JP2005513422A

JP2005513422A - 癌を処置するための方法および組成物

Info

Publication number: JP2005513422A
Application number: JP2003546738A
Authority: JP
Inventors: ジョンジョセフハンター，; マークウィリアムソン，; カイルジェイ．マクベス，; ローラエー．ルドルフ−オーウェン，; フォン−インツァイ，
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2005-05-12
Also published as: AU2002360454A1; AU2002360454A8; EP1448790A4; US20030153018A1; US20070087375A1; EP1448790A2; WO2003045229A2; WO2003045229A3

Abstract

本発明は、癌の診断および処置のための方法または癌に関する。特に、本発明は、癌に関連する組織において、正常状態でのそれらの発現もしくは非癌障害状態での発現に対して、および／または癌に適切な処置に応答して、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の差示的な発現を同定する。本発明は、種々の癌の診断的評価および予後、ならびにこのような状態についての素因を示す被験体を同定するための方法を記載する。本発明はまた、癌を調節し得る化合物または癌を同定する方法を提供する。

Description

本願は、米国仮特許出願番号６０／３３３，４６２（２００１年１１月２７日出願）；米国仮特許出願番号６０／３３４，４２３（２００１年１１月３０日出願）および米国仮特許出願番号６０／３９１，３４１（２００２年６月２５日出願）（これらの全内容は、参考として本明細書中で援用される）に対する優先権を主張する。

癌は、腫瘍細胞とそれらの環境（それらの正常な隣接細胞を含む）との間の連絡における破壊とみなされる。増殖刺激シグナルおよび増殖阻害シグナルは、組織内の細胞間で通常交換される。通常、細胞は、刺激シグナルの非存在下または阻害シグナルの存在下では分裂しない。癌性状態または新生物性状態において、細胞は、これらのシグナルを「無効にする」能力および正常な細胞が増殖しない条件下で増殖する能力を獲得する。

一般に、腫瘍細胞は、異常な様式で分裂するために、多数の別個な異常な形質を獲得しなければならない。特定の十分研究された腫瘍のゲノムが、いくつかの異なる独立して変更された遺伝子（活性化された癌遺伝子および不活化された腫瘍抑制遺伝子を含む）を保有するという事実は、この要件を反映している。異常な細胞増殖に加えて、細胞は、腫瘍進行が生じるように、いくつかの他の形質を獲得しなければならない。例えば、腫瘍進行の初期には、細胞は、宿主免疫系を回避しなければならない。さらに、腫瘍塊が増大するにつれて、腫瘍は、脈管構造を（例えば、新脈管形成（ｎｅｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）によって）獲得して、栄養素を補給し、そして代謝老廃物を除去しなければならない。さらに、細胞は、隣接組織に侵襲する能力を獲得しなければならない。多くの場合、細胞は、遠い部位に転移する能力を最終的に獲得する。

新脈管形成は、例えば、ＦｏｌｋｍａｎおよびＳｈｉｎｇ，ＪＢｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１０９３１−１０９３４（１９９２）によって概説されるような、新たな血管が形成される基本的なプロセスである。毛細血管は、内皮細胞および周皮細胞からなる。これら２つの細胞型は、管、分枝および全毛細管ネットワークを形成するための遺伝情報の全てを有する。特定の脈管形成分子および増殖因子は、このプロセスを開始し得る。特定の阻害分子は、このプロセスを停止し得る。反対の機能を有するこれらの分子は、安定な微小脈管構造（ここで、内皮細胞のターンオーバーは、数千日である）を維持することに関して継続的に作用するようである。しかし、同じ内皮細胞が、脈管形成の突発の間（例えば、創傷治癒の間）に、迅速な増殖（すなわち、５日未満）を受け得る。

脈管形成プロセスの重要な構成要素は、基底膜の分解、毛細管内皮細胞（ＥＣ）の移動および増殖、ならびに３次元的毛細管の形成である。正常な脈管ターンオーバーは、かなり低い：毛細管内皮についての倍化時間は、５０〜２０，０００日であるが、腫瘍毛細管内皮についての倍化時間は、２〜１３日である。新脈管形成を導く一連の事象の現在の理解は、内皮細胞増殖を刺激し得るサイトカイン（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が、コラゲナーゼまたはプラスミノゲン活性化因子（これらは、次いで、親細静脈の基底膜を分解し、内皮細胞の移動を促進する）の放出を引き起こし得るということである。親脈管から出芽したこれらの毛細管細胞は、周りの環境中の増殖因子および脈管形成剤に応答して増殖して、管腔および最終的に新たな血管を形成する。

脈管血液供給の発達は、再生産、発達および創傷修復において必須である（Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ４３：１４９０−１４９３（１９８９））。これらの条件下で、脈管形成は、高度に調節され、その結果、脈管形成は、通常短い日数にわたって必要な場合にのみ生じ、次いで完全に阻害される。しかし、多数の深刻な疾患はまた、持続的な調節されない新脈管形成および／または異常な新生血管形成によって支配され、このような疾患としては、以下が挙げられる：固形腫瘍の増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、グレーブス病、虚血性疾患（例えば、アテローム硬化症）、および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、ならびにいくつかの型の眼障害（Ａｕｅｒｂａｃｈら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２９：４０１−４１１（１９８５）；Ｆｏｌｋｍａｎ，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，ＫｌｅｉｎおよびＷｅｉｎｈｏｕｓｅ編，ｐｐ．１７５−２０３（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８５）；Ｐａｔｚ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．９４：７１５−７４３（１９８２）；ならびにＦｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２１：７１９−７２５（１９８３）によって概説される）。例えば、多数の眼疾患が存在し、その多くは失明を導き、ここで、眼の新生血管形成が、疾患状態に応答して生じる。これらの眼障害としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生緑内障、炎症疾患および眼腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）が挙げられる。多数の他の眼疾患（これらもまた、新生血管形成に関連する）が存在し、これらの眼疾患としては、以下が挙げられる：水晶体後線維増殖症、ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管に関連する眼疾患および虹彩新生血管形成に関連する眼疾患。

腫瘍の発達および増殖の複雑なプロセスは、複数の遺伝子産物を含むはずであるのは明らかである。従って、腫瘍の発達および増殖に関与する特定の遺伝子の役割を規定し、そして癌の診断、予防および処置のための標的として作用し得る遺伝子および遺伝子産物を同定することは、重要である。癌治療の分野において、所定の患者に対して最初に有効である治療剤が、時間がたつとその患者に対して無効になるかまたはあまり有効でなくなることが、しばしば生じる。全く同じ治療剤が、異なる患者に対しては、長期にわたって有効であり続け得る。さらに、いくらかの患者に対して少なくとも最初は有効である治療剤が、他の患者に対して完全に無効であるかまたは有害でさえあり得る。従って、所定の治療剤または治療剤のクラスに関しての予後マーカーに相当する遺伝子および／または遺伝子産物を同定することが有用である。次いで、どの患者が特定の治療レジメンから利益を受けるかを決定すること、そして重要なことには、あるとすれば、治療レジメンが所定の患者に対する効力を失い始めることを決定することが、可能であり得る。このような予測を行う能力は、従来の測定によって明らかとなる効力の喪失の充分前に、その有効性を失った治療レジメンを中断することを可能にする。

本発明は、癌（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌または結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない）または新脈管形成の増加もしくは減少によって特徴づけられる状態の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本発明のポリペプチドおよび核酸はまた、上記のものに加えて、癌および新生物性状態を処置、予防および／または診断するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「癌」、「過剰増殖性」および「新生物性」とは、自律的増殖の能力を有する細胞（すなわち、急激に拡大する細胞増殖によって特徴付けられる異常な状況または状態）をいう。過剰増殖状態および新生物性疾患状態は、病理的（すなわち、疾患状態を特徴付けるかまたは構成する）と分類され得るか、または非病理的（すなわち、正常からずれてはいるが、疾患状態とは関連しない）と分類され得る。この用語は、組織病理学的型または侵襲性の段階とは無関係に、全ての型の癌性増殖もしくは腫瘍形成プロセス、転移性組織もしくは悪性に変化した細胞、組織もしくは器官を含むことが意味される。「病理的過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍増殖により特徴付けられる疾患状態において発生する。非病理的過剰増殖性細胞の例としては、創傷修復に関連する細胞の増殖が挙げられる。

細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、癌（例えば、癌腫、肉腫または転移性障害）が挙げられる。本発明の分子は、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、頚部の扁平上皮癌、ならびにこのような癌の転移などを制御するための新規診断標的および治療剤として作用し得る。転移性腫瘍は、多数の原発性腫瘍型（乳房、肺、肝臓、結腸、卵巣起源および結腸−肝臓のものが挙げられるが、これらに限定されない）から生じ得る。細胞増殖障害は、内皮細胞障害であり得る。

本明細書中で使用される場合、「内皮細胞障害」とは、異常な内皮細胞活性、調節されていない内皮細胞活性、または望ましくない内皮細胞活性（例えば、増殖、移動、新脈管形成、または血管新生）により特徴付けられる障害；あるいは細胞表面接着分子の異常な発現または新脈管形成に関連する遺伝子（例えば、ＴＩＥ−２、ＦＬＴおよびＦＬＫ）の異常な発現により特徴付けられる障害を包含する。内皮細胞障害としては、腫瘍形成、腫瘍転移、乾癬、糖尿病性網膜症、子宮内膜症、グレーヴズ病、虚血性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられる。

上記のものに加えて、癌または新生物性状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ血管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頚部の癌、皮膚癌、脳の癌、扁平上皮癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌腫、肝細胞癌、胆管癌腫、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頚部癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫またはカポージ肉腫。

乳房の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：増殖性乳房疾患（例えば、上皮過形成、硬化性腺疾患、および小管乳頭腫（ｓｍａｌｌｄｕｃｔｐａｐｉｌｌｏｍａ）を含む）；腫瘍（例えば、間質腫瘍（例えば、線維腺腫、葉状腫瘍および肉腫）および上皮腫瘍（例えば、大管乳頭腫（ｌａｒｇｅｄｕｃｔｐａｐｉｌｌｏｍａ））；乳房の癌腫（インサイチュ（非侵襲性）癌腫（腺管癌インサイチュ（パジェット病を含む）および小葉癌インサイチュを含む）および侵襲性（浸潤）癌腫（以下が挙げられるが、これらに限定されない：侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液性）癌腫、管状腺癌および侵襲性乳頭状癌）を含む）および種々の悪性新生物）。雄性の胸部における障害としては、女性化乳房および癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。

肺の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：気管支原性癌（新生物随伴症候群、気管支肺胞癌腫、神経内分泌腫瘍（例えば、気管支カルチノイド）、種々の腫瘍および転移性腫瘍を含む）；胸膜の病理（炎症性胸膜滲出、非炎症性胸膜滲出、気胸および胸膜腫瘍（単発性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む）を含む）。処置され得る肺腫瘍の好ましい例としては、肺の小細胞癌腫および未分化型小細胞癌腫が挙げられる。

結腸の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：非新生物性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌腫およびカルチノイド腫瘍。結腸腫瘍の好ましい例としては、中程度に分化した腫瘍が挙げられる。

卵巣の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：卵巣腫瘍（例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、ムチン腫瘍、子宮内膜腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞性線維腫（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｆｉｂｒｏｍａ）、ブレンナー腫瘍、胚上皮（ｓｕｒｆａｃｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）腫瘍）；生殖細胞腫瘍（例えば、成熟（良性）奇形腫、単皮膚（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ）奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌）；性索−間質腫瘍（例えば、顆粒層−卵胞膜細胞腫、莢膜細胞腫−線維腫、門細胞腫（ａｎｄｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ヒル細胞（ｈｉｌｌｃｅｌｌ）腫瘍および性腺芽腫）；ならびにクルーケンベルク腫瘍のような転移性腫瘍。

前立腺癌腫障害の例としては、前立腺の腺癌もしくは癌腫、および／または精巣腫瘍が挙げられる。

新脈管形成の増加または減少によって特徴付けられる状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：固形腫瘍の増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、グレーブス病、虚血性疾患（例えば、アテローム硬化症）および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、およびいくつかの型の眼障害。

本明細書中に使用される場合、用語「処置」は、患者に対する治療剤の適用または投与、あるいは患者から単離された組織または細胞株に対する治療剤の適用または投与として定義され、この患者は、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を有し、この目的は、その疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を、治療、回復、緩和、軽減、改変、矯正、寛解、改善するかまたはこれに影響を与えることである。治療剤としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、遺伝子治療ベクターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な分子が、本明細書中に記載される。

本発明は、少なくとも一部、（上述の）核酸分子およびタンパク質分子が、正常状態または非疾患状態におけるその発現と比較して、疾患状態において差示的に発現されるという発見に基づく。本発明の方法に従って同定された、本発明の分子の調節因子は、疾患（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌が挙げられるがこれらに限定されない癌、新脈管形成の調節によって特徴付けられる他の疾患状態が挙げられるが、これらに限定されない）を調節（例えば、阻害、処置もしくは予防）または診断するために使用され得る。本発明の分子の調節因子としては、有機低分子、ペプチド、リボザイム、核酸アンチセンス分子、遺伝子治療ベクターまたは抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、「差示的な発現」は、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織発現パターンにおける定量的および定性的な差異の両方を含む。よって、差示的に発現した遺伝子は、正常状態対疾患状態においてその発現が活性化または不活化され得る。発現が正常状態対疾患状態、あるいはコントロール対実験的状態において異なる程度は、標準的特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノザン分析、またはサブトラクションハイブリダイゼーション）によって可視化するに十分大きいことのみを必要とする。差示的に発現した遺伝子の発現パターンは、疾患（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）または脈管形成評価の調節によって特徴付けられる他の疾患状態）の予後または診断の一部として使用され得るか、あるいは疾患（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない））の処置に有用な化合物を同定するための方法において使用され得る。さらに、疾患に関与する、差示的に発現された遺伝子は、標的遺伝子を示し得、その結果、標的遺伝子発現または標的遺伝子産物活性のレベルの調節は、疾患状態（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない））を、治療、治癒、軽減、緩和、変更、矯正、寛解、改善または影響するように働き得る。標的遺伝子発現または標的遺伝子産物活性を調節する化合物は、疾患の処置において使用され得る。本明細書中に記載される遺伝子は、疾患に関して差示的に発現され得、そして／またはその産物は、疾患にとって重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、これらの遺伝子はまた、さらなる疾患細胞プロセスにとって重要な機構に関与し得る。

（本発明の分子）
本発明の分子は、以下を含むがこれらに限定されない機能的クラスの分子として特徴付けられ得るか、またはこれらの分子と共通する構造的特徴を有し得る：
トランスフェラーゼ：
ホスホリラーゼのＭＴＡＰ／ＰＮＰファミリー
２−オキソ酸デヒドロゲナーゼアシルトランスフェラーゼ
アデニル酸キナーゼ
１−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ
ＡＩＲシンターゼおよび関連物
クラスＩＩアルドラーゼドメイン
アミノトランスフェラーゼ
ＡＭＰ結合酵素
アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ
アルギノコハク酸シンターゼ
ＮＡＤ：アルギニンＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ
アスパラギンシンターゼ
ＡｓｐキナーゼおよびＧｌｕキナーゼ
ＡＴＰ：グアニドホスホトランスフェラーゼ
ＡＴＰシンターゼ
胆汁酸ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ
ビオプテリン依存性芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ
ビオチン要求酵素（ｂｉｏｔｉｎ−ｒｅｑｕｉｒｉｎｇｅｎｚｙｍｅ）
β−ケトアシルシンターゼ
ビオチン−タンパク質リガーゼ
炭水化物ホスホリラーゼ
カルニテート（ｃａｒｎｉｔａｔｅ）アシルトランスフェラーゼ
ＣＤＰ−アルコールホスファチジルトランスフェラーゼ
コリントランスフェラーゼ
ＣｏＡリガーゼ
コエンザイムＡトランスフェラーゼ
Ｃｙｓ／Ｍｅｔ代謝ＰＬＰ依存性酵素
ジアシルグリセロールキナーゼ
δ−アミノレブリン酸デヒドラターゼ
ジヒドロジピコリン酸シンテターゼファミリー
エノラーゼ
ＦＧＧＹ炭水化物キナーゼファミリー
ホルミルトランスフェラーゼ
フコシルトランスフェラーゼ
ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ
ガラクトシル−トランスフェラーゼ
ホスホリボシルグリシンアミドシンテターゼ（ＧＡＲＳ）
１型グルタミンアミドトランスフェラーゼ
ＩＩ型グルタミンアミドトランスフェラーゼ
γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＧＨＭＰキナーゼ
グルタミンシンテターゼ
グリコシルトランスフェラーゼ（ｔｆｅｒａｓｅｓ）２群
４型グリコシルトランスフェラーゼ
グリコシルトランスフェラーゼ１群
グアニル酸シクラーゼ
ヘキソキナーゼ
ヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡシンターゼ
リアーゼ
ビタミンＢ１２依存性メチオニンシンターゼ
ｍＲＮＡキャッピング酵素
アリールアミンＮ−アセチルトランスフェラーゼ
ヌクレオシド二リン酸キナーゼ
グルコサミニルＮ−デアセチラーゼ／Ｎ−スルホトランスフェラーゼ
ミリストイル−ＣｏＡ：タンパク質Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ
ＮＮＭＴ／ＰＮＭＴ／ＴＥＭＴメチルトランスフェラーゼファミリー
ヌクレオチジルトランスフェラーゼ
６−Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
オロチジンリン酸デカルボキシラーゼ
Ｏ−メチルトランスフェラーゼ
ＯＴＣアーゼ／ＡＴＣアーゼ
フェニルアラニンおよびヒスチヂンアンモニア−リアーゼ
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ
ホスファチジン酸シチジルトランスフェラーゼ
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ
ｐｆｋＢファミリー炭水化物キナーゼ
ホスホフルクトキナーゼ
ホスホグリセレートキナーゼ
ホスホイノシトール−３−キナーゼ
ホスファチジルイノシトール−４−リン酸５キナーゼ
真核生物プロテインキナーゼ
ポリプレニルシンテターゼ
プロテインプレニルトランスフェラーゼ
プリン／ピリミジンホスホリボシルトランスフェラーゼ
ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ
６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンテターゼ
ピリドキサル依存性デカルボキシラーゼ
ピリドキサル依存性デカルボキシラーゼ保存ドメイン
ピリドキシンキナーゼ
ピルビン酸キナーゼ
ロダネーゼ
リボソームＲＮＡアデニンジメチラーゼ
Ｓ−アデノシルメチオニンシンテターゼ
ＳＡＩＣＡＲシンテターゼ
セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ
シアリルトランスフェラーゼ
ステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ
ＳｐｏＵｒＲＮＡメチラーゼファミリー
スクアレンおよびフィトエンシンテターゼ
セリン／トレオニンデヒドラターゼ
スルホトランスフェラーゼ
トランスアルドラーゼ
トレハロース−６−リン酸シンテターゼドメイン
テトラピロール（コリン／ポルフィリン）メチラーゼ
チミジンキナーゼ
チオプリンメチルトランスフェラーゼ
チミジンピロリン酸要求性酵素
トランスグルタミナーゼファミリー
トランスケトラーゼ
チミジル酸シンターゼ
ｕｂｉＥ／ＣＯＱ５メチルトランスフェラーゼファミリー
ＵＤＰ−グリコシルトランスフェラーゼ
ビタミン−Ｋ依存性γカルボキシラーゼ
オキシドレダクターゼ：
Ｄ−異性体特異的２−ヒドロキシ酸デヒドロゲナーゼ
３−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／イソメラーゼ
３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ
アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ
亜鉛含有アルコールデヒドロゲナーゼ
アドレノドキシンオキシドレダクターゼ
ＡｈｐＣ／ＴＳＡ抗酸化酵素ファミリー
アルデヒドデヒドロゲナーゼ
アルド／ケトレダクターゼ
ビリベルジンレダクターゼファミリー
Ｃ−４メチルステロールオキシダーゼ
Ｃ−５シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ
シクロオキシゲナーゼ
銅アミンオキシダーゼ
ＦＡＤ／ＮＡＤ結合シトクロムレダクターゼ
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ
デヒドロゲナーゼのモリブドプテリン結合ドメイン
脂肪酸不飽和化酵素
ジヒドロ葉酸還元酵素
Ｅ１デヒドロゲナーゼ
グルタミン／ロイシン／フェニルアラニン／バリンデヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａ）
ＦＡＤ−依存性グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ
ＦＭＮ−依存性デヒドロゲナーゼ
フラビン結合モノオキシゲナーゼ様（Ｆｌａｖｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｌｉｋｅ）
グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
グルタチオンペルオキシダーゼ
ＧＭＣオキシドレダクターゼ
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ／ＧＭＰレダクターゼ
イソシトレートおよびイソプロピルリンゴ酸デヒドロゲナーゼ
乳酸塩／リンゴ酸デヒドロゲナーゼ
リポキシゲナーゼ
ＮＡＤ依存性エピメラーゼ／デヒドロゲナーゼファミリー
ＮＡＤ依存性グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ
ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ
ＮＡＤＨ−ユビキノン／プラストキノンオキシドレダクターゼ鎖
ニトロレダクターゼファミリー
ＮＯシンターゼ
オキシドレダクターゼＦＡＤ／ＮＡＤ−結合ドメイン
δ１−ピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ
６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ
アラニンデヒドロゲナーゼ／ピリジンヌクレオチドトランスヒド（ｔｒａｎｓｈｙｄ）
オキシドレダクターゼモリブドプテリン結合ドメイン
リボヌクレアーゼレダクターゼ
ステロイド５−αレダクターゼ
短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ
コハク酸デヒドロゲナーゼシトクロムｂサブユニット
テトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ
ＵＤＰ−グルコース／ＧＤＰ−マンノースデヒドロゲナーゼ
ヒドロラーゼ：
α／βヒドロラーゼ
酸セラミダーゼ
アシルホスファターゼ
アシルトランスフェラーゼ
アデノシンデアミナーゼ
Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼ
ＡｄｏＭｅｔデカルボキシラーゼ
アミダーゼ
アルギナーゼ
アスパラギナーゼ
アスパルチルプロテアーゼ
アスタチン／ｍ１２ａ金属結合タンパク質分解酵素（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）
プレニルプロテアーゼ２
真核生物カルボニックアンヒドラーゼ
カルボキシエステラーゼ
ＡＴＰ依存性プロテアーゼのＣｌｐファミリー
２’，３’サイクリックヌクレオチド３’ホスホジエステラーゼ
シチジンデアミナーゼ
ディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）
ｄＵＴＰアーゼ
エステラーゼ
フルクトース−１−６−ビスホスファターゼ
α−Ｌ−フコシダーゼ
金属結合タンパク質分解酵素ファミリー
グリコシルヒドロラーゼファミリー１
ヒアルロニダーゼ
ＧＴＰシクロヒドロラーゼＩ
ハロ酸（ｈａｌｏａｃｉｄ）デハロゲナーゼ様ヒドロラーゼ
ヘモグロビナーゼ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎａｓｅ）
ヘパリナーゼ
ヒストン脱アセチル化酵素
インスリナーゼ
リポプロテインリパーゼなど
リゾホスホリパーゼ
ペプチダーゼファミリーｍ１７
金属結合タンパク質分解酵素ファミリーＭ４１
金属結合タンパク質分解酵素のレイスマノリシン（ｌｅｉｓｈｍａｎｏｌｙｓｉｎ）ファミリー
Ｍ２４プロテアーゼ
マトリックス金属結合タンパク質分解酵素
ｍｕｔＴ／８−ＯＸＯ−ｄＧＴＰアーゼ
プロテアーゼの神経溶解素ファミリー
ヌクレオチドピロホスファターゼ（アルカリホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ））
プロコラーゲンＮ−プロテイナーゼ
３’５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ
ＡｒｇＥ／ＤａｐＥ／Ａｃｙ１／Ｃｐｇ２ファミリー
ホスホリラーゼファミリー
ホスホリパーゼＡ２
ホスホリパーゼＣ
ホスホリパーゼＤ
ポルホビリノーゲンデアミナーゼ
ピロホスファターゼ
プロリルオリゴペプチダーゼ
ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ
Ｒａｓ様ＧＴＰアーゼに対するＧＴＰアーゼ活性化因子
腎ジペプチダーゼ
金属結合タンパク質分解酵素のＡＤＡＭファミリー
セリンカルボキシペプチダーゼ
プロテアーゼのサブチラーゼファミリー
スルファターゼ
チオエステラーゼドメイン
チオラーゼ
トレハラーゼ
トリプシン様セリンプロテアーセ
ウラシル−ＤＮＡグリコシラーゼ
亜鉛カルボキシペプチダーゼ
亜鉛プロテアーゼ
イソメラーゼ：
エノイル−ＣｏＡヒドラターゼ／イソメラーゼ
ステロールイソメラーゼ
グルコサミン−６−リン酸イソメラーゼ
グリオキサラーゼ
マンノース−６−リン酸イソメラーゼ（ｆａｍ１）
メチルアシル−ＣｏＡラセマーゼ
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）
グルコースリン酸イソメラーゼ
ホスホグルコムターゼ／ホスホマンノムターゼ
ホスホグリセレートムターゼファミリー
トリオースホスフェートイソメラーゼ
ｔＲＮＡプソイドウリジンシンターゼ
他の酵素およびレセプター：
ホルボールエステル／ＤＡＧ結合ドメイン
リン脂質スクランブラーゼ（ｓｃｒａｍｂｌａｓｅ）
核ホルモンレセプター
Ｇ−タンパク連結レセプター
セリン／トレオニンキナーゼ
チロシンキナーゼ
２特異性（Ｄｕａｌｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）キナーゼ
（遺伝子ＩＤ２１９２）
ヒト２１９２配列（配列番号：１）は、非翻訳領域を含む約３１０６ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：１のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：２）を含む、約９０９ヌクレオチドの推定のメチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、３０２アミノ酸タンパク質（配列番号：３）（ＧＩ：４０７８０７）をコードする。

２１９２は、セリン／トレオニンキナーゼキナーゼをコードする。セリン／トレオニンキナーゼは、細胞増殖、遊走（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、および分化に関与する。特定のセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＡｋｔは、腫瘍中で過剰発現され、そして癌治療のための薬物を開発するための標的として使用される。ＴａｑＭａｎデータによって、２１９２の発現が、内皮管形成時の増殖性の内皮細胞、７／７の胸部腫瘍、２／６の肺腫瘍、５／６の結腸腫瘍、３／３の血管腫、および２／２のウィルムス腫瘍中でアップレギュレートされることが示される。いくつかの腫瘍および血管由来の組織における２１９２ｍＲＮＡのアップレギュレートを示すＴａｑＭａｎデータは、インサイチュハイブリダイゼーションデータによって確認される。２１９２の発現パターンは、増殖、新脈管形成、および腫瘍形成において２１９２が果たす役割を示す。２１９２の調節剤は、癌および異常な新脈管形成を特徴とする他の疾患の処置に役立つ。
（遺伝子ＩＤ２１９３）
ヒト２１９３配列（配列番号：４）は、非翻訳領域を含む約１８２６ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：４のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：５）を含む、約１２５７ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、４１９アミノ酸タンパク質（配列番号：６）（ＧＩ：１４１０２６４６）をコードする。

２１９３は、ＲＡＣ−αセリン／トレオニンキナーゼおよびｃＡＭＰ依存性セリン／トレオニンキナーゼと相同性を共有する、セリン／トレオニンキナーゼをコードする。セリン／トレオニンキナーゼは、細胞増殖、遊走、および分化に関与する。特定のセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＡｋｔは、腫瘍中で過剰発現され、そして癌治療のための薬物を開発するための標的として使用される。ＴａｑＭａｎデータによって、２１９３の発現が、内皮管形成時の増殖性の内皮細胞、４／７の胸部腫瘍、４／５の卵巣腫瘍、３／６の肺腫瘍、４／６の結腸腫瘍、５／５のウィルムス腫瘍、種々の脳腫瘍および胎児組織中でアップレギュレートされることが示される。２１９３の発現パターンは、細胞増殖、新脈管形成、および腫瘍形成において２１９３が果たす役割を示す。２１９３の調節剤は、癌および異常な新脈管形成を特徴とする他の疾患の処置に役立つ。
（遺伝子ＩＤ６５６８）
ヒト６５６８配列（配列番号：７）（ＧＩ：１７６３０１０）は、ヒトリゾホスホリパーゼホモログ（ＨＵ−Ｋ５）としても知られ、これは、非翻訳領域を含む約１１９２ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：７のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：８）を含む、約９４２ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、３１３アミノ酸タンパク質（配列番号：９）（ＧＩ：１７６３０１１）をコードする。

ＴａｑＭａｎ発現分析によって、６５６８ｍＲＮＡが、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）中、内皮細胞増殖中および内皮管形成時においてアップレギュレートされることが示される。さらに、６５６８は、低酸素状態におけるＨＵＶＥＣ中でもアップレギュレートされた。６５６８ｍＲＮＡは、１／５の胸部腫瘍、３／５の卵巣腫瘍、２／６の肺腫瘍、３／６の結腸腫瘍および種々の血管由来の腫瘍中において、それぞれの正常組織と比較してアップレギュレートされた。６５６８ｍＲＮＡの発現パターンは、増殖、新脈管形成、および／または腫瘍形成における役割を示す。６５６８の調節剤は、癌および異常な新脈管形成を特徴とする他の疾患の処置に役立つ。
（遺伝子ＩＤ８８９５）
ヒト８８９５配列（配列番号：１０）（ＧＩ：４８７８０２１、コレステロールアセチルトランスフェラーゼとしても知られる）は、非翻訳領域を含む約４０１１ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：１０のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：１１）を含む、約１６５３ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、５５０アミノ酸タンパク質（配列番号：１２）（ＧＩ：４８７８０２２）をコードする。

酵素（８８９５がそのメンバーである）のアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）ファミリーは、過剰のコレステロールをエステル化形態に転換することによってコレステロールホメオスタシスにおいて機能する。腫瘍の発達におけるこの酵素の果たす役割が、多数の文献報告によって指摘される。「コレステロールエステルの増大（１００倍まで）が、神経膠腫細胞において指摘されている」（Ｎｙｇｒｅｎ，Ｃら、ＢｒＪＮｅｕｒｏｓｕｒｇ（１９９７）１１（３）：２１６−２２０）、「リンパ芽球細胞におけるＡＣＡＴレベルと増殖速度との間の相関」（Ｂａｔｅｔｔａ，Ｂら、ＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆ（１９９９）３２（１）：４９−６１）、「エステルではなくコレステロールが、アポトーシスを引き起こす」Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ，Ｍら（ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ（１９９８）２５３（１）：１０７−１１３）。

ＴａｑＭａｎによる発現分析によって、８８９５ｍＲＮＡが、ｐ５３によってダウンレギュレートされることが示された。さらに、８８９５ｍＲＮＡは、ＴａｑＭａｎおよびインサイチュハイブリダイゼーションによって評価されるように、正常肺組織において発現が見られることなく、肺腫瘍（５／５の腫瘍）において特異的に発現されることが見出された。
（遺伝子ＩＤ９１３８）
ヒト９１３８配列（配列番号：１３）（ＧＩ：１０５１２８０、アルデヒドデヒドロゲナーゼ８（ＡＬＤＨ８）としても知られる）は、非翻訳領域を含む約２８２７ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：１３のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：１４）を含む、約１１５８ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、３８５アミノ酸タンパク質（配列番号：１５）（ＧＩ：１０５１２８０）をコードする。
９１３８ｍＲＮＡの発現分析によって、９１３８が、１９／１９の胸部腫瘍（Ｈｅｒ−２の発現も増大した）中において、アップレギュレートされることが示された。Ｈｅｒ−２は、胸部癌における公知のプレイヤー（ｐｌａｙｅｒ）であり、そして公知の治療上の標的である。Ｈｅｒ−２は、全ての胸部癌の約１／３において過剰発現されるＥＧＦレセプターファミリーのレセプターチロシンキナーゼであり、不十分な（ｐｏｏｒ）結果の予後マーカーであることが公知である。Ｈｅｒ−２を過剰発現している胸部腫瘍における９１３８発現の増大は、９１３８が、Ｈｅｒ−２シグナル伝達経路の下流のエフェクター分子であり得、したがって、可能性のある治療上の標的であることを示唆する。９１３８の阻害は、腫瘍の発達を阻害する。
ＴａｑＭａｎによる発現分析によって、正常組織に比べて２／６の胸部腫瘍において９１３８ｍＲＮＡの高い発現が存在することが示された。いくつかの卵巣および肺腫瘍においても、発現が存在した。ＴａｑＭａｎによるさらなる分析により、正常な胸部、扁桃腺およびリンパ節における限定された発現に対して、卵巣、前立腺、胸部および肺腫瘍における９１３８ｍＲＮＡの制限された発現が示された。また、ＺＲ７５株、ＭＣＦ−７株、Ｔ４７Ｄ株およびＳＫＢｒ３株においても、９１３８ｍＲＮＡの高い発現が存在した。

９１３８は、１０％の胸部癌において増幅される染色体セグメント１１ｑｌ３（そしてまた、サイクリンＤ１の部位）上に位置することが見出された。
（遺伝子ＩＤ９２１７）
ヒト９２１７配列（配列番号：１６）（ＧＩ：２６２３７３７、ＵＤＰガラクトース−４−エピメラーゼ（ＧＡＬＥ）としても知られる）は、非翻訳領域を含む約１４８８ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：１６のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：１７）を含む、約１０４７ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、３４８アミノ酸タンパク質（配列番号：１８）（ＧＩ：１１１９２１７）をコードする。

９２１７またはＵＤＰガラクトース−４−エピメラーゼ（ＧＡＬＥ）は、ＵＤＰ−ガラクトースとＵＤＰ−グルコースの相互転換を触媒する、高度に保存された酵素である。ＧＡＬＥは、ガラクトースの代謝における第３の酵素的工程を触媒する。ＴａｑＭａｎによる発現分析によって、初期の結腸腫瘍（３／４の腫瘍）および一部の結腸から肝臓への転移（３／４の結腸から肝臓への転移）において９２１７ｍＲＮＡが過剰発現されることが示される。９２１７の過剰発現は、軟寒天上で生育されたｋ−ｒａｓ欠損細胞株における９２１７ｍＲＮＡのアップレギュレーションに見られるように、腫瘍細胞の発達および浸潤に関係している。ｋ−ｒａｓ消耗細胞株に見られるダウンレギュレートされた発現は、細胞増殖における役割を示す。
（遺伝子ＩＤ９６０９）
ヒト９６０９配列（配列番号：１９）（ＧＩ：１０３６７７９、分岐鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ、ＥＣＡ３９としても知られる）は、非翻訳領域を含む約１１５５ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：１９のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：２０）を含む、約１１５５ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、３８４アミノ酸タンパク質（配列番号：２１）（ＧＩ：１０３６７８０）をコードする。
（遺伝子ＩＤ９８５７）
ヒト９８５７配列（配列番号：２２）（ＧＩ：９５１３１３、ヒト２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼとしても知られる）は、非翻訳領域を含む約３２０６ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：２２のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：２３）を含む、約２１９９ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、７３２アミノ酸タンパク質（配列番号：２４）（ＧＩ：９５１３１４）をコードする。

９８５７は、広域スペクトル神経ペプチドインヒビターとして作用するＰ物質アナログ（ＳＰＡ）（４８時間以内に９０％を超える細胞死を誘導する、４０μＭＳＰＡ）を用いた、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）細胞株［ＮＣＩ−Ｈ３４５］の処置の転写効果を測定した転写プロファイリング試験において確認された。神経ペプチドオートクラインループは、肺小細胞癌の増殖および生存にとって重要であると考えられる。９８５７は、ラノステロールシンテターゼとして一般に知られ、Ｈ３４５細胞における神経ペプチドのレセプターシグナル伝達の遮断と一致するダウンレギュレーションのパターンを示した。この制御パターンは、上記で使用されたと同じサンプルについてのＴａｑＭａｎ分析によって確認された。

９８５７ｍＲＮＡは、ＴａｑＭａｎ分析によって評価されたように、正常コントロールと比較して５／５の胸部腫瘍および２／６の肺腫瘍においてアップレギュレートされた。
（遺伝子ＩＤ９８８２）
ヒト９８８２配列（配列番号：２５）（ＧＩ：１１６７８４８、イソクエン酸デヒドロゲナーゼγ（ＩＤＨ）としても知られる）は、非翻訳領域を含む約１３７０ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号：２５のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号：２６）を含む、約１１８２ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード化配列を含む。このコード化配列は、３９３アミノ酸タンパク質（配列番号：２７）（ＧＩ：１１６７８４９）をコードする。

ＴａｑＭａｎ分析による発現により、結腸腫瘍が、正常結腸の２倍を越えてアップレギュレートされることが示された。さらに、胸部腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍（４／４）、ならびに結腸から肝臓への転移（ｌ／ｌ）において、発現が示された。さらなる実験により、９８８２ｍＲＮＡの発現が、１６／２２の結腸から肝臓への転移において増大されることが示された。

イソクエン酸デヒドロゲナーゼは、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨのいずれかを生成する、イソクエン酸の、□−ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸反応を触媒する。ＩＤＨ□は、ミトコンドリア中に位置するヘテロテトラマー酵素のサブユニットである。そのレベルは、心臓、脳および骨格筋のような、エネルギー代謝回転の増加した組織中で最も高い。トリカルボン酸サイクル中のその触媒的な役割に加えて、その５’ＵＴがミトコンドリアのシトクロムｂおよびｃオキシダーゼサブユニットのｍＲＮＡに結合することが考えられ、従って、このことは、ミトコンドリアの生合成およびエネルギー代謝を調節する際の重要な役割を示唆している。

ＩＤＨは、酵素の一種であり、ラットの化学的な発癌モデルにおける腫瘍特異的代謝シフトのために重要であることが知られている。ＬｏＶｏ結腸癌腫細胞において、エネルギー代謝における変化の程度は、薬物耐性の程度と非常に関連する。乳癌研究において、新生物組織中のＩＤＨの活性は、生理学的に正常な組織中の活性よりも高いことが示された。９８８２は、乳房、肺、および結腸腫瘍中でアップレギュレートされる。結腸Ｔａｑｍａｎパネルは、ＭＩＤ９８８２が、プロファイルされた肝臓転移の７５％アップレギュレートされることを明らかにする。９８８２は、ＤＬＤ１ｋ−ｒａｓ枯渇細胞株中でダウンレギュレートされる。細胞エネルギー代謝における９８８２の関与は、９８８２が癌治療用の有用な標的であることを示す。

（遺伝子ＩＤ１００２５）
ヒト１００２５配列（配列番号２８）、（ＧＩ：４９５１２２、リンゴ酸オキシドレダクターゼとしても知られる）は、非翻訳領域を含む約２０５８ヌクレオチド長であり、終止コドン（配列番号２８をコードすると示されるヌクレオチド、配列番号２９）を含む約１７１９ヌクレオチドの予想されるメチオニン開始コード配列を含む。コード配列は、５７２アミノ酸タンパク質（配列番号３０）（ＧＩ：４９５１２３）をコードする。

１００２５またはミトコンドリアＮＡＤ（＋）依存性リンゴ酸酵素は、増殖細胞および腫瘍形成性細胞において発現される。リンゴ酸酵素は、脂質の代謝に関与し、そしてアミノ酸炭素のピルビン酸塩への変換に関連する。正常結腸粘膜および（ｖｅｒｓｅ）原発性結腸腫瘍組織における１００２５のｍＲＮＡ発現の試験は、腫瘍組織における強い不均質発現および正常粘膜における弱い発現の存在を示す。１００２５は、ラットの化学発癌モデルにおける腫瘍特異的代謝シフトについて必須であることが示されている。１００２５はまた、乳癌における増殖関連遺伝子として同定されている。^３
１００２５ｍＲＮＡ発現は、結腸原発性腫瘍および転移性腫瘍においてアップレギュレートされた。本発明者らは、１００２５発現とｋ−ｒａｓ経路とを関連付け、そして特定のデータは、細胞周期におけるその調節された発現を支持する。後期疾患におけるその安定したアップレギュレートされた発現は、結腸直腸癌の転移プロセスにおける重要な役割を示す。細胞周期のＧ１期における過剰発現１００２５は、悪性細胞形質転換における潜在的な役割を示唆する。１００２５の過剰発現は、腫瘍形成性結腸細胞におけるＡＴＰの持続された生成を促進し、そしてそれらの攻撃的な表現型に寄与する。１００２５活性の調節因子は、癌治療剤として有用である。

（遺伝子ＩＤ２０６５７）
非翻訳領域を含む約２７６４ヌクレオチド長であるヒト２０６５７配列（配列番号３１）、（ＧＩ：１０４５１９６，ＳＴＭ−７としても公知）は、終止コドン（配列番号３１のコーディングとして示されたヌクレオチド、配列番号３２）を含む約１６２３ヌクレオチドの予測されたメチオニン開始コード配列を含む。このコード配列は、５４０アミノ酸タンパク質（配列番号３３）（ＧＩ：１０４５１９７）をコードする。

Ｔａｑｍａｎを使用する発現分析は、２０６５７ｍＲＮＡが基本的な線維芽細胞因子で処理したＨＵＶＥＣ内でアップレギュレートされ；ＨＵＶＥＣ管形成を阻止するインヒビターによってダウンレギュレートされ；１／７胸部，１／５卵巣および２／６結腸腫瘍内でアップレギュレートされ；そして血管腫および胎児心臓においてアップレギュレートされた。
２０６５７の発現パターンは、増殖、血管形成、および腫瘍形成において２０６５７の役割を示す。２０６５７活性の調節因子は、癌治療薬として、および異常血管形成によって特徴づけされる条件下における治療薬として、有用である。

（遺伝子ＩＤ２１１６３）
非翻訳領域を含む約４９５９ヌクレオチド長であるヒト２１１６３配列（配列番号３４）、（ＧＩ２６６２１５２，ＫＩＡＡ０４３６としても公知）は、終止コドン（配列番号３４のコーディングとして示されたヌクレオチド、配列番号３５）を含む約１９１７ヌクレオチドの予測されたメチオニン開始コード配列を含む。このコード配列は、６３８アミノ酸タンパク質（配列番号３６）（ＧＩ：２６６２１５３）をコードする。

２１１６３ｍＲＮＡの発現は、Ｈ１２５細胞における操作されたｐ５３／エストロゲン−レセプター融合タンパク質の活性化の際に阻止された。Ｔａｑｍａｎ分析は、ｐ１６腫瘍サプレッサの発現と減少したレベルの２１１６３ｍＲＮＡとの間の相関を示した。広範な正常ヒト組織におけるＴａｑＭａｎ分析による２１１６３ｍＲＮＡの発現は、中枢神経系および骨格筋において最高の発現を示した。それらの正常な対象物と比較して、胸部（１／７）、肺（２／６）および結腸（４／７）の腫瘍において発現が増加した。

インサイチュハイブリダイゼーションは、卵巣上皮における腫瘍特異的発現を伴い、肺の正常な上皮および腫瘍上皮において２１１６３ｍＲＮＡの発現を明確にした。ｐ５３腫瘍サプレッサ遺伝子は、長年にわたって熱心な研究の対象となってきている。転写活性におけるその十分に定義された役割に加えて、ｐ５３はまた、細胞増殖に関与する多くの遺伝子の転写を抑制するように作用し得る。ｐ５３／エストロゲンレセプター融合タンパク質（ｐ５３ＥＲ）は、ｐ５３タンパク質に対してヌルである肺腫瘍細胞株に導入された。この融合タンパク質のｐ５３活性は、細胞培養培地へのエストロゲンアナログタモキシフェン（４ＨＴ）の添加によって誘発され得る。ｐ５３はこの様式で誘発され、２１１６３は、ｐ５３によってダウンレギュレートされた遺伝子として同定された。このように同定された遺伝子（２１１６３が挙げられるが、これに限定されない）は、細胞形質転換のプロセスに寄与する。

２１１６３ｍＲＮＡ発現は、腫瘍サンプルにおいて増大され、通常これらの腫瘍サプレッサ（すなわち、ｐ５３およびｐ１６）の発現を欠く肺腫瘍細胞株においてｐ５３およびｐ１６の活性化の際に減少された。この様式において調節される多くの遺伝子は、細胞増殖および生存にとって重要であることが示されてきた（例えば、サイクリンＡ，チミジンキナーゼ，１４−３−３）。２１１６３は、このクラスの遺伝子内に含まれる。従って、２１１６３活性の調節因子は、腫瘍細胞の増殖および生存を減少する。２１１６３活性の調節因子は、癌治療薬としての有用性を有する。

（遺伝子ＩＤ２５８４８）
非翻訳領域を含む約１０６５ヌクレオチド長のヒト２５８４８配列（配列番号３７）、（ＧＩ：５３２６８０１、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ（ＰＳＡＴ）としても公知）は、終止コドンを含む約９７５ヌクレオチドの推定メチオニン開始コード配列（配列番号３７のコードとして示されるヌクレオチド、配列番号３８）を含む。このコード配列は、３２４アミノ酸タンパク質（配列番号３９（ＧＩ：５３２６８０２）をコードする。

ＰＳＡＴまたは２５８４８は、セリン生合成経路において機能する。セリンの生合成は、ヌクレオチド前駆体の形成におけるその使用と代謝的に関連しており、そして増殖生細胞において増加しているという証拠がある。ＨＬ−６０白血病細胞におけるセリンの欠失は、Ｇ１停止およびアポトーシスを引き起こす。ＰＳＡＴ（２５８４８）の活性は、正常なコントロールと比較して、ラット新生物組織において増大する。

ＴａｑＭａｎ分析による２５８４８ｍＲＮＡの発現によって、２５８４８ｍＲＮＡが、６／６の肺腫瘍において発現され、一方、正常な肺においては存在しないことが示された。インサイチュハイブリダイゼーションによって、２５８４８ｍＲＮＡが、正常な肺上皮において発現されず、４／９の肺腫瘍の腫瘍上皮において発現を示すことが示された。

２５８４８は、ＳＣＬＣ神経ペプチドの阻害において、ならびにｐ１６腫瘍抑制モデルおよびｐ５３腫瘍抑制モデルにおいて制御される。

２５８４８の発現パターンは、これが細胞増殖に関与することを示す。２５８４８活性の調節因子は、癌治療剤として有用である。

（遺伝子ＩＤ２５９６８）
ヒト２５９６８配列（配列番号４０）（ＧＩ：１１５４５４０２、３ β−ヒドロキシ−δ ５−Ｃ２７−ステロイドオキシドレダクターゼとしても公知である）（これは、非翻訳領域を含む約１６０５ヌクレオチド長である）は、終止コドン（配列番号４０のコードとして示されたヌクレオチド（配列番号４１））を含む約１１１０ヌクレオチドの予想されたメチオニン開始コード配列を含む。このコード配列は、３６９アミノ酸タンパク質（配列番号４２）（ＧＩ：１１５４５４０３）をコードする。

（遺伝子ＩＤ３２６０３）
ヒト３２６０３配列（配列番号４３）（ＧＩ：１４５７５５２９、リーシュマニア分解様ペプチダーゼ（改変体１）（ＬＭＬＮ）としても公知である）（これは、非翻訳領域を含む約２６３６ヌクレオチド長である）は、終止コドン（配列番号４３のコードとして示されたヌクレオチド（配列番号４４））を含む約２０４３ヌクレオチドの予想されたメチオニン開始コード配列を含む。このコード配列は、６８０アミノ酸タンパク質（配列番号４５）（ＧＩ：１４５７５５３０）をコードする。

３２６０３ｍＲＮＡのＴａｑＭａｎによる発現分析は、このｍＲＮＡが、内皮細胞の増殖および内皮管の成長においてアップレギュレートされたことを示した。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、３２６０３が、これらのそれぞれの正常な対象物と比べて、２／６の胸部腫瘍、３／５の卵巣腫瘍、５／５肺腫瘍、および６／６結腸腫瘍においてもまたアップレギュレートされたことを示した。さらに、３２６０３ｍＲＮＡは、脈管形成組織においてアップレギュレートされた。

３２６０３の発現パターンは、増殖、脈管形成、および腫瘍形成における３２６０３の役割を示す。従って、３２６０３活性の調節因子は、癌治療剤として有用であるか、または異常な脈管形成によって特徴付けられる状態において有用である。

（遺伝子ＩＤ３２６７０）
ヒト３２６７０配列（配列番号４６）（これは、非翻訳領域を含む約１８５２ヌクレオチド長である）は、終止コドン（配列番号４６のコードとして示されたヌクレオチド、配列番号４７）を含む約１４６４ヌクレオチドの予測されたメチオニン開始コード配列を含む。コード配列は、４８７アミノ酸タンパク質（配列番号４８）をコードする。３２６７０は、ホスファチジル（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌ）セリンシンテターゼをコードする。

ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）は、膜リン脂質の約５〜１０％を占める全動物の細胞膜のアミノリン脂質成分である。哺乳動物細胞において、ＰｔｄＳｅｒは、ＰｔｄＳｅｒシンターゼによって触媒されるカルシウム依存性塩基交換反応においてＥＲ膜上で合成される。膜中での推定された構造的役割に加えて、ＰｔｄＳｅｒは、プロテインキナーゼＣの活性化に必要とされる。ＰＫＣは、ホルモン放出、有糸分裂誘発および腫瘍促進に関与するシグナル伝達経路において重要な役割を果すことが公知である。ＰＫＣ活性はまた、結腸上皮細胞の腫瘍促進に関係する。ホスファチジルセリンシンターゼを欠乏するＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉの変異体は、運動性および走化性を欠乏する。ＰＫＣ活性の増加は、増加した耐性および転移能力に相関する。

３２６７０ｍＲＮＡの発現は、ＴａｑＭａｎ分析によって測定されるように、結腸の原発性腫瘍および転移性腫瘍においてアップレギュレートされた。その一貫した、後期疾患におけるアップレギュレートされた発現は、結腸直腸癌の転移プロセスにおける重要な役割を示す。３２６７０の増加した発現は、細胞運動性を促進し、ならびに細胞増殖シグナル伝達経路のプレイヤー（例えば、ＰＫＣ）の活性化に影響する。従って、３２６７０活性の調節因子は、癌治療薬として有用である。

（遺伝子ＩＤ３３７９４）
ヒト３３７９４配列（配列番号４９）（ＧＩ：８５７４３６３、アシルトランスフェラーゼとしてまた公知）（これは、非翻訳領域を含む約１３５２ヌクレオチド長である）は、終止コドン（配列番号４９のコードとして示されたヌクレオチド、配列番号５０）を含む約１１７３ヌクレオチドの予測されたメチオニン開始コード配列を含む。コード配列は、３９０アミノ酸タンパク質（配列番号５１）（ＧＩ：８５７４３６４）をコードする。

発現分析によって、３３９７４ｍＲＮＡは、血清飢餓後、血清で処理されたＨＥＹ卵巣細胞株中でアップレギュレートされる。３３７９４ｍＲＮＡは、同じ実験において十分に特徴付けされたｃＭｙｃオンコジーンと同じ動力学で誘導された。さらに、３３７９４ｍＲＮＡは、以下の２つの増殖因子のいずれかで処理された場合、ＳＫＯＶ３卵巣細胞株中でアップレギュレートされた：ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、１５分間、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、あるいは１５分間または３０分間、Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ（Ｈｒｇ）。さらにＴａｑＭａｎ分析は、３３７９４ｍＲＮＡが胸部腫瘍、卵巣腫瘍および肺腫瘍において中程度にアップレギュレートされ、そして結腸腫瘍において高度にアップレギュレートされたことを示した。３３７９４ｍＲＮＡは、ＴａｑＭａｎ分析によってまた評価された、培養されたＨＵＶＥＣ細胞、骨格筋細胞、脳細胞、２９３細胞および２９３Ｔ細胞において高度に発現された。

インサイチュハイブリダイゼーションによって、高度から中程度のレベルの３３７９４ｍＲＮＡが原発性卵巣癌において観察された（６／６）。３３７９４ｍＲＮＡのいくつかの発現は、正常な卵巣間質において見られるが、表面上皮細胞ではネガティブであった。発現は、正常な胸部でほとんどから全くみられなかった；しかし、単一の胸部腫瘍において中程度から高度の発現が観察された（１／４）。３３７９４ｍＲＮＡの中程度の発現は、正常な結腸での３３７９４ｍＲＮＡの中程度の発現と同じように、原発性結腸腫瘍および転移性結腸腫瘍のサブセットで見られた。３３７９４ｍＲＮＡの発現は、試験された１つの肺腫瘍で見られた。

多くの型の癌は、増加した内因性脂肪酸生合成を示し、そして正常な組織と比較してこの経路において特定の酵素を過剰発現する。アシルトランスフェラーゼ（ｓ−マロニルトランスフェラーゼを含む）は、脂肪酸生合成に関与し、そしてこの経路は、糖質コルチコイド、増殖因子および他のマイトジェンによって調節され得る。３３７９４ｍＲＮＡは、増殖因子によって調節され、そしてマイトジェンは新規の癌治療剤を発見するための標的として有用である。

（遺伝子ＩＤ５４４７６）
ヒト５４４７６配列（配列番号５２）、（ＧＩ：６３３１４２８、Ｅ１デヒドロゲナーゼとしても公知）（これは、非翻訳領域を含んで約３６２１ヌクレオチド長である）は、約３０３６ヌクレオチドの、終止コドンを含む予測されたメチオニン開始コード配列（配列番号５２のコーディングとして示されたヌクレオチド、配列番号５３）を含む。このコード配列は、１０１１アミノ酸のタンパク質（配列番号５４）（ＧＩ：６３３１４２９）をコードする。

ＴａｑＭａｎ発現分析は、５４４７６ｍＲＮＡが、非常に制限された発現パターンを有し、その発現が、腎臓、肝臓、脳、卵巣および繊維症の肝臓において主に見られることを示した。５４４７６ｍＲＮＡはまた、卵巣腫瘍、小サブセットの肺腫瘍および結腸から肝臓への転移においても見られた。５４４７６ｍＲＮＡの発現はまた、新脈管形成モデルにおいて、低酸素条件の間に見られた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、５４４７６ｍＲＮＡが、プラスチック表面上にてインビトロで増殖する場合と比較して、皮下腫瘍として増殖する場合にアップレギュレートされることを示した。５４４７６の発現は、細胞周期と相関する。周期のＧ１期にある細胞は、細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞よりも高いレベルの５４４７６ｍＲＮＡを発現する。５４４７６ｍＲＮＡの発現はまた、卵巣株ＯＶＣＡＲ３において見られた。

５４４７６は、α−ケトグルタル酸のサクシニルコエンザイムＡへの転換（クレブスＴＣＡ回路における必須の工程）を触媒する酵素複合体の構成要素であると考えられる。５４４７６活性の調節因子は、癌治療剤として有用である。

（遺伝子ＩＤ９４７１０）
ヒト９４７１０配列（配列番号５５）（ＧＩ：）（パントテン酸（ｐａｎｔｈｏｋｅｎａｔｅ）キナーゼとしても公知）（これは、約１６３８ヌクレオチド長である）は、終止コドンを含む、約１６４１ヌクレオチドの、予測されたメチオニン開始コード配列を含む（配列番号５５のコーディングとして示されたヌクレオチド、配列番号５６）。このコード配列は、５４６アミノ酸のタンパク質（配列番号５７）（ＧＩ：）をコードする。

発現分析によって、９４７１０ｍＲＮＡは、血清飢餓後に、血清で処理したＨＥＹ卵巣細胞株においてアップレギュレートされた。９４７１０ｍＲＮＡは、同じ実験において十分特徴付けられたｃＭｙｃ癌遺伝子と同じ反応速度論で誘導された。さらに、９４７１０ｍＲＮＡは、ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、以下の２つの増殖因子のいずれかで処理された場合に、ＳＫＯＶ３卵巣細胞株においてアップレギュレートされた：上皮増殖因子（ＥＧＦ）で１５分間、またはＨｅｒｅｇｕｌｉｎ（Ｈｒｇ）で１５分間もしくは３０分間。９４７１０ｍＲＮＡは、ｐ５３発現に応答してダウンレギュレートされ、このことは、９４７１０が、ｐ５３によって調節され、そしてｐ５３の非存在下で発現することを示す。９４７１０ｍＲＮＡは、軟寒天において増殖したＨＥＹ細胞において、プラスチック上で増殖したＨＥＹ細胞と比較して、アップレギュレートされた。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、５４４７６ｍＲＮＡが、プラスチック表面上にてインビトロで増殖する場合と比較して、皮下腫瘍として増殖する場合にアップレギュレートされることを示した。

９４７１０ｍＲＮＡは、いくつかの細胞株において、そして正常な卵巣上皮細胞（ＮＯＥ）と比較して、小さい割合の臨床的卵巣腹水サンプルにおいて発現された。

９４７１０ｍＲＮＡは、乳房、卵巣、肺および結腸の腫瘍において、正常な組織対応物と比較して、中程度に発現された。９４７１０ｍＲＮＡはまた、停止したＨＵＶＥＣ細胞と比較して、増殖中のＨＵＶＥＣ細胞においてアップレギュレートされた。インサイチュハイブリダイゼーションによって、中程度〜高い９４７１０ｍＲＮＡの発現が、全ての卵巣腫瘍において観察された。中程度の発現は、２つの正常な卵巣サンプルにおいて観察され（その発現は、間質に限定された）、そして表面上皮においては発現されなかった。９４７１０ｍＲＮＡの高い発現は、試験した全ての乳房腫瘍（３／３）において見られた。正常な乳房上皮では、発現は見られなかった。９４７１０ｍＲＮＡの高い発現は、１つの原発性結腸腫瘍において見られた。肝臓への結腸転移は、高レベルの９４７１０ｍＲＮＡを発現し、中程度のレベルは、正常な肝臓において見られたが、転移腫瘍ではポジティブであったが、より低いレベルであった。９４７１０は、パントテン酸キナーゼであり、これは、ＣｏＡ合成の経路における最初の酵素であり、以下の反応において、パントテン酸（ビタミンＢ群のメンバー）の還元を触媒する：
ＡＴＰ＋Ｄ−パントテン酸＝ＡＤＰ＋Ｄ−４’−ホスホパントテン酸
Ｄｒｏｓｏｐｈｏｌｉａ遺伝子ｆｕｍｂｌｅ（ｆｂｌ）は、３つのタンパク質アイソフォームをコードし、これら全てが、マウスパントテン酸キナーゼに対して高い類似性を有するドメインを含む。Ｆｂｌ欠損分裂細胞は、双極紡錘体の編成、染色体分離および収縮環形成において異常を示し、このことは、膜合成における役割を示唆する（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５７：１２６７−７６，２００１）。パントテン酸キナーゼファミリーのメンバーの調節因子は、癌治療剤として有用である。

本発明の種々の局面が、以下の小節においてさらに詳細に記載される。

（スクリーニングアッセイ）
本発明は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質に結合するか、例えば、２１９２発現、２１９３発現、６５６８発現、８８９５発現、９１３８発現、９２１７発現、９６０９発現、９８５７発現、９８８２発現、１００２５発現、２０６５７発現、２１１６３発現、２５８４８発現、２５９６８発現、３２６０３発現、３２６７０発現、３３７９４発現、５４４７６発現および９４７１０発現、または２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性に対して刺激効果もしくは阻害効果を有するか、あるいは例えば２１９２基質、２１９３基質、６５６８基質、８８９５基質、９１３８基質、９２１７基質、９６０９基質、９８５７基質、９８８２基質、１００２５基質、２０６５７基質、２１１６３基質、２５８４８基質、２５９６８基質、３２６０３基質、３２６７０基質、３３７９４基質、５４４７６基質および９４７１０基質の発現または活性に対して刺激効果または阻害効果を有する、調節因子（すなわち、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、低分子（有機もしくは無機）または他の薬物））を同定するための方法（これはまた、本明細書中で「スクリーニングアッセイ」としても呼ばれている）を提供する。本明細書中に記載のアッセイを使用して同定される化合物は、癌を処置するのに有用であり得る。

これらのアッセイは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質に結合する化合物、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質と相互作用する他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質に結合する化合物、および他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質と２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質との相互作用を妨害する化合物を同定するように設計されている。例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質または９４７１０タンパク質（これは、膜貫通レセプター型タンパク質である）の場合、このような技術は、このようなレセプターのためのリガンドを同定し得る。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質または９４７１０タンパク質のリガンドまたは基質は、例えば、癌の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような化合物としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、遺伝子治療ベクターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられ得るがこれらに限定されない。このような化合物としてはまた、他の細胞性タンパク質が挙げられ得る。

アッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）によって同定される化合物は、例えば、癌を処置するのに有用であり得る。癌の状態が、細胞または組織における、全体的に低い２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子発現レベルおよび／または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質レベルにより生じる場合において、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質と相互作用する化合物は、結合した２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の活性を強調するかまたは増幅する化合物を含み得る。このような化合物は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質活性のレベルの効果的な増大を引き起し、そのようにして、症状を改善する。

他の場合において、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における変異は、癌にいたる有害な効果を有する、異常型または過剰量の、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質を生じるのを引き起こし得る。同様に、生理学的状態は、癌に至る、２１９２遺伝子発現、２１９３遺伝子発現、６５６８遺伝子発現、８８９５遺伝子発現、９１３８遺伝子発現、９２１７遺伝子発現、９６０９遺伝子発現、９８５７遺伝子発現、９８８２遺伝子発現、１００２５遺伝子発現、２０６５７遺伝子発現、２１１６３遺伝子発現、２５８４８遺伝子発現、２５９６８遺伝子発現、３２６０３遺伝子発現、３２６７０遺伝子発現、３３７９４遺伝子発現、５４４７６遺伝子発現または９４７１０遺伝子発現の過剰な増大を引き起こし得る。このような場合、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質のタンパク質の活性を阻害する、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質に結合する化合物が、同定され得る。本節で記載されるような技術によって同定される化合物の効果を試験するためのアッセイは、本明細書中に議論されている。

１つの実施形態において、本発明は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質またはポリペプチドあるいはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態において、本発明は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質もしくはポリペプチドまたはその生物学的活性な部分に結合するかまたはその活性を調節するための候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下に挙げられる当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのうちの任意のものを使用して得られ得る：生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な並列固相ライブラリーまたは液相ライブラリー；デコンボルーション処理を必要とする合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティクロマトグラフィー選択法を使用する合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、その一方で、他の４つのアプローチは、化合物の、ペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリー、または低分子ライブラリーに利用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓ．１２：１４５）。

分子ライブラリーの合成のための方法の例は、例えば、以下において、当該分野で見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。

化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１３：４１２〜４２１）、ビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５４：８２〜８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ３６４：５５５〜５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ、米国特許第５，２２３，４０９号）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ、ＵＳＰ’４０９号）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ８９：１８６５〜１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：３８６〜３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：４０４〜４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８〜６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１〜３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ前出）に提示され得る。

１つの実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここで２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質またはその生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そして試験化合物が２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する能力を決定する。試験化合物が２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する能力の決定を、例えば、細胞内カルシウム濃度、ＩＰ_３濃度、ｃＡＭＰ濃度、またはジアシルグリセロール濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロフィール、細胞増殖および／または細胞遊走、例えば、細胞表面接着分子もしくは遺伝子の遺伝子発現、または２１９２調節転写因子、２１９３調節転写因子、６５６８調節転写因子、８８９５調節転写因子、９１３８調節転写因子、９２１７調節転写因子、９６０９調節転写因子、９８５７調節転写因子、９８８２調節転写因子、１００２５調節転写因子、２０６５７調節転写因子、２１１６３調節転写因子、２５８４８調節転写因子、２５９６８調節転写因子、３２６０３調節転写因子、３２６７０調節転写因子、３３７９４調節転写因子、５４４７６調節転写因子および９４７１０調節転写因子の活性をモニタリングすることによって達成し得る。この細胞は、哺乳動物由来（例えば、癌細胞由来）であり得る。１つの実施形態において、レセプタードメインと相互作用する化合物が、リガンドとして（すなわち、レセプターに結合し、シグナル伝達経路を調節するよう）機能するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性の測定は、この相互作用の調節因子（例えば、アンタゴニスト）の同定を導く。このような調節因子は、癌の処置に有用であり得る。

試験化合物が、基質への２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合を調節する能力、または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に結合する能力もまた、決定し得る。基質への２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の基質を、放射性同位体または酵素標識とカップリングさせることによって達成され得、その結果、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０への２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の基質の結合は、複合体中の標識された２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の基質を検出することによって、決定され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０はまた、放射性同位体または酵素標識とカップリングされて、複合体中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の基質への２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合を調節する試験化合物の能力をモニタリングし得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０と結合する試験化合物の能力の決定は、例えば、その化合物と、放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され得、その結果、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０へのこの化合物の結合は、複合体中の標識された２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の化合物を検出することによって決定され得る。例えば、化合物（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のリガンドまたは基質）を、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、または^３Ｈで、直接的または間接的のいずれかで標識し得、そしてこの放射性同位体が、放射線照射の直接的な計数によってか、またはシンチレーション計数によってかで検出され得る。化合物はさらに、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識され得、そして適切な基質の産物への変換を測定することによって、この酵素標識を検出し得る。

化合物（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のリガンドまたは基質）が、いかなる相互作用物質（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｔ）も標識化せずに２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０と相互作用する能力を、決定することもまた、本発明の範囲内である。例えば、マイクロフィジオメーター（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用して、化合物または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のいずれかの標識化を伴わずに２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０との化合物の相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で使用される場合、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、光アドレス可能な電位差測定センサー（ＬＡＰＳ）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、分析装置である。この酸性化速度の変化は、化合物と２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０との間の相互作用の指標として使用され得る。

別の実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、および２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子の活性を調節する（例えば、刺激または阻害する）試験化合物の能力を決定する工程を包含する。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子に結合するかまたは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０と相互作用する、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の能力を決定することによって達成され得る。

２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子に結合するかまたはそれらと相互作用する２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質またはそれらの生物学的に活性なフラグメントの能力の決定は、直接結合の決定についての上記方法の１つにより達成され得る。好ましい実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子に結合するかまたはそれらと相互作用する２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の能力の決定は、その標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、標的分子の活性は、標的の細胞性セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ^２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ_３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出するか、適切な基質に対するその標的の触媒／酵素活性を検出するか、レポーター遺伝子（検出マーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出するか、または標的により調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。

さらに別の実施形態において、本発明のアッセイは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質またはその生物学的に活性な部分が、試験化合物と接触させられ、そして２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質またはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて使用される２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の好ましい生物学的に活性な部分としては、非２１９２分子、非２１９３分子、非６５６８分子、非８８９５分子、非９１３８分子、非９２１７分子、非９６０９分子、非９８５７分子、非９８８２分子、非１００２５分子、非２０６５７分子、非２１１６３分子、非２５８４８分子、非２５９６８分子、非３２６０３分子、非３２６７０分子、非３３７９４分子、非５４４７６分子および非９４７１０分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質への試験化合物の結合は、上記のように直接的かまたは間接的かのいずれかで決定され得る。好ましい実施形態において、このアッセイは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質またはその生物学的に活性な部分と、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に結合する既知の化合物とを接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物と、試験化合物を接触させる工程、および２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程（２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、既知の化合物と比較して２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する試験化合物の能力を決定する工程を包含する）を包含する。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０と、既知の標的タンパク質との相互作用を調節する化合物は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質（特に、変異体２１９２タンパク質、変異体２１９３タンパク質、変異体６５６８タンパク質、変異体８８９５タンパク質、変異体９１３８タンパク質、変異体９２１７タンパク質、変異体９６０９タンパク質、変異体９８５７タンパク質、変異体９８８２タンパク質、変異体１００２５タンパク質、変異体２０６５７タンパク質、変異体２１１６３タンパク質、変異体２５８４８タンパク質、変異体２５９６８タンパク質、変異体３２６０３タンパク質、変異体３２６７０タンパク質、変異体３３７９４タンパク質、変異体５４４７６タンパク質および変異体９４７１０タンパク質）の活性を調節するのに有用であり得る。

別の実施形態において、アッセイは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０タンパク質またはその生物学的に活性な部分が試験化合物と接触され、そして２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を調節（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、直接結合の決定についての上記の方法の１つにより、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子に結合する２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子に結合する２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の能力の決定はまた、リアルタイムＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓ（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５ならびにＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）のような技術を用いて達成され得る。本明細書中で使用する場合、「ＢＩＡ」は、いかなる相互作用物質も標識することなく、生物特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象の変化は、生物学的分子間のリアルタイムの反応の指標として使用され得る。

別の実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子の下流エフェクターの活性をさらに調節する２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の能力を決定することにより達成され得る。例えば、適切な標的に対するエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的へのエフェクターの結合が、以前に記載されたように決定され得る。

なお別の実施形態において、無細胞アッセイは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質に結合する既知の化合物とを接触させてアッセイ混合物を形成させる工程、そのアッセイ混合物と試験化合物を接触させる工程、および２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程（２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子に優先的に結合するかまたはその活性を調節する２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の能力を決定する工程を包含する）を包含する。

本発明の上記アッセイ方法の１つより多くの実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０またはその標的分子のいずれかを固定化して、そのタンパク質の１つまたは両方の複合体化形態と非複合体化形態との分離を容易にすること、ならびにこのアッセイの自動化に適応させることが望ましくあり得る。候補化合物の存在下および非存在下での、試験化合物と、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質との結合、または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質と、標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠心分離管が挙げられる。１つの実施形態において、１つまたは両方のタンパク質がマトリクスに結合することを可能にするドメインを付加した融合タンパク質が、提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の融合タンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質が、グルタチオンセファロースビーズ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、これらは、次いで、試験化合物、または試験化合物および非吸着標的タンパク質もしくは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質のいずれかと合わされ、そしてこの混合物は、複合体形成が生じる条件下（例えば、塩およびｐＨについての生理学的条件）でインキュベートされる。インキュベーション後、このビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、全ての非結合成分を除去するために洗浄され、ビーズの場合、マトリクスが固定化され、複合体が、例えば、上記のように、直接的にかまたは間接的にかのいずれかで決定される。あるいは、複合体は、マトリクスから解離され得、そして標準的な技術を用いて、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合または活性のレベルが決定される。

タンパク質をマトリクス上に固定化するための他の技術がまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体を使用して固定化され得る。ビオチン化された２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または標的分子を、当該分野において公知の技術を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製し得（例えば、ビオチン化キット、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、そしてストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのプレート（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定し得る。あるいは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または標的分子と反応性であるが、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質のその標的への結合と干渉しない抗体を、プレートのウェルに誘導体化し得、そして非結合標的または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質が、抗体結合体化によってウェルに捕捉される。このような複合体を検出する方法としては、ＧＳＴ固定化複合体についての上記方法に加えて、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または標的分子と反応性の抗体を用いる複合体の免疫検出、ならびに２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または標的分子と関連する酵素活性の検出に基づく酵素連結アッセイが挙げられる。

別の実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現の調節因子は、細胞が候補化合物と接触され、そして細胞中での２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が決定される方法が同定される。候補化合物の存在下での２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、候補化合物の非存在下での２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルと比較される。次いで、候補化合物は、この比較に基づき、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現の調節因子として同定され得る。例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下で多い（統計的に有意に多い）場合、候補化合物は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質発現の刺激物質として同定される。あるいは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下でより低い（統計学的に有意に低い）場合、候補化合物は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質発現のインヒビターとして同定される。細胞中での２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはタンパク質の検出について本明細書中に記載される方法により決定され得る。

本発明のなお別の局面において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ７２：２２３〜２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６〜１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１４：９２０〜９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用されて、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０（「２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合タンパク質」または「２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０−ｂｐ」）と結合または相互作用し、そして２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性に関連する他のタンパク質を同定し得る。このような２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合タンパク質はまた、例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の媒介性シグナル伝達経路の下流エレメントのような、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の標的によるシグナル伝達に関連する可能性がある。あるいは、このような２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合タンパク質は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のインヒビターである可能性がある。

ツーハイブリッドシステムは、別個のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる大半の転写因子のモジュラー性質に基づく。手短には、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子に融合される。もう一方の構築物において、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードするＤＮＡ配列のライブラリー由来のＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。「ベイト」タンパク質および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用して２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の依存性複合体を形成し得る場合、転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近接する。このように近接することにより、転写因子に応答性の転写調節部位に作動可能に連結したレポーター遺伝子（例えば、ｌａｃＺ）の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現は検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーは、単離され得、そして２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。

別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるアッセイの２つ以上の組み合わせに関する。例えば、調節剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そして２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の活性を調節する薬剤の能力は、例えば、動物（例えば、本明細書中に記載される、癌の動物モデル）においてインビボで確認され得る。

本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定される新規薬剤に関する。従って、適切な動物モデルにおいて、本明細書中で記載されるように同定された薬剤をさらに使用することは本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載されるように同定された薬剤（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節剤、アンチセンス２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の核酸分子、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の特異的抗体、または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の結合パートナー）は、このような薬剤を用いる処置の効果、毒性、または副作用を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。あるいは、本明細書中に記載されるように同定される薬剤は、このような薬剤の作用の機構を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための上記スクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤の使用に関する。

任意の化合物（上記アッセイ系において同定されるような化合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、癌の少なくとも１つの徴候を改善する能力について試験され得る。癌の少なくとも１つの徴候を改善するこのような能力を示す化合物の同定のための細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。

さらに、癌の動物ベースのモデル（例えば、本明細書中に記載されるようなモデル）は、癌を処置し得る化合物を同定するために使用され得る。このような動物モデルは、癌を処置する上で有効であり得る薬物、医薬品、治療、および介入の同定のための試験基質として使用され得る。例えば、動物モデルは、癌を処置する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された動物における癌の少なくとも１つの徴候のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。この曝露に対する動物の応答は、処置の前および後の癌の徴候の逆転を評価することによりモニタリングされ得る。

本発明に関して、癌の任意の局面を逆転する（すなわち、癌（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌を含むが、これらに限定されない）または血管形成の調節により特徴付けられる他の疾患状態に関する効果を有する）任意の処置が、ヒト癌治療介入の候補として考慮されるべきである。試験薬剤の用量は、用量応答曲線を得ることによって決定され得る。

さらに、遺伝子発現パターンは、癌の少なくとも１つの徴候を改善する化合物の能力を評価するために使用され得る。例えば、１つ以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」の一部を形成し得、次いで、このような評価において使用され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」は、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型について獲得されるｍＲＮＡ発現のパターンを含む。遺伝子発現プロフィールは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを使用することによって、生成され得る。１つの実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロフィールの作製および裏付けのためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして使用され得る。

遺伝子発現プロフィールは、細胞および／または動物ベースのモデル系における、既知の状態（心臓血管疾患または正常のいずれか）について特徴付けられ得る。その後、これらの既知の遺伝子発現プロフィールは、試験化合物が、このような遺伝子発現プロフィールを改変する必要がある効果を確認するために、およびそのプロフィールをより望ましいプロフィールのものとより緊密に類似させるため比較され得る。

例えば、化合物の投与は、癌疾患モデル系の遺伝子発現プロフィールを、コントロール系とより緊密に類似させ得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロフィールに、癌または癌疾患状態を模倣し始め得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物のさらなる特徴付けにおいて使用され得るか、または、さらなる動物モデルの作製において使用され得る。

（細胞ベースおよび動物ベースのモデル系）
癌のためのモデルとしての役割を果たす、細胞ベースおよび動物ベースの系が、本明細書中に記載される。これらの系は、種々の適用において使用され得る。例えば、細胞ベースおよび動物ベースのモデル系は、癌に関連する、差次的に発現される遺伝子（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０）をさらに特徴付けるため、使用され得る。さらに動物ベースおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載されるような癌の少なくとも１つの症状を回復させ得る化合物を同定するように設計された、スクリーニングストラテジーの一部として使用され得る。従って、動物ベースおよび細胞ベースのモデルは、癌を処置する際に有効であり得る薬物、医薬品、治療および介入を同定するため、使用され得る。さらに、このような動物モデルは、動物被験体におけるＬＤ５０およびＥＤ５０を決定するために使用され得、そしてこのようなデータは、潜在的な癌処置のインビボでの効力を決定するために使用され得る。

（動物ベースの系）
癌の動物ベースのモデル系としては、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物が挙げられ得るがこれらに限定されない。

癌のための非組換え動物モデルとしては、例えば、ゲノムモデルが挙げられ得る。

インビボにおける血管形成研究のモデルは、腫瘍細胞誘導血管形成および腫瘍転移（Ｈｏｆｆｍａｎ，ＲＭ（１９９８〜９９）ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ．１７：２７１〜２７７；Ｈｏｌａｓｈ，Ｊら（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８：５３５６〜５３６２；Ｌｉ，ＣＹら（２０００）Ｊ．ＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．９２：１４３〜１４７）、マトリックス誘導血管形成（米国特許第５，３８２，５１４号）、ディスク血管形成系（Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．ら（１９９２）Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５６：１〜１９）、げっ歯類腸間膜間血管形成分析（Ｎｏｒｒｂｙ，Ｋ（１９９２）ＥＸＳ６１：２８２〜２８６）、ラットにおける実験的脈絡膜新血管新生（Ｓｈｅｎ，ＷＹら（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８２：１０６３〜１０７１）、ならびにニワトリ胚発生（Ｂｒｏｏｋｓ，ＰＣらＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）１２９：２５７〜２６９）およびニワトリ胚漿尿膜（ＣＡＭ）モデル（ＭｃＮａｔｔＬＧら（１９９９）Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１５：４１３〜４２３；Ｒｉｂａｔｔｉ，Ｄら（１９９６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．４０：１１８９〜１１９７）が挙げられ、そしてＲｉｂａｔｔｉ，ＤおよびＶａｃｃａ，Ａ（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ１４：２０７〜１３に概説される。

インビボにおける腫瘍形成研究の動物ベースモデルは、当該分野において周知であり（ＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｓｏｆＣａｎｃｅｒＰｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎＳｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｈｉａｉ，ＨａｎｄＨｉｎｏ，Ｏ（編）１９９９，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｕｍｏｒＲｅｓｅａｒｃｈ，３５巻；ＣｌａｒｋｅＡＲＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２０００）２１：４３５〜４１において概説される）、そして例えば、発ガン性物質誘導腫瘍（Ｒｉｔｈｉｄｅｃｈ，ＫらＭｕｔａｔＲｅｓ（１９９９）４２８：３３〜３９；Ｍｉｌｌｅｒ，ＭＬらＥｎｖｉｒｏｎＭｏｌＭｕｔａｇｅｎ（２０００）３５：３１９〜３２７）、動物への腫瘍細胞の注入および／また移植、並びに増殖制御遺伝子に変異を持つ動物（例えば、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）（Ａｒｂｅｉｔ，ＪＭらＡｍＪＰａｔｈｏｌ（１９９３）１４２：１１８７〜１１９７；Ｓｉｎｎ，ＥらＣｅｌｌ（１９８７）４９：４６５〜４７５；Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ，ＳＳらＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔ（２０００）１１２〜１１３：５５３〜５５５）および腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐ５３）（Ｖｏｏｉｊｓ，ＭらＯｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８：５２９３〜５３０３；ＣｌａｒｋＡＲＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔＲｅｖ（１９９５）１４：１２５〜１４８；Ｋｕｍａｒ，ＴＲらＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ（１９９５）２３８：２３３〜２３８；Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ，ＬＡら（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ３５６２１５〜２２１））が挙げられる。さらに、実験モデル系は、例えば、卵巣癌（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＴＣらＳｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ（１９８４）１１：２８５〜２９８；Ｒａｈｍａｎ，ＮＡらＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（１９９８）１４５：１６７〜１７４；Ｂｅａｍｅｒ，ＷＧらＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌ（１９９８）２６：７０４〜７１０）、胃癌（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ＪらＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ（２０００）８６：８６３〜８６９；Ｆｏｄｄｅ，ＲらＣｙｔｏｇｅｎｅｔＣｅｌｌＧｅｎｅｔ（１９９９）８６：１０５〜１１１）、乳癌（Ｌｉ，ＭらＯｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：１０１０〜１０１９；Ｇｒｅｅｎ，ＪＥらＯｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：１０２０〜１０２７）、黒色腫（Ｓａｔｙａｍｏｏｒｔｈｙ，ＫらＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔＲｅｖ（１９９９）１８：４０１〜４０５）、および前立腺癌（Ｓｈｉｒａｉ，ＴらＭｕｔａｔＲｅｓ（２０００）４６２：２１９〜２２６；Ｂｏｓｔｗｉｃｋ，ＤＧらＰｒｏｓｔａｔｅ（２０００）４３：２８６〜２９４）の研究に利用できる。

さらに、癌を示す動物モデルは、例えば、当業者に周知であるトランスジェニック動物を作製するための技術とともに、上記の２１９２遺伝子配列、２１９３遺伝子配列、６５６８遺伝子配列、８８９５遺伝子配列、９１３８遺伝子配列、９２１７遺伝子配列、９６０９遺伝子配列、９８５７遺伝子配列、９８８２遺伝子配列、１００２５遺伝子配列、２０６５７遺伝子配列、２１１６３遺伝子配列、２５８４８遺伝子配列、２５９６８遺伝子配列、３２６０３遺伝子配列、３２６７０遺伝子配列、３３７９４遺伝子配列、５４４７６遺伝子配列および９４７１０遺伝子配列を使用することによって、操作され得る。例えば、２１９２遺伝子配列、２１９３遺伝子配列、６５６８遺伝子配列、８８９５遺伝子配列、９１３８遺伝子配列、９２１７遺伝子配列、９６０９遺伝子配列、９８５７遺伝子配列、９８８２遺伝子配列、１００２５遺伝子配列、２０６５７遺伝子配列、２１１６３遺伝子配列、２５８４８遺伝子配列、２５９６８遺伝子配列、３２６０３遺伝子配列、３２６７０遺伝子配列、３３７９４遺伝子配列、５４４７６遺伝子配列および９４７１０遺伝子配列は、目的の動物のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の２１９２遺伝子配列、２１９３遺伝子配列、６５６８遺伝子配列、８８９５遺伝子配列、９１３８遺伝子配列、９２１７遺伝子配列、９６０９遺伝子配列、９８５７遺伝子配列、９８８２遺伝子配列、１００２５遺伝子配列、２０６５７遺伝子配列、２１１６３遺伝子配列、２５８４８遺伝子配列、２５９６８遺伝子配列、３２６０３遺伝子配列、３２６７０遺伝子配列、３３７９４遺伝子配列、５４４７６遺伝子配列および９４７１０遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、２１９２遺伝子発現、２１９３遺伝子発現、６５６８遺伝子発現、８８９５遺伝子発現、９１３８遺伝子発現、９２１７遺伝子発現、９６０９遺伝子発現、９８５７遺伝子発現、９８８２遺伝子発現、１００２５遺伝子発現、２０６５７遺伝子発現、２１１６３遺伝子発現、２５８４８遺伝子発現、２５９６８遺伝子発現、３２６０３遺伝子発現、３２６７０遺伝子発現、３３７９４遺伝子発現、５４４７６遺伝子発現および９４７１０遺伝子発現を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。

本発明の宿主細胞はまた、非ヒトトランスジェニック動物を作製するために使用し得る。例えば、１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、受精卵または胚性幹細胞であり、この細胞に、２１９２コード配列、２１９３コード配列、６５６８コード配列、８８９５コード配列、９１３８コード配列、９２１７コード配列、９６０９コード配列、９８５７コード配列、９８８２コード配列、１００２５コード配列、２０６５７コード配列、２１１６３コード配列、２５８４８コード配列、２５９６８コード配列、３２６０３コード配列、３２６７０コード配列、３３７９４コード配列、５４４７６コード配列および９４７１０コード配列が導入される。次いで、このような宿主細胞は、非ヒトトランスジェニック動物を作製するために使用され得、ここにおいて、外因性の２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列および９４７１０配列が、それらのゲノムまたは相同な組換え動物に導入され、ここで、内因性の２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列および９４７１０配列が、変更される。このような動物は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の機能および／または活性を研究するため、ならびに２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性の調節因子を同定および／または評価するために、有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ラットまたはマウスのようなげっ歯類であり、ここで、これらの動物の１つ以上の細胞が、導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、外因性ＤＮＡであり、この外因性ＤＮＡは、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノムに取り込まれ、かつ成熟動物のゲノムにおいて維持され、それによってこのトランスジェニック動物の１つ以上の細胞型または組織における、コードされた遺伝子産物の発現を指向する。本明細書中で使用される場合、「相同な組換え動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、マウスであり、ここで、内因性の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子は、この内因性遺伝子と、動物の発生前にこの動物の細胞（例えば、動物の胚細胞）に導入される外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって変更される。

本発明の方法において使用されるトランスジェニック動物は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のコード核酸を、受精卵の雄前核に、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって導入し、そして卵母細胞を偽妊娠雌養母動物において発生させることによって作製され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として、非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、ヒトの２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子）が、導入遺伝子として使用され得る。あるいは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子ホモログ（例えば、別の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のファミリーメンバー）は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｃＤＮＡ配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として使用され得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子の発現の効力を増加させるように、この導入遺伝子に含まれ得る。組織特異的調節配列は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の発現を特定の細胞に指向し得るために、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の導入遺伝子に作動可能に連結され得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介して、トランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣習的であり、例えば、以下に記載されている：米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方が、Ｌｅｄｅｒらによる）、米国特許第４，８７３，１９１号（Ｗａｇｎｅｒらによる）、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，ＭａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇｔｈｅＭｏｕｓｅＥｍｂｒｙｏ（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）。類似の方法が、他のトランスジェニック動物の作製のために使用される。トランスジェニックファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）動物は、そのゲノムにおける２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の導入遺伝子の存在、および／あるいは動物の組織または細胞における２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、トランスジェニックファウンダー動物は、導入遺伝子を保有するさらなる動物を繁殖させるために使用され得る。さらに、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質をコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物はさらに、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物に交配され得る。

相同な組換え動物を作製するために、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の少なくとも一部を含むベクターが調製され、このベクターに、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子が変更される（例えば、機能的に破壊される）。この２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子は、マウスゲノムにおいて内因性の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子を変更するのに適切な、相同な組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築するために使用され得る。好ましい実施形態において、相同な組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない；「ノックアウト」ベクターとも呼ばれる）ように、設計される。あるいは、相同な組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子が変異されるか、さもなければ変更されるが依然として機能的タンパク質をコードする（例えば、上流の調節領域が変更され、それによって内因性の２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の発現を変更し得る）ように、設計され得る。相同な組換え核酸分子において、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の変更された部分は、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子のさらなる核酸配列によって、その５’末端および３’末端に隣接し、相同な組換え核酸分子によって保有される外因性の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）における内因性２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子との間に、相同組換えが生じることを可能にする。さらなる隣接の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の核酸配列は、内因性遺伝子との首尾よい相同組換えに十分な長さの核酸配列である。代表的には、隣接したＤＮＡ（５’末端と３’末端との両方）の数キロベースが、この相同組換え核酸分子に含まれる（例えば、相同組換えベクターの記載については、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ５１：５０３を参照のこと）。相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）に（例えば、エレクトロポーションによって）導入され、そして導入された２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子が内因性の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子と相同に組み換わる細胞が、選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ６９：９１５を参照のこと）。次いで、この選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞に注射され、凝集キメラを形成し得る。（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．ＴｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄＥｍｂｒｙｏｎｉｃＳｔｅｍＣｅｌｌｓ：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁）を参照のこと）。次いで、キメラ胚は、適切な偽妊娠雌養母動物に移植され得、そしてこの胚は、生殖（ｔｅｒｍ）され得る。生殖細胞において相同組換えされたＤＮＡを含む子孫を使用して、動物を繁殖させ得、ここにおいて、この動物の全ての細胞は、導入遺伝子の生殖系列伝達によって相同組換えされたＤＮＡを含む。相同な組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同な組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２：８２３−８２９、およびＬｅＭｏｕｅｌｌｅｃらによる、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９０／１１３５４；Ｓｍｉｔｈｉｅｓらによる、ＷＯ９１／０１１４０；Ｚｉｊｌｓｔｒａらによる、ＷＯ９２／０９６８；およびＢｅｒｎｓらによる、ＷＯ９３／０４１６９。

別の実施形態において、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得、このトランスジェニック動物は、導入遺伝子の調節された発現を可能にする、選択された系を含む。このような系の１つの例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の記載については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１：１３５１−１３５５）。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を使用して導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が、必要とされる。このような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって（例えば、２種のトランスジェニック動物（一方は、選択されたタンパク質をコードする導入遺伝子を含み、他方は、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む）を交配させることによって）提供され得る。

本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、以下に記載される方法に従って作製され得る：Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ３８５：８１０−８１３およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／０７６６８およびＷＯ９７／０７６６９。簡潔には、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を出てＧ_０期に入るように誘導され得る。次いで、休止細胞は、例えば、電気パルスの使用を介して、この休止細胞が単離される同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に融合され得る。次いで、この再構築された卵母細胞は、桑実胚または未分化胚芽細胞が成長するように培養され、次いで、偽妊娠雌養母動物に移される。この雌養母動物の子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである。

次いで、容易に検出可能なレベルの２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡあるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のペプチド（２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のエピトープに対する抗体を使用して、免疫細胞化学的に検出される）を発現する、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のトランスジェニック動物は、特徴的な癌を表示する動物を同定するために、さらに評価されるべきである。

（細胞ベースの系）
２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質をコードする、２１９２遺伝子配列、２１９３遺伝子配列、６５６８遺伝子配列、８８９５遺伝子配列、９１３８遺伝子配列、９２１７遺伝子配列、９６０９遺伝子配列、９８５７遺伝子配列、９８８２遺伝子配列、１００２５遺伝子配列、２０６５７遺伝子配列、２１１６３遺伝子配列、２５８４８遺伝子配列、２５９６８遺伝子配列、３２６０３遺伝子配列、３２６７０遺伝子配列、３３７９４遺伝子配列、５４４７６遺伝子配列および９４７１０遺伝子配列を含み、かつこれらを発現し、そしてさらに癌に関連する細胞表現型を示す細胞を使用して、癌に対する効果を示す化合物を同定し得る。このような細胞としては、以下が挙げられ得る：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに、一般的な哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）、肺癌細胞株および結腸癌細胞株、乳癌細胞株、前立腺癌細胞株または卵巣癌細胞株））。さらに、このような細胞としては、組換え細胞株、トランスジェニック細胞株が挙げられ得る。例えば、上で議論される、本発明の癌の動物モデルを使用して、この障害に対する細胞培養モデルとして使用され得る細胞株（これは、癌に関与する１種以上の細胞型を含有する）を作製し得る。本発明の癌モデルのトランスジェニック動物由来の一次培養物が利用され得るが、連続した細胞株の作製が、好ましい。トランスジェニック動物から連続した細胞株を誘導するために使用され得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら（１９８５）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。

あるいは、癌に関与することが知られている細胞型の細胞は、細胞内での２１９２遺伝子発現、２１９３遺伝子発現、６５６８遺伝子発現、８８９５遺伝子発現、９１３８遺伝子発現、９２１７遺伝子発現、９６０９遺伝子発現、９８５７遺伝子発現、９８８２遺伝子発現、１００２５遺伝子発現、２０６５７遺伝子発現、２１１６３遺伝子発現、２５８４８遺伝子発現、２５９６８遺伝子発現、３２６０３遺伝子発現、３２６７０遺伝子発現、３３７９４遺伝子発現、５４４７６遺伝子発現および９４７１０遺伝子発現の量を増加または低下させ得る配列でトランスフェクトされ得る。例えば、２１９２遺伝子配列、２１９３遺伝子配列、６５６８遺伝子配列、８８９５遺伝子配列、９１３８遺伝子配列、９２１７遺伝子配列、９６０９遺伝子配列、９８５７遺伝子配列、９８８２遺伝子配列、１００２５遺伝子配列、２０６５７遺伝子配列、２１１６３遺伝子配列、２５８４８遺伝子配列、２５９６８遺伝子配列、３２６０３遺伝子配列、３２６７０遺伝子配列、３３７９４遺伝子配列、５４４７６遺伝子配列および９４７１０遺伝子配列は、目的の細胞のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の２１９２遺伝子配列、２１９３遺伝子配列、６５６８遺伝子配列、８８９５遺伝子配列、９１３８遺伝子配列、９２１７遺伝子配列、９６０９遺伝子配列、９８５７遺伝子配列、９８８２遺伝子配列、１００２５遺伝子配列、２０６５７遺伝子配列、２１１６３遺伝子配列、２５８４８遺伝子配列、２５９６８遺伝子配列、３２６０３遺伝子配列、３２６７０遺伝子配列、３３７９４遺伝子配列、５４４７６遺伝子配列および９４７１０遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。

２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子を過剰発現させるために、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）において遺伝子発現を駆動し得る調節配列に連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、そして過度な実験を行うことなく利用され得る。標的遺伝子を発現させるための組換え方法は、上に記載されている。

内因性の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子配列の過少発現のために、このような配列は、単離され得、そして目的の細胞型のゲノムに再導入された場合、内因性の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の対立遺伝子が不活化されるように、操作され得る。好ましくは、この操作された２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の配列は、遺伝子ターゲティングを介して導入され、その結果、内因性の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の配列は、操作された２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の配列を、細胞のゲノムに組み込む際に破壊される。２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子を用いた、宿主細胞のトランスフェクションは、上で考察されている。

化合物で処置されたかあるいは２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子を用いてトランスフェクトされた細胞は、癌に関連する表現型について試験され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の核酸のトランスフェクションは、標準的な技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出、に記載される）を使用することによって、達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の組換え遺伝子配列の存在について、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の組換えタンパク質産生の存在について、評価されるべきである。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子発現の減少が望ましい場合において、標準的な技術を使用して、内因性の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子発現および／あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質産生の低下が達成されるか否かを、実証し得る。

新脈管形成研究の細胞モデルは、Ｍａｔｒｉｇｅｌ上内皮細胞分化モデル（Ｂａａｔｏｕｔ，Ｓ．ら（１９９６）Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３４：２６３〜２６９；Ｂｅｎｅｌｌｉ，Ｒら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ１４：２４３〜２４６）、血管形態形成の胚性幹細胞モデル（Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ，Ｔ．ら（１９９３）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２２：６１８〜６２９）、生理学的ゲルにおける微小血管断片の培養（Ｈｏｙｉｎｇ，ＪＢら（１９９６）ＩｎＶｉｔｒｏＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ａｎｉｍ．３２：４０９〜４１９；米国特許第５，９７６，７８２号）、そして増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ）、ホモシステイン、ならびにＬＤＬを含むアテローム生成因子および新脈管形成因子による内皮細胞および平滑筋細胞の処理が挙げられる。インビトロの新脈管形成モデルは、例えば、Ｂｌａｃｋ，ＡＦら（１９９９）ＣｅｌｌＢｉｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：８１〜９０に記述されている。

腫瘍形成研究の細胞モデルは、当該分野において公知であり、そして臨床腫瘍由来細胞株、化学療法薬剤にさらした細胞、発ガン性物質にさらした細胞、および増殖制御遺伝子（例えば、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）および腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐ５３））において遺伝的変異を有する細胞株が挙げられる。

（予測医学）
本発明はまた、予測医学の分野に関し、ここにおいて、診断アッセイ、予後アッセイ、臨床試験のモニタリングが、予後（予測）目的のために使用され、それによって個体を予防的に処置する。従って、本発明の１つの局面は、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）、または組織（例えば、血管組織、膀胱組織または前立腺組織））の状況において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質および／または核酸の発現、ならびに２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性を決定し、それによって、個体が、癌の素因に罹患しているかまたは癌を被っているか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が癌を発病する危険性があるか否かを決定するための、予後（または予測）アッセイを提供する。例えば、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における変異が、生物学的サンプルにおいてアッセイされ得る。このようなアッセイは、予後目的または予測目的のために使用され得、それによって個体を、癌の発症前に、予防的に（ｐｈｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）処置する。

本発明の別の局面は、臨床試験における、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性に対する、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子（例えば、抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体、あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のリボザイム）の影響のモニタリングに関する。

これらの因子および他の因子は、以下の節で、さらに詳細に記載される。

（診断アッセイ）
被験体が疾患に罹患しているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から得られ得、そしてこの生物学的サンプルは、この生物学的サンプル中で、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出することができる、化合物または因子と接触され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するために好ましい因子は、標識核酸プローブであり、このプローブは、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにハイブリダイズし得る。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、配列番号５２もしくは配列番号５５に示される２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の核酸またはそれらの一部（例えば、少なくとも１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長、５０ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長、２５０ヌクレオチド長または５００ヌクレオチド長であり、かつストリンジェントな条件下で、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするに十分であるオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて使用するのに適切な他のプローブが、本明細書中に記載されている。

サンプル中の、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質を検出するのに好ましい因子は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質に結合し得る抗体であり、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル抗体であり得、より好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。インタクトな抗体、またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）が、使用され得る。プローブまたは抗体に関して、用語「標識（された）」は、検出可能な物質をそのプローブまたは抗体にカップリング（すなわち、物理的に連結する）し、そして直接的に標識される別の試薬との反応性によってこのプローブまたは抗体を間接的に標識することによる、プローブまたは抗体の直接的な標識を含むことが意図される。間接的な標識の例は、蛍光標識された二次抗体を使用し、そして蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るように、ビオチンでＤＮＡプローブを末端標識する、一次抗体の検出を含む。

用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。すなわち、本発明の検出方法を使用して、インビトロおよびインビボで、生物学的サンプル中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質を検出するためのインビトロ技術としては、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光検査法が挙げられる。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質を検出するためのインビボ技術は、被験体に、標識された抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体を導入することを含む。例えば、抗体は、被験体における存在および位置が、標準的な画像化技術によって検出され得る放射標識マーカーで、標識され得る。

別の実施形態において、本発明はさらに、以下の工程を包含する：コントロール被験体から、コントロールの生物学的サンプルを得る工程；このコントロールサンプルを、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出することができる化合物または因子と接触させる工程であって、その結果、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在が、生物学的サンプル中で検出される、工程；ならびに、コントロールサンプルにおける２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在を、試験サンプルにおける２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在と比較する工程。

（Ｂ．予後アッセイ）
本発明はさらに、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の異常な発現または活性に関連する疾患を有するかまたはそのような疾患を発症する危険性のある被験体を同定するための方法に関する。

本明細書中で使用される場合、用語「異常な」は、野生型の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性から逸脱した、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を含む。異常な発現または活性は、増大または減少した。発現または活性ならびに野生型の発生的な発現パターンまたは細胞内発現パターンに従わない、発現または活性を含む。例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の異常な発現または活性は、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における変異により、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子が、過少発現または過剰発現される場合、ならびにこのような変異によって、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の非機能的なタンパク質または野生型様式では機能しないタンパク質（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の基質と相互作用しないタンパク質、または非２１９２基質、非２１９３基質、非６５６８基質、非８８９５基質、非９１３８基質、非９２１７基質、非９６０９基質、非９８５７基質、非９８８２基質、非１００２５基質、非２０６５７基質、非２１１６３基質、非２５８４８基質、非２５９６８基質、非３２６０３基質、非３２６７０基質、非３３７９４基質、非５４４７６基質または非９４７１０基質と相互作用するタンパク質）が生じる状況、を含むことが意図される。

本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、前述の診断アッセイまたは以下のアッセイ）を使用して、疾患を有する被験体または疾患を発症する危険性のある被験体を同定し得る。生物学的サンプルを、被験体より取得し得、そして遺伝的変更の存在または非存在について試験し得る。例えば、このような遺伝的変更は、以下の少なくとも１つの存在を確認することにより検出され得る：１）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子からの１つ以上のヌクレオチドの欠失、２）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子への１つ以上のヌクレオチドの付加、３）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の１つ以上のヌクレオチドの置換、４）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の染色体再構築、５）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物のレベルにおける変更、６）ゲノムＤＮＡのメチル化パターンの異常な改変のような、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の異常な改変、７）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物の非野生型スプライシングパターンの存在、８）２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質または９４７１０タンパク質の非野生型レベル、９）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子対立遺伝子喪失、ならびに１０）２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質または９４７１０タンパク質の不適切な翻訳後修飾。

本明細書中で記載されるように、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における遺伝的変更を検出するために使用され得る、当該分野において公知の多くのアッセイが、存在する。例えば、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における遺伝的変更は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥＰＣＲ）あるいは、ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：３６０−３６４を参照のこと）においてプローブ／プライマーを使用して検出され得、これらのうちの後者は、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、以下の工程を包含する：被験体から生物学的サンプルを収集する工程、このサンプルから核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはこれらの両方）を単離する工程、（存在するならば）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、この核酸サンプルを、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子に特異的にハイブリダイズする１つ以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または非存在を検出するかまたは増幅産物のサイズを検出しそしてコントロールサンプルと長さを比較する工程。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される変異を検出するために使用される任意の技術と組合わせて予備的増幅工程として使用されることが所望され得ることは、明白である。

代替の増幅法としては以下が挙げられる：自己持続的配列増幅（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−βレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ６：１１９７）、または他の核酸増幅法のいずれか、その後の当業者に周知の技術を使用する増幅分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合に、核酸分子の検出に特に有用である。

代替の実施形態において、生物学的サンプル由来の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンにおける変更によって同定され得る。例えば、サンプルおよびコントロールのＤＮＡが、単離され、（必要に応じて）増幅され、１つ以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長サイズが、ゲル電気泳動によって決定され、そして比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長サイズの差異は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用は、リボザイム切断部位の発生または喪失によって、特定の変異の存在についてスコア付けられ得る。

他の実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０における遺伝的変異は、生物学的サンプル由来の核酸およびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、何百個または何千個のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることによって同定され得る（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）ＨｕｍａｎＭｕｔａｔｉｏｎ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２：７５３−７５９）。例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）（上述）に記載されるような光生成ＤＮＡプローブを含む２次元アレイにおいて同定され得る。簡単には、プローブの第１のハイブリダイゼーションアレイを使用して、連続的で重複するプローブの線状アレイを作製することによって、サンプルおよびコントロールにおけるＤＮＡの長鎖を通して走査して配列間の塩基変化を同定し得る。この工程は、点変異の同定を可能とする。この工程の後、検出される全ての改変体または変異に相補的なより小さな特定化されたプローブアレイを使用することによって、特異的変異の特徴付けを可能にする第２のハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、パラレルプローブセット、野生型遺伝子に対するある相補体および変異遺伝子に対する他の相補体から構成される。

なお別の実施形態において、当該分野において公知の種々の配列決定反応のいずれかを使用して、生物学的サンプル中の２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子を直接的に配列決定し得、そして生物学的サンプル中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９７７）７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９７７）７４：５４６３）によって開発された技術に基く反応が挙げられる。種々の自動化配列決定手順が、質量分析法による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９を参照のこと）を含む診断アッセイ（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１９：４４８−５３）を行う場合に利用され得ることもまた、企図される。

２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ異種二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ異種二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列および９４７１０配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成される異種二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する因子で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理される。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズで分けられる。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。

さらに別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた２１９２ｃＤＮＡ、２１９３ｃＤＮＡ、６５６８ｃＤＮＡ、８８９５ｃＤＮＡ、９１３８ｃＤＮＡ、９２１７ｃＤＮＡ、９６０９ｃＤＮＡ、９８５７ｃＤＮＡ、９８８２ｃＤＮＡ、１００２５ｃＤＮＡ、２０６５７ｃＤＮＡ、２１１６３ｃＤＮＡ、２５８４８ｃＤＮＡ、２５９６８ｃＤＮＡ、３２６０３ｃＤＮＡ、３２６７０ｃＤＮＡ、３３７９４ｃＤＮＡ、５４４７６ｃＤＮＡおよび９４７１０ｃＤＮＡ中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素と呼ばれる）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ１５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列および９４７１０配列（例えば、野生型の２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列および９４７１０配列）に基くプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、そして存在する場合、切断産物は、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。

他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの２１９２核酸、２１９３核酸、６５６８核酸、８８９５核酸、９１３８核酸、９２１７核酸、９６０９核酸、９８５７核酸、９８８２核酸、１００２５核酸、２０６５７核酸、２１１６３核酸、２５８４８核酸、２５９６８核酸、３２６０３核酸、３２６７０核酸、３３７９４核酸、５４４７６核酸および９４７１０核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを用いることにより増強され、ここで二次構造は、配列の変化により感受性である。好ましい実施形態において、目的の方法は、電気泳動的移動度の変化に基いて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）ＴｒｅｎｄｓＧｅｎｅｔ７：５）。

なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全には変性していないことを確認するために改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）ＢｉｏｐｈｙｓＣｈｅｍ２６５：１２７５３）。

点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、公知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズする（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。

あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。増幅に特異的なプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得るか（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、防がれ得るかまたはポリメラーゼ伸長を低減され得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ１１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、好ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＰｒｏｂｅｓ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅が行われ得ることもまた、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なミスマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出し得る。

さらに、本明細書中に記載される診断アッセイを使用して、疾患を効果的に処置するために、被験体が、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与され得るか否かを、決定し得る。

（臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、２１９２調節因子、２１９３調節因子、６５６８調節因子、８８９５調節因子、９１３８調節因子、９２１７調節因子、９６０９調節因子、９８５７調節因子、９８８２調節因子、１００２５調節因子、２０６５７調節因子、２１１６３調節因子、２５８４８調節因子、２５９６８調節因子、３２６０３調節因子、３２６７０調節因子、３３７９４調節因子、５４４７６調節因子および９４７１０調節因子（例えば、本明細書中において同定された２１９２調節因子、２１９３調節因子、６５６８調節因子、８８９５調節因子、９１３８調節因子、９２１７調節因子、９６０９調節因子、９８５７調節因子、９８８２調節因子、１００２５調節因子、２０６５７調節因子、２１１６３調節因子、２５８４８調節因子、２５９６８調節因子、３２６０３調節因子、３２６７０調節因子、３３７９４調節因子、５４４７６調節因子および９４７１０調節因子）の、疾患の処置に対する有効性を決定するための方法を提供する。例えば、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性のアップレギュレートにおいて、２１９２調節因子、２１９３調節因子、６５６８調節因子、８８９５調節因子、９１３８調節因子、９２１７調節因子、９６０９調節因子、９８５７調節因子、９８８２調節因子、１００２５調節因子、２０６５７調節因子、２１１６３調節因子、２５８４８調節因子、２５９６８調節因子、３２６０３調節因子、３２６７０調節因子、３３７９４調節因子、５４４７６調節因子および９４７１０調節因子の有効性は、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性のダウンレギュレートにおける２１９２調節因子、２１９３調節因子、６５６８調節因子、８８９５調節因子、９１３８調節因子、９２１７調節因子、９６０９調節因子、９８５７調節因子、９８８２調節因子、１００２５調節因子、２０６５７調節因子、２１１６３調節因子、２５８４８調節因子、２５９６８調節因子、３２６０３調節因子、３２６７０調節因子、３３７９４調節因子、５４４７６調節因子および９４７１０調節因子の有効性は、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性の増加を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子、および好ましくは、侵害受容に関与する他のの遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。

例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０を含む遺伝子が、同定され得る。よって、癌を罹患する被験体に対する２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０、および癌に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載される方法の１つによって生成されるタンパク質の量を測定することによって、または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０、または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。この方法において、遺伝子発現パターンは、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する因子に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する因子で処置する前、およびその処置の間の種々の時点で測定され得る。

好ましい実施形態において、本発明は、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に投与前サンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この投与前サンプル中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つ以上の投与後サンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの後に投与するサンプル中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）投与前サンプル中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、投与後サンプル中の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）よって被験体に対する因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を、検出されたレベルよりも高いレベルに増加する（すなわち、因子の有効性を増加させる）ために望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、好ましくあり得る。この実施形態に従って、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。

（処置方法）
本発明は、疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）被験体（例えば、ヒト）を処置する予防法および治療法の両方を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物に対する適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。

従って、本発明の別の局面は、個体の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の２１９２分子、２１９３分子、６５６８分子、８８９５分子、９１３８分子、９２１７分子、９６０９分子、９８５７分子、９８８２分子、１００２５分子、２０６５７分子、２１１６３分子、２５８４８分子、２５９６８分子、３２６０３分子、３２６７０分子、３３７９４分子、５４４７６分子および９４７１０分子、または２１９２調節因子、２１９３調節因子、６５６８調節因子、８８９５調節因子、９１３８調節因子、９２１７調節因子、９６０９調節因子、９８５７調節因子、９８８２調節因子、１００２５調節因子、２０６５７調節因子、２１１６３調節因子、２５８４８調節因子、２５９６８調節因子、３２６０３調節因子、３２６７０調節因子、３３７９４調節因子、５４４７６調節因子および９４７１０調節因子のいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。

（予防法）
１つの局面において、本発明は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現、あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において疾患を予防するための方法を提供する。癌（例えば、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、または乳癌）の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組合わせによって、同定され得る。予防薬の投与は、異常な２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性に特徴的な症状の徴候の前に生じ得、その結果、疾患が予防されるか、またはその進行において遅延される。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の異常の型に依存して、例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のアゴニスト剤、あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。

（治療法）
癌が改善される方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定の癌が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。

あるいは、特定の他の癌が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、遺伝子発現および／またはこのようなタンパク質の活性のレベルの増加は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。

いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレートは、疾患状態に対応するその遺伝子産物についての保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかの泌尿器科学の疾患状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてもまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。

従って、本発明の別の局面は、治療目的で２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、卵巣細胞、膀胱細胞および前立腺細胞）に関連する２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のリガンドまたは基質）、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の抗体、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のアゴニストまたはアンタゴニスト、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質、および細胞中に導入された２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンス２１９２核酸分子、アンチセンス２１９３核酸分子、アンチセンス６５６８核酸分子、アンチセンス８８９５核酸分子、アンチセンス９１３８核酸分子、アンチセンス９２１７核酸分子、アンチセンス９６０９核酸分子、アンチセンス９８５７核酸分子、アンチセンス９８８２核酸分子、アンチセンス１００２５核酸分子、アンチセンス２０６５７核酸分子、アンチセンス２１１６３核酸分子、アンチセンス２５８４８核酸分子、アンチセンス２５９６８核酸分子、アンチセンス３２６０３核酸分子、アンチセンス３２６７０核酸分子、アンチセンス３３７９４核酸分子、アンチセンス５４４７６核酸分子およびアンチセンス９４７１０の核酸分子、抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体または抗９４７１０抗体、および２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。従って、本発明は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、因子（例えば、本明細書中に記載される少なくともアッセイによって同定される因子）、あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレートする）因子の組合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の減少した発現もしくは活性、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。

２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性の刺激は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０が異常にダウンレギュレートされる状況および／または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性の阻害は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０が異常にアップレギュレートされる状況および／または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。

（標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、心臓血管障害に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してそれらのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態において原因となるかまたは悪化させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、癌の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。

例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の量の結果として生じる減少は、内皮細胞生理的状態を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物としては、例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチドのような、可溶性タンパク質もしくは可溶性ペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テール（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テール融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、２１９２レセプター部位、２１９３レセプター部位、６５６８レセプター部位、８８９５レセプター部位、９１３８レセプター部位、９２１７レセプター部位、９６０９レセプター部位、９８５７レセプター部位、９８８２レセプター部位、１００２５レセプター部位、２０６５７レセプター部位、２１１６３レセプター部位、２５８４８レセプター部位、２５９６８レセプター部位、３２６０３レセプター部位、３２６７０レセプター部位、３３７９４レセプター部位、５４４７６レセプター部位および９４７１０レセプター部位に結合するが、そのタンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、２１９２タンパク質活性、２１９３タンパク質活性、６５６８タンパク質活性、８８９５タンパク質活性、９１３８タンパク質活性、９２１７タンパク質活性、９６０９タンパク質活性、９８５７タンパク質活性、９８８２タンパク質活性、１００２５タンパク質活性、２０６５７タンパク質活性、２１１６３タンパク質活性、２５８４８タンパク質活性、２５９６８タンパク質活性、３２６０３タンパク質活性、３２６７０タンパク質活性、３３７９４タンパク質活性、５４４７６タンパク質活性および９４７１０タンパク質活性を阻害するのに有効であり得る。

さらに、２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子および９４７１０遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な２１９２遺伝子活性、２１９３遺伝子活性、６５６８遺伝子活性、８８９５遺伝子活性、９１３８遺伝子活性、９２１７遺伝子活性、９６０９遺伝子活性、９８５７遺伝子活性、９８８２遺伝子活性、１００２５遺伝子活性、２０６５７遺伝子活性、２１１６３遺伝子活性、２５８４８遺伝子活性、２５９６８遺伝子活性、３２６０３遺伝子活性、３２６７０遺伝子活性、３３７９４遺伝子活性、５４４７６遺伝子活性および９４７１０遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な２１９２遺伝子活性、２１９３遺伝子活性、６５６８遺伝子活性、８８９５遺伝子活性、９１３８遺伝子活性、９２１７遺伝子活性、９６０９遺伝子活性、９８５７遺伝子活性、９８８２遺伝子活性、１００２５遺伝子活性、２０６５７遺伝子活性、２１１６３遺伝子活性、２５８４８遺伝子活性、２５９６８遺伝子活性、３２６０３遺伝子活性、３２６７０遺伝子活性、３３７９４遺伝子活性、５４４７６遺伝子活性および９４７１０遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。

本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。このハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によるか、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介するものであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的化し得、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与のために、アンチセンス分子は、改変され得、その結果、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体にそのアンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合する。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、強力なｐｏｌＩＩプロモーターまたはｐｏｌＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。

なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１５：６６２５〜６６４１）。このアンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．１５：６１３１〜６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳＬｅｔｔ．２１５：３２７〜３３０）を含み得る。

なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ３３４：５８５−５９１に記載される））は、２１９２ｍＲＮＡ転写物、２１９３ｍＲＮＡ転写物、６５６８ｍＲＮＡ転写物、８８９５ｍＲＮＡ転写物、９１３８ｍＲＮＡ転写物、９２１７ｍＲＮＡ転写物、９６０９ｍＲＮＡ転写物、９８５７ｍＲＮＡ転写物、９８８２ｍＲＮＡ転写物、１００２５ｍＲＮＡ転写物、２０６５７ｍＲＮＡ転写物、２１１６３ｍＲＮＡ転写物、２５８４８ｍＲＮＡ転写物、２５９６８ｍＲＮＡ転写物、３２６０３ｍＲＮＡ転写物、３２６７０ｍＲＮＡ転写物、３３７９４ｍＲＮＡ転写物、５４４７６ｍＲＮＡ転写物および９４７１０ｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡおよび９４７１０ｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。２１９２コード核酸、２１９３コード核酸、６５６８コード核酸、８８９５コード核酸、９１３８コード核酸、９２１７コード核酸、９６０９コード核酸、９８５７コード核酸、９８８２コード核酸、１００２５コード核酸、２０６５７コード核酸、２１１６３コード核酸、２５８４８コード核酸、２５９６８コード核酸、３２６０３コード核酸、３２６７０コード核酸、３３７９４コード核酸、５４４７６コード核酸または９４７１０コード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される、２１９２ｃＤＮＡ、２１９３ｃＤＮＡ、６５６８ｃＤＮＡ、８８９５ｃＤＮＡ、９１３８ｃＤＮＡ、９２１７ｃＤＮＡ、９６０９ｃＤＮＡ、９８５７ｃＤＮＡ、９８８２ｃＤＮＡ、１００２５ｃＤＮＡ、２０６５７ｃＤＮＡ、２１１６３ｃＤＮＡ、２５８４８ｃＤＮＡ、２５９６８ｃＤＮＡ、３２６０３ｃＤＮＡ、３２６７０ｃＤＮＡ、３３７９４ｃＤＮＡ、５４４７６ｃＤＮＡおよび９４７１０ｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１または配列番号３）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、ＴｅｔｒａｈｙｍｅｎａＬ−１９ＩＶＳＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が２１９２コードｍＲＮＡ、２１９３コードｍＲＮＡ、６５６８コードｍＲＮＡ、８８９５コードｍＲＮＡ、９１３８コードｍＲＮＡ、９２１７コードｍＲＮＡ、９６０９コードｍＲＮＡ、９８５７コードｍＲＮＡ、９８８２コードｍＲＮＡ、１００２５コードｍＲＮＡ、２０６５７コードｍＲＮＡ、２１１６３コードｍＲＮＡ、２５８４８コードｍＲＮＡ、２５９６８コードｍＲＮＡ、３２６０３コードｍＲＮＡ、３２６７０コードｍＲＮＡ、３３７９４コードｍＲＮＡ、５４４７６コードｍＲＮＡまたは９４７１０コードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡまたは９４７１０ｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６１：１４１１〜１４１８を参照のこと）。

２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子の転写を阻害する三重ヘリックス構造を形成するために、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節領域（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のプロモーターならびに／またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化することによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９１）ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓ．６（６）：５６９〜８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７〜３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ１４（１２）：８０７〜１５を参照のこと）。

２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質に特異的に結合し、かつその活性を妨害する抗体もまた、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の一部に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

標的遺伝子タンパク質が細胞内であり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、前出；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）前出に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。

いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外であるか、または膜貫通タンパク質（例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質）である。例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、癌（ｃａｎｃｅｒ）または癌（ａｃａｎｃｅｒ）の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。

（標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
癌を生じる遺伝子は、癌内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、癌の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。いくつかの場合、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、予防効果を発揮し得る。種々の技術が、癌に対する予防効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。

この節に記載されるものは、癌の症状が改善されるレベルまで、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性のレベルが増大され得る方法である。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性のレベルは、例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。

例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質は、癌の少なくとも１つの症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される任意の技術が、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。

さらに、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、癌を示す患者に、癌が改善される２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に考察される任意の技術（例えば、リポソーム投与）は、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。これらのＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。

さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の機能を有する、正常な２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質の産生を指向する、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、ベクター（アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない）を用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。

次いで、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０を発現する遺伝子配列を含む細胞（好ましくは、自己由来細胞）、癌の少なくとも１つの症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。

（薬学的組成物）
本発明の別の局面は、疾患に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の発現または活性を補うための治療として、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。

２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性の刺激は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０が異常にダウンレギュレートされる、そして／あるいは低下した、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性が、有益な効果を有すると見込まれる状況において望ましい。同様に、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性の阻害は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０が、異常にアップレギュレートされる、そして／あるいは減少した２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性が、有益な効果を有すると見込まれる状況において望ましい。

２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合な任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、この組成物における本発明の使用が企図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。

本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。

注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ^ＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動的であるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の活性を調節する因子（例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のフラグメント、または抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体）を、上記で列挙した成分の１以上の組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意の以下の成分または類似の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。

吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。

全身投与もまた、経粘膜的手段または経皮的手段によってなされ得る。経粘膜的投与または経皮的投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームへと処方される。

２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。

１つの実施形態において、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、制御放出処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、ＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞標的化リポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。

投与の容易さおよび投与量の均一さのために、単位投薬形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投薬形態とは、処置される被験体にとっての単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要な薬学的キャリアに付随した状態で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態についての詳細は、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性および９４７１０活性を調節する薬剤の独特の特徴、ならびに達成されるべき特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためにそのような薬剤を配合する分野に固有の制限により決定され、直接依存する。

そのような薬剤の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死生である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示す薬剤が、好ましい。毒性副作用を示す薬剤が使用され得るが、非感染細胞に対して起こり得る損傷を最小限にして副作用を低減するために、罹患した組織部位にそのような薬剤を標的とする送達システムを設計するために注意が払われるべきである。

細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用され得る。そのような２１９２調節薬剤、２１９３調節薬剤、６５６８調節薬剤、８８９５調節薬剤、９１３８調節薬剤、９２１７調節薬剤、９６０９調節薬剤、９８５７調節薬剤、９８８２調節薬剤、１００２５調節薬剤、２０６５７調節薬剤、２１１６３調節薬剤、２５８４８調節薬剤、２５９６８調節薬剤、３２６０３調節薬剤、３２６７０調節薬剤、３３７９４調節薬剤、５４４７６調節薬剤および９４７１０調節薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないかまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内に存在する。その投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の治療方法において使用されるどの薬剤についても、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイからまず推定され得る。細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。

本明細書中で規定される場合、タンパク質またはポリペプチドの治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびなおより好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、２〜９ｍｇ／ｋｇ体重、３〜８ｍｇ／ｋｇ体重、４〜７ｍｇ／ｋｇ体重、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。特定の要因が、被験体を有効に処置するために必要な投与量に影響し得ることを当業者は理解し、そのような要因としては、疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療有効量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いる被験体の処置は、単回処置を包含し得、好ましくは、一連の処置を包含し得る。

好ましい例において、被験体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある抗体、タンパク質、またはポリペプチドを用いて、１週間に１回、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、なおより好ましくは約４週間、５週間、または６週間の間、処置される。処置に使用される抗体、タンパク質、またはポリペプチドの有効投与量は、特定の処置経過にわたって増加または減少し得ることもまた、理解される。投与量の変化は、本明細書中に記載される診断アッセイの結果から生じ得、そしてその結果から明らかになり得る。本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば、低分子であり得る。例えば、そのような低分子としては、ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約１，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約５００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。低分子薬剤の適切な用量は、当業者である医師、獣医師、または研究者の知識内にある多数の要因に依存することが理解される。この低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの身元、サイズおよび状態に依存して変動し、さらに、該当する場合は、その組成物が投与される経路、ならびに本発明の核酸もしくはポリペプチドに対してその低分子が有することを実施者が望む効果に依存して変動する。

例示的な用量としては、被験体またはサンプルの重量１ｋｇあたり、ミリグラム量またはマイクログラム量の低分子（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）が挙げられる。低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するその低分子の能力に依存することが、さらに理解される。そのような適切な用量は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して決定され得る。これらの低分子のうちの１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現もしくは活性を調節するために動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医師、または研究者は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまでその用量を増加させる。さらに、特定の任意の動物被験体についての特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身の健康、被験体の性別、および被験体の食物、投与時期、投与経路、排出速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む）に依存することが、理解される。

さらに、抗体（またはそのフラグメント）は、治療部分（例えば、細胞毒）、治療剤、または放射性金属イオンに結合体化され得る。細胞毒または細胞毒性薬剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を含む。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（前名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（前名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得、その薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定するように解釈されるべきではない。例えば、その薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、トキシン（例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリアトキシン）；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲン活性化因子）；または生物学的応答改変因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、あるいは他の増殖因子）が挙げられ得る。

そのような治療部分を抗体に結合体化するための技術は、周知である。例えば、ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編（ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）、ｐｐ．２４３〜５６のＡｒｎｏｎら、「ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＩｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇＯｆＤｒｕｇｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ」；ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８７）ｐｐ．６２３〜５３のＨｅｌｌｓｔｒｏｍら「ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ」；ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ‘８４：ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、ｐｐ．４７５〜５０６（１９８５）のＴｈｏｒｐｅ，「ＡｎｔｉｂｏｄｙＣａｒｒｉｅｒｓＯｆＣｙｔｏｔｏｘｉｃＡｇｅｎｔｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ：ＡＲｅｖｉｅｗ」、ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＣａｎｃｅｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｎｄＴｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら編（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ１９８５）ｐｐ．３０３〜１６の「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ＡｎｄＦｕｔｕｒｅＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＯｆＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅＯｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＡｎｔｉｂｏｄｙＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ」；ならびにＴｈｏｒｐｅら「ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＡｎｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＯｆＡｎｔｉｂｏｄｙ−ＴｏｘｉｎＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、Ｓｅｇａｌによって米国特許第４，６７６，９８０号中に記載されるように、抗体へテロ結合体を形成するために二次抗体と結合され得る。

本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクター中に挿入され得、そして遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：３０５４〜３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。その遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが組み込まれた徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクター（例えば、レトロウイルスベクター）が組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、その薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。

（薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療法と組み合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型と、外来化合物または外来薬物に対するその被験体の応答との間の関連性の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することによって、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性、および９４７１０活性を調節する薬剤を投与するか否か、ならびに２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性、および９４７１０活性を調節する薬剤を用いる処置の投与量および／もしくは治療レジメンを変更するか否かを決定する際に、適切な薬理ゲノム学研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。

薬理ゲノム学は、罹患した個人における変化した薬物の性質および異常な作用に起因する、薬物に対する応答における臨床学的に有意な遺伝的変動を取り扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０〜１１）：９８３〜９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４〜２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理ゲノム学的条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変化した薬物作用）単一因子として伝達したか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変化した薬物代謝）単一因子として伝達した。これらの薬理ゲノム学的条件は、稀な遺伝子欠損または天然に存在する多型のいずれかとして、存在し得る。例えば、グルコース−６−リン酸アミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化剤薬物（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。

「ゲノムワイド相関解析（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための１つの薬理ゲノム学的アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」マーカーマップ（これは、ヒトゲノム上の６０，０００〜１００，０００の多型部位または変動部位からなり、その部位の各々は、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高分離度マップに、主に依存する。このような高分離度ゲノムマップは、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、フェーズＩＩ／フェーズＩＩＩの薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高分離度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万個の公知の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」とは、ＤＮＡストレッチにおいて、単一のヌクレオチド塩基において生じる共通の変化である。例えば、ＳＮＰは、１０００塩基のＤＮＡごとに１回生じ得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連していないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図を考慮すると、個体は、個々のゲノムにおける特定のＳＮＰパターンに依存して、複数の遺伝カテゴリーへと分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝的に類似する個体の間で共通であり得る形質を考慮して、そのような遺伝的に類似する個体の群に合わせて変更され得る。

あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質）、その遺伝子の共通のすべての改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対する１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。

例示的な実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）およびシトクロムＰ４５０酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝子多型の発見は、標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に、予測される薬物効果を得ることも過大な薬物応答および重篤な毒性を示すこともない患者が存在する理由に関する説明を提供した。これらの多型は、その集団中で２つの表現型（代謝が速い者（ＥＭ）および代謝が遅い者（ＰＭ））の状態で発現される。ＰＭの普及率は、種々の集団間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、非常に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、そのすべてが、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の不在をもたらす。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝速度が遅い者は、標準的用量を受けたときに、過大な薬物応答および副作用を非常に頻繁に経験する。代謝物が活性な治療部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６が形成した代謝物であるモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について示されるような、治療応答を示さない。その他の極端な者は、標準的用量に対して応答しない、いわゆる代謝が著しく速い者である。最近、著しく速い代謝の分子的基礎が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。

あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される２１９２分子、２１９３分子、６５６８分子、８８９５分子、９１３８分子、９２１７分子、９６０９分子、９８５７分子、９８８２分子、１００２５分子、２０６５７分子、２１１６３分子、２５８４８分子、２５９６８分子、３２６０３分子、３２６７０分子、３３７９４分子、５４４７６分子、および９４７１０分子、または２１９２調節因子、２１９３調節因子、６５６８調節因子、８８９５調節因子、９１３８調節因子、９２１７調節因子、９６０９調節因子、９８５７調節因子、９８８２調節因子、１００２５調節因子、２０６５７調節因子、２１１６３調節因子、２５８４８調節因子、２５９６８調節因子、３２６０３調節因子、３２６７０調節因子、３３７９４調節因子、５４４７６調節因子、および９４７１０調節因子）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動するかの指標を与え得る。

上記薬理ゲノム学的アプローチのうちの１つより多くから得られる情報が、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害な反応または治療の失敗を回避し得、それによって、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性、および９４７１０活性を調節する薬剤で、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）に罹患している被験体を処置する場合、治療効果または予防効果を増強し得る。

（本発明の方法において使用される、組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含むベクター（好ましくは発現ベクター）の使用を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結された別の核酸を輸送可能である、核酸分子をいう。１つの型のベクターは、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る、環状の二本鎖ＤＮＡの輪をいう。別の型のベクターは、ウイルスベクターであり、そのベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノム中に連結され得る。特定のベクターは、導入される宿主細胞中で自律複製可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入された際に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによって、その宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指向可能である。そのようなベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、互換可能に使用され得る。なぜなら、プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるからである。しかし、本発明は、等価な機能を提供する、そのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス））を包含することが意図される。

本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞中での核酸の発現に適切な形態にある本発明の核酸を含む。このことは、その組換え発現ベクターが、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列（発現のために使用される宿主細胞に基いて選択される）を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」とは、目的のヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはそのベクターが宿主細胞中に導入される場合は、その宿主細胞において）そのヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されていることを意味することが意図される。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．１８５：３〜７に記載される。調節配列とは、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞においてのみそのヌクレオチド配列の発現を指向する配列（例えば、組織特異的調節配列）を包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者により認識される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、それにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質または融合ペプチドを含む）（例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質、２１９２タンパク質の変異体形態、２１９３タンパク質の変異体形態、６５６８タンパク質の変異体形態、８８９５タンパク質の変異体形態、９１３８タンパク質の変異体形態、９２１７タンパク質の変異体形態、９６０９タンパク質の変異体形態、９８５７タンパク質の変異体形態、９８８２タンパク質の変異体形態、１００２５タンパク質の変異体形態、２０６５７タンパク質の変異体形態、２１１６３タンパク質の変異体形態、２５８４８タンパク質の変異体形態、２５９６８タンパク質の変異体形態、３２６０３タンパク質の変異体形態、３２６７０タンパク質の変異体形態、３３７９４タンパク質の変異体形態、５４４７６タンパク質の変異体形態、および９４７１０タンパク質の変異体形態、融合タンパク質など）を産生し得る。

本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の発現のために設計され得る。例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）前出においてさらに考察される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。

原核生物におけるタンパク質の発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを使用して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて最も頻繁に行われる。融合ベクターは、ベクター中にコードされるタンパク質に、通常は、組換えタンパク質のアミノ末端に、多くのアミノ酸を付加する。このような融合ベクターは、代表的には、３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増大させること；２）組換えタンパク質の可溶性を増大させること；および３）アフィニティー精製におけるリガンドとして作用することにより、組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位は、融合部分と組換えタンパク質の接合部に導入され、融合タンパク質の精製に続いて、組換えタンパク質を融合部分から分離することが可能になる。このような酵素、およびそれらのコグネイト認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビンおよびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、それぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを、標的組換えタンパク質に融合させる、ｐＧＥＸ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈＩｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）が挙げられる。

精製融合タンパク質は、２１９２活性アッセイ、２１９３活性アッセイ、６５６８活性アッセイ、８８９５活性アッセイ、９１３８活性アッセイ、９２１７活性アッセイ、９６０９活性アッセイ、９８５７活性アッセイ、９８８２活性アッセイ、１００２５活性アッセイ、２０６５７活性アッセイ、２１１６３活性アッセイ、２５８４８活性アッセイ、２５９６８活性アッセイ、３２６０３活性アッセイ、３２６７０活性アッセイ、３３７９４活性アッセイ、５４４７６活性アッセイ、および９４７１０活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接的アッセイまたは競合アッセイ）において、または２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質に特異的な抗体を生成するために利用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質は、骨髄細胞に感染させるために利用され得る。続いて、この骨髄細胞は、照射されたレシピエントに移植される。次いで、被験体レシピエントの病態は、十分な時間（例えば、６週間）が経過した後に試験される。

別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯＪ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントにより提供される。例えば、一般に使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。原核生物細胞および真核生物細胞の両方について適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ．第２版、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。

別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型においてこの核酸の発現を優先的に指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントがこの核酸を発現させるために使用される）。

本発明の方法は、本発明のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター（このＤＮＡ分子は、この発現ベクターにアンチセンス方向にてクローニングされる）をさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（このＤＮＡ分子の転写による）２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡ、および９４７１０ｍＲＮＡに対してアンチセンスであるＲＮＡ分子の発現を可能にする様式にて、調節配列に作動可能に連結される。種々の細胞型（例えば、ウイルスプロモーターおよび／またはエンハンサー）におけるアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を指向する、アンチセンス方向にクローニングされる核酸に作動可能に連結される調節配列が選択され得るか、あるいはアンチセンスＲＮＡの構成的発現、組織特異的発現、または細胞型特異的発現を指向する調節配列が、選択され得る。このアンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、または弱毒化ウイルスの形態にあり得、この中でアンチセンス核酸は、高効率調節領域の制御下で生成され、その活性は、ベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の議論については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，ＡｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡａｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｏｏｌｆｏｒｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−ＴｒｅｎｄｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。

本発明の別の局面は、本発明の２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位への相同組換えを可能にする配列を含む、２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験体細胞のみならず、このような細胞の子孫または潜在的子孫もまた言及することが理解される。特定の改変が、変異または環境的影響のいずれかに起因して、次の世代に生じ得るので、このような子孫は、実際に、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書中で使用される用語の範囲内になお含まれる。

宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞）で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。

ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して、原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらとしては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第２版，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）および他の実験室マニュアルに見出され得る。

本発明の方法において使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質を生成（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質を生成するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本発明の宿主細胞（この細胞中に２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養する工程、その結果２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質を生成する工程を、包含する。別の実施形態において、本方法はさらに、培地または宿主細胞から２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質を単離する工程を包含する。

（本発明の方法において使用される、単離された核酸分子）
本発明の方法は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質、またはその生物学的に活性な部分をコードする、単離された核酸分子、ならびに、２１９２をコードする核酸分子、２１９３をコードする核酸分子、６５６８をコードする核酸分子、８８９５をコードする核酸分子、９１３８をコードする核酸分子、９２１７をコードする核酸分子、９６０９をコードする核酸分子、９８５７をコードする核酸分子、９８８２をコードする核酸分子、１００２５をコードする核酸分子、２０６５７をコードする核酸分子、２１１６３をコードする核酸分子、２５８４８をコードする核酸分子、２５９６８をコードする核酸分子、３２６０３をコードする核酸分子、３２６７０をコードする核酸分子、３３７９４をコードする核酸分子、５４４７６をコードする核酸分子、および９４７１０をコードする核酸分子（例えば、２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡ、および９４７１０ｍＲＮＡ）を同定するための、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用に足りる核酸フラグメント、ならびに２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子を増幅または変異誘発するためのＰＣＲプライマーとしての使用のためのフラグメントの使用を、包含する。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して調製されたＤＮＡアナログまたはＲＮＡアナログを含むことを意図される。この核酸分子は一本鎖または二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。

本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、配列番号５２もしくは配列番号５５、またはその部分のヌクレオチド配列を有する核酸分子）を、標準的な分子生物学的技術および本明細書中に提供される配列情報を使用して単離し得る。ハイブリダイゼーションプローブとして、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、もしくは配列番号５２の核酸配列の全部または一部を使用して、２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子を、（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第２版，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるような）標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離し得る。

さらに、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、もしくは配列番号５２の全部または一部を含有する核酸分子を、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２の配列に基づいて設計した合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、単離し得る。

本発明の方法において使用される核酸を、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、テンプレートとしてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡあるいはゲノムＤＮＡ、および適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅し得る。さらに、２１９２ヌクレオチド配列、２１９３ヌクレオチド配列、６５６８ヌクレオチド配列、８８９５ヌクレオチド配列、９１３８ヌクレオチド配列、９２１７ヌクレオチド配列、９６０９ヌクレオチド配列、９８５７ヌクレオチド配列、９８８２ヌクレオチド配列、１００２５ヌクレオチド配列、２０６５７ヌクレオチド配列、２１１６３ヌクレオチド配列、２５８４８ヌクレオチド配列、２５９６８ヌクレオチド配列、３２６０３ヌクレオチド配列、３２６７０ヌクレオチド配列、３３７９４ヌクレオチド配列、５４４７６ヌクレオチド配列、および９４７１０ヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドを、標準的な合成技術（例えば、自動ＤＮＡ合成機を使用すること）によって、調製し得る。

好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、もしくは配列番号５２に示される核酸配列、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、もしくは配列番号５２に示される核酸配列の相補体、またはこれらのヌクレオチド配列の任意の部分を含む。配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２に示されるヌクレオチド配列に相補的である核酸分子とは、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２に示されるヌクレオチド配列に十分に相補的である核酸分子であり、その結果、この核酸分子は配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得、それによって安定な二重鎖を形成する。

なお別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、もしくは配列番号５２に示されるヌクレオチド配列の全長、またはこの核酸配列の任意の部分に、少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であるヌクレオチド配列を含有する。

さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２の核酸配列の部分（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント）、または２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の部分（例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメント）のみを含み得る。代表的に、プローブ／プライマーは、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。代表的に、オリゴヌクレオチドは、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２のセンス配列、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２のアンチセンス配列、あるいは配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２の天然に存在する対立遺伝子の改変体または変異体の少なくとも約１２個または１５個、好ましくは約２０個または２５個、より好ましくは約３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個または７５個連続したヌクレオチドにストリンジェントな条件下で、ハイブリダイズするヌクレオチド配列の領域を含む。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００より長いヌクレオチド長、１００〜２００ヌクレオチド長、２００〜３００ヌクレオチド長、３００〜４００ヌクレオチド長、４００〜５００ヌクレオチド長、５００〜６００ヌクレオチド長、６００〜７００ヌクレオチド長、７００〜８００ヌクレオチド長、８００〜９００ヌクレオチド長、９００〜１０００ヌクレオチド長、１０００〜１１００ヌクレオチド長、１１００〜１２００ヌクレオチド長、１２００〜１３００ヌクレオチド長以上よりも長く、かつストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２の核酸分子にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。

本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、お互いに有意に同一または相同であるヌクレオチド配列が、お互いにハイブリダイズされたままである状態でハイブリダイゼーションおよび洗浄するための条件を記載することを意図する。好ましくは、この条件は、少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、なおより好ましくは少なくとも約８５％または９０％で、互いに同一な配列が、互いにハイブリダイズしたままであるような条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９５），２節、４節および６節に見出され得る。さらなストリンジェントな条件は、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９），７章、９章および１１章に見出され得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、１×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、１×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、０．３×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約５０〜６０℃での、４×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４０〜４５℃での、６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約５０℃〜６０℃での、２×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。上記の値の中間の範囲（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）もまた、本発明に含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５ＭＮａＣｌ、１０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４および１．２５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４である）は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液中でＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５ＭＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に置き換わり得る；洗浄は、各ハイブリダイゼーションが終了した後で、１５分間実行される。５０塩基対長未満であることが予測されるハイブリッドのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔ_ｍ）より５〜１０℃低くあるべきであり、ここでＴ_ｍが以下の式に従って決定される。１８塩基対長未満であるハイブリッドについて、Ｔ_ｍ（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ＋Ｃ塩基の数）。１８塩基対長と４９塩基対長の間のハイブリッドについて、Ｔ_ｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ_１０［Ｎａ^＋］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ）−（６００／Ｎ）、ここで、Ｎはハイブリッド中の塩基の数であり、そして［Ｎａ^＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣに対する［Ｎａ^＋］＝０．１６５Ｍ）。膜（例えば、ニトロセルロース膜、またはナイロン膜）への核酸分子の非特異的ハイブリダイゼーションを減少させるために、さらなる試薬が、ハイブリダイゼーションおよび／または洗浄緩衝液に添加され得ることが当業者によってまた認識され、この試薬としては、限定されないが以下が挙げられる：ブロッキング剤（例えば、ＢＳＡ、もしくはサケまたはニシンの精子キャリアＤＮＡ）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｆｉｃｏｌｌ、ＰＶＰなど。ナイロン膜が使用される場合、特にさらなる好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約６５℃での、０．２５〜０．５ＭＮａＨ_２ＰＯ_４、７％ＳＤＳ中でハイブリダイゼーション、次いで６５℃での、０．０２ＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１％ＳＤＳで１回以上の洗浄である（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：１９９１−１９９５を参照のこと）（または代替的に０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ）。

好ましい実施形態において、プローブは、プローブに結合した標識基をさらに含む（例えば、標識基は、放射性同位元素、蛍光化合物、酵素または酵素補因子であり得る）。このようなプローブは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質を誤発現する（ｍｉｓｅｘｐｒｅｓｓ）細胞または組織を同定するための診断的試験キットの一部として使用され得る（例えば、被験体由来の細胞サンプル中の２１９２コード核酸、２１９３コード核酸、６５６８コード核酸、８８９５コード核酸、９１３８コード核酸、９２１７コード核酸、９６０９コード核酸、９８５７コード核酸、９８８２コード核酸、１００２５コード核酸、２０６５７コード核酸、２１１６３コード核酸、２５８４８コード核酸、２５９６８コード核酸、３２６０３コード核酸、３２６７０コード核酸、３３７９４コード核酸、５４４７６コード核酸、および９４７１０コード核酸のレベルを測定すること、例えば、２１９２ｍＲＮＡレベル、２１９３ｍＲＮＡレベル、６５６８ｍＲＮＡレベル、８８９５ｍＲＮＡレベル、９１３８ｍＲＮＡレベル、９２１７ｍＲＮＡレベル、９６０９ｍＲＮＡレベル、９８５７ｍＲＮＡレベル、９８８２ｍＲＮＡレベル、１００２５ｍＲＮＡレベル、２０６５７ｍＲＮＡレベル、２１１６３ｍＲＮＡレベル、２５８４８ｍＲＮＡレベル、２５９６８ｍＲＮＡレベル、３２６０３ｍＲＮＡレベル、３２６７０ｍＲＮＡレベル、３３７９４ｍＲＮＡレベル、５４４７６ｍＲＮＡレベル、および９４７１０ｍＲＮＡレベルを検出するか、またはゲノムの２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子、および９４７１０遺伝子が変異されているか除去されているかを測定することによって）。

本発明の方法は、遺伝暗号の縮重に起因して、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２に示されるヌクレオチド配列とは異なり、従って、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同じ２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質をコードする核酸分子の使用をさらに含む。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７に示されたアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。

本発明の方法は、ヒト２１９２、ヒト２１９３、ヒト６５６８、ヒト８８９５、ヒト９１３８、ヒト９２１７、ヒト９６０９、ヒト９８５７、ヒト９８８２、ヒト１００２５、ヒト２０６５７、ヒト２１１６３、ヒト２５８４８、ヒト２５９６８、ヒト３２６０３、ヒト３２６７０、ヒト３３７９４、ヒト５４４７６、およびヒト９４７１０の対立遺伝子改変体（例えば、機能的対立遺伝子改変体および非機能的対立遺伝子改変体）の使用をさらに含む。機能的対立遺伝子改変体は、ヒト２１９２タンパク質、ヒト２１９３タンパク質、ヒト６５６８タンパク質、ヒト８８９５タンパク質、ヒト９１３８タンパク質、ヒト９２１７タンパク質、ヒト９６０９タンパク質、ヒト９８５７タンパク質、ヒト９８８２タンパク質、ヒト１００２５タンパク質、ヒト２０６５７タンパク質、ヒト２１１６３タンパク質、ヒト２５８４８タンパク質、ヒト２５９６８タンパク質、ヒト３２６０３タンパク質、ヒト３２６７０タンパク質、ヒト３３７９４タンパク質、ヒト５４４７６タンパク質、およびヒト９４７１０タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の活性を維持するアミノ酸配列改変体である。機能的対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７の１つ以上のアミノ酸の保存的置換、またはそのタンパク質の非必須領域における非必須残基の置換、欠失、もしくは挿入のみを含む。

非機能的対立遺伝子改変体は、ヒト２１９２タンパク質、ヒト２１９３タンパク質、ヒト６５６８タンパク質、ヒト８８９５タンパク質、ヒト９１３８タンパク質、ヒト９２１７タンパク質、ヒト９６０９タンパク質、ヒト９８５７タンパク質、ヒト９８８２タンパク質、ヒト１００２５タンパク質、ヒト２０６５７タンパク質、ヒト２１１６３タンパク質、ヒト２５８４８タンパク質、ヒト２５９６８タンパク質、ヒト３２６０３タンパク質、ヒト３２６７０タンパク質、ヒト３３７９４タンパク質、ヒト５４４７６タンパク質、およびヒト９４７１０タンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の活性を有さないアミノ酸配列改変体である。非機能的対立遺伝子改変体は、代表的には、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７のアミノ酸配列の非保存的な置換、欠失、もしくは挿入または未成熟短縮化（ｐｒｅｍａｔｕｒｅｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）、あるいはこのタンパク質の必須残基または必須領域の置換、挿入、または欠失を含む。

本発明の方法は、ヒト２１９２タンパク質、ヒト２１９３タンパク質、ヒト６５６８タンパク質、ヒト８８９５タンパク質、ヒト９１３８タンパク質、ヒト９２１７タンパク質、ヒト９６０９タンパク質、ヒト９８５７タンパク質、ヒト９８８２タンパク質、ヒト１００２５タンパク質、ヒト２０６５７タンパク質、ヒト２１１６３タンパク質、ヒト２５８４８タンパク質、ヒト２５９６８タンパク質、ヒト３２６０３タンパク質、ヒト３２６７０タンパク質、ヒト３３７９４タンパク質、ヒト５４４７６タンパク質、およびヒト９４７１０タンパク質の非ヒトオルソログをさらに使用し得る。ヒト２１９２タンパク質、ヒト２１９３タンパク質、ヒト６５６８タンパク質、ヒト８８９５タンパク質、ヒト９１３８タンパク質、ヒト９２１７タンパク質、ヒト９６０９タンパク質、ヒト９８５７タンパク質、ヒト９８８２タンパク質、ヒト１００２５タンパク質、ヒト２０６５７タンパク質、ヒト２１１６３タンパク質、ヒト２５８４８タンパク質、ヒト３２６０３タンパク質、ヒト３２６７０タンパク質、ヒト３３７９４タンパク質、ヒト５４４７６タンパク質、およびヒト９４７１０タンパク質は、非ヒト生物から単離され、そして同じ２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の活性を有するタンパク質である。

本発明の方法は、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２のヌクレオチド配列あるいはそれらの一部を含む核酸分子であって、変異が導入されている核酸分子の使用をさらに包含する。変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基でのアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基とは、その生物学的活性を変化することなく２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の野生型配列（例えば、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、または配列番号５４の配列）から変化され得る残基であり、一方、「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性のために必要とされる。例えば、本発明の２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の間で保存されたアミノ酸残基は、変化を受容する可能性は低い。

変異は、標準技術（例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発）により配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２に導入され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質において予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０のコード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、配列番号５２または配列番号５５の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に規定されたアッセイを用いて決定され得る。

本発明の別の局面は、配列番号１、配列番号４、配列番号７、配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２５、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３７、配列番号４０、配列番号４３、配列番号４６、配列番号４９、または配列番号５２のヌクレオチド配列に対するアンチセンスである単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的であるかまたはｍＲＮＡ配列に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全長２１９２コード鎖、全長２１９３コード鎖、全長６５６８コード鎖、全長８８９５コード鎖、全長９１３８コード鎖、全長９２１７コード鎖、全長９６０９コード鎖、全長９８５７コード鎖、全長９８８２コード鎖、全長１００２５コード鎖、全長２０６５７コード鎖、全長２１１６３コード鎖、全長２５８４８コード鎖、全長２５９６８コード鎖、全長３２６０３コード鎖、全長３２６７０コード鎖、全長３３７９４コード鎖、全長５４４７６コード鎖および全長９４７１０コード鎖または、それらの一部のみに相補的であり得る。１実施形態において、アンチセンス核酸分子は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対するアンチセンスである。用語「コード領域」とは、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、このアンチセンス核酸分子は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対するアンチセンスである。用語「非コード領域」とは、コード領域に隣接する５’配列および３’配列であって、アミノ酸に翻訳されない配列をいう（５’および３’の非翻訳領域ともいう）。

本明細書中に開示される２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸は、ＷａｔｓｏｎおよびＣｒｉｃｋの塩基対形成の法則に従って、設計され得る。アンチセンス核酸分子は、２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡ、および９４７１０ｍＲＮＡの全コード領域に相補的であり得るが、より好ましくは、２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡ、および９４７１０ｍＲＮＡのコード領域または非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２１９２ｍＲＮＡ、２１９３ｍＲＮＡ、６５６８ｍＲＮＡ、８８９５ｍＲＮＡ、９１３８ｍＲＮＡ、９２１７ｍＲＮＡ、９６０９ｍＲＮＡ、９８５７ｍＲＮＡ、９８８２ｍＲＮＡ、１００２５ｍＲＮＡ、２０６５７ｍＲＮＡ、２１１６３ｍＲＮＡ、２５８４８ｍＲＮＡ、２５９６８ｍＲＮＡ、３２６０３ｍＲＮＡ、３２６７０ｍＲＮＡ、３３７９４ｍＲＮＡ、５４４７６ｍＲＮＡ、および９４７１０ｍＲＮＡの翻訳開始部位の周辺領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５ヌクレオチド長、１０ヌクレオチド長、１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用して、化学的合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、あるいは分子の生物学的安定性を増大するように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増大するように設計された、種々に改変されたヌクレオチドを使用して、化学的に合成され得る。例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、キューオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクターを使用して、生物学的に生成され得る（すなわち、挿入された核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向のＲＮＡである）。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、さらに、上記の第ＩＶ節において記載される。

なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子は、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変されて、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションまたは可溶性を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」すなわち「ＰＮＡ」は、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいい、ここで、デオキシリボースリン酸骨格は、偽ペプチド骨格によって置換され、そして４種の天然の核酸塩基だけが維持される。ＰＮＡの中性の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して、ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載されるように実施され得る。

２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療適用および診断適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写もしくは翻訳の停止を誘導するか、または複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス因子またはアンチ遺伝子（ａｎｔｉｇｅｎｅ）因子として使用され得る。２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子のＰＮＡはまた、遺伝子中の単一塩基対の変異の分析において（例えば、ＰＮＡ指向性のＰＣＲクランピングによって）；他の酵素と組み合わせて使用する場合には、「人工制限酵素」として（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出））；またはＤＮＡ配列決定もしくはハイブリダイゼーションのためのプローブもしくはプライマーとして（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）前出）、使用され得る。

別の実施形態において、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０のＰＮＡは、（例えば、ＰＮＡの安定性または細胞取り込みを増強するために）、ＰＮＡに親油性もしくは他のヘルパー基を結合させることによってか、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によってか、またはリポソームもしくは当該分野で公知の他の薬物送達技術の使用によって、改変され得る。例えば、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を組み合わせ得る２１９２核酸分子、２１９３核酸分子、６５６８核酸分子、８８９５核酸分子、９１３８核酸分子、９２１７核酸分子、９６０９核酸分子、９８５７核酸分子、９８８２核酸分子、１００２５核酸分子、２０６５７核酸分子、２１１６３核酸分子、２５８４８核酸分子、２５９６８核酸分子、３２６０３核酸分子、３２６７０核酸分子、３３７９４核酸分子、５４４７６核酸分子、および９４７１０核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが、生成され得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）に、ＤＮＡ部分と相互作用させ、一方、ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および結合特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数および方向に関して選択される、適切な長さのリンカーを使用して、連結され得る（ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、ＨｙｒｕｐＢ．ら、（１９９６）前出およびＦｉｎｎＰ．Ｊ．ら、（１９９６）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイトカップリング化学および改変ヌクレオシドアナログを使用して、固体支持体上で合成され得る。例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホラミダイトが、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ、Ｍ．ら、（１９８９）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．１７：５９７３−８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式でカップリングされて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（ＦｉｎｎＰ．Ｊ．ら、（１９９６）前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ、Ｋ．Ｈ．ら、（１９７５）ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。

他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、他の付随的な基（例えば、（例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するための）ペプチド、または細胞膜（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号Ｗ０８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液−脳関門（例えば、ＰＣＴ公開番号Ｗ０８９／１０１３４を参照のこと）を横切る輸送を促進するための因子を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発性切断因子（例えば、Ｋｒｏｌら、（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ６：９５８−９７６を参照のこと）またはインターカレート剤を用いて改変され得る（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照のこと）。このために、オリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチドハイブリダイゼーション誘発性架橋剤、輸送因子またはハイブリダイゼーション誘発性切断因子）に結合体化され得る。

（本発明の方法において使用される単離された２１９２タンパク質、単離された２１９３タンパク質、単離された６５６８タンパク質、単離された８８９５タンパク質、単離された９１３８タンパク質、単離された９２１７タンパク質、単離された９６０９タンパク質、単離された９８５７タンパク質、単離された９８８２タンパク質、単離された１００２５タンパク質、単離された２０６５７タンパク質、単離された２１１６３タンパク質、単離された２５８４８タンパク質、単離された２５９６８タンパク質、単離された３２６０３タンパク質、単離された３２６７０タンパク質、単離された３３７９４タンパク質、単離された５４４７６タンパク質、および単離された９４７１０タンパク質、ならびに抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体、および抗９４７１０抗体）
本発明の方法は、単離された２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質およびこれらの生物学的に活性な部分、ならびに抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体、および抗９４７１０抗体を惹起するための免疫原として使用されるのに適切なポリペプチドフラグメントの使用を包含する。１つの実施形態において、ネイティブの２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する、適切な精製スキームによって、細胞供給源または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成される。組換え発現に代えて、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０のタンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成され得る。

本明細書中で使用する場合、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の「生物学的に活性な部分」は、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性、および９４７１０活性を有する、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のフラグメントを含む。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の生物学的に活性な部分は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるか、あるいはこれらに由来するアミノ酸配列（例えば、全長の２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の少なくとも１つの活性を示す、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含む。代表的には、生物学的に活性な部分は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフ（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられている、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のＮ末端領域）を含む。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の生物学的に活性な部分は、２１９２活性、２１９３活性、６５６８活性、８８９５活性、９１３８活性、９２１７活性、９６０９活性、９８５７活性、９８８２活性、１００２５活性、２０６５７活性、２１１６３活性、２５８４８活性、２５９６８活性、３２６０３活性、３２６７０活性、３３７９４活性、５４４７６活性、および９４７１０活性を調節する薬剤を開発するための標的として使用され得る。

好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７に対して実質的に同一であり、そして配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７のタンパク質の機能的活性を保持するが、上記第Ｖ節において詳細に記載されるように、天然の対立遺伝子改変体または変異誘発に起因して、アミノ酸配列が異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質は、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なアミノ酸配列を含むタンパク質である。

２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、これらの配列は、最適な比較目的で整列される（例えば、ギャップは、最適な整列のために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非同一配列は、比較目的で無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的で整列される参照配列の長さは、参照配列の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％または９０％の長さである（例えば、第２の配列を、５００アミノ酸残基を有する、配列番号３、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、配列番号４８、配列番号５１、配列番号５４、または配列番号５７の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０のアミノ酸配列と整列させる場合、少なくとも７５、好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２２５、なおより好ましくは少なくとも３００およびなおより好ましくは少なくとも４００またはそれ以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第１の配列における位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等しい）。２つの配列間のパーセント同一性は、それらの配列により共有される同一の位置の数の関数である（ギャップの数、および、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のある各ギャップの長さが考慮される）。

配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍから入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍから入手可能）中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組みこまれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを使用し、のアルゴリズムを用い、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデューテーブル（ｗｅｉｇｈｔｒｅｄｉｄｕｅｔａｂｌｅ）、ギャップレングスペナルティー１２、およびギャップペナルティー４を用いて決定され得る。

本発明の方法はまた、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０のキメラタンパク質または融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非２１９２ポリペプチド、非２１９３ポリペプチド、非６５６８ポリペプチド、非８８９５ポリペプチド、非９１３８ポリペプチド、非９２１７ポリペプチド、非９６０９ポリペプチド、非９８５７ポリペプチド、非９８８２ポリペプチド、非１００２５ポリペプチド、非２０６５７ポリペプチド、非２１１６３ポリペプチド、非２５８４８ポリペプチド、非２５９６８ポリペプチド、非３２６０３ポリペプチド、非３２６７０ポリペプチド、非３３７９４ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、および非９４７１０ポリペプチドに作動可能に連結された、２１９２ポリペプチド、２１９３ポリペプチド、６５６８ポリペプチド、８８９５ポリペプチド、９１３８ポリペプチド、９２１７ポリペプチド、９６０９ポリペプチド、９８５７ポリペプチド、９８８２ポリペプチド、１００２５ポリペプチド、２０６５７ポリペプチド、２１１６３ポリペプチド、２５８４８ポリペプチド、２５９６８ポリペプチド、３２６０３ポリペプチド、３２６７０ポリペプチド、３３７９４ポリペプチド、５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチドを含む。「２１９２ポリペプチド、２１９３ポリペプチド、６５６８ポリペプチド、８８９５ポリペプチド、９１３８ポリペプチド、９２１７ポリペプチド、９６０９ポリペプチド、９８５７ポリペプチド、９８８２ポリペプチド、１００２５ポリペプチド、２０６５７ポリペプチド、２１１６３ポリペプチド、２５８４８ポリペプチド、２５９６８ポリペプチド、３２６０３ポリペプチド、３２６７０ポリペプチド、３３７９４ポリペプチド、５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチド」は、２１９２分子、２１９３分子、６５６８分子、８８９５分子、９１３８分子、９２１７分子、９６０９分子、９８５７分子、９８８２分子、１００２５分子、２０６５７分子、２１１６３分子、２５８４８分子、２５９６８分子、３２６０３分子、３２６７０分子、３３７９４分子、５４４７６分子、および９４７１０分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいうが、一方、「非２１９２ポリペプチド、非２１９３ポリペプチド、非６５６８ポリペプチド、非８８９５ポリペプチド、非９１３８ポリペプチド、非９２１７ポリペプチド、非９６０９ポリペプチド、非９８５７ポリペプチド、非９８８２ポリペプチド、非１００２５ポリペプチド、非２０６５７ポリペプチド、非２１１６３ポリペプチド、非２５８４８ポリペプチド、非２５９６８ポリペプチド、非３２６０３ポリペプチド、非３２６７０ポリペプチド、非３３７９４ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、および非９４７１０ポリペプチド」は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質に実質的に相同でないタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチド（例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質とは異なり、かつ同じ生物または異なる生物由来のタンパク質）をいう。２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質において、２１９２ポリペプチド、２１９３ポリペプチド、６５６８ポリペプチド、８８９５ポリペプチド、９１３８ポリペプチド、９２１７ポリペプチド、９６０９ポリペプチド、９８５７ポリペプチド、９８８２ポリペプチド、１００２５ポリペプチド、２０６５７ポリペプチド、２１１６３ポリペプチド、２５８４８ポリペプチド、２５９６８ポリペプチド、３２６０３ポリペプチド、３２６７０ポリペプチド、３３７９４ポリペプチド、５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチドは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の全てまたは一部に対応し得る。好ましい実施形態において、２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも１つを含む。別の好ましい実施形態において、２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも２つを含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結した」は、２１９２ポリペプチド、２１９３ポリペプチド、６５６８ポリペプチド、８８９５ポリペプチド、９１３８ポリペプチド、９２１７ポリペプチド、９６０９ポリペプチド、９８５７ポリペプチド、９８８２ポリペプチド、１００２５ポリペプチド、２０６５７ポリペプチド、２１１６３ポリペプチド、２５８４８ポリペプチド、２５９６８ポリペプチド、３２６０３ポリペプチド、３２６７０ポリペプチド、３３７９４ポリペプチド、５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチド、ならびに非２１９２ポリペプチド、非２１９３ポリペプチド、非６５６８ポリペプチド、非８８９５ポリペプチド、非９１３８ポリペプチド、非９２１７ポリペプチド、非９６０９ポリペプチド、非９８５７ポリペプチド、非９８８２ポリペプチド、非１００２５ポリペプチド、非２０６５７ポリペプチド、非２１１６３ポリペプチド、非２５８４８ポリペプチド、非２５９６８ポリペプチド、非３２６０３ポリペプチド、非３２６７０ポリペプチド、非３３７９４ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチドは、互いにインフレームで融合される。非２１９２ポリペプチド、非２１９３ポリペプチド、非６５６８ポリペプチド、非８８９５ポリペプチド、非９１３８ポリペプチド、非９２１７ポリペプチド、非９６０９ポリペプチド、非９８５７ポリペプチド、非９８８２ポリペプチド、非１００２５ポリペプチド、非２０６５７ポリペプチド、非２１１６３ポリペプチド、非２５８４８ポリペプチド、非２５９６８ポリペプチド、非３２６０３ポリペプチド、非３２６７０ポリペプチド、非３３７９４ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチドは、２１９２ポリペプチド、２１９３ポリペプチド、６５６８ポリペプチド、８８９５ポリペプチド、９１３８ポリペプチド、９２１７ポリペプチド、９６０９ポリペプチド、９８５７ポリペプチド、９８８２ポリペプチド、１００２５ポリペプチド、２０６５７ポリペプチド、２１１６３ポリペプチド、２５８４８ポリペプチド、２５９６８ポリペプチド、３２６０３ポリペプチド、３２６７０ポリペプチド、３３７９４ポリペプチド、５４４７６ポリペプチド、および９４７１０ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。

例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質は、ＧＳＴ−２１９２融合タンパク質、ＧＳＴ−２１９３融合タンパク質、ＧＳＴ−６５６８融合タンパク質、ＧＳＴ−８８９５融合タンパク質、ＧＳＴ−９１３８融合タンパク質、ＧＳＴ−９２１７融合タンパク質、ＧＳＴ−９６０９融合タンパク質、ＧＳＴ−９８５７融合タンパク質、ＧＳＴ−９８８２融合タンパク質、ＧＳＴ−１００２５融合タンパク質、ＧＳＴ−２０６５７融合タンパク質、ＧＳＴ−２１１６３融合タンパク質、ＧＳＴ−２５８４８融合タンパク質、ＧＳＴ−２５９６８融合タンパク質、ＧＳＴ−３２６０３融合タンパク質、ＧＳＴ−３２６７０融合タンパク質、ＧＳＴ−３３７９４融合タンパク質、ＧＳＴ−５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質であり、ここで、２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列、および９４７１０配列は、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合されている。このような融合タンパク質は、組換え２１９２、組換え２１９３、組換え６５６８、組換え８８９５、組換え９１３８、組換え９２１７、組換え９６０９、組換え９８５７、組換え９８８２、組換え１００２５、組換え２０６５７、組換え２１１６３、組換え２５８４８、組換え２５９６８、組換え３２６０３、組換え３２６７０、組換え３３７９４、組換え５４４７６、および９４７１０の精製を容易にし得る。

別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端において異種シグナル配列を含む２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用によって増大され得る。

本発明の方法において使用される２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質は、薬学的組成物中に組み込まれ得、そして被験体にインビボで投与され得る。２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質は、２１９２基質、２１９３基質、６５６８基質、８８９５基質、９１３８基質、９２１７基質、９６０９基質、９８５７基質、９８８２基質、１００２５基質、２０６５７基質、２１１６３基質、２５８４８基質、２５９６８基質、３２６０３基質、３２６７０基質、３３７９４基質、５４４７６基質、および９４７１０基質のバイオアベイラビリティーに影響を与えるために使用され得る。２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質の使用は、例えば、以下によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る：（ｉ）２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）２１９２遺伝子、２１９３遺伝子、６５６８遺伝子、８８９５遺伝子、９１３８遺伝子、９２１７遺伝子、９６０９遺伝子、９８５７遺伝子、９８８２遺伝子、１００２５遺伝子、２０６５７遺伝子、２１１６３遺伝子、２５８４８遺伝子、２５９６８遺伝子、３２６０３遺伝子、３２６７０遺伝子、３３７９４遺伝子、５４４７６遺伝子、および９４７１０遺伝子の誤調節；ならびに（ｉｉｉ）２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の異常な翻訳後修飾。

さらに、本発明の方法において使用される２１９２融合タンパク質、２１９３融合タンパク質、６５６８融合タンパク質、８８９５融合タンパク質、９１３８融合タンパク質、９２１７融合タンパク質、９６０９融合タンパク質、９８５７融合タンパク質、９８８２融合タンパク質、１００２５融合タンパク質、２０６５７融合タンパク質、２１１６３融合タンパク質、２５８４８融合タンパク質、２５９６８融合タンパク質、３２６０３融合タンパク質、３２６７０融合タンパク質、３３７９４融合タンパク質、５４４７６融合タンパク質、および９４７１０融合タンパク質は、被験体において抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体、および抗９４７１０抗体を産生するための免疫原として、２１９２リガンド、２１９３リガンド、６５６８リガンド、８８９５リガンド、９１３８リガンド、９２１７リガンド、９６０９リガンド、９８５７リガンド、９８８２リガンド、１００２５リガンド、２０６５７リガンド、２１１６３リガンド、２５８４８リガンド、２５９６８リガンド、３２６０３リガンド、３２６７０リガンド、３３７９４リガンド、５４４７６リガンド、および９４７１０リガンドを精製するために、そして２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０の、２１９２基質、２１９３基質、６５６８基質、８８９５基質、９１３８基質、９２１７基質、９６０９基質、９８５７基質、９８８２基質、１００２５基質、２０６５７基質、２１１６３基質、２５８４８基質、２５９６８基質、３２６０３基質、３２６７０基質、３３７９４基質、５４４７６基質、および９４７１０基質との相互作用を阻害する分子を同定するためのスクリーニングアッセイにおいて、使用され得る。

好ましくは、本発明の方法において使用される２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０のキメラタンパク質または融合タンパク質は、標準的な組換えＤＮＡ技術によって産生される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントは、従来技術に従って、例えば、連結のために平滑末端または付着末端を使用し、適切な末端を提供するための制限酵素消化を使用し、適切な場合粘着末端をフィルインし、所望でない連結を回避するためのアルカリホスファターゼ処理を使用し、そして酵素的連結を使用することによって一緒にインフレームで連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、引き続いてアニーリングおよび再増幅されてキメラ遺伝子配列を生成し得る２つの連続遺伝子フラグメント間の相補的オーバーハングを生じるアンカープライマーを使用して実施され得る（例えば、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら、編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードしている多くの発現ベクターが市販されている。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０をコードする核酸は、この融合部分が、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質にインフレームで連結されるように、このような発現ベクター中にクローニングされ得る。

本発明はまた、２１９２アゴニスト、２１９３アゴニスト、６５６８アゴニスト、８８９５アゴニスト、９１３８アゴニスト、９２１７アゴニスト、９６０９アゴニスト、９８５７アゴニスト、９８８２アゴニスト、１００２５アゴニスト、２０６５７アゴニスト、２１１６３アゴニスト、２５８４８アゴニスト、２５９６８アゴニスト、３２６０３アゴニスト、３２６７０アゴニスト、３３７９４アゴニスト、５４４７６アゴニスト、および９４７１０アゴニスト（模倣物）、または２１９２アンタゴニスト、２１９３アンタゴニスト、６５６８アンタゴニスト、８８９５アンタゴニスト、９１３８アンタゴニスト、９２１７アンタゴニスト、９６０９アンタゴニスト、９８５７アンタゴニスト、９８８２アンタゴニスト、１００２５アンタゴニスト、２０６５７アンタゴニスト、２１１６３アンタゴニスト、２５８４８アンタゴニスト、２５９６８アンタゴニスト、３２６０３アンタゴニスト、３２６７０アンタゴニスト、３３７９４アンタゴニスト、５４４７６アンタゴニスト、および９４７１０アンタゴニストのいずれかとして機能する、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の改変体の使用に関する。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の改変体は、変異誘発（例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の別個の点変異または短縮）によって生成され得る。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のアゴニストは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性またはそのサブセットを保持し得る。２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のアンタゴニストは、例えば、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６、および９４７１０媒介性の活性を競合的に調節することによって、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の天然に存在する形態の活性の１以上を阻害し得る。従って、特定の生物学的効果は、機能が限定された改変体を用いる処置によって排除され得る。１つの実施形態において、タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体を用いる被験体の処置は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０の天然に存在する形態を用いた処置と比較して、被験体における副作用がより小さい。

１つの実施形態において、２１９２アゴニスト、２１９３アゴニスト、６５６８アゴニスト、８８９５アゴニスト、９１３８アゴニスト、９２１７アゴニスト、９６０９アゴニスト、９８５７アゴニスト、９８８２アゴニスト、１００２５アゴニスト、２０６５７アゴニスト、２１１６３アゴニスト、２５８４８アゴニスト、２５９６８アゴニスト、３２６０３アゴニスト、３２６７０アゴニスト、３３７９４アゴニスト、５４４７６アゴニスト、および９４７１０アゴニスト（模倣物）、または２１９２アンタゴニスト、２１９３アンタゴニスト、６５６８アンタゴニスト、８８９５アンタゴニスト、９１３８アンタゴニスト、９２１７アンタゴニスト、９６０９アンタゴニスト、９８５７アンタゴニスト、９８８２アンタゴニスト、１００２５アンタゴニスト、２０６５７アンタゴニスト、２１１６３アンタゴニスト、２５８４８アンタゴニスト、２５９６８アンタゴニスト、３２６０３アンタゴニスト、３２６７０アンタゴニスト、３３７９４アンタゴニスト、５４４７６アンタゴニスト、および９４７１０アンタゴニストのいずれかとして機能する、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の改変体は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質、および９４７１０タンパク質の変異体（例えば、短縮変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、同定され得る。１つの実施形態において、２１９２改変体、２１９３改変体、６５６８改変体、８８９５改変体、９１３８改変体、９２１７改変体、９６０９改変体、９８５７改変体、９８８２改変体、１００２５改変体、２０６５７改変体、２１１６３改変体、２５８４８改変体、２５９６８改変体、３２６０３改変体、３２６７０改変体、３３７９４改変体、５４４７６改変体、および９４７１０改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルでのコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。２１９２改変体、２１９３改変体、６５６８改変体、８８９５改変体、９１３８改変体、９２１７改変体、９６０９改変体、９８５７改変体、９８８２改変体、１００２５改変体、２０６５７改変体、２１１６３改変体、２５８４８改変体、２５９６８改変体、３２６０３改変体、３２６７０改変体、３３７９４改変体、５４４７６改変体、および９４７１０改変体の多様なライブラリーは、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を遺伝子配列に酵素的に連結することによって生成され得、その結果、潜在的な２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列、および９４７１０配列の縮重セットは、個々のポリペプチドとしてか、あるいはその中に２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列、および９４７１０配列のセットを含むより大きい融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイについて）発現可能である。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な２１９２改変体、２１９３改変体、６５６８改変体、８８９５改変体、９１３８改変体、９２１７改変体、９６０９改変体、９８５７改変体、９８８２改変体、１００２５改変体、２０６５７改変体、２１１６３改変体、２５８４８改変体、２５９６８改変体、３２６０３改変体、３２６７０改変体、３３７９４改変体、５４４７６改変体、および９４７１０改変体のライブラリーを生成するために、種々の方法が使用され得る。縮重遺伝子配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実施され得、次いで、この合成遺伝子は、適切な発現ベクター中に連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、潜在的な２１９２配列、２１９３配列、６５６８配列、８８９５配列、９１３８配列、９２１７配列、９６０９配列、９８５７配列、９８８２配列、１００２５配列、２０６５７配列、２１１６３配列、２５８４８配列、２５９６８配列、３２６０３配列、３２６７０配列、３３７９４配列、５４４７６配列、および９４７１０配列の所望のセットをコードする全ての配列を１つの混合物中で準備することを可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ、Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ１９８：１０５６；Ｉｋｅら、（１９８３）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。

さらに、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のタンパク質コード配列のフラグメントのライブラリーは、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために、２１９２フラグメント、２１９３フラグメント、６５６８フラグメント、８８９５フラグメント、９１３８フラグメント、９２１７フラグメント、９６０９フラグメント、９８５７フラグメント、９８８２フラグメント、１００２５フラグメント、２０６５７フラグメント、２１１６３フラグメント、２５８４８フラグメント、２５９６８フラグメント、３２６０３フラグメント、３２６７０フラグメント、３３７９４フラグメント、５４４７６フラグメントおよび９４７１０フラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、２１９２コード配列、２１９３コード配列、６５６８コード配列、８８９５コード配列、９１３８コード配列、９２１７コード配列、９６０９コード配列、９８５７コード配列、９８８２コード配列、１００２５コード配列、２０６５７コード配列、２１１６３コード配列、２５８４８コード配列、２５９６８コード配列、３２６０３コード配列、３２６７０コード配列、３３７９４コード配列、５４４７６コード配列および９４７１０コード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、ニック形成が１分子当たりほぼ１回だけ生じるような条件下でヌクレアーゼで処理し、二本鎖ＤＮＡを変性し、異なるニック形成産物由来のセンス／アンチセンス対を含み得る二本鎖ＤＮＡを形成するためにＤＮＡを再生し、Ｓ１ヌクレアーゼでの処理によって、再形成された二重鎖から一本鎖部分を除去し、そして得られたフラグメントライブラリーを発現ベクター中に連結することによって、生成され得る。この方法によって、種々のサイズの２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質のＮ末端フラグメント、Ｃ末端フラグメントおよび内部フラグメントをコードする、発現ライブラリーが誘導され得る。

点変異または短縮によって作成されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするためのいくつかの技術、および選択された特性を有する遺伝子産物についてｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適合可能である。大きい遺伝子ライブラリーをスクリーニングするための高スループットの分析に使用されやすい、最も広く使用される技術は、代表的に、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクター中にクローニングする工程、ベクターの得られたライブラリーで適切な細胞を形質転換する工程、および所望の活性の検出が、その産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を容易にするような条件下でコンビナトリアル遺伝子を発現する工程を包含する。再帰的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅｅｎｓｅｍｂｌｅｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ（ＲＥＭ））（これは、ライブラリー中の機能的変異体の頻度を増強する新たな技術である）は、２１９２改変体、２１９３改変体、６５６８改変体、８８９５改変体、９１３８改変体、９２１７改変体、９６０９改変体、９８５７改変体、９８８２改変体、１００２５改変体、２０６５７改変体、２１１６３改変体、２５８４８改変体、２５９６８改変体、３２６０３改変体、３２６７０改変体、３３７９４改変体、５４４７６改変体および９４７１０改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ６（３）：３２７−３３１）。

本発明の方法はさらに、抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体の使用を包含する。単離された２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質、またはそれらの一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製のための標準的な技術を用いて、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に結合する抗体を生成するための免疫原として使用され得る。全長の２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質が使用され得るか、あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の抗原性ペプチドフラグメントが免疫原として使用され得る。２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の抗原性ペプチドは、配列番号３、６、９、１２または１５に示されるアミノ酸配列の少なくとも８アミノ酸残基を含み、そしてこのペプチドに対して惹起された抗体が、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質と特異的な免疫複合体を形成するように、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のエピトープを含む。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、さらにより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも３０アミノ酸残基を含む。

抗原性ペプチドにより含まれる、好ましいエピトープは、タンパク質の表面に位置する２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の領域（例えば、親水性領域）、および高抗原性を有する領域である。

２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の免疫原は、代表的に、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を、これらの免疫原を用いて免疫することにより抗体を調製するために使用される。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え的に発現された２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質、あるいは化学的に合成された２１９２ポリペプチド、２１９３ポリペプチド、６５６８ポリペプチド、８８９５ポリペプチド、９１３８ポリペプチド、９２１７ポリペプチド、９６０９ポリペプチド、９８５７ポリペプチド、９８８２ポリペプチド、１００２５ポリペプチド、２０６５７ポリペプチド、２１１６３ポリペプチド、２５８４８ポリペプチド、２５９６８ポリペプチド、３２６０３ポリペプチド、３２６７０ポリペプチド、３３７９４ポリペプチド、５４４７６ポリペプチドおよび９４７１０ポリペプチドを含み得る。この調製物はさらに、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント）、あるいは類似の免疫刺激剤を含み得る。免疫原性の２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調製物を用いる、適切な被験体の免疫は、ポリクローナルの抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８、抗３２６０３、抗３２６７０、抗３３７９４、抗５４４７６および抗９４７１０抗体の応答を誘導する。

本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原（例えば、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０）に特異的に結合する（これらと免疫反応する）抗原結合部位を含む分子をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、ペプシンのような酵素で抗体を処理することによって生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）_２フラグメントが挙げられる。本発明は、２１９２分子、２１９３分子、６５６８分子、８８９５分子、９１３８分子、９２１７分子、９６０９分子、９８５７分子、９８８２分子、１００２５分子、２０６５７分子、２１１６３分子、２５８４８分子、２５９６８分子、３２６０３分子、３２６７０分子、３３７９４分子、５４４７６分子および９４７１０分子に結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、２１９２分子、２１９３分子、６５６８分子、８８９５分子、９１３８分子、９２１７分子、９６０９分子、９８５７分子、９８８２分子、１００２５分子、２０６５７分子、２１１６３分子、２５８４８分子、２５９６８分子、３２６０３分子、３２６７０分子、３３７９４分子、５４４７６分子または９４７１０分子の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的に、その抗体が免疫反応する、特定の２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質に対して単一の結合親和性を示す。

ポリクローナルの抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の免疫原を用いて適切な被験体を免疫することによって、上記のように調製され得る。免疫された被験体における、抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体の力価は、標準的な技術（例えば、免疫した２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０を用いる、固相酵素免疫検出法（ＥＬＩＳＡ））によって、経時的にモニターされ得る。所望の場合、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に対する抗体分子は、哺乳動物（例えば、血液）から単離され得、そしてさらに、周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）によって精製され得る。免疫後の適切なとき（例えば、抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体の力価が最も高いとき）に、抗体産生細胞は被験体から入手され得、そして標準的な技術（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５−４９７によってもともと記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７６：２９２７−３１；ならびにＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ４：７２）、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）またはトリオーマ技術）によってモノクローナル抗体を調製するために使用され得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成するための技術は周知である（一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＮｅｗＤｉｍｅｎｓｉｏｎＩｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎａｌｙｓｅｓ，ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｒｐ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）ＹａｌｅＪ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）ＳｏｍａｔｉｃＣｅｌｌＧｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡単に言えば、不死化した細胞株（代表的に骨髄腫）は、上記のような２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の免疫原で免疫した哺乳動物に由来するリンパ球（代表的に脾細胞）と融合され、そして得られたハイブリドーマ細胞の細胞培養上清は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するためにスクリーニングされる。

リンパ球と不死化細胞株との融合のために使用される、任意の多くの周知のプロトコルが、抗２１９２モノクローナル抗体、抗２１９３モノクローナル抗体、抗６５６８モノクローナル抗体、抗８８９５モノクローナル抗体、抗９１３８モノクローナル抗体、抗９２１７モノクローナル抗体、抗９６０９モノクローナル抗体、抗９８５７モノクローナル抗体、抗９８８２モノクローナル抗体、抗１００２５モノクローナル抗体、抗２０６５７モノクローナル抗体、抗２１１６３モノクローナル抗体、抗２５８４８モノクローナル抗体、抗２５９６８モノクローナル抗体、抗３２６０３モノクローナル抗体、抗３２６７０モノクローナル抗体、抗３３７９４モノクローナル抗体、抗５４４７６モノクローナル抗体および抗９４７１０モノクローナル抗体を生成する目的のために適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ２６６：５５０-５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）前出；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）前出；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）前出を参照のこと）。さらに、当業者は、このような方法の多くのバリエーションもまた有用であることを理解する。代表的に、不死化細胞株（例えば、骨髄腫細胞株）は、リンパ球と同一の哺乳動物由来である。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫したマウスに由来するリンパ球を、不死化マウス細胞株に融合することによって作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に感受性である、マウス骨髄腫細胞株である。任意の多くの骨髄腫細胞株が、標準的な技術に従う融合パートナー（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１骨髄腫細胞株、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３骨髄腫細胞株またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４骨髄腫細胞株）として使用され得る。これらの骨髄腫細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的に、ＨＡＴ感受性マウス骨髄腫細胞株は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合によって得られたハイブリドーマ細胞は、ＨＡＴ培地（これは、融合していない骨髄腫細胞および非生産性融合骨髄腫細胞を殺傷する（融合していない脾細胞は形質転換されないので、数日後に死滅する））を用いて選択される。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に結合する抗体について、ハイブリドーマ培養物の上清をスクリーニングすることによって検出される。

モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製するための代替法は、抗２１９２モノクローナル抗体、抗２１９３モノクローナル抗体、抗６５６８モノクローナル抗体、抗８８９５モノクローナル抗体、抗９１３８モノクローナル抗体、抗９２１７モノクローナル抗体、抗９６０９モノクローナル抗体、抗９８５７モノクローナル抗体、抗９８８２モノクローナル抗体、抗１００２５モノクローナル抗体、抗２０６５７モノクローナル抗体、抗２１１６３モノクローナル抗体、抗２５８４８モノクローナル抗体、抗２５９６８モノクローナル抗体、抗３２６０３モノクローナル抗体、抗３２６７０モノクローナル抗体、抗３３７９４モノクローナル抗体、抗５４４７６モノクローナル抗体および抗９４７１０モノクローナル抗体は、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０を用いて、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって同定および単離され得、それによって、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０に結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離する。ファージディスプレイライブラリーを生成およびスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｉａＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＰｈａｇｅＡｎｔｉｂｏｄｙＳｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびｔｈｅＳｔｒａｔａｇｅｎｅＳｕｒｆＺＡＰ^ＴＭＰｈａｇｅＤｉｓｐｌａｙＫｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングにおける使用のために特に適切な方法および試薬の例は、以下において見出され得る：例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０９６９０；ＬａｄｎｅｒらＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯＪ１２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．ＡｃｉｄＲｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４。

さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る、組換え抗２１９２抗体、組換え抗２１９３抗体、組換え抗６５６８抗体、組換え抗８８９５抗体、組換え抗９１３８抗体、組換え抗９２１７抗体、組換え抗９６０９抗体、組換え抗９８５７抗体、組換え抗９８８２抗体、組換え抗１００２５抗体、組換え抗２０６５７抗体、組換え抗２１１６３抗体、組換え抗２５８４８抗体、組換え抗２５９６８抗体、組換え抗３２６０３抗体、組換え抗３２６７０抗体、組換え抗３３７９４抗体、組換え抗５４４７６抗体および組換え抗９４７１０抗体（例えば、ヒトおよび非ヒトの両方の部分を含むキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内にある。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、例えば、以下に記載される方法を用いて、当該分野に公知の組換えＤＮＡ技術によって作製され得る：Ｒｏｂｉｎｓｏｎら国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。

抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体は、２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）２１９２タンパク質、２１９３タンパク質、６５６８タンパク質、８８９５タンパク質、９１３８タンパク質、９２１７タンパク質、９６０９タンパク質、９８５７タンパク質、９８８２タンパク質、１００２５タンパク質、２０６５７タンパク質、２１１６３タンパク質、２５８４８タンパク質、２５９６８タンパク質、３２６０３タンパク質、３２６７０タンパク質、３３７９４タンパク質、５４４７６タンパク質および９４７１０タンパク質を検出するために使用され得る。抗２１９２抗体、抗２１９３抗体、抗６５６８抗体、抗８８９５抗体、抗９１３８抗体、抗９２１７抗体、抗９６０９抗体、抗９８５７抗体、抗９８８２抗体、抗１００２５抗体、抗２０６５７抗体、抗２１１６３抗体、抗２５８４８抗体、抗２５９６８抗体、抗３２６０３抗体、抗３２６７０抗体、抗３３７９４抗体、抗５４４７６抗体および抗９４７１０抗体は、臨床試験手順（例えば、所定の処置レジメンの効率を決定するために）の一部として、組織においてタンパク質のレベルをモニタリングするために診断的に使用され得る。検出は、検出可能な物質に抗体を結合させる（すなわち、物理的連結）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、□−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられ；そして適切な放射活性物質の例としては、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓまたは^３Ｈが挙げられる。

本発明はさらに、限定と解釈されるべきではない以下の実施例によって例示される。本出願、を通して引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容ならびに配列表は、本明細書中に参考として援用される。

（実施例１ＴａｑＭａｎ^ＴＭ分析を用いた組織分布）
本実施例は、ＴａｑＭａｎ^ＴＭ手順を記載する。Ｔａｑｍａｎ^ＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的な逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。このＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間に、ＴａｑＭａｎ^ＴＭプローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑＧｏｌｄ^ＴＭＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を活用する。簡単に言えば、ｃＤＮＡを目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、および種々の管）から生成し、そしてＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’遺伝子特異的プライマーおよび３’遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（増幅されている領域に相補的である）（すなわち、Ｔａｑｍａｎ^ＴＭプローブ）を、この反応物に含めた。Ｔａｑｍａｎ^ＴＭプローブは、プローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメチルオキシフルオレセイン）、もしくはＶＩＣ）、およびこのプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有するオリゴヌクレオチドを含む。

ＰＣＲ反応の間、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、結果としてレポーターの蛍光を増強する。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光増強をモニタリングすることによって直接検出する。プローブがインタクトな場合、クエンチャー色素に対してレポーター色素が近いことによりレポーター蛍光の抑制が生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間に特異的にアニールする。ＡｍｐｌｉＴａｑ^ＴＭＧｏｌｄＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレオチド分解性（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合のみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、プローブフラグメントを、標的から外し、そして鎖の重合を続ける。ＰＣＲの間、プローブの伸長を防ぐように、このプローブの３’末端をブロックする。このプロセスは全てのサイクルで生じ、そして産物の指数関数的な蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール方法を使用して調製し、そして混入したゲノムＤＮＡを除去するためにＤＮａｓｅで処理した。標準的な方法を使用してｃＤＮＡを合成した。逆転写酵素の非存在下におけるモックｃＤＮＡ合成は、コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルを生じ、これはゲノムＤＮＡ汚染の有効な除去を確証する。
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または慣用的にすぎない実験法を使用してこれらの等価物を確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims

腫瘍形成障害または脈管形成障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、該化合物が２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の核酸発現あるいは２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のポリペプチド活性を調節する能力を評価し、それによって、腫瘍形成障害または新脈管形成障害を処置し得る化合物を同定する工程を包含する、方法。
腫瘍形成または脈管形成を調節し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下の工程：
ａ）２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０を発現する細胞と、試験化合物とを接触させる工程；ならびに
ｂ）該試験化合物が核酸の発現または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のポリペプチド活性を調節する能力を評価し、それによって、腫瘍形成または新脈管形成を調節し得る化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
細胞において腫瘍形成または新脈管形成を調節するための方法であって、該方法は、細胞を２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子とを接触させ、それによって、該細胞において腫瘍形成または新脈管形成を調節する工程を包含する、方法。
前記細胞が、内皮細胞、間質細胞、上皮細胞、脈管形成組織由来の細胞および胎仔由来の細胞からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項３に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のポリペプチド活性を調節し得る、請求項３に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項６に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の核酸発現を調節し得る、請求項６に記載の方法。
２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の異常なポリペプチド活性または２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の異常な核酸発現によって特徴付けられる腫瘍形成障害または脈管形成障害を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子を投与し、それによって腫瘍形成障害または脈管形成障害を有する該被験体を処置する工程を包含する、方法。
前記腫瘍形成障害または脈管形成障害が、肺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、結腸腫瘍および血管腫からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、薬学的に受容可能な処方物で投与される、請求項９に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、有機低分子、ペプチド、抗体またはアンチセンス核酸分子である、請求項９に記載の方法。
前記２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０の調節因子が、２１９２、２１９３、６５６８、８８９５、９１３８、９２１７、９６０９、９８５７、９８８２、１００２５、２０６５７、２１１６３、２５８４８、２５９６８、３２６０３、３２６７０、３３７９４、５４４７６および９４７１０のポリペプチド活性を調節し得る、請求項９に記載の方法。