JP2005514996A - 組織をその誘電特性に基づいて検査する方法とシステム - Google Patents

Abstract

以下の工程を含む、組織を他の組織から識別するために被検組織の誘電特性に基づいて組織を検査する方法およびシステム：内側導体（１２）と外側導体（１１）を備えたプローブ（１０）を被検組織（１５）に印加し、ここでプローブがプローブの末端の開放空洞（１４）中に引き込まれた被検組織内にフリンジ電界を生成し次いでそこから反射パルスを生成しそのとき無視できる放射線が組織自体に浸透し；前記反射電気パルスを検出し；次いで前記反射電気パルスの電気的特性を前記印加電気パルスの電気的特性と比較して前記被検組織の誘電特性を表示する。

Description

本発明は、被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために組織を検査する方法と装置に関する。本発明は、癌組織、特に乳癌組織を正常で健康な組織から識別するのに特に有用であるから、特にこの用途について以下に説明する。

乳癌は今日女性の癌による死亡の二番目に多い（肺癌に続いて）原因であり、そして女性の癌の二番目に多い（皮膚癌に続いて）最も一般的な形態である。世界保健機関によれば、今年全世界で１２０万人以上のヒトが乳癌と診断されると予想されている。米国癌協会は、２００１年に米国の女性に浸潤性乳癌（Ｉ〜ＩＶ期）の約１９２，２００名の新しい症例が診断され、別の４６，４００名の女性が非浸潤性乳癌の上皮内管癌と診断されると推定している。稀ではあるが、乳癌は男性にも発生し２００１年に１５００の症例が男性において診断されると推定されている。さらに、２００１年に米国にて乳癌で４０，６００名の死亡者（女性４０，２００名、男性４００名）が出ると推定されている。乳癌の発病率（女性１００，０００名当たりの新しい乳癌の数）は、１９８０年代に約４％増大したが１９９０年代には女性１００，０００名当たり１００．６症例で横ばいになっている。乳癌による死亡率も１９９２年と１９９６年の間にかなり低下し若い女性の場合最も大きく減少した。乳癌による死亡者の上記減少は医療専門家の早期発見とより有効な治療が関連している。

乳房撮影法が現在、乳癌を早期発見するのに利用できる最高のスクリーニング法である。乳房撮影法で亜種病変部が発見されるとその個体は生検又は他の進歩したスクリーニング法、例えば超音波法又はＭＲＩ ＣＴ法などを受けるよう指示される。生検を受ける女性の２０％だけが外科治療に進む。組織学的に確認する伝統的方法としては直視下外科生検法がある。別の方法として画像案内生検があるが、これは侵襲性は低いがコスト高である。米国における乳房生検の全数は一年当たり約１．２Ｍである。直視下外科生検法自体は乳房を切開して腫瘍又は腫れ物を好ましくは完全に摘出する外科的方法である。

しかし伝統的生検法は必ずしも成功するわけではなく、症例の約０．５〜１７％は適切な病変部を成功裡に摘出できない。生検が失敗するいくつかの原因としては、１）位置確認ワイヤの放射線配置の不良、２）上記ワイヤの手術前と手術中の移動、３）適切な組織を切り取る際の外科手術の不正確さと不十分さ、４）試料のＸ線写真撮影の失敗、及び５）病理学者が外科医の提供するより大きい組織試料によって探索する際の病巣の位置決定の失敗がある。

上記理由はすべて、外科医が、外科手術中、腫瘍のリアルタイムの表示又は形状表示を受け取っていないという外科手術中の基本的な問題から起こる。癌細胞を正確に形状表示することは困難であるから、外科医は全腫瘍を除いたことを十分に保証するのに実際に必要である以上に切除してしまうことがある。

現在、Ｉ期及びＩＩ期の乳癌の女性は、非定型的乳房切除法と即時再建手術で治療される候補者である。乳房保存療法（ＢＣＴ）も利用できる。乳房保存療法は、乳房小結節及び腋窩リンパ節を含む腋窩脂肪パッド（乳房の約１／４）の外科的除去からなっている。いくつかの症例ではこれに続いて乳房と腋窩の領域に放射線療法を行う。この種の手術では、目標が乳房に対する損傷を最小限にしながら腫瘍を完全に除くことであるから、手術中の癌組織の正確な辺縁の評定又は形状提示はこの方法を成功させるために非常に重要である。

腫瘍の完全除去と乳房の保存の上記折衷を最適に行うことは、外科医が腫瘍の実際の辺縁を知らないので通常困難である。外科医が手術中オンライン辺縁検出器で腫瘍辺縁を明確に形状表示できるならば、この折衷はより良好に最適化できるであろう。

癌細胞、特に乳癌細胞を生物インピーダンスを利用して認識できることは生物医学の文献^{５，６，７，８}で十分に立証されている。生物インピーダンスの通常の測定法は、試料を特別なチャンバーに入れその試料に交流電流を印加して各周波数において試料にかかる電圧を記録する方法である^９，１０。ごく最近の方法は、ヒトの身体に接続されて生理学的変化と病理学的変化を測定する多重電極マトリックスに依存している。これらの方法のいくつかは人体内の腫瘍細胞の位置を特定し画像を作成することを目的としている^{１１，１２}。この方法は、ＦＤＡが認可しているが波長が長いという固有の制限がありかつ接触電極からのノイズのためその精度はスクリーニング装置に必要な精度としては不十分である。

磁気生物インピーダンスに基づいた別の方法^１３は磁気誘導によって生物インピーダンスを測定する。この方法は、電磁源及び一般に１〜１０ＭＨｚの周波数範囲で作動するレシーバーの両者として作動する単コイルからなっている。このコイルが導電体に固定幾何学的に配置されると、コイルの交流電界に渦電流が生じる。生物インピーダンスが変化すると渦電流が変化し、その結果、これら渦電流の磁界が変化する。このコイルはかような変化を検出するレシーバーとして作動する。この方法の実験は、１％の転移腫瘍と２０％の転移腫瘍を識別する感度９５％及び特異性６９％を達成した。腫瘍と正常細胞の識別はさらに良好である。

特定の周波数で組織のインピーダンスをもたらす正確な機構は完全にはわかっていないが、概略の機構^{１４，１５}は、実験で裏付けられている半経験的モデル^{１６，１７，１８}で十分に説明されている。

ヒトの組織の電気インピーダンスの変化は、腫瘍、病変部などの異常を表示していると特許文献に説明されている。例えば米国特許第４，２９１，７０８号、同第４，４５８，６９４号、同第４，５３７，２０３号、同第４，６１７，９３９号及び同第４，５３９，６４０号は、患者の皮膚に押し当てて組織のインピータンスを測定して二次元のインピーダンスマップをつくるマルチエレメントプローブを使用した組織の特性を決定する従来技術のシステムを例示している。この種の他の従来技術は、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ ０１／４３６３０号、米国特許第４，２９１，７０８号及び同第５，１４３，０７９号に記載されている。しかし上記装置は、組織又は身体に電気的に接触させねばならない一組の電極を使うのでその接触は通常ノイズ源になりかつ器官上でのプローブの操作性も制限する。

他の先行特許、例えば米国特許第５，８０７，２５７号、同第５，７０４，３５５号及び同第６，０６１，５８９号は、ミリメートル波及びマイクロ波の装置を使用して生物インピーダンスを測定し異常組織を検出する。これらの方法は、自由伝搬放射線又は導波放射線を導波管を通じて器官に向ける。その放射線は器官内の比較的小さい容積に集中されそしてその反射放射線が測定される。しかしこれらの方法は、回折限界によって制限されるので精度と空間解像度が不十分である。

他の従来技術の方法は、組織のインピーダンスに影響される共振器の共振周波数を測定することに基づいている。この方法もアンテナからの放射線、通常同軸ラインに取り付けられた小さいダイポールアンテナからの放射線を使用する。この装置は、非接触式であるが実際には器官内の平均値を測定し、小腫瘍を検出するその性能は確かでない。類似の従来技術が、Ｘｕ，Ｙ． ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｐｅｒｍｉｔｉｖｉｔｙ ｕｓｉｎｇ Ｏｐｅｎ Ｅｎｄｅｄ Ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌ Ｃｏａｘｉａｌ Ｐｒｏｂｅｓ」，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ ＡＰ−４０（１），Ｊａｎ １９９２，ｐｐ１４３〜１５０．３に記載されている。米国特許第６，１０９，２７０号（２０００年ＮＡＳＡ）は、リアルタイム神経外科の用途で組織を識別するマルチモダリティー装置の測定原理を記載している。

他の公知の従来技術としては、絶縁体に囲まれ外部シールド内に封入されている中央導電性ワイヤを有する終端開放同軸プローブ^{２，３，４}がある。この種のチップは近傍界エバネセント波（ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ ｗａｖｅ）と遠方界伝搬波の両者を生成する。この伝搬波は、近傍界エバネセント波と干渉するので望ましくない。伝搬波を最小限にするため、研究者は直径を小さくした同軸ケーブルを使おうと試みた。しかし、結局エネルギー損失が大きくかつ製造することが困難なためその導入は制限された。

他の既存の医療機器は、癌組織と健康な組織などの異なるタイプの組織の間の界面を検出する一般的な診断を行う。しかしこのような検出は、臨床の面で手術前の走査に限定されるか又はＭＲＩ ＣＴ乳房撮影法などの何百万ドルもする大型走査機が必要になる。さらに、これらの検出法をリアルタイムで使用する試みは身体の移動に非常に敏感であるので実際に切断ナイフ又は生検針を配置するのに使用できない。既存の装置は限定された用途の診断データを提供する。というのはサンプリングされたり又は取り出された組織は、手術前のＣＴ又はＭＲＩ Ｕｓの走査によって提供されるローカリゼーションが頭蓋内生検サイト（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｂｉｏｐ ｓｉｔｅ）に翻訳される精度に全面的に依存しているからである。器官又はローカリゼーション装置の移動は生検のローカリゼーションにエラーをもたらす。また針又はナイフで切り取られる組織に関する情報は全く提供されない。

このように生物インピーダンスを測定することによって乳癌組織を検出することは十分に立証されかつこの技術が身体内の癌細胞の形状表示を行えることが証明されている。しかし、十分に高い精度で局所組織の特性を決定しかつ乳房撮影法に匹敵する空間解像度を有しリアルタイムで生物インピーダンスを測定する信頼性のある装置は現在存在しない。

本発明の目的は、被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために組織を検査する際の上記の１以上の点について利点を有する方法及びシステムも提供することである。本発明の他の目的は、癌組織を健康な正常組織からリアルタイムでより正確に識別できる方法とシステムを提供することである。

本発明の一つの広い側面によって、電気パルスをプローブを通じて被検組織に印加し、その結果プローブが被検組織内にフリンジ電界を生成し次いでそこから反射パルスを生成しそのとき無視できる放射線が被検組織の近くの他の組織又は生物体に浸透し；その反射電気パルスを検出し；次いで反射電気パルスの電気的特性を印加電気パルスの電気的特性と比較して被検組織の誘電特性を表示することを含んでなる、被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために組織を試験する方法が提供される。

本発明のより具体的な側面によって、組織を他の組織から識別するため被検組織の誘電特性に基づいて組織を検査する方法が提供され、その方法は、内側導体と外側導体を備えたプローブを提供し、その内側導体は外側導体から絶縁されかつ外側導体で囲まれその外側導体は一方の末端が開口しかつ内側導体を僅かに過ぎて軸方向に延びてプローブの一方の末端に開放空洞を画成し；そのプローブを被検組織に当てがって被検組織でプローブの前記一方の末端の開放空洞を閉ざし；プローブの反対側の末端に伝送ラインを通じて電気パルスを印加しその電気パルスは被検組織で閉ざされた空洞内にフリンジ電界を生成しかつ被検組織から反射電気パルスを生成し；その反射電気パルスを検出し：次いで反射電気パルスの電気的特性を印加電気パルスの電気的特性と比較して被検組織の誘電特性を示すことを含んでなる方法である。

前記フリンジ電界は、帯電導体の端縁に存在する電界である。通常フリンジ電界は直流界であるが、本発明の場合その起源は電圧パルスなので時間依存性電界である。内側導体と外側導体で画成されている前記開放空洞は、前記フリンジ電界が内側導体と外側導体の間に生成される小さいコンデンサプローブとして働く。被検組織で閉ざされたプローブの開放空洞にパルスを伝送ラインを通じて送ると、そのパルスは伝送ラインの方に反射される。一般に、この反射はプローブの開放空洞の領域のインピーダンスに左右され、そのインピーダンスは空洞の開放末端を閉ざす被検組織の誘電特性によって左右される。したがって前記反射パルスはそれとともに被検組織の誘電特性に関する情報を運ぶ。これらの特性は、反射パルスの時間−ドメイン−プロファイル（ｔｉｍｅ−ｄｏｍａｉｎ−ｐｒｏｆｉｌｅ）を変化させる。

反射電気パルスと印加（入射）電気パルスの電気特性の比較を、両者の電気パルスを複数の時間間隔で例えば０．２ナノセカンド毎にサンプリングし次いでその時間間隔でサンプリングした二つの電気パルスの電圧の大きさを比較して行う。次に両パルスを、ＦＦＴ関数によって周波数ドメインにすなわち各周波数に対する振幅と位相に変換する。次に反射係数を周波数ドメインで計算し、次いで組織の周波数依存性複素インピーダンスを、インピーダンスと反射の間の理論的関係を利用して計算する。

したがって、被検組織がプローブの内側導体と外側導体で画成された開放空洞の領域に配置されると、前記フリンジ電界が開放空洞中に浸透する。この浸透は組織の導電性が比較的低いために起こる。前記フリンジ電界は組織に浸透するから、フリンジ電界のビルドアッププロファイル（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ ｐｒｏｆｉｌｅ）は、印加（入射）電気パルスを開放空洞に印加することによって生成した反射電気パルスを変化させる組織の誘電特性に左右される。

以下に述べる本発明の好ましい実施態様のさらなる特徴によれば、内側導体が開放空洞内に先端を備え、その先端はフリンジ電界を強める少なくとも二つの異なる直径でつくられている。内側導体の先端は好ましくはフリンジ電界を強める複数の鋭利で細い導電性突出部又はスパイクを保持している。下記の好ましい実施態様では、これら突出部又はスパイクの太さは、使用時、数ミクロン〜約２００ミクロンである。

好ましくは、被検組織の上記得られた電気特性は既知の正常組織と癌組織の予め記憶された誘電特性と比較する。この比較は被検組織の特性決定の第一レベルである。被検組織の特性決定の第二レベルは、被検組織のコール−コールパラメータ（Ｃｏｌｅ−Ｃｏｌｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を予め記憶された既知の正常組織と癌組織のそれと比較することによって不明確さを減らすために行われることができる。被検組織の特性決定の第三レベルは、被検組織の三次元曲線と予め記憶された既知の正常組織と癌組織のそれとの間の類似性を比較することによってさらに不明確さを減らすために行われることができる。

以下により具体的に述べるように、放射線の組織自体への無視できる浸透しか生じないフリンジ電界の生成に基づいている本発明の方法は、伝搬波をほとんど完全に排除ししかもエバネセント波反射をかなり減少させる。

したがって本発明の方法は、伝搬波の作用を減らすため共振器の末端壁を貫通して延びる鋭利な導電性先端を備えた走査マイクロ波顕微鏡を使用する米国特許第６，１７３，６０４号などの従来技術から区別することができる。このような既知のプローブを使用して組織自体を損傷することなく生物組織を測定することはできず、さらにこのような既知のプローブのエバネセント波はヒトの全身に浸透する。またこの既知の方法は平均電力の測定に依存し電圧の測定に依存していないので、時間ドメインの誘電特性を計算できない。またこの方法の周波数の範囲は電磁スペクトルのマイクロ波領域内にある。さらなる差異はプローブが非可撓性なので手で操作できないことである。

本発明のさらに別の特徴と利点は、以下の説明から明らかになるであろう。

図面の簡単な記述
本発明を、添付図面を参照して例示することだけを目的として説明する。
図１ａ、１ｂ及び１ｃは被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために使う従来技術の三つのプローブを示す。
図２は被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために使う本発明によって製造されたプローブの一形態を示す概略図である。
図３ａと３ｂは本発明を説明するのに役立つ線図である。
図４は本発明の一実施態様で製造されたプローブの線図である。
図５は本発明の別の一実施態様で製造されたプローブの線図である。
図６は可撓性同軸ラインで外部ユニットに接続された本発明によって製造されたプローブの線図である。
図７は図６に示すシステムの外部ユニットの要素の線図である。
図８は図４と５に示すプローブに対する前記外部ユニットの要素と同軸ラインとの間のコネクタを示す。
図９ａと９ｂは入射シグナルと反射シグナル両者のディジタル化プロセス及び得られたデータアレイを示す。
図１０ａ〜１０ｄは被検組織が生成した反射パルスの電気特性を被検組織に印加した入射パルスと比較する方法を示すグラフである。
図１１は電気特性が比較される典型的な入射パルスと典型的な反射パルスを示す。
図１２は入射電気パルスと反射電気パルスの電気特性を比較する方法を説明するのに役立つ波形である。

図１ａ〜１ｃは先に簡単に考察した組織を検査する典型的な従来技術のプローブの構造を示す。

したがって、図１ａは外側導体２ａ及び誘電体２ｃで外側導体から絶縁されている内側導体２ｂを含む従来技術のプローブ２を示す。電気パルスがプローブ２の末端２ｆに印加されると、プローブの開放空洞２ｄを閉ざす組織２ｅが反射パルスを生成する。しかし、生成したこのような反射パルスは、前記二つの導体２ａと２ｂの末端が同じ平面で終わっているので近傍界領域と遠方界領域の両方の放射線を含んでいる。その反射機構は遠方界領域の反射に強く依存しているので、生成した反射パルスの誘電パラメータは実際には比較的大きい組織体２ｅにわたって平均されてサンプリングされた組織の近くの電界を高めない。

図１ｂは、外側導体３ａに被検組織３ｅに係合する外曲げフランジ３ｇが設けられていることを除いて類似の構造を有するプローブ３を示す。したがって、図１ｂに示すプローブ３の反射機構は、図１ａのプローブ２について先に述べた機構と類似している。

図１ｃは、外側導体４ａに小開口４ｈを有する末端壁４ｇが形成されそして内側導体４ｃに外側導体の末端壁の開口４ｈを通って延びる鋭利な末端４ｉが形成されていることを除いて図１ａで述べたプローブと類似のプローブ４を示す。このような構造は伝搬波を減らす共振器を生成する。しかしこのプローブの構造は、組織を傷つけることなく生体組織を測定するのに有効に使用できない。さらに、そのプローブが生成するエバネセント波はヒトの全身体に浸透する。さらにかようなプローブは平均電力の測定に依存し電圧の測定に依存していないのでその時間ドメインの誘電特性を計算できない。さらにこのようなプローブは一般に電磁スペクトルのマイクロ波領域で作動する。最後にこのようなプローブは一般に可撓性でないから手で操作できない。

図２は、本発明によって製造されかつ図１ａ〜１ｃに示す従来技術の構造について先に述べた１又は２以上の利点を提供するプローブを示す。

図２に示し一般に番号１０で表示したプローブも外側導体１１及びその外側導体から絶縁体１３で絶縁された内側導体１２を含んでいる。例えば、外側導体１１はアルミニウム製であり内側導体１２は銅製でありそして誘電体１３は「Ｔｅｆｌｏｎ」（登録商標）などのフッ素化ポリマー製である。内側導体と外側導体は、一方の末端が開放されて開放空洞１４を画成しその空洞は被検組織１５に当てがわれて閉ざされる。しかしこの場合、外側導体１１の開放末端は軸方向に内側導体１２を過ぎて僅かに延び、その結果内側導体１２は外側導体の内側の開放空洞１４内で終わっている。

開放空洞１４を画成する絶縁体１３の末端は、例えば浸漬又は吹きつけで塗布されるシリコーン薄膜などの薄くて柔軟な絶縁層１６で被覆することが好ましい。

図２に示すプローブは、そのプローブの開放空洞１４が被検組織１５に当てがわれて組織が開放空洞を閉ざす点で図１ａについて先に述べたのと類似の方式で使用される。しかし、組織１５はプローブの末端で変形可能でありかつ内側導体１２は外側導体１１の内側で終わっているから、組織の一部が１５ａで示すように開放空洞内に食い込んでいる。

図２に示すプローブと図１ａに示す従来技術の構造の間のその外の異なる点は、外側導体１１の外側末端１１ａにテーパーがついていて開放空洞１４内の内側導体１２の先端の直径が小さくなって、大直径部分１２ａ、小直径部分１２ｂ、これら二つの部分の接続部分における比較的鋭い環状端縁１２ｃと１２ｄ及び部分１２ｂの外側先端における鋭い環状端縁１２ｅがすべて開放空洞１４内に形成されていることである。

このプローブは反対側の末端がＳＭＡ型ジャック１７及びＳＭＡ型コネクタ１８に接続されている。

一例を挙げると、プローブは長さが１０ｍｍで外径が３．５ｍｍであり；内側導体１２は長さが９ｍｍで直径が１．０ｍｍであるがその先端は長さが１ｍｍで直径が０．１ｍｍであり；そして薄い絶縁層１６はシリコーンゴム製かワニス製であり厚さが約３０μｍである。

このようなプローブの構造は多くの利点を提供する。したがって、開放空洞１４内で反射パルスが生成する際これに付随して無視できる放射線が被検組織１５に接続された身体中に浸透する。さらに内側導体１２に２種類の直径があるということ、特に開放空洞１４内の二つの導体部分１２ａ、１２ｂの鋭い環状端縁１２ｃ、１２ｄ及び１２ｅはこれらの端縁に電荷を集中させ、その集中した電荷は、まさに被検組織１５を受け入れる領域の内側導体と外側導体の間の電界を強める。したがって図２に示すプローブのエネルギー放散の大部分はそのプローブの開放空洞１４中に食い込む被検組織の小部分１５ａ内で起こり、残りのエネルギーはプローブの反対側の末端に接続された伝送ラインに反射される。その上に、前記組織領域の電界が強くなると、その領域の外側に、組織の本体内に浸透するエネルギーをほとんど残さない。

理論的にかつ正確に計算することはかなり難しいが、図２に示すプローブの作動の物理機構は、図３ａと３ｂに線図式に示した二つの場合で示すことができる。

図３ａは被検組織に対して理論的に理想的な場合を示している。この場合、プローブ２０は、末端壁２１ａを有する外側導体２１で画成された密閉空洞２４及び内側導体２２を備えている。被検組織２５は完全に密閉空洞２４内に配置されている。内側導体２２の先端は組織２５によって囲まれているので、外側導体２１で完全に密閉されている空洞の外側に放射線が全く漏洩しないことは明らかである。したがって反射パルスは被検組織２５のインピーダンスによって影響される。このような構造は生物組織のオフライン試験に実用的であるかもしれないが被検組織が組織の主要本体に接続されていて組織のオンライン又はリアルタイムの試験を要する用途には実用的ではない。

図３ｂは、被検組織２５が外側導体２１と内側導体２２で画成されている開放空洞２４’内に完全に配置されている場合を示しているが、この場合、外側導体は被検組織を完全に閉じ込めるため内側導体を過ぎてかなりの距離を延びている。このような構造の場合、放射線の漏洩はやはり無視できるが、この構造は組織のリアルタイム試験には実用的ではない。というのは開放空洞の長さが長すぎて、図に示すように被検（生）組織を組織の主要本体から隔てることなく開放空洞内に食い込ませることができないからである。

図４は、図２に示すプローブと類似の本発明のプローブの構造を示す。したがって、プローブ３０も、外側導体３１、及び絶縁体３３で外側導体から絶縁されそして被検組織３５の本体を食い込ませる開放空洞３４を画成するため外側導体の僅かに内側で終わる内側導体３２を備えている。図４に示すプローブにも図２と同様に、開放空洞３４内の内側導体３２の先端は直径が小さくなって、大直径部分３２ａ、小直径部分３２ｂ、及び空洞３４内の電界を強める鋭い環状端縁３２ｃ、３２ｄ及び３２ｅを画成する。

図４に示すプローブ３０では、開放空洞３４を画成する外側導体３１の末端の直径が小さくなって、テーパー付き部分３１ｂ及び被検組織３５の本体を受け入れるための比較的直径の小さい開口３１ｃが画成されている。しかし組織３５は変形できるので、３５ａで示すそのかなりの部分が空洞３４に入ることができ、その中で生成する反射パルスに影響する。

図５は本発明によって製造された別のプローブ４０を示す。このプローブも図２に示す構造と同様に、外側導体４１及び絶縁体４３で外側導体から絶縁された内側導体４２を備え、その内側導体は外側導体の内側で終わって被検組織４５を受け入れる開放空洞４４を画成している。しかしこの場合、開放空洞４４内に配置された内側導体４２の先端に複数の鋭利で細い突出部又はスパイク４６を設けることによって空洞４４内のフリンジ電界が強められる。突出部又はスパイク４６は、好ましくは直径が数ミクロン〜数十ミクロンでありそしてステンレス鋼、銅、アルミニウム、グラファイトナノチューブなどの導電性材料製である。

図６は図４に示すプローブのようなプローブ５０を含むアセンブリを示し、そのプローブ５０は可撓性同軸ライン５１の一端に連結され、同軸ライン５１の反対側の末端はそのプローブにパルスを供給する外部ユニット５２に接続されている。その外部ユニット５２は図７により具体的に示してあり、コンピュータ５３、パルス源５４及びディジタル化ユニット５５を備えている。

ライン５１は、プローブ５０に接続されるとき、理想的なオープンラインにできるだけ近くなるように接続される。一般に、プローブ（例えば図４の３０）の末端の開放空洞（例えば図４の３４）で画成されかつ被検組織（１５）によって同軸モードで閉ざされているアパーチャを覆う電界モードは下記式で表される。
Ｅｒ＝−Ｖ／［ｒｌｏｇ（ｂ／ａ）］ 式１
上記式中、「Ｖ」は開放末端における中央導体と外側導体の間の電圧であり、「ａ」は内側導体の半径であり、そして「ｂ」は外側導体の半径である。開放空洞内の電界を強めるため内側導体を開放空洞内で鋭い環状端縁で製作する場合（例えば図２に示す端縁１２ｃ〜１２ｅ、又は図４に示す端縁３２ｃ〜３２ｅ）、半径「ａ」は適切に修正しなければならない。

内側導体が図に示すように上記ラインの末端の前で終わる場合、そのラインの末端に形成された開放空洞領域の電界は同軸モードのフリンジング界であり、その場合、同軸ラインの外側に、遠方界放射線は全くなくかつ近傍界放射線はほとんどない。

また内側導体の先端の直径を図２又は図４に示すように小さくすると、特に図５に示すような複数の突出部又はスパイクなどの非常に細いエレメントに接続されると、これらエレメントの回りの電界モードが同軸モードから修正同軸モードに変化して前記エレメントの近くに非常に強いフリンジ電界をつくる。生物組織は変形するので、プローブの末端における中央導体と外側導体の間の開放空洞の空間に食い込ませることができる。こうして、生物組織の小部分がフリンジ電界内におかれ、印加された電圧パルスの大部分が伝送ライン５１に反射される。このように大部分の反射がプローブ自体の内側で起こり、またエバネセント波と伝搬波の両者が実質的に取り除かれる。こうしてプローブの出力インピーダンスは生物組織のインピーダンスに大きく左右される。その結果、プローブによって検出される反射パルスは組織自体の誘電特性によって実質的に決まり、組織が従来の開放終端の同軸ラインでサンプリングされる場合のように周囲の誘電特性に左右されない。こうして、サンプリングされた組織のインピーダンスは、周囲の組織に影響することなく又は影響されることなく計算できる。

図７に示すように、二組のワイヤ５６、５７がコンピュータ５３をパルス源ユニット５４とディジタル化ユニット５５に接続している。一組のワイヤ５６はトリガシグナルをパルス源ユニット５４とディジタル化ユニット５５に伝送するのに使うタイミング制御ワイヤであるが、別の一組のワイヤ５７はデータをコンピュータ５３から及びコンピュータ５３へ伝達するのに使用するデータ伝達ワイヤである。

コンピュータ５３は、パルス電圧のみならずパルス幅と反復度を制御する。パルスは好ましくはナノセカンド又はピコセカンドの程度のパルス幅を持っていなければならない。反復度は数ヘルツ〜数ギガヘルツであればよい。

図８は、一方の末端でパルス源ユニット５４とディジタル化ユニット５５に接続されそして反対側の末端でプローブ５０に接続された可撓性同軸ライン５１の間の電気接続を示す。図８に示すように、これらの接続は、同軸ライン５１に接続された第一レッグ５８ａ、パルス源ユニット５４に接続された第二レッグ５８ｂ及びディジタル化ユニット５５に接続された第三レッグ５８ｃを有するＴコネクタ５８で行われる。

パルス源ユニット５４で生成したパルスはコネクタ５８で二つのシグナルに分割される。一方のシグナルはディジタル化ユニット５５に行き他方のシグナルは同軸ライン５１を通じてプローブ５０へ行く。電圧パルス（例えば４〜１０ボルト）がプローブ５０に到達しそしてプローブ（例えば図４の３０）の末端で開放空洞（例えば図４の３４）を閉ざす被検組織の誘電特性にしたがってプローブの先端から反射される。その反射パルスもＴコネクタ５８で分割され、一方の部分はパルス源５４に向けられ他方の部分はディジタル化ユニット５５に向けられる。パルス源５４が受け取った反射パルスの部分は、抵抗器に吸収させるか又は必要であれば以下により具体的に述べるようにシグナルに対する組織の効果を高めるため反射させて多重反射させることができる。

ディジタル化ユニット５５は、複数回時間間隔で、入射電気パルスすなわちプローブ５０に印加されたパルス及びプローブの末端で空洞を閉ざす被検組織で反射された反射パルスの両者をサンプリングする。図９ａはサンプリングの過程を示し、複数回時間間隔で二つのパルスの電圧レベルの試料を採取したことが分かるであろう。例えばサンプリング速度は５ＧＨｚであればよく２００ピコセカンドの試料が提供される。図９ｂはこのサンプリング操作の結果生成された典型的なデータアレイを示す。

各データアレイは二つの電圧パルスすなわち入射パルスと反射パルスを含んでいる。コンピュータプログラムがそのデータアレイを二つの等しいアレイに分割し、ここでは各アレイが一つのパルスに相当する。

二つの時間ドメインアレイがここで通常のＦＦＴプログラムで周波数ドメインに変換される。なおこのプログラムは時間ドメインシグナルを周波数ドメインシグナルに変換する標準ツールである。図１０ａは反射パルスの位相グラフ（位相、周波数）を示し、一方図１０ｂは入射パルスの位相グラフを示す。図１０ｃは二つのパルスの例を実振幅周波数のグラフで示し、そして図１０ｄは入射パルスと反射パルスの実測値を示している。

上記手順を各測定点で例えば１，０００〜１０，０００回繰り返す。その結果、１，０００〜１０，０００対のアレイが得られ、これらアレイはすべて保存されコンピュータ５３の分析プログラムに送られる。

コンピュータ５３は、反射電気パルスの電気的特性を入射（印加）電気パルスの電気的特性と比較して被検組織の誘電特性を表示する。これは、両方の電気パルスを複数回時間間隔でサンプリングしこれら二つの電気パルスの電圧の大きさを上記時間間隔で比較することによって行われる。

上記比較は、（１）誘電関数の計算、（２）コール−コールパラメータの計算及び（３）三次元相似変換による三層分析で行う。

誘電関数計算の分析では、反射係数Ｔの理論値は下記式で与えることができる。
Γ＝［Ｚ_１−Ｚ_０］／［Ｚ_１＋Ｚ_０］ 式２
上記式中、Ｚ_１はプローブのインピーダンス＋被検組織のインピーダンスでありそしてＺ０は伝送ラインのインピーダンスである。

Ｚ_１は被検組織の誘電関数であるからその誘電関数は関数Ｚ_１から計算できる。通常の入射パルスの場合Ｚ＝ε^１／２である。したがってΓが既知の場合、組織のε（ω）は下記式で計算できる。
ε（ω）＝Ｚ_０（Γ＋１）／（１−Γ） 式３
上記式中、
Γは理論反射係数であり、
Ｚ_０はケーブルと空プローブのインピーダンスであり、
Ｚ_１は組織のインピーダンスであり、そして
ε（ω）は組織の誘電関数である。

実験反射係数Ｒ（ω）は周波数ドメインで測定されたシグナルの下記関係式から計算される。

上記式中、Ｅ（ω）ｒｅｆｌｅｃｔｅｄはそれぞれの周波数（ω）における反射シグナルのアレイでありそしてＥ（ω）ｉｎｃｉｄｅｎｔはそれぞれの周波数（ω）における入射シグナルのアレイである。

被検組織の誘電関数を計算した後、以下のことを考慮して分析する。
コンピュータは、極値点（ピーク）及び特異点の値、例えば極値点が表れる周波数、ピークの振幅、関数の平均値、誘電関数の実数部下の積分値、導関数の平均値、最大微分値及び関数の根などを計算した。これらの値はすべてアレイとして意思決定プログラムルーチンに送られる。各値について統計的分散値も計算される。

起源のインピーダンスがケーブルのインピーダンス典型的には５０オームよりはるかに大きいと、反射パルスは再度反射されてプローブに到達する。この多重反射はΓ^ｎで表すことができ式中の「ｎ」は反射の回数である。このような多重反射が行われると、生物組織のインピーダンスの効果が倍増されるので被検組織のパラメータが著しく増大する。この多重反射モードでは、組織の特性を決定するのに五番目の反射を使うことが好ましい。計算の論理は一番目の反射の場合と同じである。

コール−コールパラメータ分析を行う場合、被検組織のコール−コールパラメータτとαは以下のように誘電関数から計算される。

上記式中、εは試料の誘電関数である。
ε_∞は無限周波数＝一定の場合の誘電関数である。
ε_０はｄｃ界＝一定の場合の誘電関数である。
ｊは（−１）^∧１／２である。

各値について統計的分散値も計算される。計算の後、コール−コールパラメータを意思決定プログラムルーチンに送る。

三次元相似変換分析では、誘電関数は、実数部誘電関数、虚部誘電関数及び周波数で構成された三次元位相空間の三次元曲線として描かれる。その三次元曲線は、全容積、極値点、曲率及び断面積について周波数とオーバーラッピングの関数として分析され、既知の正常組織と癌組織の予め記憶された値と比較される。その三次元の容積は、予め測定された既知組織の容積とともに使用者のインタフェースに表示される。

前記意思決定ルーチンが、三層分析の結果とメモリバンク由来の既存データとを比較する。そのメモリバンクには、既知のタイプの組織からのデータがその組織のタイプの名称や統計的分散値とともに記録されている。その統計的分散値は前記曲線の回りの容積を定義するのに使用する。

突合せ条件は二組のデータを比較する標準的な統計的方法である。それはすべてのデータを比較に使用する。例えば、上記データが予め取り出したメモリバンクのデータ由来のデータと一致すると、プログラムは、データバンクの試料が取り出された組織のタイプを表示する。

記憶された（既知の）組織のデータと被検組織のデータが全く一致しない場合は、記憶された組織のデータのうち最も類似しているデータを被検組織の特徴を示すデータとして選ぶ。その最も類似した組織は、二つの測定点の間の距離（位相空間における）に基づいて選択され、あるいは使用者の定義した基準を適用できる。使用者は、他のすべてのパラメータを無視して特別に計算された一つ、二つ又は三つ以上のパラメータに基づいて特定の測定点で類似性を見つけたと決定できる。例えば使用者は、ピークが誘電関数の実数部に現れる周波数だけに基づいて類似性を見つけたと決定できる。

意思決定ルーチンは、最後の測定点と現行の測定点との比較も行う。この比較の結果は、最後の測定点の組織のタイプを知らずに、これら二つの測定点が互いにどのように類似しているかを示すだけである。二つのデータ点間の距離は例によって統計的に考察されそして決定結果はすべてのデータパラメータとともにスクリーンに表示される。

図１１は、ディジタル化ユニットによって測定された一対のパルスを示す。第一のパルスは入射（印加）パルスであり、第二のパルスは反射パルスである。τ_１は第一パルスの幅であり、τ_２は反射パルスの幅であり、そしてτ_３はこれらパルス間の時間間隔である。この時間間隔は、パルスがプローブに到達し戻る走行時間である。この時間は２ＬＥ／ｃに等しく、式中、「Ｌ」はケーブルの長さであり「Ｅ」はケーブル絶縁体の比誘電率でありそして「ｃ」は光速である。この対のデータ収集時間は約１０ナノセカンドである。この時間間隔での機械的移動は微小なのでオペレーターの手又は被検組織を含む身体の移動は測定に影響しない。

図１２はかようなパルスの複数の対を示し、図１２中のｔ_ｉ（ｔ_１〜ｔ_ｎの中の）は入射パルスのピークがディジタル化ユニットに現れる時間である。したがってｔ_ｉは対の間の時間である。プローブと組織は相対的に移動するので、一般に、ｔ_ｉはｔ_ｉ＋ｊとは異なっている（「ｉ」と「ｊ」は指数の番号である）。

本発明のこの手順を繰返すことによって、多数のパルス対を集めて各対の振幅と位相が別個に計算され、その結果、通常の測定法に存在する位相のノイズがなくなる。

本発明をいくつもの好ましい実施態様で説明してきたが、これら実施態様は単に例示を目的として説明しているだけであり、本発明は他の多くの変更、変形及び適用を行えることは分かるであろう。

図１ａ、１ｂ及び１ｃは被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために使う従来技術の三つのプローブを示す。 被検組織をその誘電特性に基づいて他の組織から識別するために使う本発明によって製造されたプローブの一形態を示す概略図である。 図３ａと３ｂは本発明を説明するのに役立つ線図である。 本発明の一実施態様で製造されたプローブの線図である。 本発明の別の一実施態様で製造されたプローブの線図である。 可撓性同軸ラインで外部ユニットに接続された本発明によって製造されたプローブの線図である。 図６に示すシステムの外部ユニットの要素の線図である。 図４と５に示すプローブに対する前記外部ユニットの要素と同軸ラインとの間のコネクタを示す。 図９ａと９ｂは入射シグナルと反射シグナル両者のディジタル化プロセス及び得られたデータアレイを示す。 図１０ａ〜１０ｄは被検組織が生成した反射パルスの電気特性を被検組織に印加した入射パルスと比較する方法を示すグラフである。 電気特性が比較される典型的な入射パルスと典型的な反射パルスを示す。 入射電気パルスと反射電気パルスの電気的特性を比較する方法を説明するのに役立つ波形である。

Claims (38)

1. 以下の工程を含む、組織を他の組織から識別するために被検組織の誘電特性に基づいて組織を検査する方法：
   電気パルスをプローブを通じて被検組織に印加し、その結果プローブが被検組織内にフリンジ電界を生成し次いでそこから反射パルスを生成しそのとき無視できる放射線が被検組織の近くの他の組織又は生物体に浸透し；
   前記反射電気パルスを検出し；
   次いで前記反射電気パルスの電気的特性を前記印加電気パルスの電気的特性と比較して前記被検組織の誘電特性を表示する。
2. 前記プローブは内側導体と外側導体を備え、前記内側導体は外側導体から絶縁されかつ外側導体で囲まれ、前記外側導体は一方の末端が開口しかつ内側導体を僅かに過ぎてプローブの軸方向に延びてプローブの一方の末端に開放空洞を画成し、前記空洞は被検組織で閉ざされている請求項１記載の方法。
3. 前記内側導体が開放空洞内に先端を備え、前記先端は前記フリンジ電界を強める少なくとも二つの異なる直径でつくられている請求項２記載の方法。
4. 前記内側導体の先端は前記フリンジ電界を強める複数の細い導電性突出部を保持している請求項２記載の方法。
5. 前記突出部の太さは約２００ミクロンまでである請求項４記載の方法。
6. 以下の工程を含む、組織を他の組織から識別するために被検組織の誘電特性に基づいて組織を検査する方法：
   内側導体と外側導体を備えたプローブを提供し、前記内側導体は外側導体から絶縁されかつ外側導体で囲まれ、前記外側導体は一方の末端が開口しかつ内側導体を僅かに過ぎて軸方向に延びてプローブの一方の末端に開放空洞を画成し；
   前記プローブを被検組織に当てがって被検組織でプローブの前記一方の末端の開放空洞を閉ざし；
   前記プローブの反対側の末端に伝送ラインを通じて電気パルスを印加し、前記電気パルスは被検組織で閉ざされた前記空洞内にフリンジ電界を生成しかつ被検組織から反射電気パルスを生成し；
   前記反射電気パルスを検出し；
   次いで前記反射電気パルスの電気的特性を前記印加電気パルスの電気的特性と比較して被検組織の誘電特性を示す。
7. 前記内側導体が開放空洞内に先端を備え、前記先端は前記フリンジ電界を強める少なくとも二つの異なる直径でつくられている請求項６記載の方法。
8. 前記内側導体の先端は前記フリンジ電界を強める複数の細い導電性突出部を保持している請求項７記載の方法。
9. 前記突出部の太さは約２００ミクロンまでである請求項８記載の方法。
10. 前記外側導体が前記開放空洞を規定するその末端で直径が減少する請求項６記載の方法。
11. 印加電気パルスの時間ドメイン特性の変化と反射電気パルスの時間ドメイン特性の変化が比較される請求項６記載の方法。
12. 反射電気パルスの電気特性と印加電気パルスの電気特性の比較を、両者の電気パルスを複数の時間間隔でサンプリングし次いで前記時間間隔で二つの電気パルスの電圧の大きさを比較して行う請求項６記載の方法。
13. 前記複数の時間間隔で二つの電気パルスのサンプルがＦＦＴ関数によって各周波数に対する振幅と位相の周波数ドメインの値に変換され；
    次に反射係数Γ（ω）が以下の式に従って周波数ドメインで計算される請求項１２記載の方法：
    Γ（ω）＝Ｅ（ω）ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ／Ｅ(ω)ｉｎｃｉｄｅｎｔ
    式中、Ｅ（ω）ｒｅｆｌｅｃｔｅｄは反射電気パルスの周波数（ω）に関するフーリエ関数であり、そしてＥ(ω)ｉｎｃｉｄｅｎｔは印加電気パルスの対応する関数である。
14. 被検組織のインピーダンスが以下の式に従って反射係数Γ（ω）から計算される請求項１３記載の方法：
    

    

    式中、Ｚ_１は被検組織のインピーダンスであり、Ｚ_０はプローブと伝送ラインのインピーダンスである。
15. 前記伝送ラインはプローブの外側導体に接続された外側導体およびプローブの内側導体に接続された内側導体を有する同軸ケーブルである請求項７記載の方法。
16. 前記印加電気パルスはナノセカンド又はピコセカンドの程度のパルス幅を持っている請求項７記載の方法。
17. 一連の前記電気パルスは数ヘルツ〜数ギガヘルツのパルス反復度で印加され、反射電気パルスは検出されて印加電気パルスと比較され、被検組織の誘電特性を示す請求項１６記載の方法。
18. 被検組織の電気特性は既知の正常組織と癌組織の予め記憶された誘電特性と比較される請求項６記載の方法。
19. 被検組織の誘電特性は既知の正常組織と癌組織の予め記憶された誘電特性と比較され、被検組織の特性決定の第一レベルを構成し；被検組織の特性決定の第二レベルは、被検組織のコール−コールパラメータを予め記憶された既知の正常組織と癌組織のコール−コールパラメータと比較することによって不明確さを減らすために行われる請求項６記載の方法。
20. 被検組織の特性決定の第三レベルは、被検組織の三次元曲線と予め記憶された既知の正常組織と癌組織の三次曲線との間の類似性を比較することによってさらに不明確さを減らすために行われる請求項１９記載の方法。
21. 以下のものを含む、組織を他の組織から識別するため被検組織の誘電特性に基づいて組織を検査するシステム：
    内側導体と外側導体を備えたプローブであって、前記内側導体は外側導体から絶縁されかつ外側導体で囲まれ、前記外側導体は一方の末端が開口しかつ内側導体を僅かに過ぎて軸方向に延びてプローブの一方の末端に開放空洞を画成するプローブ；
    前記プローブの反対側の末端の伝送ライン；
    電気パルスを前記プローブの反対側に印加するためのパルス生成器であって、前記被検組織で閉ざされた前記空洞内にフリンジ電界を生成しかつ被検組織から反射電気パルスを生成するパルス生成器；
    前記反射電気パルスを検出する検出器；および
    前記反射電気パルスの電気的特性を前記印加電気パルスの電気的特性と比較して被検組織の誘電特性の表示を生成するデータプロセッサー。
22. 前記内側導体が開放空洞内に先端を備え、前記先端は前記フリンジ電界を強める少なくとも二つの異なる直径でつくられている請求項２１記載のシステム。
23. 前記内側導体の先端は前記フリンジ電界を強める複数の細い導電性突出部を保持している請求項２２記載のシステム。
24. 前記突出部の太さは約２００ミクロンまでである請求項２３記載のシステム。
25. 前記外側導体が前記開放空洞の末端で直径が減少する請求項２１記載のシステム。
26. 前記データプロセッサーが二つの電気パルスの時間ドメイン特性の変化を比較する請求項２１記載のシステム。
27. 前記データプロセッサーが両者の電気パルスを複数の時間間隔でサンプリングし次いで前記時間間隔で二つの電気パルスの電圧の大きさを比較する請求項２１記載のシステム。
28. 前記データプロセッサーが前記複数の時間間隔で二つの電気パルスのサンプルをＦＦＴ関数によって各周波数に対する振幅と位相の周波数ドメインの値に変換し；
    次に反射係数Γ（ω）を以下の式に従って周波数ドメインで計算する請求項２１記載のシステム：
    Γ（ω）＝Ｅ（ω）ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ／Ｅ(ω)ｉｎｃｉｄｅｎｔ
    式中、Ｅ（ω）ｒｅｆｌｅｃｔｅｄは反射信号の周波数（ω）に関するフーリエ関数であり、そしてＥ（ω）ｉｎｃｉｄｅｎｔは印加信号の対応する関数である。
29. 前記データプロセッサーが被検組織のインピーダンスを以下の式に従って計算する請求項２８記載のシステム：
    

    

    式中、Ｚ_１は被検組織のインピーダンスであり、Ｚ_０はプローブと伝送ラインのインピーダンスである。
30. 前記伝送ラインはプローブの外側導体に接続された外側導体およびプローブの内側導体に接続された内側導体を有する同軸ケーブルである請求項２１記載のシステム。
31. 前記パルス生成器はナノセカンド又はピコセカンドの程度のパルス幅の電気パルスを生成して印加する請求項２１記載のシステム。
32. 前記パルス生成器は一連の前記電気パルスを数ヘルツ〜数ギガヘルツのパルス反復度で生成して印加し；
    前記検出器は反射電気パルスを検出し；
    前記データプロセッサーは前記反射電気パルスを前記印加電気パルスと比較して被検組織の誘電特性を表示する請求項２１記載のシステム。
33. 前記外側導体は円筒形の形状のものである請求項２１記載のシステム。
34. 前記内側導体は誘電材料によって前記外側導体内に設けられる請求項２１記載のシステム。
35. 前記誘電材料はフッ素化エチレンポリマーである請求項３４記載のシステム。
36. 前記データプロセッサーは被検組織の誘電特性を既知の正常組織と癌組織の予め記憶された誘電特性と比較する請求項２１記載のシステム。
37. 前記データプロセッサーは被検組織の誘電特性を既知の正常組織と癌組織の予め記憶された誘電特性と被検組織の特性決定の第一レベルでまず比較し；次に、被検組織のコール−コールパラメータを予め記憶された様々な種類の正常組織と癌組織のコール−コールパラメータと比較することによって不明確さを減らすために被検組織の特性決定の第二レベルを行なう請求項２１記載のシステム。
38. 前記データプロセッサーは、被検組織の三次元曲線と予め記憶された様々な種類の正常組織と癌組織の三次元曲線との間の類似性を比較することによってさらに不明確さを減らすために被検組織の特性決定の第三レベルを行なう請求項３７記載のシステム。

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