JP2005515177A - 自己免疫病理、または外因性タンパク質に対する抗体の出現に関連する疾患の予防または治療を目的とする薬剤調製のためのペプチドデコイ - Google Patents
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Abstract
Description
−デスモプレシンを用いた、中程度の血友病でのFVIII産生促進[Kesteven et al., 1984、Thromb.Haemost. 52, 50〜2];
−プロトロンビン複合体濃縮製剤による凝固カスケードの活性化[Lusher et al., 1983, Blood 62, 1135〜8];
−活性化ヒト組換え体FVIIの投与[Hedner et al., 1993, Transfus. Med Rev. 7, 78〜83];
−ブタVIIIの利用[Hay et al., 1996, Vox Sang 70, 68〜9]、
−活性化プロトロンビン濃縮製剤の利用(US Patent 4,160,02(1979); Method for producing a blood-coagulation-promoting preparation for human blood plasma; US Patent 4,357,321(1982): Method and composition for treating clotting factor inhibitors; US Patent 4,663,164(1987): Aqueous compositions for treating blood clotting inhibitors)、
−第VIII因子断片の利用(US Patent 4,649,132(1987): Treatment of factor VIII inhibitors; US Patent 4,769,336(1987): Treatment of factor VIII inhibitors; US Patent 5,149,637(1992): Recombinant factor VIII fragments)、
−免疫複合体の利用(US Patent 5,543,145(1996): Pharmaceutical composition and method for the suppression of factor VIII inhibitor production)、
−ハイブリッドヒト/ブタ第VIII因子分子の利用(US Patent 5888974: Hybrid human/animal factor VIII)。
−自己免疫病理、またはタンパク質を患者に投与することを必要とする病理の枠組み内で抗体によって特異的に認識される前記タンパク質への前記抗体の結合をインビトロ(in vitro)およびインビボ(in vivo)で阻害する能力、
−前記抗体存在下に前記タンパク質の活性をインビトロおよびインビボで回復させる能力、
に対して選択される上記に規定されたペプチドデコイまたは偽ペプチドデコイの上記の使用である。
−次のような自己免疫病理:
.重症筋無力症
.インスリンに対する自己抗体の出現
.血友病AまたはBそれぞれの自己免疫の変異形の範囲内に入る、特に血友病Aの場合の妊婦での第VIIIまたはIX因子に対する自己抗体の出現、
.特定の不妊症例の原因である抗−精子自己抗体の出現、または
−外因性タンパク質に対する、若しくは遺伝子治療を目的として合成された内因性の組換え体タンパク質に対する抗体の出現に関連した疾患であって、前記タンパク質が血友病AまたはBの様な、これらタンパク質の欠損を原因とする病理の治療の枠組み内で投与される疾患、
の予防または治療を目的とする医薬の調製のための、上記規定のデコイの上記の使用に関する。
(式中:
−n1およびn2は互いに独立に0または1を意味し、
−X1およびX2は互いに独立に天然または非天然型アミノ酸を意味し、
−Xaは8個〜10個の天然または非天然アミノ酸の鎖を表す。)
の第VIII因子のミモトープデコイの使用である。
−X1はY、E、Q、S、R、A、K、N又はTより選択される、
−X2はR、T、H、G、S、L、V、P、F、D、K、A、Q又はIより選択される、
式(I)の上記規定したミモトープデコイの上記使用に関する。
(式中:
−n3は0または1を意味し、
−X3はアミノ酸を意味し、
−X4は疎水性アミノ酸を意味し、
−X5は芳香族アミノ酸を意味し、
−X6は疎水性アミノ酸を表す。
を表す式(I)のミモトープデコイの前記使用に関する。
−X3がI、Q、R、TまたはKより選択され、
−X4がV、T、L、I、M、F、WまたはYより選択され、
−X5がFまたはYより選択され、
−X6がA、M、Y、P、TまたはVより選択される、
ことを特徴とする、式(I)の上記ミモトープデコイの前記使用に関する。
−X7がH、S、T、M、QまたはGより選択され、
−X8がT、A、K、R、QまたはEより選択され、
−X9がS、A、H、F、V、GまたはTより選択され、
−X10がR、K、L、S、H、T、IまたはAより選択され、
−X11がS、T、V、K、R、Y、MまたはDより選択され、
−X12がS、RまたはLより選択され、
−X13がI、HまたはWより選択される、
ことを特徴とする、式(I)の上記規定のミモトープデコイの前記使用である。
−X14がKを意味し、
−X15がRまたはGを意味し、
−X16がNまたはSを意味し、
−X17がRまたはAを意味し、
−X18がAまたはRを意味し、
−X19がRを意味する、
ことを特徴とする、式(I)の上記規定のミモトープデコイの前記使用に関する。
−X1がDまたはAを意味し、
−X2がDまたはAを意味し、
−X3がDまたはAを意味し、
−X4がF、YまたはWを意味し、
−X5がDまたはAを意味する、
ことを特徴とする、式(II)の上記規定エピトープ変異体の前記使用に関する。
*上記規定の式(I)のペプチド配列の少なくとも1つ、および/または上記規定の式(II)のペプチド配列の少なくとも1つ、ならびに
*ヒトまたは動物起源の抽出型または組換え体型第VIII因子もしくはその他誘導生成物から選択された少なくとも1つの化合物、
を含む生成物に関する。
1)エピトープ−変異体型ポリペプチドデコイに関する技術
スポット技術の原理
このスポットメンブレン上で並行してペプチドを合成する方法(Frank, R.(1992) Spot Synthesis: an easy technique for the positionally addressable, parallel chemical synthesis on a membrane support, tetrahedron.48, 9217〜9232)により多数の多様なペプチドを平坦なセルロース支持体の上にまとめて同時に短時間で得ることが可能になった。ペプチドは固定化した形で、スポット当たり50nmのオーダーのスケールで調製される。セルロースのシート(12〜8cm)の上には化学的に反応性である、直径約5mmの円(スポット)が作られ、これがペプチドのC末端アミン酸を結合する固定点の役割を果たす。ペプチド鎖の伸長は、エステル化反応によりC末端からN末端に向けてアミン酸を連続的に付加することで行われる。カップリング中は使用する残基のアミノ化官能基は、塩基性溶媒中に取り除かれる不安定な基(9−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはFmoc基)で一時的に保護する。合成期の間、反応性側鎖は安定基でブロックし、アッセンブリ終了時に脱保護する。合成サイクルは4段階で行われる;第1には、既に固定されているアミノ酸のNH2と次のアミノ酸のCOOHとの間にペプチド結合を形成するが、前記COOHはN−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN,Nジイソプロピルカルボジイミドで前もって活性化しておく。第2に、短ペプチドの形成を回避するために未反応の遊離のNH2官能基をアセチル化する。第3にピペリジンを使って新しいアミノ酸のFmoc保護基を塩基性溶媒中に取り除く。第4に、こうして得たアミノ化官能基の位置をブロモフェノールブルーを使って確認する。このサイクルを必要なだけ繰り返す。合成終了時、アミノ酸の側鎖の脱保護を行ってから、メンブレンと共有結合し続けているペプチドを間接比色免疫アッセイで分析する。
第VIII因子の完全配列を、ドメインBを除いて、スポット法に従い2残基づつ枠をずらした一部が重複するペンタデカペプチドの形にセルロースメンブレンの上に合成した。一般的なプロトコルはMolinaらが既に報告している(Molina, F., Laune, D., Gougat, C., Pau, B. & Granier, C. (1996) Improved performances of spot multiple peptide synthesis, Pept Res. 9, 151〜5)。メンブレンはAbimed(Legenfeld, Germany)により市販されている。Fmocアミノ酸とN−ヒドロキシベンゾトリアゾールはNovabiochemより購入した。異なるカップリング段階を実行するロボットはASP222(Abimed)である。ペプチドは全てそれらのN末端をアセチル化した。ペプチドを合成した後、側鎖の保護基をトリフルオロ酢酸で処理し脱保護した。
ブロッキング液中でメンブレンを飽和した後、一般には0.1〜1μg/mlの濃度で使用される試験対象の阻害抗体の溶液にメンブレンを浸してペプチドの反応性を評価した。洗浄後、アルカリホスファターゼ標識された抗−Fc抗体(Sigma)を1:1000で用い、その基質(BCIP-MTT-MgCl2 Sigma)存在下にインキュベーションしてペプチドと抗体を相互作用させ、試験対象の抗体と結合したペプチドの度合いを示す青色の沈殿を生成した。次に、別の試験に備え青色の沈殿と結合した抗体を除いてメンブレンを再生した。
エピトープが同定された後、反応配列のそれぞれの位置を19種類のアミノ酸(システインを除く)で置換し、スポット合成により一連の類似ペプチドを調製した。スルフィド結合の付加により拘束を導入しても類似エピトープを得ることができる。
ファージディスプレイ技術の原理
ペプチドリガンドは、それらの持つ抗体との結合能のおかげで、ファージディスプレイ技術(Smith, G.P. (1985) Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface, Science. 228, 1315〜7)を用い、繊維状ファージの表面にランダムにペプチドを提示させることで、容易に得ることができた。これらペプチドはファージのpIIIタンパク質の表面(最大数5コピー)またはpVIIIタンパク質の表面(最大数2700コピー)のいずれかに露出させることができる。これらペプチドは様々なサイズ(6AA〜30AAまで)を持ち、直線型、またはサルファーブリッジ(Sulpher bridge)により拘束されていてもよい。
ランダムペプチドのスクリーニングを実施するために、各種ライブラリーを用いた:
*ランダムペプチドがファージのpVIIIの表面に発現している(直線型15mer、拘束型12mer、半拘束型17merおよび直鎖型30mer)4ペプチドライブラリ。最後のものはL.L.C.Bonnycastle (University Burnaby, BC, Canada)(Bonnycastle, L.L., Mehroke, J.S., Rashed, M., Gong, X. & Scott, J.K.(1996) Probing the basis of antibody reactivity with a panel of constrained peptide libraries displayed by filamentous phage, J Mol Biol. 258, 747〜62)に記載されており、約1013TU/mlより構成され、fd−tetファージから誘導されたf88.4ベクターをはじめにして作られた。
*ランダムペプチドがファージのpIIIの表面に発現している(直線型9merおよび拘束型12mer)2ペプチドライブラリー。最後のものはDr Mazzuccheli L(Mazzucchelli, L., Burritt, J. B., Jesaitis, A. J., Nusrat, A., Liang, T. W., Gewirtz, A. T., Schnell, F. J. & Parkos, C. A. (1999) Cell-specific peptide binding by human neutrophils, Blood. 93, 1738〜48)により記載され、その多様性は109TU/mlのオーダーである。
バイオパニング技術は、Smithらにより記載の上記プロトコルに従って実施した。選択と増幅を、pIIIとpVIIIライブラリーについて並行して3回行った。各選択サイクルについては、、最初の2回には1〜5μg/mlの濃度の、3回目には0.1〜0.5μg/mlの濃度の各種阻害抗体の炭酸バッファー(NaHCO3、100mM、pH8.6)溶液を10×1.5cmのペトリ皿(Falcon 1029)上に一晩、4℃で攪拌しながら吸着させた。0.05%TBS−T(Tris緩衝化生理食塩水:1.37MのNaCl/26.8mMのKCl/0.5MのTris塩基−0.05%Tween 20/pH7)による2分間の洗浄を5回行って過剰の抗体を取り除いた後、非特異部位を事前に濾過しておいた0.1% TBS−T−3%BSA溶液を使って2時間、37℃で飽和した。この最後の溶液を0.05%TBS−Tによる2分間、5回の洗浄により取り除いた後、2.1011TU(形質導入単位)、即ち各ライブラリーの多様度の100倍である各一次ライブラリー、または選択サイクルより得たファージ溶出液を一晩、4℃で攪拌しながらインキュベーションした。保持されなかったファージを、0.5%TBS−Tによる2分間、10回と0.05%TBS−Tによる2分間、5回の洗浄で取り除いた。それから保持されたファージを酸性溶出液(HCl 0.1M/グリシン/BSA1mg/ml/pH2.2の事前濾過しておいた溶液3mlを30分間攪拌しながらATでインキュベーションした後2MのTris−HCl,pH9の150μlで中和した)を使って溶出するか、またはFVIIIとの競合(4℃でのONインキュベーションにより)による溶出を利用して溶出した。次に各種溶出液を使ってE.Coli K91細胞を感染させて増幅した。この増幅は2段階で行われた:対数増幅期の細菌懸濁液(550nmの吸光度で1.8)5mlを各溶出液に加えた。攪拌しないで10分間、37℃でインキュベーションした後、テトラサイクリン(Tc)(pVIIIライブラリーズ)0.2μg/mlまたはカナマイシン(Ka)0.75μg/ml(pIIIライブラリーズ)を含むLuria-Bertani培地(LB)93mlを加え、225rpmにて30分間、37℃でインキュベーションした。次に濃度をTcについては20μg/mlに、Kaについては75μg/mlに調整し、続いて懸濁液を一晩、225rpm、37℃でインキュベーションした。次にこれら各種細菌懸濁液を4℃、4000rpmで25分間遠心分離し、さらに8000rpmにて12分間遠心分離して細菌を沈殿した。ファージを含む上清を、上清100ml当たり15mlの割合で、ポリ(エチレングリコール)8000/2.5M NaClに取り;一晩、4℃で沈殿させた。4℃、8000rpm、40分間の遠心分離後、沈査を50mMのTBS/NaCl3ml内に取り、37℃、30分間、150rpmにてインキュベーションした。中身を3本のエッペンドルフチューブに移し、15000rpmで10分間、4℃にて遠心分離して細胞破砕物を除いてから、無菌の1.5ml−バイアルに移して−80℃に保管した。
ライブラリーのスクリーニングに用いた各種阻害抗体をNaHCO3バッファー中1μg/mlにしてマイクロタイタープレート(Nunc)上に一晩、4℃で固定化した。ウエルを0.1%PBS−T−2%ミルクで1時間30分、37℃で飽和した。次いで各種パニングに由来するファージを0.1%PBS−T−2%ミルクバッファーで1/25に希釈して1時間30分、37℃でインキュベーションした。これらインキュベーションのそれぞれの間に0.1%PBS−Tによる洗浄を、飽和後を除き3回行った。結合したファージを1:3000に希釈したペルオキシダーゼ結合抗M13抗体(Amersham Boehringer)を使い、1時間、37℃でインキュベーションして検出した。5回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質(OPD)を加えた。暗所で30分間反応してから、450nmで吸光度測定を行った。4NのH2SO4を加えて反応を停止してから、490nmで再度測定を行った。
ファージ由来のDNAの配列決定は、自動シークエンサ(EUROGENTEC)で行った。用いたプライマーはpIIIについては5′ GTT TTG TCG TCT TTC CAG ACG 3′であり、pVIIIについては5′ TCG GCA AGC TCT TTT AGG 3′であり、ペプチド挿入体の下流に位置している。
a)可溶性ペプチドの合成
次にスポット法で同定された各種エピトープ、またはファージディスプレー技術で決定されたミモトープを、可溶性相のFmoc化学(Gausepohl, H., Boulin, C., Kraft, M. & Frank, R.W.(1992) Automated multiple peptide synthesis, Pept Res. 5, 315〜20)に基づくAbimed AMS422合成装置を用いて可溶性合成ペプチドの形で合成した。ペプチドを脱保護し、適当なスカベンジャー存在下にトリフルオロ酢酸で処理して樹脂から切り外した。次にペプチドを凍結乾燥し、その純度をHPLCで調べた。必要に応じて90%を越える均一度を得るために、HPLCを用いてペプチドを精製した。
FVIIIを4℃でONプレート上に固定化した。同時に阻害抗体とそのエピトープペプチドとを、ONレンジの中、4℃、0.1%PBS−T−2%ミルク中で前インキュベーションした。1時間0.1%PBS−T−2%ミルクで飽和した後、抗体(Ab)−ペプチド混合液を固定化FVIIIと2時間、37℃でインキュベーションした。これらインキュベーションのそれぞれの間で、飽和後を除き0.1%PBS−Tを用い3回づつ洗浄を行った。FVIII−抗体複合体の検出は、1:3000に希釈したペルオキシダーゼ結合マウスまたはヒト抗−IgGと1時間、37℃でインキュベーションすることで達成された。0.1%PBS−Tで5回洗浄した後、ペルオキシダーゼ基質(OPD)を加えた。暗所で30分間反応してから450nmで吸光度測定を行った。H2SO4 4Nを加え反応を停止した後、更に490nmで吸光度を測定した。
この機能試験(Kasper, C. K. & Pool, J. G.(1975) Letter: Measurement of mild factor VIII inhibitors in Bethesda units, Thromb Diath Haemorrh. 34, 875〜6)は完全な凝固を行うために各種凝固因子(FIXa、FVIII、リン脂質、カルシウム等)から構成される混合物に必要な時間を測定することから成る。抗体の阻害効果は、この種の試験では凝固時間の延長から特徴浸けられ、抗体の阻害能が高いほど凝固時間の延長も長くなる。抗体の阻害特性はBethesda単位で表されるが、これはFVIIIの凝固活性の50%を中和するのに必要な抗体濃度の逆数である。逆にペプチドの中和作用は、阻害剤の非存在時に得られる初めの凝固時間に戻す変換である。
1)抗体の選択:
次のものを使用した:
・以後ESH8と呼ぶ、FVIIIの凝固促進活性に対し極めて強力な中和活性(6300 Besthesda 単位/mg [Scandella et al., 1995, Blood 86, 1811〜9])を有するマウスモノクローナル抗体。この抗体は第VIII因子のC2ドメインへのヒト抗体の結合を良い見本であり、
・2C11ヒトモノクローナル抗体(Jacquemin et al., 1998、上記)、
・以後F7B4、F29F11、F14A12、F18B1、F19C2およびF21C1と呼ぶ複数のマウスモノクローナル抗体で、上記先頭の3つは第VIII因子のa1酸性領域へのヒト抗体の結合のモデルを、そして残りはa3酸性領域へのヒト抗体結合のモデルである。
「エピトープ変異体」型ペプチドデコイは、エピトープのアミノ酸配列の変異を導入するためのスポット技術を用いて得た。エピトープ変異体デコイは抗体との反応性を保持しているか、またはエピトープより強い反応性を示すことができる。例えば抗FVIII F7B4抗体のD356VVRF360エピトープに関するその種のアプローチでは、反応性を失うことなくF360を2種類の別の芳香族アミノ酸WおよびYと置換できることが示される。別の例では、環状型エピトープの例としてCDDDLTDSEMDVVRFDCペプチドが評価され、そしてAAALTDSEMDVVRFAペプチドを使って負電荷の重要性が研究されている。これら「エピトープ変異体」型デコイは全て標準的なペプチド合成法を使い得て、そして抗第VIII因子抗体への結合能を測定した。
デコイの遮断活性はELISA試験によりインビトロで検証できる。用いたフォーマットは、加えるデコイの濃度を上げることで阻害抗体の第VIII因子への結合の阻害を示すことを可能にする。デコイの中和能は、Bethesda試験のような機能試験(Kasperの方法、[Kasper et al., 1975, Thromb. Diath. Haemorrh. 34, 875〜6])で確認できる。
ペプチド107がFVIII−2C11抗体結合の阻害に比較的効果的なペプチドでることが証明されたことから、発明者は2C11の阻害活性に対するその中和能に強い興味を持った。
Claims (31)
- 自己免疫病理の予防もしくは治療または外因性タンパク質に対する抗体の出現と関連した疾患の予防または治療を目的とする医薬の調製のための、前記自己免疫病理の枠組み内の内因性タンパク質に対して、または、特にタンパク質の欠損を原因とする病理の枠組み内で患者に投与される外因性タンパク質に対して生ずる可能性のある抗体に結合するペプチドデコイまたは偽ペプチドデコイであって、アミノ酸配列が前記抗体の認識するエピトープのアミノ酸配列とは異なるペプチドデコイまたは偽ペプチドデコイの使用。
- 約6個〜約20個の間の天然または非天然アミノ酸(そして好ましくは約8個〜約16個の間のアミノ酸)を含み:
−自己免疫病理または患者へのタンパク質の投与を必要とする病理の枠組みの中で抗体により特異的に認識される前記タンパク質への抗体の結合をインビトロおよびインビボで阻害する能力、
−前記抗体存在下に前記タンパク質の活性をインビトロおよびインビボで回復する能力、
に対して前記デコイが選択される、請求項1記載のペプチドデコイまたは偽ペプチドデコイの使用。 - −以下のような自己免疫病理:
・重症筋無力症、
・インスリンに対する自己抗体の出現、
・血友病AまたはBそれぞれの自己免疫変異形の枠組み内にある、特に血友病Aの場
合には妊娠女性での第VIIIまたはIX因子に対する自己抗体の出現、
・不妊の特定症例の原因である抗−精子自己抗体の出現、または、
−外因性タンパク質に対する、または遺伝子治療の目的で合成された内因性の組換え体タンパク質に対する抗体の出現に関連した疾患であって、血友病AまたはBの様なタンパク質の欠損を原因とする病理の治療の枠組み内で前記タンパク質が投与される疾患、
の予防または治療を目的とする医薬の調製のためのデコイの、請求項1または2記載の使用。 - 血友病Aの枠組みの中で投与される組換え体もしくは非組み換え体の内因性第VIII因子に対する、または外因性第VIII因子もしくは誘導体に対する抗体の出現に関連した疾患の予防または治療を目的とする医薬の調製のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のデコイの使用。
- ペプチドライブラリーを発現するベクターから得られたペプチドデコイの、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 抗体が認識するタンパク質のエピトープと相同性を有さないか、または約10%〜約30%を含む弱い相同性でさえも有するデコイであって、またミモトープデコイを意味するデコイの、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 第VIII因子のミモトープデコイの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 式(I)中の:
−X1がY、E、Q、S、R、A、K、NまたはTより選択され、
−X2がR、T、H、G、S、L、V、P、F、D、K、A、QまたはIより選択される式(I)のミモトープデコイの、請求項8記載の使用。 - 式(I)中のXaが次式の配列:
(X3)n3−X4−X5−G−K−T−X6−L
(式中、
−n3は0または1を表し、
−X3はアミノ酸を表し、
−X4は疎水性アミノ酸を表し、
−X5は芳香族アミノ酸を表し、
−X6は疎水性アミノ酸を表す。)
を表す式(I)のミモトープデコイの、請求項8または9記載の使用。 - −X3がI、Q、R、TまたはKより選択され、
−X4がV、T、L、I、M、F、WまたはYより選択され、
−X5がFまたはYより選択され、
−X6はがA、M、Y、P、TまたはVより選択される、
ことを特徴とするミモトープデコイの、請求項12記載の使用。 - −X7がH、S、T、M、QまたはGより選択され、
−X8がT、A、K、R、QまたはEより選択され、
−X9がS、A、H、F、V、GまたはTより選択され、
−X10がR、K、L、S、H、T、IまたはAより選択され、
−X11がS、T、V、K、R、Y、MまたはDより選択され、
−X12がS、RまたはLより選択され、
−X13がI、HまたはWより選択される、
ことを特徴とするミモトープデコイの、請求項15記載の使用。 - −X14がKを表し、
−X15がRまたはGを表し、
−X16がNまたはSを表し、
−X17がRまたはAを表し、
−X18がAまたはRを表し、
−X19がRを表す、
ことを特徴とするミモトープデコイの、請求項20記載の使用。 - 抗体が認識するタンパク質中に存在するエピトープに対応するペプチドデコイであって、そのペプチド配列が少なくとも1個のアミノ酸の削除、置換または付加により修飾されており、エピトープ変異体を意味するペプチドデコイの、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 第VIII因子のエピトープ変異体の、請求項23記載の使用。
- −X1がDまたはAを表し、
−X2がDまたはAを表し、
−X3がDまたはAを表し、
−X4がF、YまたはWを表し、
−X5がDまたはAを表す、
ことを特徴とするエピトープ変異体の、請求項25記載の使用。 - 請求項1〜27のいずれか1項に記載されるデコイを、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項8〜22のいずれか1項に記載される式(I)のペプチド配列。
- 請求項25〜28のいずれか1項に記載される式(II)のペプチド配列。
- 血友病Aを患う患者の出血事故の治療または予防の枠組みの中で、第VIII因子補充療法において、配合生成物として同時に、別々にまたは長期にわたって使用される、
*請求項29記載の式(I)のペプチド配列の少なくとも1つ、および/または請求項30記載の式(II)のペプチド配列の少なくとも1つ、および
*ヒトまたは動物起源の抽出型または組換え体型第VIII因子もしくはその他誘導体から選択された少なくとも1つの化合物、
を含む生成物。
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