JP2005508898A - Cyclic indole and heteroindole derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents
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Abstract
本発明は一般式（Ｉ）の置換され、環が縮合した新規のインドールおよびヘテロインドール誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その混合物および製薬のために容認されるその塩、その製造および哺乳動物、特にヒトにおける医薬品として、特に抗腫瘍薬としてのその使用に関する。 The present invention relates to novel indole and heteroindole derivatives of the general formula (I) which are fused with a ring, their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation And its use as a pharmaceutical in mammals, in particular humans, in particular as an antitumor agent.
Description
本発明は一般式Ｉ The present invention relates to general formula I
２０００年４月２８日のドイツ特許出願（大学講師のMahboobi博士によるＡＳＴＡ Ｍｅｄｉｃａ社の特許）には、相応する２−リチオ−インドールを介した２−アシルインドールの製造方法が記載されている。 The German patent application on April 28, 2000 (patent of ASTA Medica by Dr. Mahboobi, a university lecturer) describes a process for the preparation of 2-acylindoles via the corresponding 2-lithio-indoles.
Theophil EicherおよびRalph Rohdeによる刊行物Synthesis 1985、第６１９〜６２５頁には１，２−ジフェニル−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オンの製造が記載されている。前記の化合物の医薬としての使用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。 The publication Synthesis 1985, pages 619-625 by Theophil Eicher and Ralph Rohde describes the preparation of 1,2-diphenyl-3a-aza-cyclopenta [a] inden-3-one. The use of said compounds as pharmaceuticals is not disclosed and cannot be easily conceived.
本発明の１実施態様によれば一般式Ｉ According to one embodiment of the invention, the general formula I
Ｒ1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは相互に無関係にＲ2〜Ｒ5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に遊離電子対（結合相手のＡ、Ｂ、ＣまたはＤが窒素原子を表す場合）、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノを表し、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）基は相互に１つの環を形成することができ、これは場合により１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有し、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよく、
Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されており、
Ｘはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、スルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）またはスルホニル基（ＳＯ２）を表し、
Ｙは酸素原子または基Ｒ7により置換された窒素原子（ＮＲ7）を表し、その際、
Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表し；
ｎは０または１であり、ただしその際、ｎ＝０の場合には
Ｚは基Ｒ8により置換された炭素原子（Ｃ−Ｒ8）を表し、その際、
Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なる置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は場合により１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有し、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノを表し、
かつｎ＝１である場合には、
Ｚは窒素原子を表す］の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩を提供する。
R1 is hydrogen, unsubstituted or fully or partially same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially the same or Or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl, having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring components, unsubstituted or completely or partially the same, Or a differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, or an unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl,
A, B, C or D independently represents a carbon atom or a nitrogen atom substituted by R2 to R5,
R 2, R 3, R 4 and R 5 are independently of each other a free electron pair (when the binding partner A, B, C or D represents a nitrogen atom), hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, linear or branched Linear (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched, substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched, substituted with one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkylenedioxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 ~C 6) - Arukirusu Rufiniru, (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl, carboxy, carboxy - (C 1 ~C 6) - alkyl esters, carboxamides, N- (C 1 ~C 6) - alkyl - carboxamide, N, N-di - (C 1 -C 6) - alkyl - carboxamide, (C 1 -C 6) - alkoxy - (C 1 -C 6) - alkyl, amino, mono - (C 1 -C 6) - alkylamino, di - ( C 1 -C 6 ) -alkylamino, in which both (C 1 -C 6 ) groups can form one ring with one another, optionally with one or more NH, N - (C 1 -C 6) - having alkyl, O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 -C 14) - aryloxy, (C 6 -C 14) - aryl - ( C 1 ~C 6) - A Kill, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) -Represents alkoxycarbonyl, hydroxy, in which case the two groups immediately adjacent to each other may be bonded to each other;
R6 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same, or Differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1- C 20 ) -alkyl, the same or different substituents being hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) - alkoxy, carboxy, same or by one or more halogen atoms, or different substituted (C 1 ~C 6) - alkyl, same or or different by one or more halogen atoms Substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl , (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkylene di oxy, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - Selected from the group consisting of aryl- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
X represents a carbonyl group (C═O), a sulfoxide group (S═O) or a sulfonyl group (SO 2 ),
Y represents an oxygen atom or a nitrogen atom (NR7) substituted by a group R7,
R7 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different In addition, (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl, in which the same or different substituents are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 ~ 6) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 3 ~C 8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkoxy, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylenedioxy, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, straight-chain or branched mono - (C 1 ~C 6) - alkylamino, straight or branched di - (C 1 ~C 6) - a It is selected from the group consisting of Kiruamino, in which both (C 1 ~C 4) - groups may form one ring to one another, the ring one or more NH, N-( C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally O or S, (C 6 -C 14 ) -aryl, (C 6 -C 14 ) -aryl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy Represents carbonyl;
n is 0 or 1, provided that when n = 0, Z represents a carbon atom (C—R 8) substituted by a group R 8,
R8 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different In addition, (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl, where the same or or different substituents is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 ~ 6) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 3 ~C 8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkoxy, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylenedioxy, straight or branched (C 1 ~C 6) - alkylthio, (C 1 ~C 4) - alkylsulfinyl, (C 1 ~C 4) - alkylsulfonyl, (C 6 ~C 14) - arylthio , ( 6 -C 14) - arylsulfinyl, (C 6 ~C 14) - arylsulfonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, straight-chain or branched mono -(C 1 -C 6 ) -alkylamino, selected from the group consisting of linear or branched di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, wherein both (C 1 -C 4) - groups may form one ring to one another, one or more NH optionally said ring, N- (C 1 ~C 6) - having alkyl, O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryloxy, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - A Alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl, mono -N- linear or branched (C 1 ~C 6) - alkyl - carbonyl amino, Linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonylamino, linear or branched mono-N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy -Carbonylamino, linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -Alkyl-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) represents -alkyl-amino,
And if n = 1,
Z represents a nitrogen atom], tautomers, stereoisomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを表し、Ｒ6が非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、Ｙは酸素原子または基Ｎ−Ｒ7を表し、その際、Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、Ｘは同時にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｚは窒素原子を表し、かつｎ＝１である化合物を提供する。 According to another embodiment of the invention, R1 represents hydrogen, R2, R3, independently hydrogen R4 and R5 each other, halogen or (C 1 ~C 6) - alkoxy, R6 is unsubstituted Or represents completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20 ) -alkyl, or is unsubstituted or completely, Or partly the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 6 -C 14 ) -aryl substituted by halogen and Y represents an oxygen atom or a group N—R 7, when, R7 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, X is at the same time carbonyl (C = O), Z Represents a nitrogen atom And n = 1.
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを表し、Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、ｎ＝０であり、Ｚは基Ｃ−Ｒ8を表し、その際、Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、かつＸはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である化合物を提供する。 According to another embodiment of the invention, R1 represents hydrogen, R2, R3, R4 and R5 are each, independently of one another, hydrogen, halogen or (C 1 ~C 6) - alkoxy, R6 is unsubstituted Or represents completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20 ) -alkyl, or is unsubstituted or completely, Or partly the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 6 -C 14 ) -aryl substituted by halogen and n = 0, Z represents the radical C—R 8 It represents, where, R8 is unsubstituted or completely or partly the same or or different (C 1 ~C 6) - aryl - substituted by alkoxy and halogen (C 6 ~C 14) Represent and Providing compound is a carbonyl (C = O).
本発明のもう１つの実施態様によれば、医薬品として使用するための前記の本発明による化合物を提供する。 According to another embodiment of the present invention there is provided a compound according to the present invention as described above for use as a medicament.
本発明のもう１つの実施態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおける腫瘍疾患を治療するための本発明による前記の化合物の使用を提供する。 According to another embodiment of the present invention there is provided the use of said compound according to the present invention for treating tumor diseases in mammals, in particular humans.
本発明のもう１つの実施態様によれば、製薬のための通例の助剤、希釈剤および／または担体材料と一緒に前記の本発明による前記の化合物を少なくとも１種含有する医薬品を提供する。 According to another embodiment of the present invention there is provided a medicament comprising at least one of the aforementioned compounds according to the present invention together with customary pharmaceutical aids, diluents and / or carrier materials.
本発明のもう１つの実施態様によれば、一般式Ｉ According to another embodiment of the present invention, the general formula I
工程
ａ）一般式
Step a) General formula
本発明による一般式Ｉの化合物は自体公知の方法により得られる。たとえば以下に記載する方法が適切である：
ａ）場合により適切な離核性の脱離基Ｅを有するインドール化合物またはヘテロインドール化合物と有機金属化合物：
The compounds of the general formula I according to the invention are obtained by methods known per se. For example, the method described below is appropriate:
a) Indole or heteroindole compounds and organometallic compounds optionally having a suitable nucleophilic leaving group E:
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表し、
Ｒ9は水素、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルおよび非置換か、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルホニルを表し、
ＥはＯＨ、ハロゲン原子、たとえばフッ素原子、塩素原子または臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、イミダゾールを表し、かつ
ＭはＬｉ、Ｍｇ−Ｒ10を表し、
その際、Ｒ10はハロゲン原子、たとえば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
ｎ＝０である］との反応、
ｂ１）場合により同時に、もしくは前もってインドール窒素原子の置換基Ｒ9を除去しながらの２−アシル−インドール−またはヘテロインドール化合物と、適切な離核性脱離基を有する反応試薬との反応：
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C and D represent those defined at the beginning;
R9 is hydrogen, unsubstituted or one or more halogen linear substituted by atoms or branched (C 1 -C 6) - alkylcarbonyl, straight-chain or branched (C 1 -C 6) - alkoxycarbonyl, substituted (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1) - alkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl and unsubstituted Or (C 6 -C 14 ) -arylsulfonyl substituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl,
E represents OH, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, imidazole, and M represents Li, Mg—R 10;
R10 represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom,
n = 0],
b1) Reaction of a 2-acyl-indole- or heteroindole compound with an appropriate nucleophilic leaving group, optionally simultaneously or in advance with removal of the substituent R9 of the indole nitrogen atom:
ｃ１）２−アシル−インドール化合物またはヘテロインドール化合物と塩基、有利には水素化ナトリウムとの反応：
c1) Reaction of 2-acyl-indole compounds or heteroindole compounds with a base, preferably sodium hydride:
ｂ２）２−アシル−インドール化合物またはヘテロインドール化合物と、場合により置換された第一アミノ誘導体との反応：
b2) Reaction of 2-acyl-indole compounds or heteroindole compounds with optionally substituted primary amino derivatives:
Ｚは窒素原子を表し、かつ
Ｒ10は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表す］
ｃ２）場合により同時に、または予めインドール窒素原子の置換基Ｒ9を除去しながらのインドール化合物またはヘテロインドール化合物と、適切な離核性脱離基を有する反応試薬との反応：
Z represents a nitrogen atom, and R10 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkyl, one or straight-chain or branched substituted with more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 2 -C 6 ) -alkenyl substituted by one or more halogen atoms , (C 2 ~C 6) - alkynyl, (C 3 ~C 8) - cycloalkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl, (C 1 ~C 6 ) - alkylsulfinyl, (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 -C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~ C 14) - aryl - ( 1 -C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, ( C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl represents a carbonyl]
c2) Reaction of an indole compound or heteroindole compound with a reaction reagent having an appropriate nucleophilic leaving group, optionally simultaneously or in advance while removing the substituent R9 of the indole nitrogen atom:
Ｒ11およびＲ12は相互に無関係に離核性の脱離基、たとえばハロゲン原子、たとえば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたはイミダゾリドを表す］。
しかし特に有利には、一般式ＩＩ However, it is particularly advantageous to use the general formula II
一般式ＩＩＩ
Formula III
一般式ＩＶ
Formula IV
式中でＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表し、かつＲ9は水素原子である上記の一般ＩＩＩのインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体を、塩基としてたとえば水素化ナトリウムの存在下で場合により置換されたフェニル酢酸ハロゲン化物により環化させて一般式ＶＩ
原料として使用され、一部、市販されているか、または文献から公知である化合物は、文献から公知の方法により得られ、さらにその製造は実施例に記載されている。文献から公知の方法はたとえばL. and M. Fieser, Organische Chemie、第２版、１９７９年、第１４１７〜１４８３頁ならびに該文献の第１４８１〜１４８３に引用されている文献Houben-Weyl-Mueller、Methoden der organischen ChemieおよびUllmanns Encyclopaedie der technischen Chemieに記載されている。 Compounds which are used as starting materials and are partly commercially available or known from the literature are obtained by methods known from the literature and their preparation is described in the examples. Methods known from the literature are described, for example, in the literature Houben-Weyl-Mueller, Methoden, cited in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2nd edition, 1979, pages 1417 to 1483 and 1481-1484 of the literature. der organischen Chemie and Ullmanns Encyclopaedie der technischen Chemie.
さらに得られる一般式Ｉの化合物はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして分離することができる。従ってたとえばラセミ体として生じる得られる一般式Ｉの化合物を自体公知の方法によりその鏡像異性体に分離し、かつ少なくとも２つの非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物をその物理化学的な相違に基づいて自体公知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によりそのジアステレオマーとして分離することができ、これらがラセミ体の形で生じる場合、引き続き上記のとおりにエナンチオマーとして分離することができる。 Furthermore, the resulting compounds of general formula I can be separated as their enantiomers and / or diastereomers. Thus, for example, the compounds of general formula I obtained as racemates are separated into their enantiomers by methods known per se and the compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms are based on their physicochemical differences Can be separated as their diastereomers in a manner known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, and if they occur in racemic form, they can subsequently be separated as enantiomers as described above. .
エナンチオマーの分離は有利にはカラムクロマトグラフィーによる分離によってキラルな相を用いて、または光学活性な溶剤からの再結晶により、またはラセミ化合物と塩または誘導体、たとえばエステルまたはアミドを形成する光学活性な物質との反応により行う。 Separation of enantiomers is preferably optically active substances which form chiral salts by separation by column chromatography or by recrystallization from optically active solvents or form racemates and salts or derivatives such as esters or amides. By reaction with.
さらに得られる式Ｉの化合物をその塩、特に製薬のために適用するために、無機酸または有機酸を用いてその薬理学的および生理学的に認容性の塩へと変換することができる。このために酸としてたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が考えられる。 Furthermore, the resulting compounds of formula I can be converted into their pharmacologically and physiologically acceptable salts using inorganic or organic acids, in order to be applied for their salts, in particular pharmaceuticals. For this purpose, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid can be considered.
さらに式Ｉの化合物は、酸性の基、たとえばカルボキシル基を有している場合には、所望の場合には無機塩基または有機塩基を用いてその塩、特に製薬のために適用するためにその生理学的に認容性の塩へと変換することができる。この場合、塩基としてたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが考えられる。 In addition, the compounds of formula I, if they have an acidic group, for example a carboxyl group, can be used for their salts, especially for pharmaceutical applications, using inorganic or organic bases if desired. Can be converted to an acceptable salt. In this case, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine can be considered as bases.
本発明を以下で実施例に基づいて詳細に説明するが、ただし本発明はこれらの例に限定されるものではない。 The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
本発明による２−アシルインドールを製造するための一般的な規定
方法Ａ）イミダゾール−１−イル−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの単離および引き続き有機金属反応試薬との反応
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の５−メトキシインドール−２−カルボン酸６０ミリモル（１１．４７ｇ）の溶液に、室温で撹拌下に、テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール７２ミリモル（１１．６７ｇ、１．２当量）の溶液を６０分以内に滴加した。さらに１５分間撹拌した後、溶剤を回転蒸発器により留去し、かつ残留物をテトラヒドロフラン：ヘキサン＝３：２ ２２０ｍｌから再結晶させた。イミダゾール−１−イル（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンが橙褐色の固体として得られた。融点：＞３００℃（分解）
General specification for the preparation of 2-acylindoles according to the invention Method A) Isolation of imidazol-1-yl- (1H-indol-2-yl) -methanone and subsequent reaction with organometallic reaction reagent 200 ml of tetrahydrofuran To a solution of 60 mmol (11.47 g) of 5-methoxyindole-2-carboxylic acid in 72 ml of N, N'-carbonyldiimidazole (11.67 g, 1.2 in 1.2 ml of tetrahydrofuran) at room temperature with stirring. Eq.) Was added dropwise within 60 minutes. After further stirring for 15 minutes, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue was recrystallized from 220 ml of tetrahydrofuran: hexane = 3: 2. Imidazol-1-yl (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone was obtained as an orange-brown solid. Melting point:> 300 ° C (decomposition)
テトラヒドロフラン（３ｍｌ／ミリモル）中、１当量のイミダゾール−１−イル−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノニンの溶液に０℃で内部温度が５℃を超えないように有機金属化合物２．２当量を滴加した。該反応の反応率を薄層クロマトグラフィーにより追跡した（溶離剤 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。反応の終了後、反応溶液に水（１０ｍｌ／ミリモル）を添加し、かつ濃塩酸を用いてｐＨ値を６に調整した。有機相を分離し、かつ抽出した水相を酢酸エチルで３回（そのつど２ｍｌ／ミリモル）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で留去し、かつ残留物をアルコールから結晶化させた。 Organometallic in a solution of 1 equivalent of imidazol-1-yl- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone in tetrahydrofuran (3 ml / mmol) at 0 ° C. so that the internal temperature does not exceed 5 ° C. 2.2 equivalents of compound were added dropwise. The reaction rate of the reaction was followed by thin layer chromatography (eluent ethyl acetate: hexane = 1: 1). After completion of the reaction, water (10 ml / mmol) was added to the reaction solution, and the pH value was adjusted to 6 using concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated and the extracted aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (each time 2 ml / mmol). After drying the combined organic phases with magnesium sulfate, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue was crystallized from alcohol.
例Ａ１：
試薬Ａ１：塩化メチルマグネシウム；テトラヒドロフラン中で３．０Ｍの溶液
Example A1:
Reagent A1: Methyl magnesium chloride; 3.0M solution in tetrahydrofuran
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン、融点：１６４〜１６７℃（２−プロパノール）。 1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone, melting point: 164-167 ° C. (2-propanol).
例Ａ２：
試薬Ａ２：臭化フェニルマグネシウム；ジエチルエーテル中で３．０Ｍの溶液
Example A2:
Reagent A2: Phenylmagnesium bromide; 3.0M solution in diethyl ether
例Ａ３：
試薬Ａ３：３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
Example A3:
Reagent A3: 3-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran
例Ａ４：
試薬Ａ４：４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、テトラヒドロフラン中で０．５Ｍの溶液
Example A4:
Reagent A4: 4-Methoxyphenylmagnesium bromide, 0.5 M solution in tetrahydrofuran
例Ａ５：
試薬Ａ５：４−クロロフェニルマグネシウムブロミド、ジエチルエーテル中で１．０Ｍの溶液
Example A5:
Reagent A5: 4-chlorophenylmagnesium bromide, 1.0 M solution in diethyl ether
例Ａ６：
試薬Ａ６：２−チエニルリチウム、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
Example A6:
Reagent A6: 2-thienyl lithium, 1.0 M solution in tetrahydrofuran
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；融点：１５２〜１５４℃（ｎ−ブタノール）
方法Ｂ）ワンポット法：イミダゾール−１−イル−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン、および引き続き有機金属試薬との現場での反応。
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -thiophen-2-yl-methanone; melting point: 152-154 ° C. (n-butanol)
Method B) One-pot method: In situ reaction with imidazol-1-yl- (1H-indol-2-yl) -methanone and subsequently with an organometallic reagent.
テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ミリモル）中のインドール−２−カルボン酸２５ミリモルの溶液に撹拌下および不活性ガス雰囲気下に室温で２０分以内にテトラヒドロフラン（３ｍｌ／ミリモル）中のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２６ミリモル（１．０５当量）の溶液を滴加した。さらに６０分撹拌した後に、反応溶液を０℃に冷却し、かつ内部の温度が５℃を超えないように有機金属化合物３．５当量を滴加した（約６０分）。該反応の反応率を薄膜クロマトグラフィーにより追跡した（溶離剤 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。反応の終了後に反応溶液に水（１０ｍｌ／ミリモル）を添加し、かつ濃塩酸を用いてｐＨ値を６に調節した。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで３回（そのつど２ｍｌ／ミリモル）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で留去し、かつ残留物をアルコールから再結晶させた。 To a solution of 25 mmol of indole-2-carboxylic acid in tetrahydrofuran (2 ml / mmol), N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran (3 ml / mmol) within 20 minutes at room temperature under stirring and under an inert gas atmosphere. A 26 mmol (1.05 eq) solution was added dropwise. After stirring for another 60 minutes, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and 3.5 equivalents of an organometallic compound was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 5 ° C. (about 60 minutes). The reaction rate of the reaction was followed by thin film chromatography (eluent ethyl acetate: hexane = 1: 1). After completion of the reaction, water (10 ml / mmol) was added to the reaction solution, and the pH value was adjusted to 6 using concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (each time 2 ml / mmol). After drying the combined organic phases with magnesium sulfate, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue was recrystallised from alcohol.
例Ｂ１：
エダクト：インドール−２−カルボン酸
試薬Ｂ１：２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
Example B1:
Educt: Indole-2-carboxylic acid reagent B1: 2-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran
例Ｂ２：
エダクト：インドール−２−カルボン酸
試薬Ａ３：３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
Example B2:
Educt: Indole-2-carboxylic acid reagent A3: 3-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran
例Ｂ３：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ａ１：塩化メチルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で３．０Ｍの溶液
Example B3:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent A1: methylmagnesium chloride bromide; 3.0M solution in tetrahydrofuran
例Ｂ４：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ｂ４：塩化エチルマグネシウム；テトラヒドロフラン中で３．０Ｍの溶液
Example B4:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent B4: ethylmagnesium chloride; 3.0M solution in tetrahydrofuran
例Ｂ５：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ａ２：臭化フェニルマグネシウム；ジエチルエーテル中で３．０Ｍの溶液
Example B5:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent A2: phenylmagnesium bromide; 3.0M solution in diethyl ether
例Ｂ６：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ａ３：３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液
Example B6:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent A3: 3-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran
本発明によるオキサジアザ誘導体を製造するための一般的な規定
方法Ｃ）インドール−２−イル−オキシムの製造、単離および精製および引き続きＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの反応
Ｃ１）インドール−２−イル−オキシムの一般的な合成：
エタノール（１０ｍｌ／ミリモル）中の、方法ＡまたはＢにより製造した２−アシルインドール１当量の懸濁液に固体のヒドロキシルアミン塩酸塩１．５当量を添加し、かつ引き続き撹拌下でメタノール中０．５Ｍの、水酸化カリウム３．０当量を５分以内に添加した。還流（ＤＣ−コントロール）下で３〜９時間加熱し、反応溶液を室温に冷却した後に水中（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、かつ塩酸を用いてｐＨ値を６に調節した。形成された沈殿物を単離し、かつアルコール／水から再結晶させた。沈殿物が形成されない場合、有機相を分離し、酢酸エチルを用いて水相を３回抽出し（そのつど２ｍｌ／ミリモル）、合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、回転蒸発器で溶剤を留去し、かつ引き続き生成物を再結晶により精製するか、または粗生成物をＣ２によりさらに反応させた（方法例Ｄ）。
General definition for the preparation of oxadiaza derivatives according to the invention Method C) Preparation, isolation and purification of indol-2-yl-oxime and subsequent reaction with N, N'-carbonyldiimidazole C1) Indole-2- General synthesis of yl-oximes:
To a suspension of 1 equivalent of 2-acylindole prepared by Method A or B in ethanol (10 ml / mmol), 1.5 equivalents of solid hydroxylamine hydrochloride is added and subsequently stirred to 0. 5 M of 3.0 equivalents of potassium hydroxide was added within 5 minutes. The mixture was heated under reflux (DC-control) for 3 to 9 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, poured into water (150 ml / mmol), and the pH value was adjusted to 6 with hydrochloric acid. The formed precipitate was isolated and recrystallized from alcohol / water. If no precipitate is formed, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate (in each case 2 ml / mmol), the combined organic phases are dried over magnesium sulphate and the solvent is removed on a rotary evaporator. Distilled off and subsequently the product was purified by recrystallization or the crude product was further reacted with C2 (Method Example D).
例Ｃ１．１（Ｄ−８１６８７）：
エダクトＡ１：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン
Example C1.1 (D-81687):
Educt A1: 1- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone
例Ｃ１．２（Ｄ−８１６９０）：
エダクトＢ４：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−１−オン
Example C1.2 (D-81690):
Educt B4: 1- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -propan-1-one
例Ｃ１．３（Ｄ−７０２５８）：
エダクトＡ２：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノン
Example C1.3 (D-70258):
Educt A2: (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone
例Ｃ１．４（Ｄ−７０７４５）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Example C1.4 (D-70745):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone
Ｃ２）１Ｈ−インドール−２−イル−メタノンオキシムとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの反応
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ／ミリモル）中、１当量の１Ｈ−インドール−２−イル−メタノンオキシムの溶液に、固体のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１．２当量を添加し、かつ還流下（ＤＣコントロール）で１〜３時間加熱した。室温に冷却した後に反応溶液を水（４００ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、形成された沈殿物を単離し、かつアルコールから再結晶させた。沈殿物が形成されない場合、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルを用いて３回（そのつど２ｍｌ／ミリモル）抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後に溶剤を回転蒸発器により留去し、かつシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を標準圧力下で精製した（溶離剤 酢酸エステル：ヘキサン＝１：３）。
C2) Reaction of 1H-indol-2-yl-methanone oxime with N, N′-carbonyldiimidazole To a solution of 1 equivalent of 1H-indol-2-yl-methanone oxime in tetrahydrofuran (30 ml / mmol) , 1.2 equivalents of solid N, N′-carbonyldiimidazole was added and heated under reflux (DC control) for 1-3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water (400 ml / mmol), the precipitate formed was isolated and recrystallized from alcohol. If no precipitate formed, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (each time 2 ml / mmol). After drying the combined organic phases with magnesium sulfate, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the product is purified by column chromatography on silica gel under standard pressure (eluent acetate: hexane = 1: 3).
例Ｃ２．１（Ｄ−８１６８８）：
エダクトＣ１．１：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノンオキシム
Example C2.1 (D-81688):
Educt C1.1: 1- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone oxime
例Ｃ２．２（Ｄ−８１６９１）：
エダクトＣ１．２：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−１−オン−オキシム
Example C2.2 (D-81691):
Educt C1.2: 1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -propan-1-one-oxime
例Ｃ２．３（Ｄ−７０２６０）：
エダクトＣ１．３：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノンオキシム
Example C2.3 (D-70260):
Educt C1.3: (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone oxime
方法Ｄ）製造された１Ｈ−インドール−２−イル−メタノンオキシムとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの直接の反応
次のオキサ−ジアザ誘導体を規定Ｃ１により合成したが、ただし精製しないでさらにＣ２により反応させた。
Method D) Direct reaction of the prepared 1H-indol-2-yl-methanone oxime with N, N'-carbonyldiimidazole The following oxa-diaza derivatives were synthesized according to Normal C1, but without further purification. Reacted with C2.
例Ｄ１（Ｄ−８１３６２）：
エダクトＢ１：（１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン
Example D1 (D-81362):
Educt B1: (1H-Indol-2-yl)-(2-methoxyphenyl) -methanone
例Ｄ２（Ｄ−８１３６１）：
エダクトＢ２：（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
Example D2 (D-81361):
Educt B2: (1H-Indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone
例Ｄ３（Ｄ−８１４６２）：
エダクトＡ３：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
Example D3 (D-81462):
Educt A3: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone
例Ｄ４（Ｄ−７０７４４）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Example D4 (D-70744):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone
種々の置換インドール−２−カルボン酸誘導体から出発して前記の合成法ＣおよびＤにより以下の本発明による化合物（例番号１〜３２４）を製造することができる。 Starting from various substituted indole-2-carboxylic acid derivatives, the following compounds according to the invention (example numbers 1 to 324) can be prepared by the synthesis methods C and D described above.
エダクト Educt
これらと同様に以下に記載する一般的な規定Ｅによって次の本発明による化合物（例３２５〜２６３４）を製造することができる：
例３２５〜６５４
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮＨを表す；
例６５５〜９８４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−ＣＨ３を表す；
例９８５〜１３１４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−Ｃ２Ｈ５を表す；
例１３１５〜１６４４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−Ｃ６Ｈ５を表す；
例１６４５〜１９７４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−２−（ＣＨ３Ｏ）−Ｃ６Ｈ４を表す；
例１９７５〜２３０４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−３−（ＣＨ３Ｏ）−Ｃ６Ｈ４を表す；
例２３０５〜２６３４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−４−（ＣＨ３Ｏ）−Ｃ６Ｈ４を表す；
Ｅ）本発明による１，２，４−トリアジノ［４，５−ａ］インドール誘導体を製造するための一般的な規定
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ／ミリモル）中の、方法ＡまたはＢにより製造した２−アシルインドール１当量の懸濁液に、相応するモノ置換ヒドラジン誘導体２当量および酢酸（０．５ｍｌ／ミリモル）を添加し、かつ還流下に１６時間加熱した（ＤＣコントロール）。室温に冷却した後、反応溶液を水（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチル（１０ｍｌ／ミリモル）を用いて３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で慎重に留去し、かつ粗生成物をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ／ミリモル）中に溶解させた。この溶液に１．３当量のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを添加し、かつ引き続き２．１当量の水素化ナトリウム（ホワイト油中７５％の分散液）を添加し、かつ２時間後に室温で還流下に４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を水（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、固体を単離し、かつ生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて標準圧力下で精製した（溶離剤 ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２）。
Analogously to these, the following compounds according to the invention (Examples 325 to 2634) can be prepared according to the general rule E described below:
Examples 325-654
A, C, D, R, R1, R6 and X represent those described in Examples 1 to 324 above, and Y represents NH each time;
Examples 655-984:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-CH 3 thereof;
Examples 985-1314:
A, C, D, R, R1, R6 and X represent those described in Examples 1 to 324 above, and Y represents N—C 2 H 5 each time;
Examples 1315 to 1644:
A, C, D, R, R1, R6 and X represent those described in Examples 1-324 above, and Y represents N—C 6 H 5 each time;
Examples 1645-1974:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-2- (CH 3 O) -C 6 H 4 thereof;
Examples 1975-2304:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-3- (CH 3 O) -C 6 H 4 thereof;
Examples 2305-2634:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-4- (CH 3 O) -C 6 H 4 thereof;
E) General specification for the preparation of 1,2,4-triazino [4,5-a] indole derivatives according to the invention 2-prepared by method A or B in n-butanol (10 ml / mmol) To a suspension of 1 equivalent of acylindole, 2 equivalents of the corresponding mono-substituted hydrazine derivative and acetic acid (0.5 ml / mmol) were added and heated under reflux for 16 hours (DC control). After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water (150 ml / mmol), the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (10 ml / mmol). After drying the combined organic phases over magnesium sulfate, the solvent was carefully distilled off on a rotary evaporator and the crude product was dissolved in tetrahydrofuran (7.5 ml / mmol). To this solution is added 1.3 equivalents of N, N'-carbonyldiimidazole, followed by 2.1 equivalents of sodium hydride (75% dispersion in white oil) and after 2 hours at room temperature. Heated under reflux for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into water (150 ml / mmol), the solid is isolated and the product is purified by column chromatography on silica gel under standard pressure (eluent diethyl ether: hexane = 1). : 2).
例Ｅ１（Ｄ−７０７４６）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
試薬Ｅ１：フェニルヒドラジン
Example E1 (D-70746):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone reagent E1: Phenylhydrazine
Ｆ）本発明によるピロロ［１，２−ａ］インドール誘導体を製造するための一般的な規定
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ミリモル）中の、方法ＡまたはＢにより製造した２−アシルインドール１当量の溶液に少量ずつ、１．１当量の固体の水素化ナトリウム（ホワイト油中６０〜７５％の分散液）を添加し、かつ室温で５分撹拌した後に９０℃で１時間加熱した。引き続き再度室温に冷却し、相応する置換フェナシルハロゲン化物１．１当量を滴加し、かつ改めて３〜８時間（ＤＣコントロール）９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を水（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、形成された沈殿物を単離し、該沈殿物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより標準圧力下で精製した（溶離剤 ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３）。
F) General specification for the preparation of pyrrolo [1,2-a] indole derivatives according to the invention 2-acylindoles prepared by method A or B in N, N'-dimethylformamide (10 ml / mmol) To each 1 equivalent solution, 1.1 equivalents of solid sodium hydride (60-75% dispersion in white oil) was added and stirred at room temperature for 5 minutes before heating at 90 ° C. for 1 hour. Subsequently it was cooled again to room temperature, 1.1 equivalents of the corresponding substituted phenacyl halide was added dropwise and again heated to 90 ° C. for 3-8 hours (DC control). After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into water (150 ml / mmol), the precipitate formed is isolated, and the precipitate is purified by column chromatography on silica gel under standard pressure (eluent diethyl ether : Hexane = 1: 3).
例Ｆ１（Ｄ−８０７８６）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Example F1 (D-80786):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone
例Ｆ２（Ｄ−８０８１５）：
エダクトＢ６：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
Example F2 (D-80815):
Educt B6: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone
例Ｆ３（Ｄ−８０８１６）：
エダクトＢ６：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
Example F3 (D-80816):
Educt B6: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone
例Ｆ４（Ｄ−８０８１９）：
エダクトＡ４：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メトキシフェニル）−メタノン
Example F4 (D-80819):
Educt A4: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(4-methoxyphenyl) -methanone
種々に置換されたインドール−１−カルボン酸誘導体から出発して前記の合成規定Ｆに従って次の本発明による化合物（例２６３５〜３８４２）を製造することができる：
エダクト：
Starting from variously substituted indole-1-carboxylic acid derivatives, the following compounds according to the invention (Examples 2635 to 3842) can be prepared according to the above synthesis rule F:
Educt:
これらと同様に、一般的な規定Ｆに従って次の本発明による化合物（例３８４３〜６２６０）もまた製造することができる：
例３８４３〜５０５１：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8およびＸは前記の例２６３５〜３８４２に記載したものを表し、かつＹはそのつどＳ（Ｏ）を表す；
例５０５２〜６２６０：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8およびＸは前記の例２６３５〜３８４２に記載したものを表し、かつＹはそのつどＳＯ２を表す。
Analogously to these, the following compounds according to the invention (Examples 3843-6260) can also be prepared according to general rule F:
Examples 3843-5051:
A, C, D, R, R1, R6, R8 and X represent those described in Examples 2635 to 3842 above, and Y represents S (O) each time;
Examples 5052-6260:
A, C, D, R, R1, R6, R8 and X are each as described in the previous example from 2635 to 3842, and Y represents in each case SO 2.
薬理試験の結果
選択された腫瘍モデルにおけるインビボ試験により次の薬理活性が判明した。
Pharmacological test results In vivo studies in selected tumor models revealed the following pharmacological activity.
例１：抗増殖特性
物質Ｄ−７０２６０、Ｄ−７０７４４、Ｄ−８０８１５、Ｄ−８０８１６およびＤ−８０８１９（例Ｃ２．３、Ｄ４、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４）を増殖試験（Scudiero等、Cancer Res., 48：４８２７〜３３、１９８７）において樹立細胞株を用いてその抗増殖活性について試験した。使用した試験はミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性を決定し、かつ細胞バイタリティおよび間接的に細胞数の決定を可能にする。
Example 1: Antiproliferative properties Substances D-70260, D-70744, D-80815, D-80816 and D-80819 (Examples C2.3, D4, F2, F3 and F4) were tested for proliferation (Scudiero et al., Cancer Res. 48: 4827-33, 1987) using an established cell line for its antiproliferative activity. The test used determines mitochondrial dehydrogenase activity and allows determination of cell vitality and indirectly cell number.
使用される細胞株はヒトの細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ（ＣＣＬ１７）、ＳＫ−ＯＶ−３（ＨＴＢ７７）、ＭＣＦ−７（ＨＴＢ２２）およびマウスの白血病細胞株Ｌ１２１０（ＣＣＬ２１９）である。これらは極めて良好の特徴付けられた樹立細胞株であり、ＡＴＣＣから得られ、かつ培養されたものである。 The cell lines used are the human cell lines HeLa / KB (CCL17), SK-OV-3 (HTB77), MCF-7 (HTB22) and the murine leukemia cell line L1210 (CCL219). These are very well characterized established cell lines, obtained from ATCC and cultured.
第１表にまとめた結果は、物質Ｄ−７０２６０、Ｄ−７０７４４およびＤ−８０８１６（例Ｃ２．３、Ｄ４およびＦ３）の極めて有効な抗増殖活性を示している。これに対して構造的に類似した化合物Ｄ−８０８１５およびＤ−８０８１９（例Ｆ２およびＦ４）は顕著な作用は示さない。従って定義された構造−作用の関係が生じる。 The results summarized in Table 1 indicate the highly effective antiproliferative activity of substances D-70260, D-70744 and D-80816 (Examples C2.3, D4 and F3). In contrast, structurally similar compounds D-80815 and D-80819 (Examples F2 and F4) do not show significant effects. Thus, a defined structure-action relationship arises.
図１は、細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ、ＳＫ−ＯＶ−３、ＭＣＦ−７およびＬ１２１０（Ａ）を用いたＸＴＴ細胞毒性試験におけるＤ−８０８１６（例Ｆ３）の、濃度に依存する抗増殖活性をグラフにより記載している。 FIG. 1 is a graph showing the concentration-dependent antiproliferative activity of D-80816 (Example F3) in an XTT cytotoxicity test using cell lines HeLa / KB, SK-OV-3, MCF-7 and L1210 (A). It is described by.
例２：インビボの中空繊維モデル中でのＤ−８０８１６（例Ｆ３）の効果
動物モデル（ヌードマウス）における有効性および効果を測定するために細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ、ＭＣＦ−７およびＬ１２１０を、腹腔内または皮下に移植した中空繊維中で培養した（Hollingshead等、Life Science 57, 131-41、１９９５）。試験物質Ｄ−８０８１６を１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に４回投与した。５日目の治療の終了後に繊維を外植し、かつ含有されている腫瘍細胞の細胞バイタリティーをＸＴＴアッセイにより測定した。ＬＤ５０＞１０００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の一般的な毒性において全ての細胞株および移植箇所で、Ｄ−８０８１６に関して１００％の最大の阻害値が明らかになった。
Example 2: Effect of D-80816 (Example F3) in an in vivo hollow fiber model Cell lines HeLa / KB, MCF-7 and L1210 were injected into the peritoneal cavity to determine efficacy and effect in an animal model (nude mice). They were cultured in hollow fibers implanted in or under the skin (Hollingshead et al., Life Science 57, 131-41, 1995). Test substance D-80816 was administered 4 times intraperitoneally at a dose of 100 mg / kg. Fibers were explanted after the end of treatment on day 5 and the cellular vitality of the contained tumor cells was measured by XTT assay. A maximum inhibition value of 100% was revealed for D-80816 in all cell lines and transplant sites at a general toxicity of LD 50 > 1000 mg / kg (intraperitoneal).
例３：ＲＫＯｐ２７モデルにおけるＤ−８０８１６の細胞周期特異的な効果
細胞周期特的な効果を調査するためのモデルとしてＲＫＯｐ２７細胞系を使用した（M. Schmidt等、Oncogene 19(20): 2423-9、２０００）。ＲＫＯはヒトの結腸癌系であり、該細胞系中で細胞周期阻害物質ｐ２７Ｋｌｐ１はエクジソン発現系により誘導されて発現し、かつＧ１に特異的な細胞周期の停止につながる（図２）。非特異的に作用する物質は、Ｇ１中のＲＫＯ細胞が停止しているか、いないかに依存して増殖を阻害する。これに対して細胞周期特異的な物質、たとえばチューブリン阻害剤は、細胞が停止しておらず、かつ細胞周期が進行している場合にのみ細胞毒性である。ここでＤ−８０８１６は細胞周期特異的な効果を示す、つまり濃度に依存した抗増殖作用は誘導されておらず、かつ細胞周期のＧ１で停止していない細胞においてのみ測定可能である（図３）。従ってＤ−８０８１６およびその誘導体の定義された分子作用機構から出発すべきである。
Example 3: Cell cycle specific effects of D-80816 in the RKOp27 model The RKOp27 cell line was used as a model to investigate cell cycle specific effects (M. Schmidt et al., Oncogene 19 (20): 2423-9 2000). RKO is a human colon cancer line in which the cell cycle inhibitor p27 Klp1 is induced and expressed by the ecdysone expression system and leads to cell cycle arrest specific to G1 (FIG. 2). Substances acting non-specifically inhibit proliferation depending on whether RKO cells in G1 are arrested or not. In contrast, a cell cycle specific substance, such as a tubulin inhibitor, is cytotoxic only when the cells are not arrested and the cell cycle is in progress. Here, D-80816 shows a cell cycle-specific effect, that is, the concentration-dependent antiproliferative action is not induced, and it can be measured only in cells that are not stopped at G1 in the cell cycle (FIG. 3). ). Therefore, we should start with the defined molecular mechanism of action of D-80816 and its derivatives.
使用した方法の記載
細胞のデヒドロゲナーゼ活性に関するＸＴＴ試験
付着成長腫瘍細胞系ＨｅＬａ／ＫＢ、ＳＫ−ＯＶ−３、ＭＣＦ−７、Ｌ１２１０およびＲＫＯを標準条件下にガス処理培養器中、３７℃、ＣＯ２ ５％および空気湿度９５％で培養した。試験１日目に細胞をトリプシン／ＥＤＴＡにより分離し、かつ遠心分離によりペレット化した。その後、細胞ペレットをそのつどの培地中、相応する細胞数で再懸濁させ、かつ９６穴の微量滴定プレートに移した。次いで該プレートをガス処理培養室中で一夜培養した。試験物質を１０ｍＭの原液としてＤＭＳＯに添加し、かつ試験２日目に相応する濃度の培地で希釈した。次いで培地中の物質を細胞に添加し、かつガス処理培養室中で４５時間培養した。コントロールとして試験物質で処理していない細胞を使用した。ＸＴＴアッセイのために１ｍｇ／ｍｌ ＸＴＴ（ナトリウム３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸）をＲＰＭＩ−１６４０媒体中に溶解し、フェノールレッドを添加しなかった。さらにリン酸塩緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）中のＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）０．３８３ｍｇ／ｍｌの溶液を製造した。試験４日目に、試験物質と共に４５時間培養した細胞プレート上に、ＸＴＴ−ＰＭＳ−混合物７５μｌ／穴をピペットで添加した。ここに使用の直前にＸＴＴ溶液をＰＭＳ溶液と共に５０：１（体積：体積）の比で混合した。引き続き細胞プレートをガス処理培養室中でさらに３時間培養し、かつ測光器中で光学密度（ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。測定したＯＤ４９０ｎｍを用いてコントロールに対する相対的な阻害値を算出し、かつ濃度作用曲線の形で片対数でプロットした。グラフパッド(Graphpad)プログラムを用いて濃度作用曲線から回帰分析によってＩＣ５０を算出した。
Description of the method used
XTT test for cell dehydrogenase activity Adherent growth tumor cell lines HeLa / KB, SK-OV-3, MCF-7, L1210 and RKO in standard gas conditions in a gas-treated incubator at 37 ° C., 5% CO 2 and air humidity Cultured at 95%. On the first day of testing, cells were separated with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. The cell pellet was then resuspended in the respective medium with the corresponding cell number and transferred to a 96-well microtiter plate. The plates were then cultured overnight in a gas-treated culture room. Test substances were added to DMSO as a 10 mM stock solution and diluted with medium at the corresponding concentration on the second day of the test. The material in the medium was then added to the cells and cultured for 45 hours in a gas-treated culture chamber. As a control, cells not treated with the test substance were used. 1 mg / ml XTT (sodium 3 '-[1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) in RPMI-1640 medium for XTT assay No phenol red was added. In addition, a solution of 0.383 mg / ml PMS (N-methyldibenzopyrazine methyl sulfate) in phosphate buffered saline (PBS) was prepared. On the fourth day of the test, 75 μl / well of XTT-PMS-mixture was pipetted onto a cell plate incubated for 45 hours with the test substance. Immediately before use, the XTT solution was mixed with the PMS solution at a ratio of 50: 1 (volume: volume). Subsequently, the cell plate was further cultured for 3 hours in a gas-treated culture chamber, and the optical density (OD 490 nm ) was measured in a photometer. Using the measured OD 490nm , the relative inhibition value relative to the control was calculated and plotted semi-logarithm in the form of a concentration action curve. IC 50 was calculated by regression analysis from the concentration action curve using the Graphpad program.
インビボでの中空繊維モデル中での抗増殖活性の測定
腫瘍細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ、ＭＣＦ−７およびＬ１２１０をポリフッ化ビニリデン中空繊維に添加し（５×１０６細胞／ｍｌ）、かつヌードマウスの生理学的なコンパートメント（腹腔内ｉ．ｐ．または皮下ｓ．ｃ．）移植した。それぞれの試験動物は、それぞれの腫瘍細胞株を含む中空繊維を合計して６つ（ｉ．ｐ．が３、ｓ．ｃ．が３）有していた。６匹の動物の群を試験物質（ｉ．ｐ．、１日１回、合計４日間）で処理した。コントロール群として、溶剤チロース単独で処理した動物を使用した。中空繊維を最後の物質投与の１日後に外植した。物質代謝活性な生細胞の割合をそれぞれの中空繊維に関してＸＴＴアッセイ（上記を参照のこと）により測定した。ここから試験物質の抗腫瘍活性を、コントロールに対する阻害の％で測定した。
Measurement of antiproliferative activity in a hollow fiber model in vivo Tumor cell lines HeLa / KB, MCF-7 and L1210 were added to polyvinylidene fluoride hollow fibers (5 × 10 6 cells / ml) and the physiology of nude mice Transplanted (intraperitoneal ip or subcutaneous sc). Each test animal had a total of 6 hollow fibers (3 for ip and 3 for sc) containing the respective tumor cell lines. Groups of 6 animals were treated with the test substance (ip once a day for a total of 4 days). As a control group, animals treated with solvent tyrose alone were used. Hollow fibers were explanted one day after the last substance administration. The percentage of viable cells that are metabolizing active was determined for each hollow fiber by XTT assay (see above). From here, the antitumor activity of the test substance was measured in% of inhibition relative to the control.
ＲＫＯｐ２７モデルを使用した細胞周期分析
９６穴プレートを使用してアッセイを実施した。ｐ２７ｋｉｐ１の誘導可能な発現により細胞は完全に成長停止したが、しかし死滅しなかった。誘導した細胞および誘導していない細胞上での効果を比較することによって治療薬の作用メカニズム（細胞周期特異的）を推論することができる。誘導されていない細胞は約４倍の細胞数で接種した。というのも、誘導していない細胞と比較してアッセイの間にもはや分裂は行われないからである（誘導 ２×１０４細胞／穴、誘導せず 約０．６×１０４細胞／穴）。コントロールは未処理の細胞である（＋／−誘導）。誘導はムリステロン(Muristeron)Ａ ３μＭを用いて行う。１日目に細胞を曝露し（＋／−ムリステロンＡ）、かつ３７℃で２４時間培養した。２日目に試験物質を添加し（コントロールＤＭＳＯ）、かつ３７℃でさらに４８時間培養し、次いで標準ＸＴＴ アッセイを実施した（上記を参照のこと）。
The assay was performed using a cell cycle analysis 96-well plate using the RKOp27 model . Inducible expression of p27 kip1 completely stopped the cells but did not die. By comparing the effects on induced and non-induced cells, the mechanism of action of the therapeutic agent (cell cycle specific) can be inferred. Non-induced cells were seeded approximately 4 times as many cells. This is because division no longer takes place during the assay compared to uninduced cells (induced 2 × 10 4 cells / well, not induced about 0.6 × 10 4 cells / well). . Controls are untreated cells (+/− induction). Induction is performed with 3 μM Muristeron A. Cells were exposed on day 1 (+/− muristerone A) and cultured at 37 ° C. for 24 hours. Test substances were added on day 2 (control DMSO) and incubated for an additional 48 hours at 37 ° C., then a standard XTT assay was performed (see above).
本発明による化合物を医薬品として哺乳動物、特にヒトにおける病気の治療、特に腫瘍疾患の治療の際に使用することができる。 The compounds according to the invention can be used as medicaments in the treatment of diseases in mammals, in particular in humans, in particular in the treatment of tumor diseases.
投与は適切な投与形で経口、局所または非経口（筋肉内、静脈内、皮下）で行うことができる。適切な投与形の例として次のものが挙げられる：
例１
作用物質５０ｍｇを含有する錠剤
組成：
（１）作用物質 ５０．０ｍｇ、
（２）乳糖 ９８．０ｍｇ、
（３）トウモロコシデンプン ５０．０ｍｇ、
（４）ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ、
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ、
合計 ２１５．０ｍｇ。
製造：
（１）、（２）および（３）を混合し、かつ（４）の水溶液を用いて造粒する。乾燥した顆粒に（５）を添加して混合する。該混合物から錠剤を圧縮成形する。
Administration can be carried out orally, topically or parenterally (intramuscularly, intravenously, subcutaneously) in a suitable dosage form. Examples of suitable dosage forms include the following:
Example 1
Tablet composition containing 50 mg of active substance:
(1) Active substance 50.0 mg,
(2) Lactose 98.0 mg,
(3) Corn starch 50.0 mg,
(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg,
(5) Magnesium stearate 2.0 mg,
Total 215.0 mg.
Manufacturing:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated using the aqueous solution of (4). Add (5) to the dried granules and mix. Tablets are compressed from the mixture.
例ＩＩ
作用物質５０ｍｇを含有するカプセル
組成：
（１）作用物質 ５０．０ｍｇ、
（２）トウモロコシデンプン、乾燥 ５８．０ｍｇ、
（３）乳糖、粉末状 ５０．０ｍｇ、
（４）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ、
合計 １６０．０ｍｇ。
製造：
（１）を（３）と共に粉砕する。該粉砕材料を強力に混合しながら（２）および（４）からなる混合物に添加する。該粉末混合物をカプセル充填装置によりサイズ３のハードゼラチンカプセルに充填する。
Example II
Capsule composition containing 50 mg of active substance:
(1) Active substance 50.0 mg,
(2) Corn starch, dried 58.0 mg,
(3) Lactose, powdery form 50.0mg,
(4) Magnesium stearate 2.0 mg,
Total 160.0 mg.
Manufacturing:
Crush (1) with (3). The ground material is added to the mixture consisting of (2) and (4) with vigorous mixing. The powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules by a capsule filling machine.
Claims (7)
Ｒ1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは相互に無関係にＲ2〜Ｒ5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に遊離電子対（結合相手のＡ、Ｂ、ＣまたはＤが窒素原子を表す場合）、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノを表し、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよく、
Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されており、
Ｘはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、スルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）またはスルホニル基（ＳＯ２）を表し、
Ｙは酸素原子または基Ｒ7により置換された窒素原子（ＮＲ7）を表し、その際、
Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択され、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表し；
ｎは０または１であり、ただしその際、ｎ＝０の場合には
Ｚは基Ｒ8により置換された炭素原子（Ｃ−Ｒ8）を表し、その際、
Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノを表し、
かつｎ＝１である場合には、
Ｚは窒素原子を表す］の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩。 Formula I
R1 is hydrogen, unsubstituted or fully or partially same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially the same or Or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl, having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring components, unsubstituted or completely or partially the same, Or a differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, or an unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl,
A, B, C or D independently represents a carbon atom or a nitrogen atom substituted by R2 to R5,
R 2, R 3, R 4 and R 5 are independently of each other a free electron pair (when the binding partner A, B, C or D represents a nitrogen atom), hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, linear or branched Linear (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched, substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched, substituted with one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkylenedioxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 ~C 6) - Arukirusu Rufiniru, (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl, carboxy, carboxy - (C 1 ~C 6) - alkyl esters, carboxamides, N- (C 1 ~C 6) - alkyl - carboxamide, N, N-di - (C 1 -C 6) - alkyl - carboxamide, (C 1 -C 6) - alkoxy - (C 1 -C 6) - alkyl, amino, mono - (C 1 -C 6) - alkylamino, di - ( C 1 -C 6 ) -alkylamino, in which both (C 1 -C 6 ) groups can form one ring with each other, the ring being one or more NH, N— (C 1 ~C 6) - alkyl, which may have an O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryloxy, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - Alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) -Represents alkoxycarbonyl, hydroxy, in which case the two groups immediately adjacent to each other may be bonded to each other;
R6 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same, or Differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1- C 20 ) -alkyl, the same or different substituents being hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) - alkoxy, carboxy, same or by one or more halogen atoms, or different substituted (C 1 ~C 6) - alkyl, same or or different by one or more halogen atoms Substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl , (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkylene di oxy, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - Selected from the group consisting of aryl- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
X represents a carbonyl group (C═O), a sulfoxide group (S═O) or a sulfonyl group (SO 2 ),
Y represents an oxygen atom or a nitrogen atom (NR7) substituted by a group R7,
R7 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) ) - alkyl, in which the same or different substituents are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C ) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkylenedioxy, ( C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, linear or branched mono - (C 1 ~C 6) - alkylamino, straight or branched di - (C 1 ~C 6) - Al Is selected from the group consisting of arylamino, where both (C 1 ~C 4) - groups may form one ring to one another, the ring one or more NH, N-(C 1 -C 6) - alkyl, which may have an O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 -C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl Representation;
n is 0 or 1, provided that when n = 0, Z represents a carbon atom (C—R 8) substituted by a group R 8,
R8 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) ) - alkyl, where the same or or different substituents is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 ~ 6) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 3 ~C 8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkoxy, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylenedioxy, straight or branched (C 1 ~C 6) - alkylthio, (C 1 ~C 4) - alkylsulfinyl, (C 1 ~C 4) - alkylsulfonyl, (C 6 ~C 14) - arylthio , ( 6 -C 14) - arylsulfinyl, (C 6 ~C 14) - arylsulfonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, straight-chain or branched mono -(C 1 -C 6 ) -alkylamino, selected from the group consisting of linear or branched di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, wherein both (C 1 -C 4) - groups may form one ring to one another, the ring one or more NH, N- (C 1 ~C 6 ) - alkyl, which may have an O or S well, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryloxy, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - Alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, linear or branched mono-N- (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonylamino, Linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonylamino, linear or branched mono-N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy -Carbonylamino, linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -Alkyl-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) represents -alkyl-amino,
And when n = 1,
Z represents a nitrogen atom], tautomers, stereoisomers, mixtures thereof, and salts acceptable for pharmaceutical use.
工程
ｂ）一般式
Step b) General formula
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