JP2005532817A - 機能的スクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
Description
b)1以上の測定可能な表現型;すなわち、試験システムからのアッセイ読み取り。
1)機能的なゲノミクス;正常な生物学における遺伝子機能の発見
2)標的バリデーション;異常な生物学における遺伝子機能の発見
3)化学的遺伝学;正常な表現型を調節する化学物質の発見
4)薬物発見;異常な表現型を調節する化学物質の発見
においてのみ異なる種々のスクリーニングプロセスに用いることができる。
b)スクリーニングの前の適切なアッセイの開発のための要件、
c)スクリーニングの前に細胞株を操作するための要件。
i)この細胞で発現したインジケーター核酸配列の分布を、このインジケーターの分布に影響する第一の化学モジュレーターの存在下及び非存在下で決定する工程であって、この細胞はエフェクター核酸配列を同時発現するか、又は第二の化学モジュレーターの存在下にあるかのいずれかである工程と、
ii)このエフェクターとモジュレーターとインジケーターの全ての組合せで得られた分布データ分布データを解析して、機能的連関を導出しこのエフェクター及びこの第二のモジュレーターに対して機能を割り当てる工程と、
を含む。
「エフェクター」−生物学的機能又は活性を有する発現されたタンパク質から得られるか(例えば、cDNA又は他のコード核酸配列)、又は別の機構の作用から得られるか(例えば、アンチセンス及びRNAi配列)のいずれかである、生物学的な機能又は活性を有する核酸配列、
「モジュレーター」−生物学的機能又は活性を有する化学的部分、
「インジケーター」−検出可能な標識を含み、検出可能な標識をコードするか、又は必要に応じて検出可能なタンパク質標識をコードする配列に融合され、細胞中で発現されてこれによってこの検出可能なタンパク質の特徴的な局在化を生じ得る、核酸配列、
「細胞アッセイ」−エフェクター又はモジュレーターの生物学的活性の診断的読み取りを提供するアッセイ。
i)この細胞で発現したインジケーター核酸配列の分布を、このインジケーターの分布に影響する第一の化学モジュレーターの存在下において決定する工程であって、この細胞はエフェクター核酸配列を同時発現するか、又は第二の化学モジュレーターの存在下にあるかのいずれかである工程と、
ii)この第一の化学モジュレーターの非存在下においてこのインジケーター核酸配列について、上記i)の分布データと、電気的又は光学的なデータベースに記録されている既知の分布データとを比較する工程と、
iii)このエフェクターとモジュレーターとインジケーターの全ての組合せで得られた分布データ分布データを解析して、機能的連関を導出しこのエフェクター及びこの第二のモジュレーターに対して機能を割り当てる工程と、
を含む。
b)エフェクターは、刺激の前のインジケーターのN/C比を、対照の値に対して増大し得る
c)エフェクターは、刺激の後のインジケーターのN/C比を、対照の値に対して低下し得る
d)エフェクターは、刺激の後のインジケーターのN/C比を、対照の値に対して増大し得る。
Claims (23)
- 細胞集団における遺伝要素又は化学モジュレーターの機能又は効果を決定するための方法であって、
i)インジケーターの分布に影響する第一の化学モジュレーターの存在下及び非存在下で、細胞で発現したインジケーター核酸配列の分布を決定する工程であって、細胞はエフェクター核酸配列を同時発現するか、又は第二の化学モジュレーターの存在下にあるかのいずれかである工程と、
ii)エフェクターとモジュレーターとインジケーターの全ての組合せで得られた分布データ分布データを解析して、機能的連関を導出しエフェクター及び第二のモジュレーターに対して機能を割り当てる工程と、
を含む方法。 - 細胞集団における遺伝要素又は化学モジュレーターの機能又は効果を決定するための方法であって、
i)インジケーターの分布に影響する第一の化学モジュレーターの存在下で細胞で発現したインジケーター核酸配列の分布を決定する工程であって、細胞はエフェクター核酸配列を同時発現するか、又は第二の化学モジュレーターの存在下にあるかのいずれかである工程と、
ii)第一の化学モジュレーターの非存在下においてインジケーター核酸配列について、上記i)の分布データと、電気的又は光学的なデータベースに記録されている既知の分布データとを比較する工程と、
iii)エフェクターとモジュレーターとインジケーターの全ての組合せで得られた分布データ分布データを解析して、機能的連関を導出しエフェクター及び第二のモジュレーターに対して機能を割り当てる工程と、
を含む方法。 - 前記工程(i)における細胞がエフェクター核酸配列を同時発現して、前記第二の化学モジュレーターの存在下でもある、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 前記エフェクター核酸配列が、タンパク質又はペプチドをコードし、DNA、cDNA、RNA及びタンパク質核酸からなる群から選択される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 前記エフェクター核酸がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 前記エフェクター核酸が、遺伝子サイレンシングを生じる低分子干渉RNA(siRNA)である、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。
- 前記エフェクター核酸が細胞発現ベクターにおいて核酸配列を含む、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
- 前記発現ベクターがプラスミド、レトロウイルス及びアデノウイルスからなる群から選択される、請求項7記載の方法。
- 前記インジケーター核酸配列が検出可能な標識を含むか、検出可能な標識をコードする、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。
- 前記インジケーター核酸配列が、検出可能な標識をコードする核酸配列に対してエフェクター配列を融合することによって作成される、請求項9記載の方法。
- 前記検出可能な標識が蛍光タンパク質、酵素、抗原及び抗体からなる群から選択される、請求項9又は10のいずれか1項記載の方法。
- 前記蛍光タンパク質が、Y66H、Y66W、Y66F、S65T、S65A、V68L、Q69K、Q69M、S72A、T203I、E222G、V163A、I167T、S175G、F99S、M153T、V163A、F64L、Y145F、N149K、T203Y、T203Y、T203H、S202F及びL236Rからなる群から選択された1以上の変異を有する改変緑色蛍光タンパク質(GFP)である、請求項11記載の方法。
- 前記改変GFPがF64L−V163A−E222G、F64L−S175G−E222G、F64L−S65T−S175G及びF64L−S65T−V163からなる群から選択される3つの変異体を有する、請求項12記載の方法。
- 前記酵素がβガラクトシダーゼ、ニトロリダクターゼ、アルカリホスファターゼ、及びβラクタマーゼからなる群から選択される、請求項11記載の方法。
- 前記モジュレーターが、有機化合物、無機化合物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、核酸、ポリヌクレオチド及びタンパク質核酸からなる群から選択される、請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の方法。
- 前記モジュレーターが、アナログ又は誘導体のような類似の有機化合物を含むコンビナトリアルライブラリーから選択される、請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法。
- 前記細胞が真核生物細胞である、請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の方法。
- 前記真核生物細胞が、細胞は遺伝子的に改変されていてもされていなくてもよい、哺乳動物、植物、鳥類、真菌、魚類及び線虫類からなる群から選択される、請求項17記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、遺伝子的に改変されていてもされていなくてもよいヒト細胞である、請求項18記載の方法。
- 前記インジケーター核酸の前記分布が、画像化システムを用いて決定される、請求項1乃至請求項19のいずれか1項記載の方法。
- 画像化システムとコンピューター化データ処理デバイスとともに、請求項1乃至請求項20のいずれか1項記載の方法の使用を含む、細胞集団における化学的及び/又は遺伝子的要素の機能又は効果を決定するための自動化システム。
- キットがインジケーター核酸配列及びその間の既知の連関のモジュレーターを備える、部品のキット。
- キットがインジケーター核酸配列及びその間の既知の連関のエフェクター核酸配列を備える、部品のキット。
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