JP2005525352A - 角膜移植片の生存を延長させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血管内皮細胞増殖因子レセプター−3(VEGFR−3)インヒビターを含有する医薬組成物を有効量で患者に投与して患者の角膜におけるリンパ管新生を抑制することによる、患者の角膜移植後の角膜移植片生存を延長させる方法を提供する。
);Gallandら、Genomics 13:475−4878(1992);Gallandら、既出、1993;Pajusolaら、Cancer Res.52:5738−5743(1992);およびPajusolaら、既出、1993およびマウスおよびウズラのホモログもまたクローニングされている(Finnertyら、Oncogene 8:2293−2298(1993);Eichmannら、Gene 174:3−8(1996))。VEGFR−3ホモログは進化において良好に保存されており、ウズラホモログはヒトレセプターと約70%のアミノ酸同一性を有し、類似のリガンド結合特性を有する。
リンパ管新生のインヒビターを用いて処置した動物での角膜移植片生存の上昇
Lewis系統ラット由来の角膜のWistar−Furthレシピエントへの移植での、よく特徴付けをされている角膜移植のラットモデルに従って、移植片を製造し、移した。(Callananら、Transplantation 45:437−443(1988))。ビヒクルまたは試験薬剤を投与した各処置群は9〜14匹のラットを含む。移植片を、Callananら、既出、1988の判断基準に従って拒絶の徴候に関して1週間当たり3回、臨床的に観察し、スコア付けする。外科手術60日目に、Lewis/Wistar−Furthの組合せにおいて角膜移植物に関して期待平均生存時間に2倍の延長が示され、それゆえ、処置停止の有利な時点として選択する。60日目に拒絶されていない移植片を有するラットをさらに14日間観察して、宿主の免疫系が許容されたかどうかを決定する。この時点で、移植した眼の80%を低温切片法のために簡単に凍結させ、眼の残りの20%をH&E染色のためにホルマリン中で固定する。
Claims (38)
- 血管内皮細胞増殖因子レセプター−3(VEGFR−3)インヒビターを含む医薬組成物を患者に有効量で投与して、患者の角膜におけるリンパ管新生を抑制することを含む、患者における角膜移植後の角膜移植片の生存を延長させる方法。
- VEGFR−3インヒビターが優性ネガティブVEGFR−3レセプターである、請求項1に記載の方法。
- 優性ネガティブVEGFR−3レセプターがキナーゼ不活性である、請求項2に記載の方法。
- 優性ネガティブVEGFR−3レセプターが可溶性である、請求項2に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターが優性ネガティブVEGFR−3レセプターをコードする核酸分子である、請求項1に記載の方法。
- 優性ネガティブVEGFR−3レセプターがキナーゼ不活性である、請求項5に記載の方法。
- 優性ネガティブVEGFR−3レセプターが可溶性である、請求項5に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターがVEGFR−3キナーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- VEGFR−3キナーゼインヒビターがVEGFR−3触媒ドメインである、請求項8に記載の方法。
- VEGFR−3キナーゼインヒビターがATPアナログである、請求項9に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターがVEGFR−3結合分子である、請求項1に記載の方法。
- VEGFR−3結合分子がVEGFR−3細胞外ドメインに結合する、請求項11に記載の方法。
- VEGFR−3結合分子が抗VEGFR−3抗体物質である、請求項11に記載の方法。
- 抗VEGFR−3抗体物質がモノクローナルである、請求項13に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターがVEGFR−3の発現をダウンレギュレートする、請求項1に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターが配列特異的リボヌクレアーゼである、請求項15に記載の方法。
- 配列特異的リボヌクレオチドがリボザイムである、請求項16に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターがVEGFR−3アンチセンス核酸分子である、請求項15に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターが抗VEGF−C中和抗体物質である、請求項1に記載の方法。
- 抗VEGF−C中和抗体物質がモノクローナルである、請求項19に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターがVEGF−C発現をダウンレギュレートする、請求項1に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターが配列特異的リボヌクレアーゼである、請求項21に記載の方法。
- 配列特異的リボヌクレアーゼがリボザイムである、請求項22に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターがVEGF−Cアンチセンス核酸分子である、請求項21に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターを分泌する細胞を含む医薬組成物を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 患者に抗血管新生薬剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 患者に免疫抑制剤を投与することをさらに含む、請求項1または請求項26に記載の方法。
- 医薬組成物を角膜移植前に投与する、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物を角膜移植後に投与する、請求項1に記載の方法。
- VEGFR−3インヒビターを含む医薬組成物を、2または3回、有効量で患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1ヶ月間の反復投与を含む、請求項30に記載の方法。
- 少なくとも6ヶ月間の反復投与を含む、請求項30に記載の方法。
- (a)VEGFR−3インヒビターを含む医薬組成物を角膜移植前に患者に投与すること、および
(b)角膜移植に続いて、患者にVEGFR−3インヒビターを含む医薬組成物を投与することにより、患者の角膜におけるリンパ管新生を抑制する、請求項30に記載の方法。 - 医薬組成物の全身投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物の局在性の投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物の局所性投与を含む、請求項35に記載の方法。
- 医薬組成物の局所注射を含む、請求項35に記載の方法
- 医薬組成物が眼内または眼周囲インプラントから放出される、請求項35に記載の方法。
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