JP2005526133A - 哺乳類アナンダミド輸送体を阻害するアミン、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
哺乳類内因性カンナビノイド(ECS)のさまざまな要素は、一般にカンナビノイドと呼ばれる幅広い群の化合物の様々な薬理学的標的を構成する。これらの要素に含まれるのは、二種類のGタンパク質結合型膜受容体:中枢CB1受容体(非特許文献1);および末梢CB2受容体(非特許文献2)である。
一般的に、カンナビノイドアゴニストは、外因性活性分子および内因性カンナビノイドの両方を含む。外因性アゴニストは通常、古典的カンナビノイド(たとえばΔ9−THCおよびその類縁体のようなカンナビス・サティバ(Cannabis sativa)由来化合物)、非古典的カンナビノイド(たとえばCP55940のように、古典的カンナビノイドの特徴的な三環構造を欠く)、およびアミノアルキルインドール(たとえばWIN552122)に分類される一方、内因性カンナビノイドはエイコサノイド類に属する。アンタゴニストの中で、ジアリールピラゾールは、最も広く用いられている化合物であることで特筆に値する(非特許文献24)。
便宜上、本明細書、実施例、および添付の請求項で用いられる一部の用語をここに集める。
Zは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)n−R80、または固相担体への共有結合による連結鎖を表す;
Arはアリールまたはヘテロアリールを表す;
Rは存在しないかまたは1、2、3、4、または5個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
Aによって表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Aによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
Zは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)n−R80、または固相担体への共有結合による連結鎖を表す;
Xは、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、または−(CH2)n−R80を表す;
Rは存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
Bで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Bによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
XはC(R')2またはOを表す;
Arはアリールまたはヘテロアリールを表す;
Rは存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは1、2、または3を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Cで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Cによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
XはC(R')2またはOを表す;
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは1、2、または3を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Dで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Dによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
XはC(R')2またはOを表す;
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは0または1を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Eで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Eによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
XはC(R')2またはOを表す;
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは1、2、または3を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Fで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Fによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
XはC(R')2またはOを表す;
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは0または1を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Gで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Gによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。
試薬を試料に添加し、試料および試薬の測定を行って、試薬によって刺激された試料の特性を測定する、測定の過程は本分野でよく知られている。たとえば、そのような測定過程の一つは、発色測定法において生物試料または溶液中に存在する酵素の量を測定することに関する。そのような測定法は、反応溶液中の有色物質の生成に基づく。反応は、酵素が無色の発色基質の有色の産物への変換を触媒する際に起こる。
Berridge and Irvine (1984); Nature 312: 315-21)。IP3は、次に細胞内カルシウムイオン蓄積の放出を促進する。
別の一態様では、本発明は、一種類以上の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または稀釈剤と共に製剤化された、一種類以上の上記の化合物の治療的効果量を含む、医薬的に許容される組成物を提供する。下記に詳細に示す通り、本発明の医薬組成物は、以下に記載のように適合させたものを含む、固体または液体の形態での投与のために特に製剤化することができる:(1)経口投与、たとえば、水薬(水性または非水性液剤または懸濁剤)、錠剤、たとえば、口腔、舌下、および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への投与用のペースト;(2)非経口投与、たとえば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射によって、たとえば、滅菌液剤または懸濁剤、または徐放性製剤として;(3)局所使用、たとえば、皮膚に使用するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレーとして;(4)膣内にまたは直腸内に、たとえば、ペッサリー、クリーム、または泡として;(5)舌下に;(6)眼に;(7)経皮で;または(8)経鼻で。
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、および着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料、保存料および酸化防止剤もまた、本組成物中に存在していてよい。
または、有効成分を含む中間濃縮物または飼料添加剤を飼料に混合することができる。そのような飼料プレミックスおよび完成飼料を調製および投与できる方法は参考書に記載されている(たとえば”Applied Animal Nutrition”, W. H. Freedman and CO. , San Francisco, U. S. A. , 1969または”Livestock Feeds and Feeding” O and B books, Corvallis, Ore. , U. S. A. , 1977)。
対象化合物は、医薬、農薬、またはその他の生物学的または医学関連活性または材料関連品質のスクリーニングのためのコンビナトリアルライブラリの作成に容易に役立つ。図1および2を参照。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリは、化学的に関連する化合物の混合物であり、目的の性質について一緒にスクリーニングすることができる;前記ライブラリは溶液中に存在するかまたは固相担体に共有結合している。単一の反応での多数の関連化合物の調製は、実施する必要のあるスクリーニング処理の数を大幅に減らし単純化する。適当な生物学的、医薬的、農業化学的、または物理的性質についてのスクリーニングは、従来の方法によって行うことができる。
コンビナトリアル化学の分野で拡大している傾向は、たとえば、フェムトモル以下の量の化合物を特徴づけるのにもちいることができる、質量分析(MS)といった技術の感度を利用すること、およびコンビナトリアルライブラリから選択された化合物の化学組成を直接決定することである。たとえば、ライブラリが不溶性支持マトリックス上に供給される場合、化合物の別々の集団をまず担体から遊離してMSによって特徴づけることができる。別の実施形態では、MS試料調製技術の一部として、特にマトリックスに化合物をつなぐ際に不安定な結合が用いられる場合、MALDIといったMS技術を用いてマトリックスから化合物を遊離することができる。たとえば、ライブラリから選択されたビーズを、マトリックスからdiversomerを遊離しそのdiversomerをMS分析用にイオン化するため、MALDI段階で照射することができる。
本方法のライブラリは、マルチピンライブラリ形式を取ることができる。要約すると、Geysenおよび共同研究者らは(Geysen et al. (1984) PNAS 81: 3998-4002)、マイクロタイタープレート形式に配列した、ポリアクリル酸で処理したポリエチレンピン上での平行合成によって、化合物ライブラリを作製する方法を紹介した。Geysenの技術は、マルチピン方法を用いて週当たり何千もの化合物を合成しスクリーニングするのに用いることができ、また取り付けられた化合物は多数の測定に再使用することができる。純度の査定およびさらなる評価のために、合成後に化合物を担体から切断することができるように、適当なリンカー部分もまたピンに付けることができる(Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett 31: 5811-5814; Valerio et al. (1991) Anal Biochem 197: 168-177 ; Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett 32: 6163-6166を参照)。
さらに別の一実施形態では、分割−結合−再混合の戦略を利用して、化合物の多様化したライブラリを一組のビーズ上に提供することができる(たとえば、Houghten (1985) PNAS 82: 5131-5135;および米国特許第4,631,211号;第5,440,016号;第5,480,971号を参照)。要約すると、名称が示唆するように、ライブラリに変質が導入される各合成段階で、ライブラリ中の特定の位置に導入される異なる置換基の数と等しい別々の群に分割され、異なる置換基が別々の反応で結合され、そしてビーズは次の反復のために一つのプールに再混合される。
化合物の同定が合成基質上の位置によって与えられるコンビナトリアル合成の仕組みを、空間的特定可能合成と称する。一実施形態では、コンビナトリアル過程は、固相担体上の特定位置への化学試薬の添加を調節することによって実施される(Dower et al. (1991) Annu Rep Med Chem 26: 271-280; Fodor, S. P. A. (1991) Science 251: 767; Pirrung et al. (1992)米国特許第5,143,854号; Jacobs et al. (1994) Trends Biotechnol 12: 19-26)。光リソグラフィーの空間分解能は小型化を可能にする。この技術は、光不安定な保護基を用いた保護/脱保護反応の使用を通じて実施することができる。
さらに別の一実施形態では、本方法はコード化タグ化系を用いて与えられる化合物ライブラリーを利用する。コンビナトリアルライブラリに由来する活性化合物の同定の最近の改良は、任意のビーズが経験した反応段階、および、推論によって、それが有する構造を、独自にコード化するタグを用いる化学的見出し付けを使用する。概念的には、この手法は、活性が発現ペプチドに由来するが活性ペプチドの構造は対応するゲノムDNA配列から推論される、ファージディスプレイライブラリを模倣する。合成コンビナトリアルライブラリの最初のコード化は、DNAをコードとして用いた。配列決定可能な生体オリゴマー(たとえば、オリゴヌクレオチドおよびペプチド)を用いるコード化、および追加の配列決定不能なタグを用いたバイナリコード化を含む、コード化のいろいろな別の形式が報告されている。
オリゴヌクレオチドを用いてコンビナトリアル合成ライブラリをコード化することの原理は1992年に記載され(Brenner et al. (1992) PNAS 89: 5381-5383)、そのようなライブラリの一例が翌年に発表された(Needles et al. (1993) PNAS 90: 10700-10704)。それぞれが特定のジヌクレオチド(それぞれTA、TC、CT、AT、TT、CA、およびAC)でコードされた、Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D−Val、およびThr(三文字アミノ酸コード)のすべての組み合わせから成る、名目上77(=823,543)個のペプチドのコンビナトリアルライブラリが、固相担体上での一連の交互の回のペプチドおよびオリゴヌクレオチド合成によって調製された。この研究で、オリゴヌクレオチド合成のためには保護されたOH基を、ペプチド合成のためには保護されたNH2基を生じる試薬を用いて(ここでは1:20の比で)ビーズを同時に予備インキュベートすることによって、ペプチドまたはオリゴヌクレオチド合成に向けてビーズ上のアミン結合機能性が特異的に差別化された。完了時に、タグはそれぞれ69量体から成り、その14単位がコードを有した。ビーズに結合したライブラリを蛍光標識化抗体とインキュベートし、強く蛍光を発した結合抗体を含むビーズを、蛍光発色細胞分取(FACS)によって採取した。DNAタグはPCRによって増幅し配列決定し、予測されたペプチドが合成された。そのような技術を受けて、タグのオリゴヌクレオチド配列が特定のビーズが受けた連続的なコンビナトリアル反応を特定し、したがってビーズ上の化合物の同定を与える、本方法での使用のための化合物ライブラリを得ることができる。
被験化合物ライブラリをコード化する別の形式は、バイナリコードとして用いられる一組の配列決定不能なエレクトロホリックなタグ化分子(electrophoric tagging molecule)を使用する(Ohhneyer et al. (1993) PNAS 90: 10922-10926)。典型的なタグは、フェムトモル未満のレベルで電子捕捉ガスクロマトグラフィー(ECGC)によってトリメチルシリルエーテルとして検出可能な、ハロゲン化芳香族アルキルエーテルである。アルキル鎖長、およびハロゲン化芳香族置換基の性質および位置における変化は、少なくとも40種類のそのようなタグの合成を可能にし、タグは原理的には、240個(たとえば1012より上)の異なる分子をコードすることができる。原報では(Ohlmeyer et al.,上記)タグは、光切断可能なo−ニトロベンジルリンカーを介して、ペプチドライブラリの利用可能なアミン基の約1%に結合した。この手法は、ペプチド様または他のアミン含有分子のコンビナトリアルライブラリを作製する場合には便利である。しかし、本質的に任意のコンビナトリアルライブラリのコード化を可能にする、より多用途の系が開発されている。ここでは、化合物は光切断可能なリンカーを介して固相担体に結合し、タグはビーズマトリックス中へのカルベン挿入部を介するカテコールエーテルリンカーを通じて結合する(Nestler et al. (1994) J Org Chem 59: 4723-4724)。この直交結合戦略は、溶液中の測定およびタグの組の酸化的脱離後のECGCによる次のコード解読のための、ライブラリメンバーの脱離を可能にする。
三級アミン5〜12の固相合成
個々の化合物5,6,7,8,9,10,11,および12は、4の合成について実施例1で説明した一般的手順を用いて調製した。これらの化合物のそれぞれの全体の収率は35%から45%であり、各化合物の純度は>95%であった。
アナンダミド取り込み機能測定法
アナンダミド取り込みの特徴づけを、96ウェル形式(反応容量500μL)を使用してヒト単球(U−937細胞)を用いて実施した。放射性標識化アナンダミドのU−937細胞(400μL/ウェル中に細胞105個)による取り込みは、50μLで溶液に添加した被験化合物および50μLの[3H]−AEA(98nM)の存在下で、37℃でのインキュベート時間15分間に生じた。
アナンダミドおよび化合物4の個別におよび組み合わせてのIn Vivo抗侵害受容効果(図6参照)
概要
この実験は、アナンダミド、化合物4、およびアナンダミドと化合物4の組み合わせの鎮痛効果を、マウスにおける熱板試験で評価した。
体重17gから23gの、百匹の雄SwissマウスICO:OF1(IOPS Caw)(Iffa Credo、フランス)を試験に用いた。マウスは温度(19.5〜24.5℃)および相対湿度(45〜65%)を調節した室内にて12時間明/暗周期で、試験期間を通じ濾過水道水および標準ペレット実験飼料(U.A.R.、フランス)の自由摂取下で飼育した。動物実験施設での受領時に、マウスをケージ当たり20個体入れ、少なくとも5日間の順化期間を観察した。動物は尾で個体識別した。
アナンダミド
化合物4
溶媒=20%DMSOを含む0.9%NaCl
装置=熱板(Socrel model DS37; Ugo Basile, イタリア)
主データ処理システム=SigmaStat(登録商標)v.2.0.3(SPSS Science Software, Erkrath GmbH)。
各10個体の10群をこの試験に使用した。個別の群を下記に示す通り処置した。使用した用量は遊離の活性物質に関して表されている。被験物質および参照物質および溶媒は、静脈内経路(i.v)によって無作為な順序で、5mL/kgの容量で投与された。アナンダミドおよび化合物4は、混合物として静脈内経路によって10mL/kgの容量で同時に投与した(群3、7、および10)。
群2:アナンダミド(20mg/kg)(t=20分)
群3:アナンダミド(20mg/kg)+化合物4(10mg/kg)(t=20分)
群4:溶媒(t=30分)
群5:アナンダミド(20mg/kg)(t=30分)
群6:化合物4(10mg/kg)(t=30分)
群7:アナンダミド(20mg/kg)+化合物4(10mg/kg)(t=30分)
群8:溶媒(t=60分)
群9:アナンダミド(20mg/kg)(t=60分)
群10:アナンダミド(20mg/kg)+化合物4(10mg/kg)(t=60分)。
投与の20、30、および60分後、任意のマウスを56±0.2℃に保たれた金属熱板上に置いた。前肢の舐め反射によってまたは熱板からの飛び降りによって特徴づけられる侵害受容反応潜時を記録した。カットオフ時間は30秒に設定した。Eddy NB, Touchberry CF, Lieberman JE.”Synthetic analgesics. 1-Methadone isomers andderivatives” J. Pharmacol. Exp. Ther. 1950; 98:121-137;およびBeltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A, Piomelli D. ”Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition” Science 1997; 277: 1094-1097を参照。
生データを下記に示す。これらの実験からの結果の平均を図式的に図6に示す。図6で表にした結果は平均±標準誤差(S.E.M)で表されている。分散分析(2元配置):溶媒群、アナンダミド群、および併用群について、時間/治療の効果、および二つの間の相互作用。ダネット検定:*は溶媒処置群と比較したP<0.05の有意差を示す。ダネット検定:†はt−60分の同一処置群と比較したP<0.05の有意差を示す。分散分析(1元配置):t−30分にて溶媒群、アナンダミド群、化合物4群、および併用群について。ダネット検定:°は溶媒処置群と比較したP<0.05の有意差を示す。溶媒:生理食塩水+20%DMSO;n=群当たりマウス10個体。
引用されたすべての特許および出版物は参照により本開示に含まれる。
当業者は、定型分析しか用いずに、ここに記載の本発明の特定の実施形態の多数の等価物を認識する、または確認することができる。そのような等価物は下記の請求項によって包含されることが意図される。
Claims (74)
- 下記の化学式Aで表される化合物:
Arはアリールまたはヘテロアリールを表す;
Rは存在しないかまたは1、2、3、4、または5個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
Aによって表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Aによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−メチルプロピル、ブチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、2−(ピリド−4−イル)エチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Arが、4−アリルオキシフェニル、4−プロピルオキシフェニル、2−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−カルボキシフェニル、または4−フルオロフェニルを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Rが存在しないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−メチルプロピル、ブチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、2−(ピリド−4−イル)エチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表し;さらにArが、4−アリルオキシフェニル、4−プロピルオキシフェニル、2−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−カルボキシフェニル、または4−フルオロフェニルを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−メチルプロピル、ブチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、2−(ピリド−4−イル)エチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表し;Arが、4−アリルオキシフェニル、4−プロピルオキシフェニル、2−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−カルボキシフェニル、または4−フルオロフェニルを表し;さらにRが存在しないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−メチルプロピル、ブチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、2−(ピリド−4−イル)エチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表し;Arが、4−アリルオキシフェニル、4−プロピルオキシフェニル、2−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−カルボキシフェニル、または4−フルオロフェニルを表し;Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 下記の化学式Bによって表される化合物:
Xは、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、または−(CH2)n−R80を表す;
Rは存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
Bで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Bによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表すことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- Xが、2−フェニルエチル、(E)−(2−メトキシフェニル)CH=CH−、4−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、(E)−(4−メトキシフェニル)CH=CH−、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、または4−(トリフルオロメトキシ)フェニルを表すことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- Rが存在しないことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表し;さらにXが、2−フェニルエチル、(E)−(2−メトキシフェニル)CH=CH−、4−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、(E)−(4−メトキシフェニル)CH=CH−、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、または4−(トリフルオロメトキシ)フェニルを表すことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表し;Xが、2−フェニルエチル、(E)−(2−メトキシフェニル)CH=CH−、4−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、(E)−(4−メトキシフェニル)CH=CH−、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、または4−(トリフルオロメトキシ)フェニルを表し;さらにRが存在しないことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- Zが、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、アリル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、または2−(2−フルオロフェニル)エチルを表し;Xが、2−フェニルエチル、(E)−(2−メトキシフェニル)CH=CH−、4−アリルオキシフェニル、3,4−(メチレンジオキシ)フェニル、(E)−(4−メトキシフェニル)CH=CH−、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、または4−(トリフルオロメトキシ)フェニルを表し;Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- 下記の化学式Cによって表される化合物:
Arはアリールまたはヘテロアリールを表す;
Rは存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは1、2、または3を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Cで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Cによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Rが存在しないことを特徴とする請求項17記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項17記載の化合物。
- Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項17記載の化合物。
- 下記の化学式Dによって表される化合物:
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは1、2、または3を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Dで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Dによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Rが存在しないことを特徴とする請求項21記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項21記載の化合物。
- Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項21記載の化合物。
- 下記の化学式Eによって表される化合物:
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは0または1を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Eで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Eによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Rが存在しないことを特徴とする請求項25記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項25記載の化合物。
- Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項25記載の化合物。
- 下記の化学式Fによって表される化合物:
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは1、2、または3を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Fで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Fによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Rが存在しないことを特徴とする請求項29記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項29記載の化合物。
- Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項29記載の化合物。
- 下記の化学式Gによって表される化合物:
Rは、各存在ごとに独立して、存在しないかまたは1、2、3、または4個存在する;
Rは、各存在ごとに独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロゲン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボン酸、カルボキシアミド、ニトロソ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオアルキル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、または−(CH2)n−R80を表す;
R'は、各存在ごとに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−(CH2)n−R80を表す;
R80は、各存在ごとに独立して、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す;
fは0または1を表す;
nは、各存在ごとに独立して、0から8の範囲から選択される整数である;
zは0、1、または2を表す;ただしzが0のとき、XはC(R')2である;
Gで表される化合物中の立体中心における絶対立体配置は、R、S、またはその混合物である;および
Gによって表される化合物中のアルケニル部分の配置は、E、Z、またはその混合物である。 - Rが存在しないことを特徴とする請求項33記載の化合物。
- R'がHを表すことを特徴とする請求項33記載の化合物。
- Rが存在せず;さらにR'がHを表すことを特徴とする請求項33記載の化合物。
- 哺乳類アナンダミド輸送体に基づく測定法で、1μM未満のIC50を有することを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 哺乳類アナンダミド輸送体に基づく測定法で、100nM未満のIC50を有することを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 哺乳類アナンダミド輸送体に基づく測定法で、10nM未満のIC50を有することを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 哺乳類アナンダミド輸送体に基づく測定法で、1μM未満のEC50を有することを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 哺乳類アナンダミド輸送体に基づく測定法で、100nM未満のEC50を有することを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 哺乳類アナンダミド輸送体に基づく測定法で、10nM未満のEC50を有することを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 単一の立体異性体であることを特徴とする請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物。
- 請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物;および医薬的に許容される賦形剤を含む製剤。
- 哺乳類においてアナンダミド輸送体の活性を調節する方法であって、
前記哺乳類に、治療的効果量の請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物を投与する工程を含む方法。 - 前記哺乳類が、霊長類、ウマ、イヌまたはネコであることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が経口投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が静脈内投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が舌下投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が眼に投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が経皮投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が直腸内投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が膣内投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が局所投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が筋肉内投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が皮下投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が口腔内投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 前記化合物が経鼻投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 喘息、神経障害性疼痛、持続痛、炎症性疼痛、多動、高血圧、脳虚血、パーキンソン病、痙縮、トゥーレット症候群、統合失調症、出血性ショック、敗血性ショック、心臓ショック、偏頭痛、ホートン頭痛、多発性硬化症、拒食症、AIDS、消耗症候群、臓器拒絶、自己免疫疾患、アレルギー、関節炎、クローン病、悪性神経膠種、神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、緑内障、吐き気、不安症、精神疾患、注意欠陥多動性障害、早漏、または卒中に罹患した哺乳類を治療する方法であって、
前記哺乳類に、治療的効果量の請求項1、9、17、21、25、29、または33記載の化合物を投与する工程を含む方法。 - 前記哺乳類が、霊長類、ウマ、イヌまたはネコであることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が経口投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が静脈内投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が舌下投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が眼に投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が経皮投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が直腸内投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が膣内投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が局所投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が筋肉内投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が皮下投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が口腔内投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 前記化合物が経鼻投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
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