JP2005525849A - バクテリアの生息する表面の処理 - Google Patents
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Abstract
Description
バイオフィルムは一般に従来技術によっては処理が困難である安定な形成物である。これは微生物が包埋されている多糖類バイオフィルムマトリックスの保護的性質によるものである。拡散障壁またはバイオフィルム中の微生物の変化した代謝状態のために抗生物質のような通常の薬剤はあまり効果的でない。
バイオフィルム形成は、微生物による、集団感知(quorum sensing)として知られる過程による拡散性シグナル分子の生成を伴うと考えられている。これらの分子は、微生物によるエキソ多糖類(exo-polysaccharides)、エキソタンパク質(exo-proteins)および他の二次代謝物の生成を惹起すると考えられている。これらの分子過程に干渉する化合物はバイオフィルム形成を阻害、および/または既に形成されたバイオフィルムを減弱するであろう。
効率的な創傷の治癒は、制御された組織再生を促進するために協同して段階的な様式で働く、細胞遊走、生長因子分泌、血管形成、組織再構築および内在性プロテイナーゼ/プロテイナーゼ阻害因子バランスを含む多くの機構が関与する、複雑な生理学的な過程である。
外傷用医療品は現代医療においては極めて重要である、特に慢性創傷又はやけどの患者の治療のために重要である。創傷の治癒に貢献する活性を有する多数の異なる物質がこれまで提案されてきた。これらの従来提案されてきた物質には、ストレプトキナーゼ、コラゲナーゼおよびストレプトドルナーゼ(これはすべてバクテリア起源である)、ブロメライン(パイナップルから)、プラスミンおよびトリプシン(畜牛から得られる)、およびクリル酵素(甲殻類から得られる)が含まれる。臨床データはそのような物質は創傷の治癒促進において部分的にしか効果的でないことを示している。
効果的ではあるが、生きた幼虫は多くの患者には不快なものであり、生きた幼虫を傷に使用することおよびそれらの粗分泌物を傷に導入すること(幼虫を使用する場合には必然的に起こる)は多くの患者および医療実施者にとって受け入れがたいものである。生きた生物を使用することはまた患者にアレルギー反応を起こさせる危険性を増加させる。
本発明は、第1の特徴において、バイオフィルムを形成し得るバクテリアが生息する表面の処理方法であって、前記表面を、Lucilia sericataの排泄物/分泌物から得られるN-アシルホモセリンラクトン分解活性を有する物質と接触させることを含む前記方法を提供する。典型的には前記バイオフィルムを形成し得るバクテリアはPseudomonas aeruginosaまたはStaphylococcus aureus(スタフィロコッカス・アウレウス)(黄色ブドウ球菌)である。
バイオフィルムの研究は広範に研究されている浮遊(planktonic)系よりもバクテリアの自然な存在パターンにより密接に関連しているものだということが一般に受け入れられるようになってきた。Thomas S.ら、J. Tissue Viability, 1999年、第9巻No.4、p127-p132には浮遊バクテリア細胞に対するLucilia sericataの幼虫の分泌物の抗微生物活性が報告されている。我々はこれらの結果を再現できていない。しかしながら、我々の実験において、実験室条件下ではLucilia sericataの幼虫の分泌物はバクテリアバイオフィルムの形成を防止または低下させる活性を有することが見出された。創傷状況においてバクテリアバイオフィルムを除去することは感染と対抗するに際して有利であろう。
慢性創傷の治癒はバクテリア感染があることによって損なわれていることが示されている。感染の程度は治癒と慢性性のバランスに影響する。創傷低酸素症へのバクテリアの寄与と病原性効果は効率的な治癒に障害となる。
拡散性低分子量シグナル分子により、個々のバクテリアが集団密度を決定することが可能となり、従って「定足数」が集合したときに協同した様式で行動することが可能となるということが知られている。この効果は、一般には「集団感知」(quorum sensing)として知られており、現在では病原体において病原性決定因子の生成を制御するとして知られている。この低分子量シグナル分子(集団感知分子)はN-アシルホモセリンラクトン、例えば、Pseudomonas aeruginosaからのN-ブタノイルL-ホモセリンラクトン(BHL)およびN-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトン(OdDHL)を含むことが知られている(図1)。ラクトンはまた真核生物組織においてアポトーシスも生じさせ、従って、創傷治癒に必要な組織再生と反対に作用する。そのようなシグナル分子の破壊はバクテリアが宿主組織に対して効果的な攻撃を開始する能力を低下させるであろうことは明らかである。我々の実験によれば、Lucilia sericataの幼虫の分泌物はBHLを分解する活性を含み、より程度は低いがOdDHLを分解する活性を含むことが示された。BHLはバクテリアが一旦バイオフィルムを形成した後は、より活性であると考えられている。我々はこの活性が熱安定であるがフェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)および4-アミドフェニル-メタンスルホニルフルオリド(APMSF)(どちらもセリンプロテアーゼおよびエステラーゼ活性を阻害することが知られている)に感受性であることを見出した。
驚くべきことに、この幼虫分泌物はテトラサイクリンのような慣用される抗生物質と組み合わせて用いた場合、個々の幼虫分泌物および抗生物質を個別に用いた場合よりも大きな抗微生物効果を有することが見出された。従って、組み合わせた場合にこれらの個々の物質の間には相乗効果が存在する。このように、更なる特徴において、本発明はLucilia sericataの幼虫の分泌物および1以上の抗生物化合物を含む抗微生物組成物を提供する。好ましい実施態様において、この抗生物化合物はテトラサイクリンである。
研究の過程で、我々は幼虫分泌物の多くの重要な構成成分が見落とされているかも知れないことに気が付いた。なぜなら、それらは構成的に発現されるのではなく、(Drosophila melanogaster(1999)においてHoffmannらによって記載されたように)血リンパまたは他の組織において、バクテリアへの曝露によって誘導され得るかも知れないからである。従って、我々はin vitroでバクテリアへの曝露後に表現型的に変化したL.sericataの幼虫を血リンパ中の抗微生物化合物生産について調べた。
慣用される抗生物質を添加した、または添加しない滅菌分泌物を、湿布のように、既知の皮膚デリバリーシステムを用いて創傷領域へデリバリーするまたは滅菌した支持体中へ取り込ませて、創傷用手当用品として創傷領域へ適用することが出来る。
L.sericata分泌物の調製方法
クロバエLucilia sericataの1日齢幼虫(第1齢)をSurgical Materials Testing Laboratory (SMTL) Bridgendより購入した。これらを滅菌条件下で起こし、分泌物を回収する全ての操作は滅菌器具を用いて層流キャビネット内で行った。200μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)をそれぞれのバイアル(約200匹の幼虫を含む)に加えて分泌物を回収した。幼虫をPBS中で20分間洗浄し、その後取り出し(滅菌ピペット)、遠心し(1300 x g、10分間)、分泌物を凍結した(-20℃)。幼虫を40分間休ませ、2回目の洗浄を行い、この工程を3回目の洗浄について繰り返した。
集めた分泌物をタンパク質含量(BioRadタンパク質アッセイ)およびプロテアーゼ活性(フルオレセインイソチオシアネート標識(FITC)カゼインの加水分解)についてアッセイした。分泌物を滅菌濾過し(22μm)使用のために小分けして-20℃に保存した。
最小阻害濃度アッセイを用いて96穴プレート中の浮遊バクテリアの増殖を阻害するESの濃度を測定した――増殖は492nmの吸光度増加によって測定した。Thomasら(1999)の観察とは対照的に、滅菌条件下で生長させたL.sericataによって産生されたESはグラム陽性バクテリアの増殖に対してもグラム陰性バクテリア(それぞれ、S.aureusおよびP.aeruginosa)の増殖に対しても抗生物作用を有しないという結果が示された(図2)。
同様に、24時間にわたって492nmにおける吸光度を追跡して、ESおよび熱変性ES(10分間煮沸)の効果をP.aeruginosaの増殖に対する一般的な抗生物質テトラサイクリンの効果と比較した(図3)。増殖は10μg/mlテトラサイクリンによって完全に停止した。対照的に、活性ESはこの方法で測定すると僅かに増殖の増強を示した(おそらくバイオフィルム剥離のためであろう−以下の図4参照)。しかしながら、致死量以下のテトラサイクリンをESと組み合わせて用いると、この2つの間に相乗効果が見られ、バクテリアの増殖がより低下した(図4)。このことは24時間後のコロニー計数によっても確認されており、テトラサイクリンと活性ESの組合せは生細胞計数を1/3に低下させることが示された。
結論−L.sericata分泌物単独では浮遊条件下でバクテリア増殖に抗生物作用を有しないが、一般的な抗生物質テトラサイクリンとの間に相乗効果が存在する。
より広範に研究されているが不適切である浮遊系よりも、バイオフィルムの研究はバクテリアの自然な存在パターンにより密接に関連しているということが一般に受け入れられるようになってきた。創傷状況下において、バクテリアバイオフィルムの除去は感染と戦うために有利であろう。
L.sericata ESの存在下におけるバイオフィルム形成の低下をO'TooleとKolter(199)のクリスタルバイオレット法を用いて測定した。接着した細胞を96穴プレート中で24時間培養後に定量し、浮遊細胞を取り出した(セクション3参照)。クリスタルバイオレット色素を用いて接着バクテリアを染色し、その後可溶化して540nmにおいて染色物の吸光度を測定した。S.aureusバイオフィルムについて、形成されたバイオフィルムにおける用量応答性の低下をL.sericata ES存在下において24時間にわたって測定した(図5a)。ES存在下において増殖させた培養物において、ガラスカバースリップのインキュベーション後に同様な低下がP.aeruginosaバイオフィルム形成においても見られた。微小コロニーはBaclightTM染色を用いて視覚化した(図5bおよび5c)。
結論−L.sericata分泌物は実験室条件下でバクテリアフィルムの形成阻害において活性であった。
バイオフィルム形成条件下で増殖させた培養物の細胞を回収すると、培養物をL.sericata ES産物の存在下で増殖させた場合との相違が明らかになった。培養物は96穴マイクロタイタープレート中に分注した100μl中で増殖させた。これはフラスコ増殖培養と比較してプラスチック壁表面と接触する液体表面積を増加させ、従ってバイオフィルムの増殖を促進する効果がある。P.aeruginosaを一晩培養物から接種し、初期対数増殖期まで増殖させ希釈して(1/2000)1ウェルあたり〜103細胞とした。次に培養物をES、不活性化ES(10分間煮沸)またはリン酸緩衝生理食塩水(対照)の存在下で増殖させた。培養物を37℃にて一晩増殖させ、それぞれの型を集め、遠心して(13000 x g、10分間)、細胞を回収した。その結果(図6)、対照および変性ESサンプル中に「スライム層(slime layer)」の存在が示され、これは細胞を活性ESの存在下で増殖させた場合には存在しなかった。活性ESの少量をサンプルD(変性ES)に添加し、37℃にて一晩インキュベーションすると最初に形成されていたスライム層が除去された。我々は、スライム層はバイオフィルムの一部として形成されたエキソ多糖類を含んでおり、L.sericata ES中のグリコシダーゼの作用によって除去されたのであろうと提唱する。P.aeruginosaの場合は、エキソ多糖類はアルギン酸塩(ポリグルロン酸およびマンヌロン酸を含むポリマー)であると示唆されている。
結論−エキソ多糖類の酵素的除去は、バクテリアが効率的にバイオフィルムを形成し、創傷において効率的な感染を確立する能力を阻害するであろう。
BHLおよびOdDHLは薄層クロマトグラフィー(TLC)(それぞれ、RP18F245SまたはRP2 UV254プレート)を用いて定量することが出来る。クロマトグラフィー後、シグナル分子の位置及び量は、バイオセンサー生物に対するそれらの効果によって明らかにすることができる。使用する特定の生物はBHLまたはOdDHLと接触すると光を放出する。従って、TLCプレートをこのバイオセンサー生物を含む軟寒天上に上層すれば、一定期間のインキュベーション後に光の放出によってシグナル分子の位置が明らかになるであろう。ここで放出される光の強度は擬似色に変換することによって示される(最も強い光は黄色として、最も弱い強度(暗い青)へ段階的に示される。)(図7、横のバー)。
1.100μl ES(120μg/mlタンパク質)+100μM BHL
2.100μl煮沸ES(120μg/mlタンパク質)+100μM BHL
3.APMSF(0.5mM)と予備インキュベーションした100μl ES(120μg/mlタンパク質)+100μM BHL
4.PMSF(2mM)と予備インキュベーションした100μl ES(120μg/mlタンパク質)+100μM BHL
5.100μl BHLバッファー(リン酸緩衝生理食塩水)溶液
結果(図7)は幼虫ESのBHL分解に対する効果を明らかにしている。陽性対照(レーン5)はBHL単独からの光生成を示したものである。幼虫ESの存在下でインキュベーションしたBHLでは光生成の低下があり(レーン1)、これはシグナル分子の分解を示すものである。この分解は、ESをフェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)(レーン4)、およびより程度は低いが4-アミジノフェニル-メタンスルホニルフルオリド(APMSF)(レーン3)(セリンプロテアーゼ活性の阻害剤)と予備インキュベーションすると阻害された。ESの煮沸(レーン2)は分解を阻害せず、従ってこの活性の熱安定性が示された。
更なる実験により、6時間インキュベーションの開示時と終了時において採取したサンプルを比較して、OdDHLに対するESの類似の効果が確認された(図8および9)。
今回はTLCをRP2/UV254プレート上で45%(v/v)メタノール/水を用いて行った。分解はOdDHL分子の開環を意味すると考えられる第2の化学種の出現を生じさせた。これはカラムクロマトグラフィー(C18カラムによる高性能液体クロマトグラフィー)によって確認しなければならない。ここでも分解は煮沸に対して安定であったが、PMSFによって阻害され、より程度は低いがAPMSFによって阻害された。
結論−L.sericataの幼虫ESは、P.aeruginosaバイオフィルム形成および感染に関与する、従って創傷治癒に関連するであろう2つのシグナル分子であるBHLおよびOdDHLを分解する、熱安定でPMSFおよびAPMSFに感受性の活性を含んでいる。
L.sericataの滅菌幼虫をSurgical Materials Testing Laboratory SMTL (Princess of Wales Hospital, Bridgend CF31 1RQ)から入手した。幼虫はSherman(1995)に記載された培地(ブタ肝臓分解物およびバクトアガーを含み、容器の内部と外部でガスおよび湿気の交換が可能だがバクテリアの容器中への侵入は阻止される密閉容器中でオートクレーブ滅菌した)で生長させた。幼虫のために、栄養培地の薄層を容器の底部に供給した。
滅菌した第1齢幼虫(200)を200μlの滅菌リン酸緩衝生理食塩水中に懸濁し、容器に移した。滅菌条件下、湿チャンバー中、28℃にて約48時間生長させ、幼虫を安定させた。Pseudomonas aeruginosa、変異体PAO P47、を10mlルリア・ベルターニ(LB)培地へ接種し、37℃にて振盪しながら一晩増殖させた。この容器に1mlの培養物(〜108個の生カウント)を接種し、幼虫をバクテリア存在下で生長させた。更に48時間後、幼虫を犠牲にし、背側前部切開して血リンパを集めた。血リンパを微量遠心(13000 x g、10分間)して細胞を除去した。
大腸菌D31の細菌ローンにおいて、2μl血リンパを含むウェルの周囲の無バクテリアプラークの形成によって抗微生物活性を評価した。このプレートは、1μlの培養物(600nm吸光度=0.4)を10μg/mlストレプトマイシンおよび5mg/mlのリゾチームを含む7mlの溶解(50℃)1%LB寒天に接種することによって調製した。このプレートは、滅菌ペトリ皿中で形成させた。鋳型を用いてプレートの縁から等距離に規則的なパターンでウェル(8つ)を形成した。抗微生物活性は、100μg/ml、10μg/ml、1μg/mlおよび0.1μg/mlの2μlセクロピンB(シグマ)によって形成されたプラークと比較することによって評価した(図10)。P.aeruginosaによる48時間のインキュベーション後に取り出した血リンパは直径5mmの抗微生物プラークを形成させた−これは10μg/mlセクロピン標準品によって形成されたもの(4.25mm)よりも大きかったが、100μg/ml標準品によるもの(8mm)よりも小さかった。
結論−生長中にP.aeruginosaへの曝露によって誘導すると、L.sericata血リンパ中に抗微生物活性が見出された。
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Claims (17)
- バイオフィルムを生成することの出来るバクテリアの生息する表面の処理方法であって、前記表面をルシリア・セリカータの分泌物/排泄物から得られる、N-アシルホモセリンラクトン分解活性を有する物質と接触させることを含む前記方法。
- 表面が金属表面、ガラス表面およびプラスチック材料の表面から選ばれる、請求項1記載の方法。
- 表面が医療器具又はインプラントである、請求項1記載の方法。
- 表面が創傷表面である、請求項1記載の方法。
- バイオフィルムを形成することの出来るバクテリアがシュードモナス・アエルギノーサまたはスタフィロコッカス・アウレウスである、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 物質が更に1以上の抗生物化合物を含む組成物として提供される、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 抗生物化合物がテトラサイクリンである請求項6記載の方法。
- ルシリア・セリカータから単離される分泌物/排泄物またはそれらの類似物、および、1以上の抗生物化合物、を含む抗微生物組成物。
- 抗生物化合物がテトラサイクリンである請求項8記載の組成物。
- 活性成分として、ルシリア・セリカータの分泌物/排泄物から単離される、N-アシルホモセリンラクトン分解活性を有する物質またはそれらの類似物を、担体またはビヒクルと共に含む抗微生物組成物。
- 活性成分として、ルシリア・セリカータの分泌物/排泄物から単離されるセリンプロテアーゼまたはそれらの類似物を担体またはビヒクルと共に含む抗微生物組成物。
- 活性成分として、ルシリア・セリカータの分泌物/排泄物から単離されるグリコシダーゼまたはそれらの類似物を担体またはビヒクルと共に含む抗微生物組成物。
- 活性成分として、ルシリア・セリカータの分泌物/排泄物から単離されるセクロピン様活性を有する物質またはそれらの類似物を担体またはビヒクルと共に含む抗微生物組成物。
- 更に1以上の抗生物化合物を含む請求項10〜13のいずれか1項記載の組成物。
- 抗生物化合物がテトラサイクリンである請求項14記載の組成物。
- シュードモナス・アエルギノーサの存在下で生長したルシリア・セリカータの幼虫の分泌物/排泄物から得られる無細胞血リンパ、または前記リンパの1以上の活性成分、またはそのような成分の合成類似物を含む、抗微生物組成物。
- 請求項8〜16のいずれか1項記載の組成物を担体と共に含む外傷用衣料品。
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