JP2005519893A - Cns疾患の治療において使用するためのプレグナンステロイド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、中枢神経系(CNS)のステロイド関連及び/またはステロイド誘導性疾患の治療、緩和または予防に関し、特にこの目的のための特定のステロイド化合物、前記治療のための医薬品の製造に関するそれらの使用、並びに治療方法に関する。
プレグネノロン、プロゲステロン;プレグナノロン類として公知のデスオキシコルチコステロン、コルチゾン及びコルチゾールの代謝産物、並びにテストステロン、アンドロステンジオン及びデヒドロエピアンドロステロンの代謝産物は、全て種々の研究対象となっていて、哺乳類の神経シグナル系での役割が少なくとも部分的に解明されている。
内因的に産生された3アルファ-ヒドロキシ-5アルファステロイド類または3アルファ-ヒドロキシ-5ベータステロイド類のGABA-Aレセプターに対する作用によって生じる疾患は、十分に特徴付けられ理解されている。3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類は、暴露後に自分自身と他の同様の物質とに対する耐性を誘発し、3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類の使用中止で禁断症状が起きることも公知である。まとめると、3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類は、上記の三種類の考え得るメカニズム:a)直接作用、b)耐性誘発及びc)使用中止効果によってCNS疾患を引き起こすことが知られている。これらのメカニズムについて以下、詳細に記載する。
3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類はCNS機能の阻害を直接引き起こし得ることが認められている。3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類の直接作用により生ずる症状の例としては、鎮静、倦怠感、記憶障害、学習障害、運動機能障害、不器用、食欲増進及び食物渇望、緊張としての負の気分、月経前症候群の主症状である神経過敏及び鬱、並びに小発作の悪化が挙げられる。この直接作用の例は、鎮静と知覚麻痺の作用;運動機能障害;認知機能、記憶及び学習の作用;小発作の悪化;月経前症候群;気分の変化;試験動物における不安の誘発;過食及び食欲増進;食物渇望などに分類することができる。
3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドに連続且つ長期にわたって暴露されると、GABA-Aレセプター系の機能不全が引き起こされる。耐性が起き、この耐性は、最終的にはストレス過敏症、集中力欠如並びに、インパルス制御の欠乏及び鬱となるプロセスの初期段階である。3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドの作用は、薬物依存症を強める因子であることも知見された。これは広範囲な調査の中心となってきている。以下のテーマ:多量の3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータステロイド類を長期分泌した後のダウンレギュレーション及び低いGABA機能;PMSにおける低いベンゾジアゼピン及び3アルファ-ヒドロキシ-5ベータステロイド感受性;並びに依存性の誘導が、これまでの研究の主題であった。
3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類に連続的ではあるが短期間暴露すると、暴露終了時には禁断症状が出る。言い換えれば、この現象は、月経の間に卵巣の黄体による3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類の産生が妨害されるときに起きる。この禁断現象は、出産後(分娩後)に胎盤による3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド産生が妨害されるときにも起きる。同じ現象は、ストレス期間が終了するときにも確認される。ストレスに対する応答として、副腎は3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイド類を産生している。この産生が妨害されると、禁断症状が起きることがある。
プリンス及びシモンズ(Prince & Simmons;ニューロファーマコロジー:Neuropharmacology、第32巻、1部、59〜63ページ、1993年)は、雄のラット脳全体の膜画分に依存したモデルを使用している。全脳のホモジェネートのサブ画分では、著者らはステロイド作用及びGABA-Aレセプターコンフォメーションの変化のモデルとして、ベンゾジアゼピン、3H-フルニトラゼパムの結合を使用した。この試験は、GABA-Aレセプターのアロステリック調節の指標として提案されている。しかしながら、フルニタゼパム(FNZ)結合における変化と、GABA-刺激における塩化物フローの変化との間の関係は不透明で、結合変化は、GABA-Aレセプターを介する塩化物フローの変化またはGABA-Aレセプター機能における変化の証拠とは見なすことができない。塩化物フローにおける変化は重要な作用である。
本発明者らは、ヒドロキシ基またはサルフェート基の形で、3ベータの位置に水素供与体をもつステロイド化合物は、意外にも3アルファ-ヒドロキシ-プレグナン-ステロイド作用の有効な遮断薬として機能し、このことにより、ステロイドに関連するかまたはステロイドにより誘発されるCNS疾患の予防及び/または治療用の治療薬として有用であることを知見した。
本明細書に含まれる表と付記図面を参照して、本発明を以下の記載及び実施例で詳細に記載する。
本発明を記載する前に、本発明の範囲は、請求の範囲とその等価物によってのみ限定されるものであるので、本明細書で使用する用語は、特定の態様を記載する目的だけのものであって、限定するものではないことを理解すべきである。
本発明は、3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-プレグナン-ステロイド類に対する3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-プレグナンまたは3ベータ-サルフェート-5アルファ/デルタ5-プレグナン/プレグネン-ステロイドの遮断作用を確認するために実施したインビトロ実験に基づく。このインビトロ試験からの結果は、本発明者らによって目下計画されたインビボ試験で確認することとなっている。しかしながら、一つの動物実験から既に、生きている実験動物でも驚くべき遮断作用が得られている。
これらの実験では、成熟した雄のラットからの皮膚組織を緩衝液中でホモジェネートした。これらの手順の結果として、小疱(small vesicle)の懸濁液が形成し、この小疱はその表面にGABA-Aレセプターをもっている。放射性の塩化物をこの懸濁液に添加すると、ある特定量が小疱に入る。この量は、GABA-Aレセプターがどれだけ多く開口しているかに関連する。このレセプターを開口させる薬剤は、薬剤の用量に関連して小疱中の塩化物の量を増加させるだろう。同様にGABA-Aレセプターを閉鎖させる薬剤は、小疱に入っていく塩化物の量を低下させる。小疱外部の標識化塩化物を洗い流し、内部の塩化物から分離した。その後、小疱内部の放射活性の塩化物の量を流体シンチレーターで測定し、曲線を引いた。
モリス水迷路モデルを使用する動物実験を実施した。モリスの水迷路モデルでは、試験動物の学習能力を観察することができる。試験動物、通常はラットを、一箇所に台がある、水の入った容器に入れる。この台は水面より少し下にあり、台を見つけるまでラットは泳がなければならない。次の試験セットでは、ラットは部屋の壁のマークを見ることによってどこに台があるかを学習するだろう。CNS抑制性の3アルファ-ヒドロキシ-プレグナン-ステロイド類を投与することによって、この学習プロセスは負の影響を受けることは公知である。(Johansson I.M.、Birzniece、Lindblad C.、Olsson T及びBackstrom T.(2002年)、Allopregnanolone inhibits learning in the Morris water maze.Brain Res 934巻、125〜131ページ)。
Claims (26)
- ヒト患者においてステロイド関連CNS疾患を治療、緩和及び/または予防するための方法であって、以下のもの:3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択される少なくとも一種類の化合物を前記患者に投与することを特徴とする前記方法。
- 前記少なくとも一種の化合物を医薬的に許容可能な誘導体の形で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬的に許容可能な誘導体が、前記化合物のナトリウム塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも一種の化合物を、以下の投与経路:静脈内、鼻腔、経直腸的、膣内、経皮及び経口的の一つによって投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも一種のステロイドを静脈投与する、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも一種のステロイドを鼻腔投与する、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも一種のステロイドを、体重1kg当たり約0.2〜200mgの範囲の用量で静脈投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも一種のステロイドを、体重1kg当たり約20〜100mgの範囲の用量で静脈投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド関連CNS疾患がステロイド関連の気分障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド関連CNS疾患が、ヒト患者における閉経後のホルモン治療の副作用である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド関連CNS疾患が、ヒト患者における経口避妊薬の副作用である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド関連CNS疾患が、ヒト患者におけるステロイド関連の倦怠感である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド関連CNS疾患が、ヒト患者におけるステロイド関連の記憶障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド関連CNS疾患が、以下のステロイド関連疾患:てんかん、月経周期依存性のてんかん、鬱、ストレスに関連する鬱、偏頭痛、倦怠感及び特にストレスに関連する倦怠感、月経前症候群、月経前不快気分障害、月経周期に関連した気分の変化、月経周期に関連した記憶の変化、ストレスに関連した記憶の変化、アルツハイマー痴呆、月経周期に関連した集中力欠如、月経周期に関連した睡眠障害及び倦怠感の一つまたはその組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- ヒト患者におけるステロイド感覚麻痺の制御及び/または停止方法であって、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファプレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータプレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータプレグナン20オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択される少なくとも一種の化合物を特徴とする、前記方法。
- 治療薬を製造するための、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択されるステロイドの使用。
- ステロイドに関連するCNS疾患の治療薬を製造するための、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ- プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択されるステロイドの使用。
- ステロイドに関連する気分障害の治療及び/または予防用治療薬を製造するための、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートから選択されるステロイドの使用。
- 閉経後の治療のステロイドに関連する副作用を治療及びまたは予防するための治療薬を製造するための、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択されるステロイドの使用。
- 経口避妊薬の副作用の治療及び/または予防のための治療薬を製造するための、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択されるステロイドの使用。
- 以下のステロイド関連疾患:てんかん、偏頭痛、鬱、摂食障害、認識障害、運動障害、睡眠障害、ストレスに関連する疾患、月経周期に関連する疾患、月経前症候群、月経前不快気分障害、月経周期に関連する疾患:鎮静、倦怠感、記憶障害、学習障害、集中力欠如、運動機能障害、不器用、食欲増進及び食物渇望、緊張としての負の気分、神経過敏及び鬱、月経前症候群、小発作の月経前悪化、ストレス過敏症、集中力欠如、並びにインパルス制御の欠乏及び鬱;物質依存症、月経周期に関連するてんかん;ストレスに関連する疾患、たとえばストレスに関連する気分の変化、鬱、偏頭痛、倦怠感、特にストレスに関連する倦怠感、ストレスに関連する記憶の変化、鎮静、記憶障害、学習障害、集中力欠如、運動機能障害、不器用、食欲増進及び食物渇望、緊張としての負の気分、神経過敏及び鬱、小発作の月経前悪化、ストレス過敏症、集中力欠如、インパルス制御の欠乏、物質依存症、ストレスに関連するてんかん、アルツハイマー痴呆のストレスに関連する悪化、産後の気分変化のいずれか一つ、またはこれらの組み合わせを治療及び/または予防するための治療薬を製造するための、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択されるステロイドの使用。
- 経口避妊薬としてのステロイドホルモンの治療、閉経後のホルモン補充療法、炎症性疾患のステロイド治療及びタンパク質同化/男性ホルモンステロイドの摂取の間の副作用を予防するための治療薬の製造用の、3ベータ,20ベータ-ジヒドロキシ-5アルファ-プレグナン、3ベータ,20アルファ-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン、3ベータ-ヒドロキシ-5ベータ-プレグナン20-オン、3ベータ,21-ジヒドロキシ-5ベータ-プレグナン-20-オン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-11,20-ジオン、3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-アセテート及び3ベータ-ヒドロキシ-5アルファ-プレグナン-20-オン-サルフェートの中から選択されるステロイドの使用。
- 薬剤候補をスクリーニング及び同定するための方法であって、薬剤候補の物質をGABA-Aレセプターに対する3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドの作用を遮断する能力に関してスクリーニングして、3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドの負の作用の発現を遮断する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
- 薬剤候補をスクリーニング及び同定するための方法であって、GABA-Aレセプターに対する3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドの作用を遮断し、3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドの負の作用の発現を遮断し得る物質と構造的または機能的に似た物質を選択基準として使用する工程を含む、前記方法。
- GABA-Aレセプターに対する3アルファ-ヒドロキシ-5アルファ/ベータ-ステロイドの作用を遮断する能力を、合成の最終生成物を確認するための基準として使用することを特徴とする、薬剤候補を合成するための方法。
- 請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法により製造される化合物。
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