JP2005510447A - バイオアベイラビリティが増加したフェンレチニドの医薬組成物、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、仮出願第60/251,463号(2000年12月5日出願、引用することにより本明細書の一部をなすものとする)の利益を主張する。
本発明は、フェンレチニドなどのレチニドの非経口送達のための医薬組成物に関する。
本発明は、N−(4−ヒドロキシフェニル)レチンアミド(4−HPR)またはその類似体(すなわちレチニド)の医薬組成物を含み、これらは有効成分(レチニド)のバイオアベイラビリティが増加しうる。これらの組成物によって、有意により多くの量の有効物質を患者に投与することが可能となり、現在使用可能な経口製剤(ギブス)で同量の薬物を投与した場合と比較すると血漿および組織における薬物量が多くなり、一種類の薬物および他の抗癌剤との組み合わせで、より大きな抗癌作用を得ることができる。
[1.レチニド]
本発明を実施するために使用されるレチニドは、一般にセラミド形成性のレチノイドまたはレチノイン酸誘導体である。このような化合物としてはガンダー(Gander)に付与された米国特許第4,190,594号に記載の化合物が挙げられる(本明細書に引用されるすべての特許の開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする)。セラミド形成性レチノイドとしては、オールトランスレチノイン酸(ATRA)およびレチノイン酸誘導体が挙げられる。例えば、
(A)式:
(B)式:
(C)式:
アルコキシル化ヒマシ油は既知であり、例えば、アガルカル(Agharkar)らに付与された米国特許第5,827,522号および米国特許第5,504,102号に記載されている。本出願人らは特に、本明細書に引用されるすべての米国特許を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。ポリエトキシル化ヒマシ油が好ましい。
前述したように、本発明のさらに別の態様は、非経口送達のための医薬エマルジョン組成物である。一般に、このような組成物は、(a)親水性相(残分となる量で含まれる)と、(b)前記親水性相中に粒子として分散する疎水性相としての2〜40%(体積/体積)の薬理学的に許容されるリポイドと、(c)0.01または0.1〜0.5、2、または5%(重量/体積)のレチニドと、(d)0〜10%(体積/体積)の溶媒と、(e)前記エマルジョンを安定化させるための0.01〜10%(重量/体積)の非イオン界面活性剤と、(f)0、0.01、または0.1〜3、6、または10%(重量/体積)の等張性物質との組み合わせを含む。
本発明の組成物は、腫瘍、癌、および新生物性疾患などの過増殖性疾患、ならびに前癌および非新生物性または良性の過増殖性疾患を治療するために投与することができる。
[希釈剤12中の製剤]
希釈剤12は、無水アルコール(エタノール)とクレモホールELポリエトキシル化ヒマシ油(USP)の50:50(体積/体積)混合物である。薬物は、希釈剤12中に10mg/mlの濃度で容易に溶解可能である。50/50エタノール/クレモホールEL(希釈剤12)を使用して最高で15mg/mlの溶液を調製することができる。エタノールのクレモホールELに対する比率をより高くすることによって(例えば、55%エタノール:45%クレモホールEL)、よりフェンレチニド濃度の高い溶液を調製することもできる。
[フェンレチニドのエマルジョン製剤]
フェンレチニドの水中油型エマルジョン製剤を、リン脂質を使用して調製した。製剤化の手順は以下の通りである。
[フェンレチニドの分析]
この分析は、フォルメリ(Formelli)ら(J Clin Oncol,11:2036−2042,1993)の方法を改良したものである。4−HPR濃度を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定する。すべての手順は、間接黄色光の下で実施される。MeOH:ACN(1:1)中でストック標準物質を調製し、−70℃で保管する。品質保証標準物質は正常ヘパリン添加血漿中で調製し、−70℃で保管する。標準物質およびQA、ならびに動物試料は、シラン処理したコハク製マイクロチューブ中で調製し、できる限り冷暗所に維持する。血漿および組織試料は、経口使用されるフェンレチニド(ギブスの製剤)または腹腔内投与される乳化フェンレチニドの場合、MeOH:CANで抽出される。乳化フェンレチニドを腹腔内投与して治療した動物から採取した血漿試料は、MeOH:クロロホルム:水で抽出して、エマルジョンを破壊し、フェンレチニドを放出させた。検量線試料は、内部標準のN−(4−エトキシフェニル)レチンアミド(4−EPR)を含有する500μlの正常ヘパリン添加血漿に適切な量のストック標準物質を加えることによって調製される。100μlの氷冷飽和リン酸カリウムと900μlの氷冷アセトニトリルを加えることによってタンパク質が沈殿する。遠心分離後、上澄みをコハク色の自動注入バイアルに入れ、分析するまで室温で暗所に保管する。50μlの上澄みを、フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)C18(2)カラムとブラウンリー(Brownlee)RP−18プレカラムを取り付けた島津製の液体クロマトグラフシステムに注入する。移動相はアセトニトリル:水:氷酢酸(80:18:2、v/v/v)からなり、1ml/分の流速で圧送される。検出は波長340nmで行われ、これによって対象となるレチノイドに関して良好な感度が得られる。品質保証試料および患者血漿試料も同じ方法で分析する。正常血漿中のレチノールの内因性濃度は分析が複雑であるため、レチノールの検量線を5%のウシ血清アルブミン(BSA)中で調製し、血漿試料の分析を行う。
[薬力学および細胞毒性の研究]
実施例4〜10は、それぞれ表1〜3、図1、および表4〜6に示される。これらの実施例は、上記の実施例3に記載の一般手順に従って実施した。実施例4〜7は、実施例1に記載のようにクレモホール中で安定化したフェンレチニドの投与を、ギブスの方法によるフェンレチニドの投与と比較しており、実施例8〜10は、実施例2に記載されるようなフェンレチニド含有エマルジョンの投与を、ギブスの製剤によるフェンレチニドの投与と比較している。
Claims (28)
- レチニドと、該レチニドを分散または可溶化することができる溶媒とを含む非経口送達用の医薬組成物であって、
該溶媒はアルコキシル化ヒマシ油とアルコールとを含み、
該溶媒1mlあたりに少なくとも1mgの量のレチニドが存在するように、該レチニドが該組成物中に分散または可溶化されている医薬組成物。 - 前記レチニドがフェンレチニドである請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコキシル化ヒマシ油がポリエトキシル化ヒマシ油である請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコールがエタノールである請求項1に記載の組成物。
- 前記アルコキシル化ヒマシ油が30〜70体積%の範囲の量で前記溶媒中に含まれ、前記アルコールが30〜70体積%の範囲の量で前記溶媒中に含まれる請求項1に記載の組成物。
- 水をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 過増殖性疾患の治療に有効な量の請求項1に記載の組成物を被験者に非経口投与するステップを含む、治療を必要とする被験者における過増殖性疾患の治療方法。
- 前記投与するステップの前に、薬学的に許容可能な水性担体で前記組成物を希釈するステップをさらに含む請求項7に記載の方法。
- 前記投与するステップが、静脈内投与ステップである請求項7に記載の方法。
- 前記被験者がヒト被験者である請求項7に記載の方法。
- 非経口送達用の医薬エマルジョン組成物であって、
(a)親水性相と、
(b)2〜40%(体積/体積)の、該親水性相に粒子として分散されている疎水性相としての薬理学的に許容可能なリポイドと、
(c)0.01〜2%(重量/体積)のレチニドと、
(d)0〜10%(体積/体積)の溶媒と、
(e)0.01〜10%(重量/体積)の、該エマルジョンの安定化のための非イオン性界面活性剤と、
(f)0〜10%(重量/体積)の等張性物質と
の組み合わせを含み、pHが約5〜10である組成物。 - 前記レチニドがフェンレチニドである請求項11に記載の組成物。
- 前記フェンレチニドが約0.1〜0.5%(重量/体積)で存在する請求項12に記載の組成物。
- 前記溶媒が、少なくとも0.01%(体積/体積)の量で存在し、該溶媒が、エタノール、ジメチルスルホキサミド(DMSO)、およびエチルアセトアミド(DMA)からなる群より選択される請求項11に記載の組成物。
- 前記溶媒が約0.01〜5.0%(体積/体積)のエタノールである請求項14に記載の組成物。
- 前記リポイドが、ダイズ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、ルリヂサ油、トウモロコシ油、オリーブ油、アマニ油、ゴマ油、パーム核油、綿実油、ココヤシ油蒸留物から得られる中鎖トリグリセリド類、クロフサスグリ油、およびこれらの混合物からなる群より選択される請求項11に記載の組成物。
- 前記リポイドが10〜30%(体積/体積)のダイズ油である請求項16に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤が、卵リン脂質類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、またはポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのブロックコポリマー類からなる群より選択される請求項11に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤が約2%(重量/体積)の卵リン脂質である請求項18に記載の組成物。
- 前記等張性物質が約1〜3%(重量/体積)の量で存在する請求項11の組成物。
- 前記等張性物質が約1%(重量/体積)のグリセリンである請求項20に記載の組成物。
- レチニドの量が約0.1〜0.5%(重量/体積)であり、前記溶媒が0.0〜5.0%(体積/体積)の無水エタノールであり、前記リポイドの量が約10〜30%(体積/体積)であり、卵リン脂質類の量が約1〜5%(重量/体積)であり、前記等張性物質が約1%(重量/体積)のグリセリンであり、前記pHが5.0〜10.0である請求項11に記載の組成物。
- 前記粒子の粒径が5〜1000nmである請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子の粒径が50〜400nmである請求項23に記載の組成物。
- 過増殖性疾患の治療に有効な量の請求項11に記載の組成物を被験者に非経口投与するステップを含む、治療を必要とする被験者における過増殖性疾患の治療方法。
- 前記投与するステップの前に、薬学的に許容可能な水性担体で前記組成物を希釈するステップをさらに含む請求項25に記載の方法。
- 前記投与するステップが、静脈内投与ステップである請求項25に記載の方法。
- 前記被験者がヒト被験者である請求項25に記載の方法。
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