JP2005514041A - ミコバクテリウム・パラツベルクローシス感染の診断薬及びワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
診断薬、治療薬及びワクチン中に使用するためのミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス中の抗原を同定し、特徴づけるために、ゲノム発現ライブラリーをλ−TripleEx発現ベクターを用いてClontechマニュアル(pT3003−1)及びStratagene Gigapac III Gold Packagingマニュアルに従って構築した。簡単に説明すると、ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス株316Fから単離した細菌ゲノムDNAをTsp509Iで部分消化し、スクロース勾配遠心により得た2.5キロベース対の平均サイズの断片をEcoRI消化した脱リン酸化λ−TriplExアームに連結させた。パッケージング反応をGigapack III Gold Packaging Extract及び宿主株大腸菌XL1Blue(Clontech(S0924))を用いて実施した。ライブラリーを平板培養後、約106ファージプラークの免疫スクリーニングを1)ポジティブウシ血清(3869と呼ぶ)及び2)特異的抗−ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスモノクローナル抗体を用いて実施した。この結果、125個のポジティブλ−TriplEx組換え体が選択された。これらの125個のポジティブファージ組換え体のうち117個がClontechマニュアル(PT3003−1)に記載されているプロトコルを用いてプラスミド(pTriplEx)組換え体にうまく変換された。
a) サンプル作成
ワトソン−リード培地中のミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス316Fの培養物から遠心により細胞を収集した。細胞ペレットをPBS(PBS 40ml中10gのペレット)で1回洗浄し、−80℃で5mlずつ保存した。融解後、各サンプルを冷(4℃)PBS(100ml)で2回洗浄し、冷PBS(5ml)中に懸濁した。プロテイナーゼ阻害剤(ペプスタチン 12.5ug、ロイペプチン 25ug、Pefabloc(商品名)SC 125ug、アプロチニン 5ug)を添加し、懸濁液を氷上Branson音波装置250を用い、100%出力及び50%間隔で10分間音波処理した。その後Ureum(9M)、DTT(70mM)及びトリトンX−100(2%)を添加し、溶液を時々振とうさせながら室温において30分間保持した。その後、懸濁液を16℃において5,000gで15分間、16℃において100,000gで30分間遠心した。次いで、生じたサンプルをPlusOne−2−Dクリーンアップキット(Amersham Biosciences)を用いて製造業者のプロトコルに従って処理して、微量の塩、多糖類、核酸及び脂質を除去した。サンプルのタンパク質濃度をRC DCプロテインアッセイ(Bio−Rad Laboratories)を用いて測定し、サンプルを2D−PAGEまで−80℃で保存した。通常、2D−PAGEの後に銀染色または免疫ブロッティングを実施するときには約100ugのタンパク質サンプルを用い、2D−PAGEの後にクーマシーブリリアントブルー染色を実施するときには最高1500ugのタンパク質サンプルを用いた。
等電点電気泳動(IEF)をEttan IPGphor等電点電気泳動システム(Amersham Biosciences)において製造業者のプロトコルに従ってセラミック製ストリップホルダーを用いてIPGphorストリップ及びIEFを再水和して実施した。典型的には、1.4mg DTT及び0.5% ul IPG緩衝液を含有する再水和緩衝液中にタンパク質サンプル(450ul)を添加した後20℃においてインキュベーションO/Nを実施することにより24cmストリップを再水和し、タンパク質負荷した。その後、IEFを製造業者の指示に従って実施した。IEF後、ストリップを二次元PAGEまで−20℃において保存し得る。二次元PAGEのために、140mg DTTを含有する平衡緩衝液(14ml)中室温において15分間振とうした後、350mg ヨードアセタミドを含有する平衡緩衝液(15ml)中室温において15分間振とうすることによりストリップを平衡化した。次いで、ストリップをカソード緩衝液中に短時間浸した後二次元PAGEにかけた。電気泳動はEttan Dalttwelve大型フォーマット垂直システムを製造業者(Amersham Biosciences)の指示に従って用い、12.5% Ettan Dalt IIゲル(26×20cm、厚さ1mm)中で実施した。銀染色のために、ゲルを40% エタノール、10% 酢酸溶液中で固定し、プラスワン銀染色キット(Amersham Biosciences)を用いて染色した。クーマシーブリリアントブルー染色のために、ゲルをPhastGel Blue R(Amersham Biosciences)を製造業者の指示に従って用いて染色した。免疫ブロッティングのために、タンパク質をTrans−Blot SD半ドライ電気泳動移動セル(Semi Dry Electrophoretic Transfer Cell)(Bio−Rad Laboratoris)を製造業者の指示に従って用いてニトロセルロース(Nitrocellulose BA85;Schleicher and Schuell)に移した。タンパク質スポットのモノクローナルまたはポリクローナル抗体による認識は、5% スキムミルク、ホースラディシュペルオキシラーゼにコンジュゲートした家兎抗−マウスまたは抗−ウシ抗体、並びに基質としてペルオキシド、TMB及びDONSを含むPBS緩衝液を用いて一般的プロトコルを用いて実施した。
図1に示すように、このアプローチにより2つの免疫学的に高度に関連するタンパク質を検出できた。1つのタンパク質は5.60〜6.15のPIを有する60kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質である。これは図1B及びDにおいて約5個の水平列として目に見える。他のタンパク質は4.20〜4.75のPIを有する33kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質である。これは図1A及びDにおいて約3個の水平列として目に見える。
実験的にミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスを感染させたヤギ由来の末梢血におけるT細胞の刺激をウシγ−インターフェロン試験(BOVIGAM;オーストラリア国ビクトリア、パークビルに所在のCSL Laboratories)を製造業者のプロトコルに従って用いて検出した。以下の抗原を全血(1.5ml)に添加した:組換え精製14kDタンパク質、9kタンパク質、Hsp70及びHsp65(0.5及び5ug)、並びにミコバクテリウム・ボビス株AN5(オランダ国のID−Lelystadが産生)、ミコバクテリウム・アビウム亜種アビウム株D4(オランダ国のID−Lelystadが産生)及びミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス株3+5/C(オランダ国のID−Lelystadが産生)から誘導される3種のPPD(3ug)。前記抗原のそれぞれについて、約2年前に1mlのミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス株DSU No.405650(OD660=0.059)を12回(4週間にわたり、毎週月曜日、水曜日及び金曜日)経口感染させた9匹のヤギからのサンプルを隔週用いて連続3回試験した。これらの動物のうち5匹(188〜193)に対して感染の4週間前に弱毒化ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス株316F(オランダ国のID−Lelystadが産生)をベースとする実験的に死滅させたワクチン0.5mlをワクチン接種した。≧0.1(バックグラウンド値を補正した)の吸光度値及びバックグラウンド値の≧2倍は、抗原の存在のために高いγ−インターフェロン産生を示すと見做された。
試験したすべての組換え抗原が少なくとも1匹の動物において高いγ−インターフェロン産生を誘導した。このことは、これらの抗原がT細胞性免疫応答において役割を果たすことを示す。典型的な実験を表1に示す。9匹の動物のうち5匹(56%)が9kD抗原に対して高い応答を示し、9匹の動物のうち3匹(33%)が14kD抗原に対して高い応答を示し、9匹の動物のうち8匹(90%)がhsp65に対して高い応答を示し、9匹の動物のうち3匹(33%)がhsp70に対して高い応答を示した。
a)免疫化
14kD、9kD、47kD、70kD及び65kDタンパク質の免疫原性及びミコバクテリウム・ボビスから誘導したPPDに対する(交差性)DTH応答を誘導する能力を評価するために、子ウシを以下のように免疫化した:
1)弱毒化ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス316F(オランダ国のID−Lelystadが産生)をベースとする死滅全細胞ワクチン;動物4匹、
2)W/Oアジュバント中の精製組換え14kDタンパク質;動物4匹、
3)W/Oアジュバント中の精製組換え9kDタンパク質;動物4匹、
4)W/Oアジュバント中の精製組換え47kDタンパク質;動物4匹、
5)W/Oアジュバント中の精製組換えHsp70;動物2匹、
6)W/Oアジュバント中の精製組換えHsp65;動物2匹、
7)W/Oアジュバントのみ;動物3匹。
0日目及び127日目に下表に示す量の抗原を初回及び追加免疫接種した。
各免疫群の1つの代表的動物からの血清サンプル中の総IgG抗体を標準SDS−PAGE及び免疫ブロッティングプロトコルを用いて検出することにより抗原の免疫原性及びそのPPD中の存在を確認した。前記プロトコルでは、レーンに精製組換え14kD、9kD、47kD、65kD及び70kDタンパク質(2.5ug)及び各種抽出物(ミコバクテリウム・ボビス株AN5から誘導した全細胞音波処理物及びPPD;ミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス株B854からの全細胞音波処理物;ミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス株3+5/Cから誘導したPPD)(2.5ug)を充填した。
すべての代表的な血清中の抗体が対応の組換え14、9、47、65及び70kDタンパク質を検出した(図2,パネルA−E,レーン1)。組換え14kDタンパク質に対する抗体はミコバクテリウム・ボビス及びミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス全細胞音波処理物およびPPDでは対応抗原を認識できなかった(図2,パネルA,レーン2−4)。組換え9kDタンパク質に対する抗体はミコバクテリウム・ボビス及びミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス全細胞音波処理物及びミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスPPDでは対応抗原を認識したが、ミコバクテリウム・ボビスPPDでは対応タンパク質を認識しなかった(図2,パネルB,レーン2−4)。組換え47kDタンパク質に対する抗体はミコバクテリウム・ボビス及びミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス全細胞音波処理物では対応抗原を弱く認識したが、PPDでは対応バンドを認識しなかった(図2,パネルC,レーン2−4)。組換え65及び70kDタンパク質に対する抗体はミコバクテリウム・ボビス及びミコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス全細胞音波処理物及びPPDで対応抗原を認識した(図2,パネルD及びE,レーン2−4)。
初期及び追加免疫後14kD、9kD、47kD、70kD及び65kDタンパク質に対して強い特異的抗体応答が検出された(力価>640;表2及び3)。9kDタンパク質に対する特異的抗体力価が追加免疫化後検出された(力価160;表2及び3)。
遅延型過敏性(DTH)反応をEU−指示64/432(指示97/12及び98/46により補正)に従って実施した。簡単に説明すると、2000IEトリPPD、2000及び5000IEウシPPDを注射し、72時間後の皮膚厚さの増加を検出した。2mm以上増加したならばDTH応答がポジティブと見做す。全細胞死滅パラツベルクローシスワクチン群では、ウシPPD反応性が初回及び追加免疫後4匹すべての動物で検出された(表4)。初回免疫後14kDタンパク質(1/4)及びHsp65(1/2)をワクチン接種した動物、及び追加免疫後47kDタンパク質(1/4)をワクチン接種した動物においてウシPPD反応性が検出された。ウシPPD反応性は9kDタンパク質及び70kDタンパク質で免疫化した群では検出されなかった(表4)。
9kD及びHsp70タンパク質はDTH PPD試験で応答を与えない。感染に対する防御に寄与せず、更にDTH PPD試験でPPDと交差反応しないワクチンが必要な場合には、本発明の新規な9kDタンパク質が選択されるワクチン成分であり、Hsp70との組合せが好ましい。
Claims (37)
- 配列番号5に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)タンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、9kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号3に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、14kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号1に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、28kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号7に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、47kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号9に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号11に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号13に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号15に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 配列番号17に示すミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質遺伝子の核酸配列と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する、ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 5.60から6.15のPIを有する60kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 4.20から4.75のPIを有する33kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質をコードする核酸配列または前記タンパク質の免疫原性断片をコードする前記核酸配列の一部。
- 請求項1から11に記載の核酸配列を含むDNA断片。
- 機能的に連結したプロモーターの制御下で請求項1から11項記載の核酸配列または請求項12項に記載のDNA断片を含む組換えDNA分子。
- 請求項1から11に記載の核酸配列、請求項12に記載のDNA断片または請求項13に記載の組換えDNA分子を含む生組換えキャリア。
- 請求項1から11に記載の核酸配列、請求項12に記載のDNA断片、請求項13に記載の組換えDNA分子または請求項14に記載の生組換えキャリアを含む宿主細胞。
- 配列番号6に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とする9kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号4に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とする14kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号2に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とする28kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号8に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とする47kDミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号10に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号12に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号14に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号16に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 配列番号18に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、好ましくは92%、より好ましくは94%の配列相同性を有することを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 5.60から6.15のPIを有するミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス60kDタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 4.20から4.75のPIを有するミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス33kDタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- 請求項1から11に記載の核酸配列によりコードされることを特徴とする請求項16から26に記載のミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片。
- ワクチン中に使用するための請求項16から26に記載のミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質またはその免疫原性断片、或いは請求項1から11に記載の核酸配列。
- ミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス感染撲滅用ワクチンを製造するための請求項1から11に記載の核酸配列、請求項12に記載のDNA断片、請求項13に記載の組換えDNA分子、請求項14に記載の生組換えキャリア、請求項15に記載の宿主細胞、または請求項16から26に記載のタンパク質またはその免疫原性断片の使用。
- 少なくとも1つの請求項16から26に記載のミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片に加えて医薬的に許容され得る担体を含むことを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス感染を撲滅するためのワクチン。
- 請求項1から11に記載の核酸配列、請求項12に記載のDNA断片、請求項13に記載の組換えDNA分子、請求項14に記載の生組換えキャリアまたは請求項15に記載の宿主細胞に加えて医薬的に許容され得る担体を含むことを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス感染を撲滅するためのワクチン。
- 請求項16から26に記載のタンパク質または前記タンパク質の免疫原性断片に対する抗体に加えて医薬的に許容され得る担体を含むことを特徴とするミコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス感染を撲滅するためのワクチン。
- アジュバントを含むことを特徴とする請求項30から32に記載のワクチン。
- ウシに対して病原性のウイルスまたは微生物から誘導した追加抗原、前記抗原に対する抗体または前記抗原をコードする遺伝情報を含むことを特徴とする請求項30から32に記載のワクチン。
- ウシに対して病原性のウイルスまたは微生物がウシヘルペスウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、パラインフルエンザ3型ウイルス、ウシパラミクソウイルス、口蹄疫ウイルス、パスツレラ・ヘモリチカ、ウシ呼吸器合胞ウイルス、タイレリア種、バベシア種、トリパノソーマ種、アナプラズマ種、ネオスポラ・カニヌム、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、マイコプラズマ、エシェリヒア・コリ、エンテロバクター、クレブシエラ、シトロバクター及びストレプトコッカス・ダイスガラクチエからなる群から選択されることを特徴とする請求項34に記載のワクチン。
- 請求項1から11に記載の核酸配列、請求項12に記載のDNA断片、請求項13に記載の組換えDNA分子、請求項14に記載の生組換えキャリア、請求項15に記載の宿主細胞、請求項16から26に記載のタンパク質または請求項16から26に記載のタンパク質に対する抗体を医薬的に許容され得る担体と混合することを含む請求項30から35に記載のワクチンの作成方法。
- 請求項1から11に記載の核酸配列またはそのプライマー、請求項16から26に記載のタンパク質またはその免疫原性断片、または請求項1項から26に記載のタンパク質と反応性の抗体及び適当な検出手段を含む診断キット。
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