤は、アルコールやアセトンなどの乾燥を速め皮膚を冷却するための薬剤を含んでもよく、かつ／またはグリセリンあるいはひまし油もしくは落花生油等のオイルなどの保湿剤を含んでもよい。
本発明によるクリーム、軟膏、またはペースト剤は、外用のための、有効成分の半固形製剤である。これらは、細かく粉砕し粉末化した形態の有効成分を、単独であるいはグリース状もしくは非グリース状の基剤と共に、水性または非水性液体の溶液または分散液に混ぜて作成できる。基剤には、硬質、軟質または液状パラフィンなどの炭化水素、グリセリン、ミツロウ、金属石鹸；粘漿薬（ｍｕｃｉｌａｇｅ）；アーモンド、コーン、落花生、トウゴマ、オリーブのオイルなど天然由来のオイル；羊毛脂またはその誘導体、あるいはプロピレングリコールなどのアルコールと一緒にしたステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸、あるいはマクロゲルが含まれる。製剤は、アニオン性、カチオン性、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体など、非イオン性の適当な任意の界面活性剤を含んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体、もしくはシリカのような無機材料などの沈殿防止剤、およびラノリンなどの他の成分を含んでもよい。
アッセイ
プロテインの発現および精製
ＦＬＡＧエピトープタグを含むマウスｐ３８を、銅誘導性メタロチオネインプロモータの転写制御下に、ショウジョウバエＳ２細胞中で発現させた。トランスフェクトされた細胞を１ｍＭのＣｕＳＯ４で４時間処理することにより、組換えｐ３８の発現を誘導させた。活性な組換えマウスｐ３８を生成するために、ＣｕＳＯ４で処理したＳ２細胞に回収前の１０分間、４００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、および１００μｇ／Ｌのオカダ酸で刺激を与えた。細胞塊を、リン酸緩衝食塩水、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４で洗浄し、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％トリトンＸ−１００、２ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＮａＦ、４ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＰｒｅｆａｂｌｏｃ ＳＣ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）中で溶解した。細胞溶解物を１３，０００×ｇで１０分間遠心分離し、活性化した組換え型マウスｐ３８を、溶解緩衝液で平衡化した抗ＦＬＡＧ Ｍ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）を通すカラムクロマトグラフィによって、溶解物からイムノアフィニティ精製した。抽出物を入れた後、樹脂をカラム１０倍量の溶解緩衝液、カラム１０倍量の緩衝液Ａ（１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセリン）、カラム１０倍量の緩衝液Ｂ（１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセリン）で洗浄した。融合プロテインを、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を含む緩衝液Ｂで溶出した。
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼによって、ＡＴＦ−２のＮ末端１１５個のアミノ酸が、融合プロテインとして大腸菌中に発現した。融合プロテインは、標準的な手順（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって、グルタチオンアガロース上で精製した。
ｐ３８キナーゼのアッセイ
ｐ３８キナーゼのアッセイは、９６穴プレートの反応容積１００μＬ中で、３０℃４５〜１２００分間、以下の条件下で行った。２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのｍｇＣｌ２、２０ｍＭのβ−リン酸グリセリド、２ｍＭのＤＴＴ、５μＭのＡＴＰ、１０μＣｉの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰおよび約２μＭのＧＳＴ−ＡＴＦ２。化合物の連続希釈液を、ＤＭＳＯ２μＬ中の各反応液に加えた。各阻害剤を滴定するため、阻害剤のない対照としてＤＭＳＯ２μＬを各反応プレートの最後の列に加えた。１００ｍＭのＥＤＴＡと１５ｍＭのピロリン酸ナトリウムを含む同量の停止液で反応を停止させた。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め濡らし、停止液で洗浄した。１つの反応液からアリクオット５０μＬを真空のフィルターに加え、７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルターをシンチレーションカウンター（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）に入れて計測し、各化合物濃度での阻害パーセントを決定した。
ＴＮＦ−α放出アッセイ
抗凝血剤としてヘパリンナトリウムを使用し、静脈穿刺によって健康な志願者から血液を採取した。製造者の仕様に従い、リンパ球分離媒体（ＩＣＮ）を使って末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＰＲＭＩ＋５％自家ヒト血清中で２×１０６細胞／ｍＬに希釈した。阻害剤の血清希釈液５０μＬを９６穴組織培養プレートに加え、続いてＰＢＭＣ１００μＬ、次に４００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを含むＲＰＭＩ完全培地５０μＬを加えた。化合物を含まずＬＰＳを含む細胞の対照ウエル（最大刺激対照）、および化合物を含まずＬＰＳも含まないもの（バックグラウンド対照）を各滴定に含めた。細胞を、３７℃５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中で１６時間インキュベートした。次いで上澄みを回収し、市販の試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を使用してイムノアッセイによって、ＴＮＦ−αのレベルを定量した。
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、１０μＭ未満の結果をもって有効性を実証した。有利な化合物は、１μＭ未満の結果を示した。より有利な化合物は、０．１μＭ未満の結果を示した。さらに有利な化合物は、アッセイにおいて０．０１μＭ未満の結果を示した。
本明細書で使用される略語は、特段の指示がない場合、以下の通りである。
ＢＨ３＊ＴＨＦ テトラヒドロフラン／ボラン錯体
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ ｔ−ブトキシカルボニルアンハイドライド
ＣＢＺ カルボベニロキシ
ＣＢＺ−Ｃｌ 塩化カルボベンジル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ ３−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｈ 時間
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンズオキサゾール
ＩＰＡ イソプロパノール
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ｍｉｎ 分
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｒ．ｔ．、ＲＴ、またはｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Figure 2005534649
Figure 2005534649
ＨＦ−ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン（２５．０ｇ、０．０９４モル）の攪拌溶液に、−１０℃で、ＮａＮＯ２（９．７３ｇ、０．１４１モル）をゆっくり加えた。ＴＬＣにより、完結するまで反応液を攪拌した。反応液をジクロロメタン１５０ｍＬで希釈した。得られた有機相を水１００ｍＬで３回逆抽出した。この有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィ（傾斜、ヘキサン中０〜２０％エーテル）にかけ、フッ素化化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）８．０５（１Ｈ，ｄ，４Ｈｚ）；２．６（３Ｈ，ｓ）
Figure 2005534649
 ＣＣｌ４５００ｍＬに溶解した２（２４ｇ、０．０８９５モル）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（２２．３ｇ、０．１２５モル）および過酸化ベンゾイル（２．１６ｇ、８．９５ミリモル）を加えた。数回、反応混合物を真空脱気し、アルゴンでパージした。反応液を不活性雰囲気中で加熱還流した。還流したら直ちに、ＡＩＢＮ（１．５１ｇ、８．９５ミリモル）を加えた。ＴＬＣによって完了するまで（通常１２ｈ）反応液を加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、体積が半分になるまで濃縮し、シリカゲルのプラグでろ過した。シリカゲルプラグを、さらにエーテル２０％を含むヘキサン（１Ｌ）で溶出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して、臭化化合物２を３４ｇ得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）８．１６（１Ｈ，ｄ，４Ｈｚ）；４．６（３Ｈ，ｓ）
Figure 2005534649
 ジクロロメタン２００ｍＬに溶解したパラ−メトキシベンジルアミン（３４ｇ、９７．７５ミリモル）およびトリエチルアミン（９．９１ｇ、９７．９３ミリモル）の攪拌溶液に、−１０℃で２（８９．５ミリモル）のジクロロメタン溶液５００ｍＬを（２ｈかけて）滴下した。ＴＬＣで観察しながら出発物質が消費されるまで、反応液をこの温度で攪拌した（約１２ｈ）。反応混合液をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過して濃縮し、粘性オイルを得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（傾斜、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）にかけ、化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）８．０８（１Ｈ，ｄ，４Ｈｚ）；７．２８（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；６．８８（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；３．９４（２Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７９（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０２。
Figure 2005534649
 ジオキサン１０ｍＬに溶解した化合物４（４．０ｇ、９．９０ミリモル）の脱酸素した攪拌溶液に、２，４ジフルオロチオフェノール（１．７６ｇ、１１．８０ミリモル）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｇ、１９．７３ミリモル）を加えて、アルゴン下に１００℃で終夜加熱した。１２ｈ後に、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬおよび５％水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン１０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粘性オイルを得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（傾斜、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）にかけ、化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．８８（１Ｈ，ｓ）；７，５（１Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；６．８（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；６．７０（１Ｈ，ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．８０（２Ｈ，ｓ）；３．５５（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２９。
Figure 2005534649
 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに溶解した５（１６ｇ、０．０３９７モル）の攪拌溶液に、２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（８．９５ｇ、０．０４７６モル）を加えた。ＴＬＣで、完結するまで反応液を攪拌した。反応液をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、ブライン５０ｍＬで洗浄した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体残渣を得た。この残渣を、４０％エーテルを含むヘキサン溶液中で倍数した。次いで、ろ過して必要とする尿素６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．９９（１Ｈ，ｓ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）；７．３２〜７．３６（３Ｈ，ｍ）；７．２２（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）；６．９（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；６．８４〜６．９２（２Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｂｓ）；４．４９（２Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝７１６。
Figure 2005534649
 ピリジン５ｍＬに溶かした６（１．０ｇ、１．６９ミリモル）の脱酸素した攪拌溶液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０７ミリモル）およびＣｕＩ（６４１ｍｇ、３．３７ミリモル）を加えた。反応液を１６０℃で３０分加熱した。この時点で、ＴＬＣ分析は出発原料の完全な消費を示した。反応混合物をろ過した。残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を集め、濃縮して固体残渣を得た。この粗生成物を酢酸エチル５０ｍＬに再溶解して、希水酸化アンモニウム（２０ｍＬ×３）で洗浄し、続けてブライン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（傾斜、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製して、環化尿素７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．４７〜７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）；７．２８（２Ｈ，ｄ，８．５Ｈｚ）；６．８４〜６．９６（４Ｈ，ｍ）；４．６０（２Ｈ，ｓ）；４．２５（２Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝６３６。
Figure 2005534649
 化合物７（５０１ｍｇ、０．７８５ミリモル）をトリフルオロ酢酸１５ｍＬに溶解した。この反応混合物を還流し、この温度で１２時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで蒸発乾固した。この残渣を酢酸エチル３５ｍＬに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬで抽出し、続けてブライン１５ｍＬで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（傾斜、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）で精製して、化合物８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５３（３Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｔ，７Ｈｚ）；６．９６（２Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ，ｓ）；５．１８（１Ｈ，ｂｓ）；４．４２（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５１７。
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応の一般的手順
Figure 2005534649
 火炎で乾燥した丸底フラスコに、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（２ミリモル）を仕込んだ。脱酸素したトルエン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を真空脱気し、アルゴンを充填した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下にオイル浴中４０℃で加温した。２０分加温した後、透明な均一溶液を得た。反応混合物を室温にして、ナトリウムｔ−ブトキシド（１０ミリモル）とカップリングさせるアミン（１２ミリモル）を仕込み、続いて臭化アリール（１０ミリモル）をトルエン３０ｍＬの溶液として加えた。数回、反応混合物を注意深く真空脱気し、アルゴンを充填した。反応混合物をアルゴン下に８０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ分析を用いて出発物質の消費を測定した。反応混合物を酢酸エチル８０ｍＬで希釈し、ブラインで抽出した（５０ｍＬ×３）。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（傾斜、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）で精製して、所望のカップリング生成物を得た。
（実施例１）
Figure 2005534649
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；５．８９（１Ｈ，ｓ）；５．２２（１Ｈ，ｂｓ）；４．４８（２Ｈ，ｂｓ）；３．５８（４Ｈ，ｍ）；２．８３（４Ｈ，ｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝６２２。
（実施例２）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の４−Ｎ−イソプロピル−ピペラジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；５．８９（１Ｈ，ｓ）；５．２２（１Ｈ，ｂｓ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；３．１５（１Ｈ，ｍ）；２．９０（４Ｈ，ｍ）；２．７（４Ｈ，ｍ）；１．６２（６Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５６４。
（実施例３）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の４−Ｎ−シクロペンチル−ピペラジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；５．８９（１Ｈ，ｓ）；５．２２（１Ｈ，ｂｓ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；３．７（２Ｈ，ｍ）；３．３５（５Ｈ，ｍ）；３．０５（２Ｈ，ｍ）；１．４〜２．２（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５９１。
（実施例４）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の４−Ｎ−（２−Ｎ’−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；５．８９（１Ｈ，ｓ）；５．２２（１Ｈ，ｂｓ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；２．０〜３．０（１８Ｈ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５９３。
（実施例５）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の４−Ｎ−（３−Ｎ’−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；６．０２（１Ｈ，ｓ）；５．３０（１Ｈ，ｂｓ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；２．９１（６Ｈ，ｍ）；２．６（６Ｈ，ｍ）；２．４５（６Ｈ，ｂｓ）；１．８５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝６０７。
（実施例６）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販のアダマンチルアミンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５２（２Ｈ，ｍ）；７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２６（１Ｈ，ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；５．６５（１Ｈ，ｓ）；５．４（１Ｈ，ｂｓ）；４．５２（２Ｈ，ｂｓ）；３．７８（１Ｈ，ｂｓ）；３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚおよび３．５Ｈｚ）；２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．５２（１Ｈ，ｍ）；１．２８〜１．７２（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５３３。
（実施例７）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の４−アミノ−ピペリジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２６（１Ｈ，ｍ）；６．８（２Ｈ，ｍ）；５．４６（１Ｈ，ｓ）；４．６（３Ｈ，ｂｓ）；３．０（２Ｈ，ｍ）；２．９５（１Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；１．８（２Ｈ，ｍ）；１．３２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５３６。
（実施例８および実施例９）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の４−ヒドロキシ−ピペリジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。実施例８は、等量のレジオマー実施例９と一緒に得られた。
（実施例８）
Figure 2005534649
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５２（３Ｈ，ｍ）；７．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｍ）；５．９８（１Ｈ，ｓ）；５．５２（１Ｈ，ｂｓ）；４．８７（１Ｈ，ｍ）；４．５（２Ｈ，ｓ）；３．０８（２Ｈ，ｍ）；２．７３（２Ｈ，ｍ）；２．２（２Ｈ，ｍ）；１．８６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５３８。
（実施例９）
Figure 2005534649
 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５２（３Ｈ，ｍ）；７．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｍ）；６．０２（１Ｈ，ｓ）；５．２２（１Ｈ，ｂｓ）；４．５（２Ｈ，ｓ）；３．９２（１Ｈ，ｍ）；３．１５（２Ｈ，ｍ）；２．７３（２Ｈ，ｍ）；２．０２（２Ｈ，ｍ）；１．７５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５３８。
（実施例１０）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販の２，６−ジメチル−モルホリンとした。記述した一般手順に従って、所望の実施例１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．４８〜７．５６（３Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９３（２Ｈ，ｍ）；５．９５（１Ｈ，ｓ）；５．１５（１Ｈ，ｂｓ）；４．５１（２Ｈ，ｂｓ）；３．８５（２Ｈ，ｍ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；３．０４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５５１。
（実施例１１）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販のモルホリンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．４８〜７．５６（３Ｈ，ｍ）；７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９３（２Ｈ，ｍ）；５．９５（１Ｈ，ｓ）；５．３２（１Ｈ，ｂｓ）；４．５１（２Ｈ，ｂｓ）；３．８０（４Ｈ，ｍ）；２．８３（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２３。
（実施例１２）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販のＮ−Ｂｏｃ−橋かけピペラジンとした。記述した一般手順に従って、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；５．８９（１Ｈ，ｓ）；５．２２（１Ｈ，ｂｓ）；４．４８（２Ｈ，ｂｓ）；３．００〜４．００（８Ｈ，ｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝６３４。
（実施例１３）
Figure 2005534649
 カップリングの相手であるアミンを、市販のＮ−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンとした。記述した一般手順に従って、所望のカップリングした化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；６．０６（１Ｈ，ｓ）；５．２８（１Ｈ，ｂｓ）；４．４５（２Ｈ，ｂｓ）；３．５８（２Ｈ，ｍ）；３．４１（３Ｈ，ｓ）；３．０１（５Ｈ，ｍ）；２．７５（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５８０。

Claims (18)

  1. 化学式（Ｉ）によって表される化合物または薬剤として許容されるその塩。
    Figure 2005534649
     （式中、
    Ａは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
    Ｘは、−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−ＰＨ−Ｃ０〜３アルキル−、−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−、または直接結合であり、
    Ｄは、ＣまたはＮであり、
    Ｅは、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨであり、
    Ｒ、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜４アルキル−、−Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−、またはＣ１〜４アルキルであり、どのアルキルも１〜６個の基で場合によっては置換され、各基がそれぞれ独立に−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはハロゲンであり、
    ｎは、１、２、３、または４であり、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    ｎ＋ｍは、２、３、４、５、または６であり、場合によっては、ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋し、
    Ｅ１は、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲ６であり
    Ｅ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、または水素であり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である）
  2. ＡがＮである請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  3. ＡがＮであり、
    ＤがＣであり、
    ＥがＮＨである
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  4. ＡがＮであり、
    ＤがＣであり、
    ＥがＮＨであり、
    Ｘが−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−である
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  5. ＡがＮであり、
    ＤがＣであり、
    ＥがＮＨであり、
    Ｘが−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
    Ｂが直接結合である
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  6. Ｅ１がＮであり、
    Ｅ２がＮＲである
    請求項５に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  7. Ｅ１がＮであり、
    Ｅ２がＮＲであり、
    ｎ個のＣＨ２の１個とｍ個のＣＨ２の１個が−Ｃ０〜２アルキル−結合で架橋した
    請求項５に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  8. Ｅ１がＮであり、
    Ｅ２がＯである
    請求項５に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  9. Ｅ１がＮであり、
    Ｅ２がＣＨＲである
    請求項５に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  10. ＡがＮであり、
    ＤがＣであり、
    ＥがＮＨであり、
    Ｘが−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
    ＢがＮＨである
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  11. Ｅ１がＣＨであり、
    Ｅ２がＮＲである
    請求項１０に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  12. ＡがＮであり、
    ＤがＣであり、
    ＥがＮＨであり、
    Ｘが−Ｃ０〜３アルキル−Ｓ−Ｃ０〜３アルキル−であり、
    Ｂが−Ｃ０〜３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−である
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  13. 下表で表される請求項１に記載の化合物、
    Figure 2005534649
    Figure 2005534649
    または薬剤として許容されるその塩。
  14. 不活性担体および請求項１に記載の化合物の有効量を含む医薬品組成物。
  15. 請求項１４に記載の組成物の有効量を投与するステップを含む痛みの処置方法。
  16. 請求項１４に記載の組成物の有効量を投与するステップを含む、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、または痛風関節炎の治療方法。
  17. 請求項１に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸困難症候群、大脳マラリア、慢性肺炎、ケイ肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再潅流傷害、対宿主性移植片病、皮膚移植拒絶、発熱、感染性筋肉痛、感染または悪性化に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、またはウイルス感染の治療方法。
  18. 請求項１に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、炎症性関節、湿疹、乾癬、炎症性皮膚症状、炎症性眼球症状、ピレシスの治療方法。
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