JP2005518825A - ポリヌクレオチド増幅装置及びその増幅方法 - Google Patents

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Abstract

本発明はポリヌクレオチド増幅装置に係り、具体的には、基板と、サンプル注入口、前記サンプル注入口から延びるサンプルフローチャンネル及び前記サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なように連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、チャンバ周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、前記チャンバ内の温度を調節する温度調節手段と、を含むポリヌクレオチド増幅装置を提供する。本発明によれば、同じ基板に複数のチャンバが設置された多チャンバの増幅装置を製造できる。

Description

本発明はポリヌクレオチド増幅装置に係り、具体的には、一つの基板上に複数の重合反応チャンバが設置された多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置及びポリヌクレオチドの増幅方法に関する。
背景技術
従来のポリヌクレオチド増幅装置は、少なくとも一つの０．２ｍｌまたは０．５ｍｌ容積の反応管を使用し、同じ温度サイクルに露出させることによってポリヌクレオチドを増幅する。この場合、同じ温度サイクルで増幅するので、増幅される温度サイクルが異なる標的ポリヌクレオチドは、一つの反応では増幅できない。また、試料の量が最小０．２ｍｌ必要なので、サンプルを準備し難い。
従来のポリヌクレオチド増幅装置は、ほとんど一つの重合反応チャンバを有する（米国特許第５，９５５，０２９及び第６，１２６，８０４）。そのため、多種のポリヌクレオチドを増幅し難い。また、重合反応チャンバと他の部分との断熱がなされない。したがって、ポリヌクレオチド増幅装置を含むラッブ・オン・ア・チップにおいて、各チャンバの温度が他の部分の温度に影響を与える。その結果、重合反応チャンバの温度は、サンプル前処理部及び検出部に影響を与える。したがって、多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置及びラッブ・オン・ア・チップにおいて、各チャンバ間は断熱されなければならない。そうでなければ、温度干渉によって各チャンバの温度を制御することが不可能でありうる。
Ｄａｎｉｅｌらはポリヌクレオチド増幅装置に断熱の概念を導入した（Ｊ．Ｈ．Ｄａｎｉｅｌら，Ｓｅｎｓｏｒ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒ，Ａ４７１；８１〜８８，１９９８）。前記装置は、重合反応チャンバの周囲をエッチングしてウェブのような形を有する、メッシュ状の構造である。前記装置は、断熱及び冷却には有利であるが、多様な流路と電極とを設置し難い。したがって、前記構造はラッブ・オン・ア・チップに適用し難い。
発明の開示
本発明の目的は、断熱手段を有するポリヌクレオチド増幅装置を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、断熱手段を有する多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置を提供することにある。
本発明の目的は、本発明のポリヌクレオチド増幅装置を利用するポリヌクレオチドを増幅する方法を提供することにある。
本発明は、基板と、サンプル注入部、該サンプル注入部から延びるサンプルフローチャンネル及び該サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なよう（ｆｌｕｉｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）に連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、チャンバの周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、該チャンバ内の温度を調節する温度調節手段と、を含むことを特徴とするポリヌクレオチド増幅装置を提供する。
また、本発明は、基板と、該基板上に位置する複数の単位ポリヌクレオチド増幅装置を含むポリヌクレオチド増幅装置であり、該単位ポリヌクレオチド増幅装置はサンプル注入部、該サンプル注入部から延びるサンプルフローチャンネル及び該サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なように連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、チャンバの周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、該チャンバ内の温度を調節する温度調節手段と、を含むことを特徴とするポリヌクレオチド増幅装置を提供する。
また、本発明は、（ａ）基板に重合反応チャンバ及び断熱グルーブを含むバイオチップを準備する段階と、（ｂ）該重合反応チャンバにサンプルポリヌクレオチド及び重合反応に必要な試薬を供給する段階と、（ｃ）ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）のために該重合反応チャンバの温度を調節する段階と、を含むことを特徴とするＰＣＲを行ってサンプル中のポリヌクレオチドを増幅させる方法を提供する。
また、本発明は、（ａ）基板及び複数の単位増幅装置を含むバイオチップであり、該単位増幅装置は、サンプル注入部、該サンプル注入部から延びるサンプルフローチャンネル及び該サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なように連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、チャンバ周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、該チャンバ内の温度を調節する温度調節手段を含むバイオチップを準備する段階と、（ｂ）各重合反応チャンバにサンプルポリヌクレオチド及び重合反応に必要な試薬を供給する段階と、（ｃ）ＰＣＲのために該重合反応チャンバの温度を独立的に調節する段階と、を含むことを特徴とするＰＣＲを行ってサンプル中のポリヌクレオチドを増幅させる方法を提供する。
発明を実施するための最良の態様
以下、本発明の装置について図面を参照してさらに詳細に説明する。
図１及び２は、本発明のポリヌクレオチドを増幅する装置の一例を模式的に示す平面図及び断面図である。
図１に示されるように、前記装置は、基板４、微細フローシステム、第１グルーブ及び前記チャンバ内の温度を調節する温度調節器（図示せず）を含む。前記微細フローシステム及び第１グルーブ１４は、前記基板４に微細設置される。前記微細フローシステムは、サンプル注入口１０、サンプルフローチャンネル６及び重合反応チャンバ８で構成される。前記第１グルーブ１４は、前記反応チャンバ８の周辺に微細設置される。前記温度調節器は、前記基板の下部表面４に設置される。
図２に示されるように、前記基板は、上部基板２及び下部基板４で構成される。前記サンプル注入口１０、前記第１グルーブ１４及び産物出口１２は、上部基板２に設置される。前記サンプルフローチャンネル６、第１グルーブ１４及び重合反応チャンバ８は、下部基板４に設置されている。前記装置は、前記上部基板２及び前記下部基板４を付着することによって製造される。
標的ポリヌクレオチドを含むサンプルは、サンプル注入口１０に注入し、サンプルフローチャンネル６を経て重合反応チャンバ８に供給される。ＰＣＲは、前記重合反応チャンバ８よりなる。前記ＰＣＲ温度サイクルは、前記温度調節器によって調節される。前記反応によって得られたＰＣＲ産物は、サンプルフローチャンネル６を経て産物出口１２に排出される。
前記基板材料は、例えば、シリコン、ガラス、ポリカーボネート、ポリジメチルシロキサン及びポリメチルメタアクリルレートが利用されうる。望ましくは、前記微細フローシステムの幅、深さ及び高さは、各々約０．１〜５００μｍである。望ましくは、前記チャンバの幅、深さ及び高さは、各々約２．０〜５００μｍであり、さらに望ましくは約３．０〜５００μｍである。しかし、このようなサイズに限定されず、約１〜５００ｍｍの多少大きいチャンバが使われることもある。前記反応チャンバは、正六面体、直六面体（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｐａｒａｌｌｅｌｅｐｉｐｅｄ）及びシリンダ状を含むいかなる形でも可能である。
前記第１グルーブは、約０．３ｍｍないし３ｍｍの幅を有しうる。前記第１グルーブは、シリコン基板の厚さが３００μｍである場合、約２００ないし２９０μｍの深さを有し、シリコン基板の厚さが５００μｍである場合、約２００ないし４９０μｍの深さを有するものが望ましい。しかし、前記第１グルーブのサイズは前記特定な範囲の値に限定されるものではない。
前記反応チャンバの温度調節用の前記温度調節器は、混成化及び脱混成化に必要なＰＣＲ反応温度サイクルを熱的に調節するためのヒータと温度センサとを含みうる。前記チャンバの温度は、チャンバ近くの基板に一つ以上の電気抵抗ヒータを提供するか、またはパルス波レーザや他の電磁気波エネルギーをチャンバに加えて調節される。また、前記装置は一般的な冷却装置をさらに含みうる。前記ヒータに使われる電極は、チャンバの下部またはその周りに設置される。望ましくは、前記電極はチャンバの下部の基板面に配置される。
前記装置は、増幅されたポリヌクレオチドを検出する検出部及び前記ポリヌクレオチドを排出する出口１２をさらに含みうる。前記検出部は、ポリヌクレオチドの検出に使われる一般的的な装置、例えば、流体フロー抵抗の変化を測定する手段、蛍光または分光学的検出手段が使用されうる。また、前記出口は、本発明の微細フローシステムの一部であり、前記チャンバと流体を伝えることが可能なように連結されて設置されうる。
また、本発明の装置は前記反応チャンバと流体を伝えることが可能なように連結されており、細胞サンプルを破砕するための細胞破砕手段をさらに含みうる。
図３は、複数の、ポリヌクレオチドを増幅する装置が一つの基板上に設置された本発明のポリヌクレオチド増幅装置の他の一例を示す平面図である。
図３に示されるように、前記ポリヌクレオチド増幅装置は、４つの単位ポリヌクレオチド増幅装置を含む。前記単位ポリヌクレオチド増幅装置は、単一基板に微細設置される。各ポリヌクレオチド増幅装置は、基板４、微細フローシステム、第１グルーブ１４及び温度調節器（図示せず）を含む。前記微細フローシステムは、サンプル注入口１０、サンプルフローチャンネル６及び重合反応チャンバ８で構成される。前記第１グルーブ１４は、前記重合チャンバ８の周囲に設置される。前記温度調節器は、前記基板４の下表面に設置される。また、前記温度調節器は、前記基板４の前記反応チャンバ下に設置されうる。前記多チャンバ装置は、単一基板に設置されるため、サンプル中の複数のポリヌクレオチドを温度が各々独立的に調節される別途のチャンバで同時に増幅できる。
本発明の装置のさらに他の一実施態様によれば、各単位ポリヌクレオチド増幅装置の境界をなす第２次グルーブ１６が設置される。各単位ポリヌクレオチド増幅装置の前記チャンバは独立に温度が調節される。したがって、各単位装置は、前記チャンバの周辺に設置された前記第１断熱グルーブ１４と前記各単位装置間に設置された第２次グルーブ１６とによって、ＰＣＲを独立に行える。
前記多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置は、前記各チャンバで同じまたは異なるタイムスケジュールに沿ってＰＣＲを行わせる温度制御装置を含みうる。前記温度制御装置は、例えば、制御部、電力供給部、温度センサ部及びヒータ部を含みうる。ここで、前記制御部は、事前に設定された制御温度及び制御時間を含む制御情報と前記温度センサ部から提供された実際の温度情報とに基づく制御信号を発生させて前記電力供給部に提供する。前記電力供給部は、入力された制御信号によって前記ヒータに電力を供給する。前記ヒータ部は前記電力供給部から電力を受けて熱を発生し、前記温度センサ部は、前記チャンバの実際の温度を測定して前記制御部に供給する。前記制御部から前記電力供給部への制御信号は、ＰＩＤ法またはオン／オフ演算法を利用して供給される。オン／オフ演算法を使用する場合、ＭＯＳＦＥＴが利用されうる。
本発明のポリヌクレオチド増幅装置は、半導体製造工程で一般的に用いられるフォトリソグラフィ工程によって製造されうる。
例えば、次のフォトリソグラフィ工程によって製造されうる。シリコンなどの第１基板上に酸化膜を被覆し、フォトマスクを利用してサンプルフローチャンネル、重合反応チャンバ及び断熱用グルーブをパターニングする。次いで、得られた表面は、酸化膜及びウェットエッチングまたは反応性イオンエッチングを含むドライエッチング方法を利用して所望の深さまでエッチングする。必要な場合、このようなパターニング及びエッチング過程を数回反復できる。また、前記第１基板の下面も前記のようなパターニング及びエッチング過程を経て、白金、金、ニッケル及び銅などの金属膜で被覆して電極を形成する。また、シリコンなどの第２基板上に酸化膜を被覆し、フォトマスクを利用してサンプル注入口、断熱用グルーブ及び産物出口をパターニングし、所望の深さまでエッチングする。このように製作された第１基板及び第２基板を接合して、本発明のポリヌクレオチド増幅装置を製造する。前記接合は、カソード接合、フッ素接合、熱接合またはポリマフィルム接合などの方法によって行う。
本発明の一実施態様であるポリヌクレオチド増幅装置には一つ以上のヒータとセンサとが載置される。前記センサは、前記チャンバの温度を一定に維持し、この温度で誘導される電圧を測定して温度と電圧との相関関係を求める。制御部は、このような関係を利用し、センサで測定された特定電圧を特定温度に転換して表示する。
以下、本発明について実施例を通じてさらに詳細に説明する。しかし、これら実施例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
（ポリヌクレオチド増幅装置における断熱グルーブの有無によるチャンバの温度上昇の様相及び温度分布）
（１）温度分布の測定
重合反応チャンバを４１０Ｋまで加熱しながら、図１に示されるような重合反応チャンバの周辺にグルーブが設置されたポリヌクレオチド増幅装置の温度分布を測定した。対照群として、断熱グルーブのないポリヌクレオチド増幅装置を使用した。前記断熱グルーブのないポリヌクレオチド増幅装置は、断熱グルーブがないことを除いては、図１に示す装置と同じである。前記グルーブは、幅１ｍｍ、深さ２５０μｍである。
前記グルーブの設置されたポリヌクレオチド増幅装置は、温度を４１０Ｋまで上げるのに約２．８Ｗの電力を消費したが、グルーブの設置されていない前記装置は約４Ｗの電力を消費した。したがって、前記グルーブを設置することによって、電力消費量が３０％減り、断熱効果があることが分かる。
（２）温度上昇の様相の測定
重合反応チャンバに４Ｗの一定電力を加え、図１に示すような重合反応チャンバの周辺にグルーブが設置されたポリヌクレオチド増幅装置の温度上昇の様相を測定した。グルーブは、深さが全て２５０μｍであり、グルーブの幅は各々１００μｍ、１，０００μｍ及び４、０００μｍである、３つの断熱グルーブを有するポリヌクレオチド増幅装置を使用した。対照群として、断熱グルーブのないポリヌクレオチド増幅装置を使用した。前記断熱グルーブのないポリヌクレオチド増幅装置は、断熱グルーブがないという点を除いては、図１に示す装置と同じである。
その結果を図４に示す。図４に示されるように、グルーブの形成された前記増幅装置が対照群装置に比べてさらに早く温度が上昇し、最終平衡温度も高い。温度上昇速度は、グルーブ幅に比例する。しかし、幅が約１ｍｍ以上であるときには、それ以上昇温速度及び平衡温度は高まらない。
（多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置での温度調節）
図３に示される４つのチャンバを含み、白金薄膜温度センサが設置されたポリヌクレオチド増幅装置を利用し、前記増幅装置内のチャンバ温度を制御した。
３．６μｌのＰＣＲ反応液はサンプル注入口１０を通じて注入し、サンプルフローチャンネル６を経て重合反応チャンバ８に供給した（図３）。次いで、５５℃で３０秒、７２℃で３０秒、９０℃で３０秒、９５℃で３０秒を反復的に維持させる温度制御情報を制御部に入力し、電力供給部を駆動した。
図５は、本発明の一実施態様による多チャンバポリヌクレオチド増幅装置における温度センサの電圧変化を示すオシログラフである。図５において、ｘ軸は時間を、ｙ軸は電圧を示す。また、各電圧に対応する実際の温度及び持続時間を示す。図６は、温度センサの電圧変化を制御部が温度に換算して認識する値を示すオシログラフである。図５及び６の下端は、オン／オフスケジュールを示す。
図５及び６に示されるように、白金薄膜温度センサの出力電圧を制御部のコンピュータが矛盾なく認識している。これは多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置の温度を矛盾なく調節できることを示す。
図７及び８は、前記装置のチャンバを常温から５５℃に加熱して維持したとき、ヒータのオーバシュート及び定常状態の誤差を示す。図７及び８に示されるように、オーバシュートが約０．６℃未満であり、定常状態の誤差は約±０．４℃である。また、温度の上昇速度は６．７℃／ｓｅｃである。これは本発明の多チャンバ増幅装置が０．２ｍｌの反応チューブを使用する従来のバルクＰＣＲ装置に比べて昇温及び冷却特性は良く、定常状態の誤差は似ていることを示す。
（多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置を利用したＰＣＲ）
図３に示される４つのチャンバを含み、白金薄膜温度センサが設置されたポリヌクレオチド増幅装置を利用してＰＣＲを行った。
前記増幅装置を利用したＰＣＲは、ＰＣＲコアシステムＩＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，米国）を使用して行った。上流及び下流対照群プライマ、ｄＮＴＰ、塩、ＤＮＡ重合酵素及び前記プラスミドＤＮＡサンプルを含むプリミックスを製造した。このプリミックスを注入口に注入し、サンプルフローチャンネルを通じて２．６μｌ体積の重合反応チャンバに充填した。サンプル注入口及び出口を微細ブロックとエポキシとを利用して密封した。ＰＣＲ温度サイクルは５５℃で３０秒、７２℃で３０秒及び９５℃で３０秒と３０回反復した。
図９は、増幅されたＰＣＲ産物を電気泳動した結果を示す。図９において、レーン１は負性対照群、レーン２は本発明の多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置を利用して増幅された産物及びレーン３は従来の０．２ｍｌ反応管を使用する増幅装置を利用して増幅された産物であり、Ｍはサイズマーカを示す。図９で示されるように、本発明の多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置を使用してポリヌクレオチドを増幅し、対照群増幅装置を使用して増幅した結果と類似した結果が得られる。
産業上の利用分野
本発明のポリヌクレオチド増幅装置によれば、基板に断熱グルーブを設置することによって、前記反応チャンバの温度制御性を高めて消費電力を減少させうる。
また、本発明の前記装置によれば、基板に断熱グルーブを設置することによって、一つの基板に複数のチャンバが設置された多チャンバの増幅装置を製造できる。
本発明の多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置によれば、各チャンバの温度を独立的に調節できる。
本発明のポリヌクレオチド増幅方法によれば、大量の遺伝子を速くて低コストで増幅させうる。
は、本発明のポリヌクレオチド増幅装置を模式的に示す平面図である。 は、本発明のポリヌクレオチド増幅装置を示す断面図である。 は、本発明の多チャンバポリヌクレオチド増幅装置を模式的に示す平面図である。 は、グルーブの幅による反応チャンバの温度上昇の様相を示すグラフである。 は、本発明の多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置の温度センサの電圧変化を示すオシログラフである。 は、前記温度センサの電圧を制御部が認識した値を示すオシログラフである。 は、本発明のポリヌクレオチド増幅装置の温度調節過程で発生する最大のオーバシュートを示す図面である。 は、本発明のポリヌクレオチド増幅装置の温度調節過程で発生する定常状態での誤差を示す図面である。 は、本発明の多チャンバ型ポリヌクレオチド増幅装置を使用して増幅したＰＣＲ産物の電気泳動結果を示す写真である。
符号の説明
４ 基板、
６ サンプルフローチャンネル、
８ 反応チャンバ、
１０ サンプル注入口、
１２ 産物出口、
１４ 第１グルーブ。

Claims (18)

  1. 基板と、
    サンプル注入部、該サンプル注入部から延びるサンプルフローチャンネル及び該サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なように連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、
    チャンバ周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、
    該チャンバ内の温度を調節する温度調節手段と、を含むことを特徴とするポリヌクレオチド増幅装置。
  2. 前記サンプルフローチャンネル及び前記重合反応チャンバの深さは、約０．１ないし５００μｍである請求項１に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  3. 前記サンプルフローチャンネル及び前記重合反応チャンバの幅は、約０．１ないし５００μｍである請求項１に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  4. 前記重合反応チャンバと流体を伝えることが可能なように連結された細胞破砕手段をさらに含む請求項１に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  5. 前記第１断熱グルーブの幅は、約０．３ｍｍないし３ｍｍである請求項１に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  6. 前記第１断熱グルーブの深さは、シリコン基板の厚さが３００μｍである場合、約２００ないし２９０μｍ、またはシリコン基板の厚さが５００μｍである場合、約２００ないし４９０μｍである請求項１に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  7. 基板と、
    該基板上に位置する複数の単位ポリヌクレオチド増幅装置を含むポリヌクレオチド増幅装置であり、
    該単位ポリヌクレオチド増幅装置は、サンプル注入部、該サンプル注入部から延びるサンプルフローチャンネル及び該サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なように連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、
    チャンバ周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、
    該チャンバ内の温度を調節する温度調節手段と、を含むことを特徴とするポリヌクレオチド増幅装置。
  8. 前記サンプルフローチャンネル及び前記重合反応チャンバの深さは、約０．１ないし５００μｍである請求項７に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  9. 前記サンプルフローチャンネル及び前記重合反応チャンバの幅は、約０．１ないし５００μｍである請求項７に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  10. 前記各単位ポリヌクレオチド増幅装置は、前記重合反応チャンバと流体を伝えることが可能なように連結された細胞破砕手段をさらに含む請求項７に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  11. 前記第１断熱グルーブの幅は、約０．３ｍｍないし３ｍｍである請求項７に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  12. 前記第１断熱グルーブの深さは、シリコン基板の厚さが３００μｍである場合、約２００ないし２９０μｍ、またはシリコン基板の厚さが５００μｍである場合、約２００ないし４９０μｍである請求項７に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  13. 各単位ポリヌクレオチド増幅装置の境界をなす第２断熱グルーブを含む請求項７に記載のポリヌクレオチド増幅装置。
  14. （ａ）基板に重合反応チャンバ及び断熱グルーブを含むバイオチップを準備する段階と、
    （ｂ）該重合反応チャンバにサンプルポリヌクレオチド及び重合反応に必要な試薬を供給する段階と、
    （ｃ）ＰＣＲのために前記重合反応チャンバの温度を調節する段階と、を含むことを特徴とするＰＣＲを行ってサンプル中のポリヌクレオチドを増幅させる方法。
  15. （ａ）基板及び複数の単位増幅装置を含み、
    該単位増幅装置は、サンプル注入部、該サンプル注入部から延びるサンプルフローチャンネル及び該サンプルフローチャンネルと流体を伝えることが可能なように連結されたポリヌクレオチド重合反応チャンバを含み、基板上に位置する微細フローシステムと、
    チャンバ周囲の基板に形成された第１断熱グルーブと、
    該チャンバ内の温度を調節する温度調節手段とを含むバイオチップを準備する段階と、
    （ｂ）各重合反応チャンバにサンプルポリヌクレオチド及び重合反応に必要な試薬を供給する段階と、
    （ｃ）ＰＣＲのために該重合反応チャンバの温度を独立的に調節する段階と、を含むことを特徴とするＰＣＲを行ってサンプル中のポリヌクレオチドを増幅させる方法。
  16. 前記バイオチップは、各単位増幅装置の境界をなす第２断熱グルーブを含む請求項１５に記載の方法。
  17. 前記重合反応チャンバの温度を同じ時間スケジュールで独立的に調節する請求項１５に記載の方法。
  18. 前記重合反応チャンバの温度を相異なる時間スケジュールで独立的に調節する請求項１５に記載の方法。
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