JP2005509593A - 薬物送達用の両親媒性星様高分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第199条(e)項の下で、米国出願番号60/304,965(2001年7月12日出願)および米国出願番号60/333,310(2001年11月23日出願)(これらの開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される)の出願日の利益を主張する。
本明細書中に記載される発明は、国立科学財団によって授与された譲与番号99−83272の下で、政府の援助によってなされた。米国政府は、本発明における特定の権利を有し得る。
現在、薬学的に活性な因子をその活性な因子を必要とする患者に送達するための方法の必要性が存在している。送達のための1つの方法は、活性因子(例えば、ポリマー分子中の疎水性分子(ここで、このポリマーは、複数の疎水性部分に連結したコアを有する))をカプセル化することである。
本発明は、以下の式(I):
R1−((R2)a−(R3)b−(R4)c−(R5)d−(R6)e)n (I)
を有する化合物を提供する。ここで:
a)R1は、ポリオールまたはポリ酸を含む、コアであり;
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、0または1〜約10の整数であり;そして、gは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有し、ここで、R9は、1〜約15個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、1〜約10個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の1つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;そしてcは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、ここで、
R11は、糖部分;または、式−(−X4−R13)−を有する、ポリ(アルキレンオキシド)基もしくはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C3〜40)アルキレン−であり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1個以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換される。この官能基は、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、および−CH2−NRaRbであり;そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;ここで、
nは、2〜12であり;但し、aおよびbは、両方とも0ではなく;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり得;そして、RaおよびRbは、各々独立して、水素(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして、
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRbまたは標的化部分であり;但し、少なくとも1つのR6基は、標的化部分であり;そしてeは、1〜約6であり;
b)R1は、ポリオールまたはポリ酸を含む、コアであり;
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、1〜約10の整数であり;そして、gは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有し、ここで、R9は、1〜約15個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、1〜約10個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の1つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;そしてcは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、ここで、
R11は、糖部分;または、式−(−X4−R13)−を有する、ポリ(アルキレンオキシド)基もしくはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C3〜40)アルキレン−であり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1個以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換される。この官能基は、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、および−CH2−NRaRbであり;そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;ここで、
nは、2〜12であり;但し、aおよびbは、両方とも0ではなく;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり得;そして、RaおよびRbは、各々独立して、水素(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして、
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRbまたは標的化部分であり;そしてeは、1〜約6であり;
c)R1は、ポリオールまたはポリ酸を含む、コアであり;
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、0または1〜約10の整数であり;そして、gは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有し、ここで、R9は、1〜約15個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、合計1〜約10個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の1つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;そしてcは、1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、ここで、
R11は、糖部分;または、式−(−X4−R13)−を有する、ポリ(アルキレンオキシド)基もしくはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C3〜40)アルキレン−であり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1個以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換される。この官能基は、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、および−CH2−NRaRbであり;そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;ここで、
nは、2〜12であり;但し、aおよびbは、両方とも0ではなく;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり得;そして、RaおよびRbは、各々独立して、水素(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして、
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRbまたは標的化部分であり;そしてeは、1〜約6であり;
d)R1は、以下の式:
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、0または1〜約10の整数であり;そして、gは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、二価のジカルボン酸部分であり、このジカルボン酸部分は、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有し、ここで、R9は、1〜約15個の炭素原子を含有する、アルキレン基またはシクロアルキレン基であり、これらの基は、合計1〜約10個の水酸基で置換されており、ここで、このジカルボン酸の水酸基の1つ以上は、酸性残基でアシル化され、そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する、二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝鎖−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;そしてcは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、ここで、
R11は、糖部分;または、式−(−X4−R13)−を有する、ポリ(アルキレンオキシド)基もしくはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C3〜40)アルキレン−であり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または不在であり;各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−または分枝鎖−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1個以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換される。この官能基は、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、および−CH2−NRaRbであり;そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;ここで、
nは、2〜12であり;但し、aおよびbは、両方とも0ではなく;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖の基であり;そして、RaおよびRbは、各々独立して、水素(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして、
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−NH2、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRbまたは標的化部分であり;そしてeは、1〜約6である。
本明細書中で使用される場合、用語「ポリオール」は、2つ以上のヒドロキシ基で置換された、直鎖または分枝鎖の脂肪族基、ならびに単環式または多環式の脂肪族を含む。ポリオールは、代表的には、約2〜約20個の炭素原子;好ましくは、約3〜約12個の炭素原子;より好ましくは、約4〜約10個の炭素原子を有する。ポリオールはまた、代表的には、約2〜約20個のヒドロキシ基;好ましくは、約2〜約12個のヒドロキシ基;より好ましくは、約2〜約10個のヒドロキシ基を含む。ポリオールはまた、必要に応じて、炭素原子上で、1つ以上(例えば、1、2または3個)のカルボキシ基(COOH)で置換され得る。これらのカルボキシ基は、式(I)の化合物中のポリエーテルに、このポリオールを結合するために都合良く使用され得る。
バイカレン、Balsam Peru、Balsam Tolu、バルバン、バクストロビン(baxtrobin)、ベンダザック、ベンダゾール、ベンドロフルメチアザイド、ベノミル、ベンザチン(benzathine)、ベンゼストロール、ベンゾデパ(benzodepa)、ベンゾキシキノン(benzoxiquinone)、ベンズフェタミン、ベンズサイアザイド、安息香酸ベンジル、桂皮酸ベンジル、ビブロカトール(bibrocathol)、ビフェノックス、ビナプアクリル、ビオレスメチリン(bioresmethrin)、ビスアボロール(bisabolol)、ビサコジル、ビス(クロロフェノキシ)メタン、ヨード次没食子酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸ビスマス、ビスフェノールA、ビチオノール、ボミル(bomyl)、ブロモイソバレレート、塩化ボミル、イソ吉草酸ボミル、サリチル酸ボミル、ブロヂファコウム(brodifacoum)、ブロメタリン(bromethalin)、ブロキシキノリン、ブフェキサマック、ブタミレート(butamirate)、ブテタール、ブチオベート(buthiobate)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン;
ヨードステアリン酸カルシウム、サッカリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カポベン酸(capobenic acid)、カプタン、カルバマゼピン、カルボクロラル(carbocloral)、カルボフェノチン(carbophenothin)、カルボコン、カロチン、カルバクロール、セファエリン、ケファリン、カルムグフィン酸(chaulmoogfic acid)、ケノジオール、キチン、クロルダン、クロルフェナク(chlorfenac)、クロルフェネトール、クロロタロニル、クロロトリアニセン、クロルプロチキセン、クロルキナルドール、クロモナール、シロスタゾール、シンコニジン、シトラール、クリノフィブラート、クロファジミン、クロフィブレート、クロフルカーボン(cloflucarban)、シオニトレート(cionitrate)、クロピドール(clopidol)、クロリンジオン(clorindione)、クロキサゾラム、コロキソン(coroxon)、コルチコステロン、クマクロル、クマフォス(coumaphos)、クミトエート(coumithoate) クレシルアセテート、クリミジン(crimidine)、クリフォメート(crifomate)、クプロバム(cuprobam)、シアメマジン、シクランデレート、シクラルバメート シマリン、シペンネトリル(cypennethril);
ダプソン、デフォスファミド(defosfamide)、デルタメトリン(deltamethrin)、デオキシコルチココステロンアセテート(deoxycorticocosterone acetate)、デスオキシメタゾン、デキストロモルアミド、ジアセタゾト(diacetazoto)、ジアリホル、ジアチモスルホン(diathymosulfone)、デカプトン(decapthon)、ジクロフルアニ(dichiofluani)、ジクロロフェン、ジクロルフェナミド、ジコホール、ダイクリル(dicryl)、ジクマロール(dicmarol)、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ジフェナミゾール(difenamizole)、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロタキステロール、ジメストロール(dimestrol)、ジメチステロン、ジオキサチオン、ジフェナン(diphenane)、N−(1,2−ジフェニルエチル)ニコフィナミド)(nicofinamide)、ジピロセチル(dipyrocetyl)、ジスルファミド、ジチアノン(dithianone)、ドキセニトイン(doxenitoin)、ドラゾキソロン、デュラパタイト(durapatite)、エジフェンホス、エモジン、エンフェナミン酸(enfenamic acid)、エルボン、エルゴコルニニン、硝酸エリスリチル、ステアリン酸エリスロマイシン、エストリオール、エタベリン(ethaverine)、エチステロン、エチルビスコマセテート(ethyl biscomacetate)、エチルヒドロクプレイン(ethylhydrocupreine)、エチルメンタンカルボキサミド、オイゲノール、オイプロシン(euprocin)、エキサラミド;
フェバルバメート(febarbamate)、フェナラミド(fenalamide)、フェンベンダゾーレ(fenbendazole)、フェニペントール、フェニトロチオン、フェノフィブレート、フェンキゾン、フェンチオン、フェプラゾン、フリルピン(flilpin)、フィリキシン酸、フロクタフェニン、フルアニゾン(fluanisone)、フルメキン(flumequine)、フルオコルチンブチル(fluocortin butyl)、フルオキシメステロン、フルロチル、フルタゾラム、フマギリン、5−フルフリル−5−イソプロピルバルビツール酸(isopropylbarbitufic acid)、フサフンジン(fusafungine)、グラフェニン、グルカゴン、グルテチミド、グリブチアゾール(glybuthiazole)、グリセオフルビン、グアヤコールカルボネート、グアヤコールホスフェート、ハルシノニド、ヘマトプロフィリン(hematoprphyrin)、ヘキサクロロフェン、ヘキセストロール、ヘキセチジン、ヘキソバルビタール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、イブプロキサム(ibuproxam)、イデベノン、インドメタシン、イノシトールナイアシネート(niacinate)、イオベンザム酸、イオセタム酸(iocetamic acid)、ヨージパミド、ヨーメグラム酸、イポデート(ipodate)、イソメテプテン、イソノキシン(isonoxin)、2−イソバレリリンダン(isovalerylindane)−1,3−ジオン;
ジョサマイシン、11−ケトプロゲステロン、ラウロカプラム(laurocapram)、3−O−ラウロイルピリドキソールジアセテート、リドカイン、リンダン、リノレン酸、リオチロニン、ルセンソマイシン(lucensomycin)、マンコゼブ(mancozeb)、マンデル酸、イソアミルエステル、マチンドール、メベンダゾール、メブヒドロリン、メビキン(mebiquine)、メラルソプロール、メルファラン、メナジオン、メンチルバレレート、メフェノキサロン、メフェンテルミン、メフェニトイン、メプリルカイン(meprylcaine)、メスタノロン、メストラノール、メスルフェン(mesulfen)、メテルゴリン、メタラタル(methallatal)、メタンドリオール、メタカロン、3−メチルコラントレン、メチルフェニデート、17−メチルテストステロン、メチプラノロール、ミナプリン、ミオラール(myoral)、ナフィアロフォス(nafialofos)、ナフィオピジル(nafiopidil)、ナフタレン、2−ナフチルラクテート、2−(2−ナフチルオキシ)エタノール(ethan01)、ナフチルサリシレート、ナプロキセン、ネアルバルビタール(nealbarbital)、ネマデクチン(nemadectin)、ニクロサミド、ニコクロネート(nicoclonate)、ニコモルフィン(nicomorphine)、ニフロキン(nifuroquine)、ニフロキサジド(nifuroxazide)、ニトラクリン、ニトロメルソール、ノガラマイシン、ノルダゼパム(nordazepam)、ノルエタンドロロン、ノルゲストリエノン(norgestrienone);
オクタベフィン(octavefine)、オレアンドリン(oleandrin)、オレイン酸、オキサゼパム、オキサゾラム、オキセラジン、オキサウタゼイン(oxwthazaine)、オキシコドン、オキシメステロン(oxymesterone)、オキシフェニスタンアセテート(oxyphenistan acetate)、パクリタクセル、パラヘルキアミド(paraherquamide)、パラチオン、ペモリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンチルフェノール、ペルフェナジン、フェンカルバミド(phencarbamide)、フェニラミン、2−フェニル−6−クロロフェノール、フェントルメチルバルビツール酸(phentlmethylbarbituric acid)、フェニトイン、ホサロン、フタリルスルファチアゾール、フィロキノン、ピカデックス(picadex)、ピファルニン(pifarnine)、ピケトフェン(piketopfen)、ピプロゾリン(piprozolin)、ピロザジル(pirozadil)、プラフィブリド、プラウノトール、ポラプレジンク(polaprezinc)、ポリチアジド、プロベネシド、プロゲステロン、ピロメゲストーン(promegestone)、プロパニジド、プロパルギット、プロファム、プロカゾン、プロチオナミド、ピリメタミン、ピリミテート(pyrimithate)、ピルビニウムパモエート;
クエルセチン、キンボロン(quinbolone)、キザロフォ−エチル(quizalofo−ethyl)、ラフォキサニド(rafoxanide)、レシナミン、ロシベリン、ロンネルサレン(ronnel salen)、スカーレットレッド、シクムン(siccmn)、シマジン、シメトフィド(simetfide)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、ソラン(solan)、スピロノラクトン、スクアレン、スタノローン、スクラルファート、スルファベンズ(sulfabenz)、スルファグアノール(sulfaguanole)、スルファサラジン、スルフォキシド(SUlfoxide)、スルピリド、スキシブゾン(suxibuzone)、タルブタール、テルガイド(terguide)、テストステロン、テトラブロモクレゾール、テトランドリン、チアセタゾン、チオコルヒチン、チオクフト酸(thiocftc acid)、チオキノックス(thioquinox)、チオリダジン、チラム、チミル(thymyl)N−イソアミルカルバメート、チオキシダゾール(tioxidazole)、チオキソロン(tioxolone)、トコフェロール、トルシクラート、トルナフィエート(tolnafiate)、トリクロサン(triclosan)、トリフルサル(triflusal)、トリパラノール;
ウルソール酸、バリノマイシン、ベラパミル、ビンブラスチン、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、キセンブシン(xenbucin)、キシラジン、ザルトプロフェン(zaltoprofen)、およびゼアラレノン。
(実施例1 粘液酸のプロピルエステル)
粘液酸(4.2g、20mmol)および塩化プロピオニル(18ml、200mmol)のニートな混合物に、ZnCl2(0.28g、2.0mmol)を添加した。この反応混合物を、3時間、還流温度で加熱した。冷却後、ジエチルエーテル(20ml)を、反応混合物に添加し、そして攪拌した状態で溶液を氷チップ(約100g)上に注いだ。さらなるジエチルエーテル(80ml)をこの混合物に添加し、そして30分以上攪拌し続けた。このエーテルの部分を分離し、中性pHの水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。この粗精製物を、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンの共溶媒系から再結晶することにより精製し、減圧濾過することによって収集し、氷で冷却した塩化メチレンによって洗浄し、そして一定の重量になるまで105℃で(12時間)乾燥した。196℃のTmを有する白色固体を、56%の収率で得た。
粘液酸ヘキシルエステルを、塩化プロピオニルの代わりに塩化カプロイルを使用して、実施例1におけるように調製した。171℃のTmを有する白色固体を、68%の収率で得た。
粘液酸ラウリルエステルを、塩化プロピオニルの代わりに塩化ラウリルを使用して、実施例1におけるように調製した。145℃のTmを有する白色固体を、65%の収率で得た。
(実施例4 プロピルエステル)
実施例1の粘液酸プロピルエステル(6.0mmol)および1,1,1−トリス(4’−ヒドロキシフェニル)エタン(0.51g、1.7mmol)を、無水エチルエーテル(150ml)中に溶解した。この反応混合物に、DCC(1.2g、6.0mmol)およびDMAP(0.74g、6.0mmol)の塩化メチレン溶液(25ml)を滴下添加した。15分後、DCC副生成物(ジシクロヘキシルウレア)を、吸引濾過によって除去した。濾液を、20ml部の0.1N HCl(2×)およびブライン(4×)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。この粗生成物を、エチルエーテル:メタノール:酢酸(90:5:5)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。158℃のTmを有する白色固体を、58%の収率で得た。
ヘキシルエステルコア分子を、粘液酸プロピルエステルの代わりに実施例2の粘液酸ヘキシルエステルを使用して、実施例4の方法に従って調製した。147℃のTmを有する白色固体を、36%の収率で得た。
ラウリルエステルコア分子を、粘液酸プロピルエステルの代わりに実施例3の粘液酸ラウリルエステルを使用して、実施例4の方法に従って調製した。136℃のTmを有する白色固体を、収率33%で得た。
(実施例7 トリエチレングリコール(TEG)分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマー)
実施例5のコア分子(0.106mmol)およびメトキシ末端トリエチレングリコールアミン(0.351mmol)の塩化メチレン混合物(20ml)に、塩化メチレン(2ml)中のDCC(0.351mmol)およびDMAP(0.351mmol)を、室温で滴下添加した。3日後、この反応混合物を乾固するまでエバポレートし、この残渣を20mlのメタノール中に溶解し、そしてこの粗生成物を400mlの石油エーテルから室温で沈殿させた。粗生成物を、エチルエーテル:メタノール:酢酸(90:5:5)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに最初に精製し、次いで溶媒として塩化メチレン、および非溶媒としてジエチルエーテル/石油エーテルを使用して沈殿を繰り返すことによってさらに精製した。塩化メチレンとエーテルとの間の比を、次第に変化させた。31℃のTm、220℃のTdおよび2,400ダルトンのMwを有する白色溶媒を、15%の収率で得た。
PEG2000分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーを、実施例7のメトキシ末端トリエチレングリコールアミンの代わりに、メトキシ末端ポリ(エチレングリコール)アミン(H2N−m−PEG2000、Mw=2000)を使用して、実施例7の方法に従って調製した。54℃のTm、および9,400ダルトンのMwを有する白色溶媒を、25%の収率で得た。
PEG5000分枝を有する粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーを、実施例7のメトキシ末端トリエチレングリコールアミンの代わりに、メトキシ末端ポリ(エチレングリコール)アミン(H2N−PEG5000、Mw=5000)を使用して、実施例7の方法に従って調製した。61℃のTm、および17,800ダルトンのMwを有する白色固体を、17%の収率で得た。
PEG5000分枝を有する粘液酸プロピルエステルコアポリマーを、粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーの代わりに、実施例4の粘液酸プロピルエステルコアポリマーを使用して、実施例9の方法に従って調製した。62℃のTm、および17,000ダルトンのMwを有する白色固体を、30%の収率で得た。
PEG5000分枝を有する粘液酸ラウリルエステルコアポリマーを、粘液酸ヘキシルエステルコアポリマーの代わりに、実施例6の粘液酸ラウリルエステルコアポリマーを使用して、実施例9の方法に従って調製した。60℃のTm、および19,100ダルトンのMwを有する白色固体を、45%の収率で得た。
リドカイン(50mg)および実施例9のポリマー(50mg)を、塩化メチレン(2.0ml)中に溶解した。この溶液を、乾固するまでエバポレートし、そして固体残渣を、洗浄によりリドカインがもはや検出されなくなるまで、ヘキサンで完全に洗浄した。この固体を、減圧下、25℃で約2時間乾燥した。この固体の部分(5.0mg)を、メタノール(1.0ml)中に溶解して、トラップされたリドカインを解離し、そしてリドカインの濃度を、0.005〜0.5mg/mlの範囲の一連のリドカイン標準溶液から得た較正曲線に従って、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって定量した。この曲線の直線性は、吸光度とリドカインの濃度との間の、直接的な比例関係を示した。リドカインの較正曲線の等式を使用して、単分子ミセルコア中にトラップされたリドカインの量を決定した.5,000ダルトンの分子量を有するPEGを、HPLCコントロールとして使用した。
Claims (54)
- 式(I):
R1−((R2)a−(R3)b−(R4)c−(R5)d−(R6)e)n (I)
を有する化合物であって、ここで、R1は、ポリオールまたはポリ酸を含むコアであり;
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、0または1〜約10の整数であり;そしてgは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、R9は、合計1〜約10個のヒドロキシ基で置換された、1〜約15個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の1つ以上が、酸残基でアシル化され;そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;cは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して、式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、
ここで、R11は、糖部分であるか、あるいは式−(−X4−R13)−を有するポリ(アルキレンオキシド)基またはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝−(C3〜40)アルキレンであり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6の整数であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−基、または分枝した−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換されており、そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;
ここで、nは、2〜12であり;但し、aとbとの両方が0にはならず;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得;そしてRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRb、または標的化部分であり;但し、少なくとも1つのR6基が、標的化部分であり;そしてeは、1〜約6である、化合物。 - 式(I):
R1−((R2)a−(R3)b−(R4)c−(R5)d−(R6)e)n (I)
を有する化合物であって、ここで、R1は、ポリオールまたはポリ酸を含むコアであり;
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、1〜約10の整数であり;そしてgは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、R9は、合計1〜約10個のヒドロキシ基で置換された、1〜約15個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の1つ以上が、酸残基でアシル化され;そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;cは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して、式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、
ここで、R11は、糖部分であるか、あるいは式−(−X4−R13)−を有するポリ(アルキレンオキシド)基またはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝−(C3〜40)アルキレンであり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6の整数であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−基、または分枝した−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換されており、そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;
ここで、nは、2〜12であり;但し、aとbとの両方が0にはならず;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得;そしてRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRb、または標的化部分であり;そしてeは、1〜約6である、化合物。 - 式(I):
R1−((R2)a−(R3)b−(R4)c−(R5)d−(R6)e)n (I)
を有する化合物であって、ここで、R1は、ポリオールまたはポリ酸を含むコアであり;
各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、0または1〜約10の整数であり;そしてgは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、R9は、合計1〜約10個のヒドロキシ基で置換された、1〜約15個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の1つ以上が、酸残基でアシル化され;そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;そしてcは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して、式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、
ここで、R11は、糖部分であるか、あるいは式−(−X4−R13)−を有するポリ(アルキレンオキシド)基またはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝−(C3〜40)アルキレンであり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6の整数であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−基、または分枝した−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換されており、そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;
ここで、nは、2〜12であり;但し、aとbとの両方が0にはならず;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得;そしてRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRb、または標的化部分であり;そしてeは、1〜約6である、化合物。 - 式(I):
R1−((R2)a−(R3)b−(R4)c−(R5)d−(R6)e)n (I)
を有する化合物であって、ここで、R1は、式:
ここで、各R2は、独立して、式−X1−R8−(X1a)g−を有する二価または多価の基であり、ここで、X1およびX1aは、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各R8は、独立して、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;aは、0または1〜約10の整数であり;そしてgは、1〜約6の整数であり;
各R3は、独立して、式−C(=O)−R9−C(=O)−を有する二価のジカルボン酸部分であり、ここで、R9は、合計1〜約10個のヒドロキシ基で置換された、1〜約15個の炭素原子を含むアルキレン基またはシクロアルキレン基であり、ここで、該ジカルボン酸の該ヒドロキシ基の1つ以上が、酸残基でアシル化され;そしてbは、1〜約10の整数であり;
各R4は、独立して、式−X2−R10−(X2a)h−を有する二価または多価の基であり、ここで、X2は、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり;X2aは、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、または−N(R7)−であり、そしてR10は、−(C1〜8)アルキレン−、分枝した−(C1〜8)アルキレン−または−(C6〜10)アリール−であり;そしてcは、0または1〜約10の整数であり;そしてhは、1〜6の整数であり;
各R5は、独立して、式:
−R12−(R11)f−R12−X3−
を有する基であり、
ここで、R11は、糖部分であるか、あるいは式−(−X4−R13)−を有するポリ(アルキレンオキシド)基またはポリ(アルキレンイミン)基であり;ここで、R13は、−(C2〜40)アルキレン−または分枝−(C3〜40)アルキレンであり;ここで、各X3は、独立して、−C(=O)−、−C(=S)−、−O−、−S−、−N(R7)−または非存在であり、そして各X4は、独立して、−O−、または−N(R7)−であり;そしてfは、約2〜約150の整数であり;そしてdは、1〜約6の整数であり;
各R12は、独立して、結合、−(C1〜40)アルキレン−基、または分枝した−(C1〜40)アルキレン−基であり、ここで、各R12は、必要に応じて、1つ以上(例えば、1個、2個、または3個)の官能基で置換されており、そしてX4は、−O−、−S−、または−N(R7)−であり;
ここで、nは、2〜12であり;但し、aとbとの両方が0にはならず;ここで、各R7は、独立して、水素、およびC(1〜40)アルキル基からなる群より選択され、ここで、該アルキル基は、直鎖基または分枝基であり得;そしてRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1〜8)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;そして
R6は、水素、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2−NRaRb、または標的化部分であり;そしてeは、1〜約6である、化合物。 - R16が、約6〜約18個の炭素原子を有するアルカノイル基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、約2個の炭素〜約20個の炭素を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、約3個の炭素〜約12個の炭素を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、約4個の炭素〜約10個の炭素を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、脂環式ポリオールである、請求項1〜3または5〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R15がアルキルである、請求項16に記載の化合物。
- R15が、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項17に記載の化合物。
- R15が、メチルまたはプロピルである、請求項18に記載の化合物。
- R2が、−C(=O)−CH2−CH2−S−である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R1−R2の組み合わせが、ペンタエリスリトールテトラキス(3−メルカプトプロピオネート)である、請求項1〜16または20〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、約2〜約20個のヒドロキシ基を含む、請求項1〜16または20〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、約2〜約12個のヒドロキシ基を含む、請求項1〜16または20〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、約2〜約10個のヒドロキシ基を含む、請求項1〜16または20〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、1つ以上のカルボキシ基で置換されている、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、2つのカルボキシ基で置換されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R1部分が、1つのカルボキシ基で置換されている、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、式:
−R12−(O−R13)f−R12−
を有し、ここで、R13は、1〜20炭素の直鎖または分枝のアルキル基であり、
ここで、各R12は、必要に応じて、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2CO2H、−CH2SO3H、−O−C(=O)−CH2−CH2−C(=O)−O−、または−CH2−NRaRbからなる群より選択される1つ以上の官能基で置換されており;
Qは、−O−、−S−、および−NRa−であり;そして
R12は、1〜10個の炭素の直鎖または分枝の二価アルキレン基であり;
RaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;
fは、2および150を含む、2〜150の整数である、
請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。 - R5が、約2個と約110個との間のアルキレンオキシド反復単位を有する、ポリエチレンエーテルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記アルキレンオキシド単位が、2〜約10個の炭素原子を含み、そして直鎖であっても分枝であってもよい、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記アルキレンオキシド単位が、2〜4個の炭素原子を含み、そして直鎖であっても分枝であってもよい、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、エステル結合、チオエステル結合、またはアミド結合を介して、R1に結合されている、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、エステル結合またはアミド結合を介して、R1に結合されている、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、式:
−R12−(N(R7)−R13)f−R12−
を有し、ここで、各R12およびR13が、独立して、1〜20個の炭素の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり;
ここで、各R12は、必要に応じて、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、−CH2CO2H、−CH2SO3H、−O−C(=O)−CH2−CH2−C(=O)−O−、または−CH2−NRaRbからなる群より選択される1つ以上の官能基で置換されており;
Qは、−O−、−S−、および−NRa−であり;そして
R12は、1〜10個の炭素の直鎖または分枝の二価アルキレン基であり;
RaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜8)アルキレンであり;
fは、2および150を含む、2〜150の整数である、
請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。 - R5が、約2と約110との間の反復単位を有するポリエチレンイミンである、請求項1〜29または36のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ポリエチレンイミンが、2〜約10個の炭素原子を含む単位を有する、請求項1〜29または36〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アルキル、アリール、ビオチン、ストレプトアビジン、糖部分、葉酸、アミノ酸、またはペプチドである、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ペプチドが、Arg−Gly−Asp(R−G−D)またはTry−Ile−Gly−Ser−Arg(Y−I−G−S−R)である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がビオチンである、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記酸残基が、約2〜約24個の炭素原子を含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記酸残基が、約6〜約18個の炭素原子を含む、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記酸残基が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、エレオステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、エルカ酸、またはこれらの混合物を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記官能基が、−OH、−ORa、−NRaRb、−CO2H、−SO3H(スルホ)、−CH2−OH、−CH2−ORa、−CH2−O−CH2−Ra、またはCH2−NRaRbである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- カプセル化物であって、請求項1〜45のいずれか1項に記載の、少なくとも1種の式(I)の化合物によって囲まれているかまたは部分的に囲まれている分子を含む、カプセル化物。
- カプセル化物であって、請求項1〜45のいずれか1項に記載の、少なくとも1種の式(I)の化合物によって囲まれているかまたは部分的に囲まれている治療剤を含む、カプセル化物。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の、少なくとも1種の式(I)の化合物を、溶媒中に含有する、組成物。
- 前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項48に記載の組成物。
- 前記溶媒が、水を含む、請求項48に記載の組成物。
- 前記溶媒が、水である、請求項48に記載の組成物。
- 請求項47に記載のカプセル化物を調製するための方法であって、該方法は、請求項1〜45のいずれか1項に記載の、少なくとも1種の式(I)の化合物、および分子を、溶媒中で混合する工程;ならびに該式(I)の化合物を該分子の周りで凝集させて、該カプセル化物を提供する工程、を包含する、方法。
- 薬学的組成物であって、請求項45に記載のカプセル化物;および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 治療剤での処置を必要とする非ヒト動物に、該治療剤を送達するための方法であって、該方法は、請求項45に記載のカプセル化物を該動物に投与する工程を包含する、方法。
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