JP2005508898A - Cyclic indole and heteroindole derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Abstract

本発明は一般式(I)の置換され、環が縮合した新規のインドールおよびヘテロインドール誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その混合物および製薬のために容認されるその塩、その製造および哺乳動物、特にヒトにおける医薬品として、特に抗腫瘍薬としてのその使用に関する。  The present invention relates to novel indole and heteroindole derivatives of the general formula (I) which are fused with a ring, their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation And its use as a pharmaceutical in mammals, in particular humans, in particular as an antitumor agent.

Description

本発明は一般式I   The present invention relates to general formula I

Figure 2005508898
の新規の置換インドール誘導体およびヘテロインドール誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物および製薬のために容認されるこれらの塩、その製造および哺乳動物、特にヒトにおける医薬品として、特に抗腫瘍薬としてのその使用に関する。
Figure 2005508898
As novel substituted indole and heteroindole derivatives, their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their acceptable salts for pharmaceuticals, their manufacture and pharmaceuticals in mammals, especially humans In particular its use as an antitumor agent.

2000年4月28日のドイツ特許出願(大学講師のMahboobi博士によるASTA Medica社の特許)には、相応する2−リチオ−インドールを介した2−アシルインドールの製造方法が記載されている。   The German patent application on April 28, 2000 (patent of ASTA Medica by Dr. Mahboobi, a university lecturer) describes a process for the preparation of 2-acylindoles via the corresponding 2-lithio-indoles.

Theophil EicherおよびRalph Rohdeによる刊行物Synthesis 1985、第619〜625頁には1,2−ジフェニル−3a−アザ−シクロペンタ[a]インデン−3−オンの製造が記載されている。前記の化合物の医薬としての使用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。   The publication Synthesis 1985, pages 619-625 by Theophil Eicher and Ralph Rohde describes the preparation of 1,2-diphenyl-3a-aza-cyclopenta [a] inden-3-one. The use of said compounds as pharmaceuticals is not disclosed and cannot be easily conceived.

本発明の1実施態様によれば一般式I   According to one embodiment of the invention, the general formula I

Figure 2005508898
[式中、
R1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、
A、B、CまたはDは相互に無関係にR2〜R5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
R2、R3、R4およびR5は相互に無関係に遊離電子対(結合相手のA、B、CまたはDが窒素原子を表す場合)、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド、N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−(C〜C)−アルキルアミノを表し、その際、両方の(C〜C)基は相互に1つの環を形成することができ、これは場合により1つもしくは複数のNH、N−(C〜C)−アルキル、OまたはSを有し、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する2つの基は相互に結合していてもよく、
R6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルコキシ、カルボキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキルからなる群から選択されており、
Xはカルボニル基(C=O)、スルホキシド基(S=O)またはスルホニル基(SO)を表し、
Yは酸素原子または基R7により置換された窒素原子(NR7)を表し、その際、
R7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルコキシ、カルボキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−(C〜C)−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の(C〜C)−基は相互に1つの環を形成することができ、該環は1つもしくは複数のNH、N−(C〜C)−アルキル、OまたはSを有していてもよく、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルを表し;
nは0または1であり、ただしその際、n=0の場合には
Zは基R8により置換された炭素原子(C−R8)を表し、その際、
R8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なる置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルコキシ、カルボキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C14)−アリールチオ、(C〜C14)−アリールスルフィニル、(C〜C14)−アリールスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−(C〜C)−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の(C〜C)−基は相互に1つの環を形成することができ、該環は場合により1つもしくは複数のNH、N−(C〜C)−アルキル、OまたはSを有し、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−N−(C〜C)−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−N,N−(C〜C)−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−N−(C〜C)−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−N,N−(C〜C)−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルキル−カルボニルアミノ−N−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルコキシ−カルボニルアミノ−N−(C〜C)−アルキル−アミノを表し、
かつn=1である場合には、
Zは窒素原子を表す]の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩を提供する。
Figure 2005508898
[Where:
R1 is hydrogen, unsubstituted or fully or partially same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially the same or Or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl, having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring components, unsubstituted or completely or partially the same, Or a differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, or an unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl,
A, B, C or D independently represents a carbon atom or a nitrogen atom substituted by R2 to R5,
R 2, R 3, R 4 and R 5 are independently of each other a free electron pair (when the binding partner A, B, C or D represents a nitrogen atom), hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, linear or branched Linear (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched, substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched, substituted with one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkylenedioxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 ~C 6) - Arukirusu Rufiniru, (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl, carboxy, carboxy - (C 1 ~C 6) - alkyl esters, carboxamides, N- (C 1 ~C 6) - alkyl - carboxamide, N, N-di - (C 1 -C 6) - alkyl - carboxamide, (C 1 -C 6) - alkoxy - (C 1 -C 6) - alkyl, amino, mono - (C 1 -C 6) - alkylamino, di - ( C 1 -C 6 ) -alkylamino, in which both (C 1 -C 6 ) groups can form one ring with one another, optionally with one or more NH, N - (C 1 -C 6) - having alkyl, O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 -C 14) - aryloxy, (C 6 -C 14) - aryl - ( C 1 ~C 6) - A Kill, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) -Represents alkoxycarbonyl, hydroxy, in which case the two groups immediately adjacent to each other may be bonded to each other;
R6 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same, or Differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1- C 20 ) -alkyl, the same or different substituents being hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) - alkoxy, carboxy, same or by one or more halogen atoms, or different substituted (C 1 ~C 6) - alkyl, same or or different by one or more halogen atoms Substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl , (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkylene di oxy, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - Selected from the group consisting of aryl- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
X represents a carbonyl group (C═O), a sulfoxide group (S═O) or a sulfonyl group (SO 2 ),
Y represents an oxygen atom or a nitrogen atom (NR7) substituted by a group R7,
R7 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different In addition, (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl, in which the same or different substituents are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 ~ 6) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 3 ~C 8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkoxy, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylenedioxy, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, straight-chain or branched mono - (C 1 ~C 6) - alkylamino, straight or branched di - (C 1 ~C 6) - a It is selected from the group consisting of Kiruamino, in which both (C 1 ~C 4) - groups may form one ring to one another, the ring one or more NH, N-( C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally O or S, (C 6 -C 14 ) -aryl, (C 6 -C 14 ) -aryl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy Represents carbonyl;
n is 0 or 1, provided that when n = 0, Z represents a carbon atom (C—R 8) substituted by a group R 8,
R8 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different In addition, (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl, where the same or or different substituents is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 ~ 6) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 3 ~C 8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkoxy, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylenedioxy, straight or branched (C 1 ~C 6) - alkylthio, (C 1 ~C 4) - alkylsulfinyl, (C 1 ~C 4) - alkylsulfonyl, (C 6 ~C 14) - arylthio , ( 6 -C 14) - arylsulfinyl, (C 6 ~C 14) - arylsulfonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, straight-chain or branched mono -(C 1 -C 6 ) -alkylamino, selected from the group consisting of linear or branched di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, wherein both (C 1 -C 4) - groups may form one ring to one another, one or more NH optionally said ring, N- (C 1 ~C 6) - having alkyl, O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryloxy, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - A Alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl, mono -N- linear or branched (C 1 ~C 6) - alkyl - carbonyl amino, Linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonylamino, linear or branched mono-N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy -Carbonylamino, linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -Alkyl-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) represents -alkyl-amino,
And if n = 1,
Z represents a nitrogen atom], tautomers, stereoisomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

本発明のもう1つの実施態様によれば、R1が水素を表し、R2、R3、R4およびR5が相互に無関係に水素、ハロゲンまたは(C〜C)−アルコキシを表し、R6が非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって(C〜C)−アルコキシおよびハロゲンにより置換された(C〜C14)−アリールを表し、Yは酸素原子または基N−R7を表し、その際、R7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリールを表し、Xは同時にカルボニル(C=O)であり、Zは窒素原子を表し、かつn=1である化合物を提供する。 According to another embodiment of the invention, R1 represents hydrogen, R2, R3, independently hydrogen R4 and R5 each other, halogen or (C 1 ~C 6) - alkoxy, R6 is unsubstituted Or represents completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20 ) -alkyl, or is unsubstituted or completely, Or partly the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 6 -C 14 ) -aryl substituted by halogen and Y represents an oxygen atom or a group N—R 7, when, R7 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, X is at the same time carbonyl (C = O), Z Represents a nitrogen atom And n = 1.

本発明のもう1つの実施態様によれば、R1が水素を表し、R2、R3、R4およびR5は相互に無関係に水素、ハロゲンまたは(C〜C)−アルコキシを表し、R6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって(C〜C)−アルコキシおよびハロゲンにより置換された(C〜C14)−アリールを表し、n=0であり、Zは基C−R8を表し、その際、R8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって(C〜C)−アルコキシおよびハロゲンにより置換された(C〜C14)−アリールを表し、かつXはカルボニル(C=O)である化合物を提供する。 According to another embodiment of the invention, R1 represents hydrogen, R2, R3, R4 and R5 are each, independently of one another, hydrogen, halogen or (C 1 ~C 6) - alkoxy, R6 is unsubstituted Or represents completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20 ) -alkyl, or is unsubstituted or completely, Or partly the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 6 -C 14 ) -aryl substituted by halogen and n = 0, Z represents the radical C—R 8 It represents, where, R8 is unsubstituted or completely or partly the same or or different (C 1 ~C 6) - aryl - substituted by alkoxy and halogen (C 6 ~C 14) Represent and Providing compound is a carbonyl (C = O).

本発明のもう1つの実施態様によれば、医薬品として使用するための前記の本発明による化合物を提供する。   According to another embodiment of the present invention there is provided a compound according to the present invention as described above for use as a medicament.

本発明のもう1つの実施態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおける腫瘍疾患を治療するための本発明による前記の化合物の使用を提供する。   According to another embodiment of the present invention there is provided the use of said compound according to the present invention for treating tumor diseases in mammals, in particular humans.

本発明のもう1つの実施態様によれば、製薬のための通例の助剤、希釈剤および/または担体材料と一緒に前記の本発明による前記の化合物を少なくとも1種含有する医薬品を提供する。   According to another embodiment of the present invention there is provided a medicament comprising at least one of the aforementioned compounds according to the present invention together with customary pharmaceutical aids, diluents and / or carrier materials.

本発明のもう1つの実施態様によれば、一般式I   According to another embodiment of the present invention, the general formula I

Figure 2005508898
[式中、A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Zおよびnは請求項1に記載されたものを表す]の化合物を、
工程
a)一般式
Figure 2005508898
Wherein A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z and n represent those described in claim 1;
Step a) General formula

Figure 2005508898
のケトンと、aa)オキシムまたはbb)ヒドラジン誘導体HN−NH−R7[式中、R7は請求項1に記載したものを表す]との反応、および閉環の形成下でのこうして得られた生成物と活性化されたカルボニル誘導体、スルホキシド誘導体またはスルホニル誘導体との反応、またはcc)フェニル酢酸誘導体X1−CO−CH−R8[式中、X1は適切な脱離基、たとえばハロゲンまたは(C〜C)−アルコキシを表し、かつR8は請求項1に記載したものを表す]との反応、および引き続き塩基の存在下での閉環の形成により製造する方法を提供する。
Figure 2005508898
And a) an oxime or bb) a hydrazine derivative H 2 N—NH—R 7, wherein R 7 is as defined in claim 1, and thus obtained under ring closure. product and the activated carbonyl derivative, reaction with a sulfoxide derivative or a sulfonyl derivative, or cc) in phenylacetic acid derivative X1-CO-CH 2 -R8 [wherein,, X1 is a suitable leaving group, such as halogen or (C 1 -C 2) - alkoxy, and R8 provides a method for producing the reaction, and subsequently the formation of ring closure in the presence of a base and representing] those described in claim 1.

本発明による一般式Iの化合物は自体公知の方法により得られる。たとえば以下に記載する方法が適切である:
a)場合により適切な離核性の脱離基Eを有するインドール化合物またはヘテロインドール化合物と有機金属化合物:
The compounds of the general formula I according to the invention are obtained by methods known per se. For example, the method described below is appropriate:
a) Indole or heteroindole compounds and organometallic compounds optionally having a suitable nucleophilic leaving group E:

Figure 2005508898
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、CおよびDは冒頭に定義したものを表し、
R9は水素、非置換または1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシカルボニル、置換された(C〜C14)−アリール−(C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルスルホニルおよび非置換か、または(C〜C)−アルキルにより置換された(C〜C14)−アリールスルホニルを表し、
EはOH、ハロゲン原子、たとえばフッ素原子、塩素原子または臭素原子、(C〜C)−アルコキシ、イミダゾールを表し、かつ
MはLi、Mg−R10を表し、
その際、R10はハロゲン原子、たとえば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
n=0である]との反応、
b1)場合により同時に、もしくは前もってインドール窒素原子の置換基R9を除去しながらの2−アシル−インドール−またはヘテロインドール化合物と、適切な離核性脱離基を有する反応試薬との反応:
Figure 2005508898
[Where:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C and D represent those defined at the beginning;
R9 is hydrogen, unsubstituted or one or more halogen linear substituted by atoms or branched (C 1 -C 6) - alkylcarbonyl, straight-chain or branched (C 1 -C 6) - alkoxycarbonyl, substituted (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1) - alkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl and unsubstituted Or (C 6 -C 14 ) -arylsulfonyl substituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl,
E represents OH, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, imidazole, and M represents Li, Mg—R 10;
R10 represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom,
n = 0],
b1) Reaction of a 2-acyl-indole- or heteroindole compound with an appropriate nucleophilic leaving group, optionally simultaneously or in advance with removal of the substituent R9 of the indole nitrogen atom:

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、A、B、C、D、EおよびXは冒頭に定義したものを表す]
c1)2−アシル−インドール化合物またはヘテロインドール化合物と塩基、有利には水素化ナトリウムとの反応:
Figure 2005508898
[Wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, A, B, C, D, E and X represent those defined at the beginning]
c1) Reaction of 2-acyl-indole compounds or heteroindole compounds with a base, preferably sodium hydride:

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、A、B、C、DおよびXは冒頭に定義したものを表し、かつZは基R8により置換された炭素原子を表し、nは1である]
b2)2−アシル−インドール化合物またはヘテロインドール化合物と、場合により置換された第一アミノ誘導体との反応:
Figure 2005508898
[Wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, A, B, C, D and X represent those defined at the beginning, and Z represents a carbon atom substituted by the group R8; n is 1]
b2) Reaction of 2-acyl-indole compounds or heteroindole compounds with optionally substituted primary amino derivatives:

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C、DおよびYは冒頭に定義したものを表し、
Zは窒素原子を表し、かつ
R10は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルを表す]
c2)場合により同時に、または予めインドール窒素原子の置換基R9を除去しながらのインドール化合物またはヘテロインドール化合物と、適切な離核性脱離基を有する反応試薬との反応:
Figure 2005508898
[Wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C, D and Y represent those defined at the beginning;
Z represents a nitrogen atom, and R10 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkyl, one or straight-chain or branched substituted with more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 2 -C 6 ) -alkenyl substituted by one or more halogen atoms , (C 2 ~C 6) - alkynyl, (C 3 ~C 8) - cycloalkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl, (C 1 ~C 6 ) - alkylsulfinyl, (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 -C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~ C 14) - aryl - ( 1 -C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, ( C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl represents a carbonyl]
c2) Reaction of an indole compound or heteroindole compound with a reaction reagent having an appropriate nucleophilic leaving group, optionally simultaneously or in advance while removing the substituent R9 of the indole nitrogen atom:

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C、DおよびXは冒頭に定義したものを表し、Zは窒素原子、およびR10は水素原子を表し、かつ
R11およびR12は相互に無関係に離核性の脱離基、たとえばハロゲン原子、たとえば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、(C〜C)−アルコキシまたはイミダゾリドを表す]。
Figure 2005508898
[Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 9, A, B, C, D and X represent those defined at the beginning, Z represents a nitrogen atom, and R 10 represents a hydrogen atom, and R11 and R12 independently of each other represent a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, (C 1 -C 6 ) -alkoxy or imidazolide.

しかし特に有利には、一般式II   However, it is particularly advantageous to use the general formula II

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9、A、B、CおよびDは冒頭に定義したものを表す]の単離した、または現場で得られるインドール−またはヘテロインドールカルボン酸イミダゾリドをグリニャール反応試薬と反応させ、
一般式III
Figure 2005508898
Indole- or heteroindolecarboxylic acid imidazolide, wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 9, A, B, C and D are as defined at the beginning, or obtained in situ Is reacted with a Grignard reaction reagent,
Formula III

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、CおよびDは冒頭に定義したものを表す]のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体をヒドロキシルアミンと反応させ、
一般式IV
Figure 2005508898
Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 9, A, B, C and D are as defined at the beginning, are reacted with hydroxylamine,
Formula IV

Figure 2005508898
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、CおよびDは冒頭に定義したものを表す]のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体をN,N′−カルボニルジイミダゾールにより環化させて一般式V
Figure 2005508898
Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, A, B, C and D are as defined at the beginning, and the indole or heteroindole derivative is cyclized with N, N′-carbonyldiimidazole. General formula V

Figure 2005508898
のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体が得られ、かつ
式中でR1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、CおよびDは冒頭に定義したものを表し、かつR9は水素原子である上記の一般IIIのインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体を、塩基としてたとえば水素化ナトリウムの存在下で場合により置換されたフェニル酢酸ハロゲン化物により環化させて一般式VI
Figure 2005508898
And R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C and D are as defined at the beginning, and R9 is a hydrogen atom The above indole or heteroindole derivatives of general III can be cyclized with an optionally substituted phenylacetic acid halide in the presence of, for example, sodium hydride as a base to give a compound of general formula VI

Figure 2005508898
のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体が得られるるように製造を実施する。
Figure 2005508898
The production is carried out in such a way that an indole derivative or a heteroindole derivative is obtained.

原料として使用され、一部、市販されているか、または文献から公知である化合物は、文献から公知の方法により得られ、さらにその製造は実施例に記載されている。文献から公知の方法はたとえばL. and M. Fieser, Organische Chemie、第2版、1979年、第1417〜1483頁ならびに該文献の第1481〜1483に引用されている文献Houben-Weyl-Mueller、Methoden der organischen ChemieおよびUllmanns Encyclopaedie der technischen Chemieに記載されている。   Compounds which are used as starting materials and are partly commercially available or known from the literature are obtained by methods known from the literature and their preparation is described in the examples. Methods known from the literature are described, for example, in the literature Houben-Weyl-Mueller, Methoden, cited in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2nd edition, 1979, pages 1417 to 1483 and 1481-1484 of the literature. der organischen Chemie and Ullmanns Encyclopaedie der technischen Chemie.

さらに得られる一般式Iの化合物はそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして分離することができる。従ってたとえばラセミ体として生じる得られる一般式Iの化合物を自体公知の方法によりその鏡像異性体に分離し、かつ少なくとも2つの非対称炭素原子を有する一般式Iの化合物をその物理化学的な相違に基づいて自体公知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によりそのジアステレオマーとして分離することができ、これらがラセミ体の形で生じる場合、引き続き上記のとおりにエナンチオマーとして分離することができる。   Furthermore, the resulting compounds of general formula I can be separated as their enantiomers and / or diastereomers. Thus, for example, the compounds of general formula I obtained as racemates are separated into their enantiomers by methods known per se and the compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms are based on their physicochemical differences Can be separated as their diastereomers in a manner known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, and if they occur in racemic form, they can subsequently be separated as enantiomers as described above. .

エナンチオマーの分離は有利にはカラムクロマトグラフィーによる分離によってキラルな相を用いて、または光学活性な溶剤からの再結晶により、またはラセミ化合物と塩または誘導体、たとえばエステルまたはアミドを形成する光学活性な物質との反応により行う。   Separation of enantiomers is preferably optically active substances which form chiral salts by separation by column chromatography or by recrystallization from optically active solvents or form racemates and salts or derivatives such as esters or amides. By reaction with.

さらに得られる式Iの化合物をその塩、特に製薬のために適用するために、無機酸または有機酸を用いてその薬理学的および生理学的に認容性の塩へと変換することができる。このために酸としてたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が考えられる。   Furthermore, the resulting compounds of formula I can be converted into their pharmacologically and physiologically acceptable salts using inorganic or organic acids, in order to be applied for their salts, in particular pharmaceuticals. For this purpose, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid can be considered.

さらに式Iの化合物は、酸性の基、たとえばカルボキシル基を有している場合には、所望の場合には無機塩基または有機塩基を用いてその塩、特に製薬のために適用するためにその生理学的に認容性の塩へと変換することができる。この場合、塩基としてたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが考えられる。   In addition, the compounds of formula I, if they have an acidic group, for example a carboxyl group, can be used for their salts, especially for pharmaceutical applications, using inorganic or organic bases if desired. Can be converted to an acceptable salt. In this case, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine can be considered as bases.

本発明を以下で実施例に基づいて詳細に説明するが、ただし本発明はこれらの例に限定されるものではない。   The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.

本発明による2−アシルインドールを製造するための一般的な規定
方法A)イミダゾール−1−イル−(1H−インドール−2−イル)−メタノンの単離および引き続き有機金属反応試薬との反応
テトラヒドロフラン200ml中の5−メトキシインドール−2−カルボン酸60ミリモル(11.47g)の溶液に、室温で撹拌下に、テトラヒドロフラン250ml中のN,N′−カルボニルジイミダゾール72ミリモル(11.67g、1.2当量)の溶液を60分以内に滴加した。さらに15分間撹拌した後、溶剤を回転蒸発器により留去し、かつ残留物をテトラヒドロフラン:ヘキサン=3:2 220mlから再結晶させた。イミダゾール−1−イル(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノンが橙褐色の固体として得られた。融点:>300℃(分解)
General specification for the preparation of 2-acylindoles according to the invention Method A) Isolation of imidazol-1-yl- (1H-indol-2-yl) -methanone and subsequent reaction with organometallic reaction reagent 200 ml of tetrahydrofuran To a solution of 60 mmol (11.47 g) of 5-methoxyindole-2-carboxylic acid in 72 ml of N, N'-carbonyldiimidazole (11.67 g, 1.2 in 1.2 ml of tetrahydrofuran) at room temperature with stirring. Eq.) Was added dropwise within 60 minutes. After further stirring for 15 minutes, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue was recrystallized from 220 ml of tetrahydrofuran: hexane = 3: 2. Imidazol-1-yl (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone was obtained as an orange-brown solid. Melting point:> 300 ° C (decomposition)

Figure 2005508898
Figure 2005508898

テトラヒドロフラン(3ml/ミリモル)中、1当量のイミダゾール−1−イル−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノニンの溶液に0℃で内部温度が5℃を超えないように有機金属化合物2.2当量を滴加した。該反応の反応率を薄層クロマトグラフィーにより追跡した(溶離剤 酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。反応の終了後、反応溶液に水(10ml/ミリモル)を添加し、かつ濃塩酸を用いてpH値を6に調整した。有機相を分離し、かつ抽出した水相を酢酸エチルで3回(そのつど2ml/ミリモル)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で留去し、かつ残留物をアルコールから結晶化させた。   Organometallic in a solution of 1 equivalent of imidazol-1-yl- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone in tetrahydrofuran (3 ml / mmol) at 0 ° C. so that the internal temperature does not exceed 5 ° C. 2.2 equivalents of compound were added dropwise. The reaction rate of the reaction was followed by thin layer chromatography (eluent ethyl acetate: hexane = 1: 1). After completion of the reaction, water (10 ml / mmol) was added to the reaction solution, and the pH value was adjusted to 6 using concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated and the extracted aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (each time 2 ml / mmol). After drying the combined organic phases with magnesium sulfate, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue was crystallized from alcohol.

例A1:
試薬A1:塩化メチルマグネシウム;テトラヒドロフラン中で3.0Mの溶液
Example A1:
Reagent A1: Methyl magnesium chloride; 3.0M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
Figure 2005508898

1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−エタノン、融点:164〜167℃(2−プロパノール)。   1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone, melting point: 164-167 ° C. (2-propanol).

例A2:
試薬A2:臭化フェニルマグネシウム;ジエチルエーテル中で3.0Mの溶液
Example A2:
Reagent A2: Phenylmagnesium bromide; 3.0M solution in diethyl ether

Figure 2005508898
(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−フェニル−メタノン、融点:164〜166℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone, melting point: 164-166 ° C (n-butanol).

例A3:
試薬A3:3−メトキシフェニルマグネシウムブロミド;テトラヒドロフラン中で1.0Mの溶液
Example A3:
Reagent A3: 3-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン;融点143〜145℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone; mp 143-145 ° C. (n-butanol).

例A4:
試薬A4:4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、テトラヒドロフラン中で0.5Mの溶液
Example A4:
Reagent A4: 4-Methoxyphenylmagnesium bromide, 0.5 M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン;融点155〜158℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl)-(4-methoxyphenyl) -methanone; mp 155-158 ° C. (n-butanol).

例A5:
試薬A5:4−クロロフェニルマグネシウムブロミド、ジエチルエーテル中で1.0Mの溶液
Example A5:
Reagent A5: 4-chlorophenylmagnesium bromide, 1.0 M solution in diethyl ether

Figure 2005508898
(4−クロロフェニル)−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;融点:190〜192℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
(4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone; melting point: 190-192 ° C. (n-butanol).

例A6:
試薬A6:2−チエニルリチウム、テトラヒドロフラン中で1.0Mの溶液
Example A6:
Reagent A6: 2-thienyl lithium, 1.0 M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
Figure 2005508898

(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−チオフェン−2−イル−メタノン;融点:152〜154℃(n−ブタノール)
方法B)ワンポット法:イミダゾール−1−イル−(1H−インドール−2−イル)−メタノン、および引き続き有機金属試薬との現場での反応。
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -thiophen-2-yl-methanone; melting point: 152-154 ° C. (n-butanol)
Method B) One-pot method: In situ reaction with imidazol-1-yl- (1H-indol-2-yl) -methanone and subsequently with an organometallic reagent.

テトラヒドロフラン(2ml/ミリモル)中のインドール−2−カルボン酸25ミリモルの溶液に撹拌下および不活性ガス雰囲気下に室温で20分以内にテトラヒドロフラン(3ml/ミリモル)中のN,N′−カルボニルジイミダゾール26ミリモル(1.05当量)の溶液を滴加した。さらに60分撹拌した後に、反応溶液を0℃に冷却し、かつ内部の温度が5℃を超えないように有機金属化合物3.5当量を滴加した(約60分)。該反応の反応率を薄膜クロマトグラフィーにより追跡した(溶離剤 酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。反応の終了後に反応溶液に水(10ml/ミリモル)を添加し、かつ濃塩酸を用いてpH値を6に調節した。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで3回(そのつど2ml/ミリモル)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で留去し、かつ残留物をアルコールから再結晶させた。   To a solution of 25 mmol of indole-2-carboxylic acid in tetrahydrofuran (2 ml / mmol), N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran (3 ml / mmol) within 20 minutes at room temperature under stirring and under an inert gas atmosphere. A 26 mmol (1.05 eq) solution was added dropwise. After stirring for another 60 minutes, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and 3.5 equivalents of an organometallic compound was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 5 ° C. (about 60 minutes). The reaction rate of the reaction was followed by thin film chromatography (eluent ethyl acetate: hexane = 1: 1). After completion of the reaction, water (10 ml / mmol) was added to the reaction solution, and the pH value was adjusted to 6 using concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (each time 2 ml / mmol). After drying the combined organic phases with magnesium sulfate, the solvent was distilled off on a rotary evaporator and the residue was recrystallised from alcohol.

例B1:
エダクト:インドール−2−カルボン酸
試薬B1:2−メトキシフェニルマグネシウムブロミド;テトラヒドロフラン中で1.0Mの溶液
Example B1:
Educt: Indole-2-carboxylic acid reagent B1: 2-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
(1H−インドール−2−イル)−(2−メトキシフェニル)−メタノン、融点:129〜130℃(エタノール:水=4:1)。
Figure 2005508898
(1H-Indol-2-yl)-(2-methoxyphenyl) -methanone, melting point: 129-130 ° C. (ethanol: water = 4: 1).

例B2:
エダクト:インドール−2−カルボン酸
試薬A3:3−メトキシフェニルマグネシウムブロミド;テトラヒドロフラン中で1.0Mの溶液
Example B2:
Educt: Indole-2-carboxylic acid reagent A3: 3-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
(1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン、融点:119〜121℃(2−プロパノール)。
Figure 2005508898
(1H-Indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone, melting point: 119-121 ° C. (2-propanol).

例B3:
エダクト:5−メトキシインドール−2−カルボン酸
試薬A1:塩化メチルマグネシウムブロミド;テトラヒドロフラン中で3.0Mの溶液
Example B3:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent A1: methylmagnesium chloride bromide; 3.0M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−エタノン、融点:164〜167℃(2−プロパノール)。
Figure 2005508898
1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone, melting point: 164-167 ° C. (2-propanol).

例B4:
エダクト:5−メトキシインドール−2−カルボン酸
試薬B4:塩化エチルマグネシウム;テトラヒドロフラン中で3.0Mの溶液
Example B4:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent B4: ethylmagnesium chloride; 3.0M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−プロパン−1−オン、融点:173〜175℃(2−プロパノール)。
Figure 2005508898
1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -propan-1-one, melting point: 173-175 ° C. (2-propanol).

例B5:
エダクト:5−メトキシインドール−2−カルボン酸
試薬A2:臭化フェニルマグネシウム;ジエチルエーテル中で3.0Mの溶液
Example B5:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent A2: phenylmagnesium bromide; 3.0M solution in diethyl ether

Figure 2005508898
(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−フェニル−メタノン、融点:164〜166℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone, melting point: 164-166 ° C (n-butanol).

例B6:
エダクト:5−メトキシインドール−2−カルボン酸
試薬A3:3−メトキシフェニルマグネシウムブロミド;テトラヒドロフラン中1.0M溶液
Example B6:
Educt: 5-methoxyindole-2-carboxylic acid reagent A3: 3-methoxyphenylmagnesium bromide; 1.0 M solution in tetrahydrofuran

Figure 2005508898
(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン、融点:143〜145℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone, melting point: 143-145 ° C. (n-butanol).

本発明によるオキサジアザ誘導体を製造するための一般的な規定
方法C)インドール−2−イル−オキシムの製造、単離および精製および引き続きN,N′−カルボニルジイミダゾールとの反応
C1)インドール−2−イル−オキシムの一般的な合成:
エタノール(10ml/ミリモル)中の、方法AまたはBにより製造した2−アシルインドール1当量の懸濁液に固体のヒドロキシルアミン塩酸塩1.5当量を添加し、かつ引き続き撹拌下でメタノール中0.5Mの、水酸化カリウム3.0当量を5分以内に添加した。還流(DC−コントロール)下で3〜9時間加熱し、反応溶液を室温に冷却した後に水中(150ml/ミリモル)に注ぎ、かつ塩酸を用いてpH値を6に調節した。形成された沈殿物を単離し、かつアルコール/水から再結晶させた。沈殿物が形成されない場合、有機相を分離し、酢酸エチルを用いて水相を3回抽出し(そのつど2ml/ミリモル)、合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、回転蒸発器で溶剤を留去し、かつ引き続き生成物を再結晶により精製するか、または粗生成物をC2によりさらに反応させた(方法例D)。
General definition for the preparation of oxadiaza derivatives according to the invention Method C) Preparation, isolation and purification of indol-2-yl-oxime and subsequent reaction with N, N'-carbonyldiimidazole C1) Indole-2- General synthesis of yl-oximes:
To a suspension of 1 equivalent of 2-acylindole prepared by Method A or B in ethanol (10 ml / mmol), 1.5 equivalents of solid hydroxylamine hydrochloride is added and subsequently stirred to 0. 5 M of 3.0 equivalents of potassium hydroxide was added within 5 minutes. The mixture was heated under reflux (DC-control) for 3 to 9 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, poured into water (150 ml / mmol), and the pH value was adjusted to 6 with hydrochloric acid. The formed precipitate was isolated and recrystallized from alcohol / water. If no precipitate is formed, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate (in each case 2 ml / mmol), the combined organic phases are dried over magnesium sulphate and the solvent is removed on a rotary evaporator. Distilled off and subsequently the product was purified by recrystallization or the crude product was further reacted with C2 (Method Example D).

例C1.1(D−81687):
エダクトA1:1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−エタノン
Example C1.1 (D-81687):
Educt A1: 1- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone

Figure 2005508898
1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−エタノンオキシム;融点:148〜150℃(2−プロパノール)。
Figure 2005508898
1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone oxime; melting point: 148-150 ° C. (2-propanol).

例C1.2(D−81690):
エダクトB4:1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−プロパン−1−オン
Example C1.2 (D-81690):
Educt B4: 1- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -propan-1-one

Figure 2005508898
1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−プロパン−1−オンオキシム;融点:163〜165℃(2−プロパノール)。
Figure 2005508898
1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -propan-1-one oxime; Melting point: 163-165 ° C. (2-propanol).

例C1.3(D−70258):
エダクトA2:(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−フェニル−メタノン
Example C1.3 (D-70258):
Educt A2: (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone

Figure 2005508898
(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−フェニル−メタノンオキシム;融点:150〜152℃(2−プロパノール:水=2:3)。
Figure 2005508898
(5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone oxime; Melting point: 150-152 ° C. (2-propanol: water = 2: 3).

例C1.4(D−70745):
エダクトA5:(4−クロロフェニル)−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン
Example C1.4 (D-70745):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone

Figure 2005508898
(4−クロロフェニル)−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノンオキシム;粗生成物(HPLC純度:81%)。
Figure 2005508898
(4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone oxime; crude product (HPLC purity: 81%).

C2)1H−インドール−2−イル−メタノンオキシムとN,N′−カルボニルジイミダゾールとの反応
テトラヒドロフラン(30ml/ミリモル)中、1当量の1H−インドール−2−イル−メタノンオキシムの溶液に、固体のN,N′−カルボニルジイミダゾール1.2当量を添加し、かつ還流下(DCコントロール)で1〜3時間加熱した。室温に冷却した後に反応溶液を水(400ml/ミリモル)に注ぎ、形成された沈殿物を単離し、かつアルコールから再結晶させた。沈殿物が形成されない場合、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルを用いて3回(そのつど2ml/ミリモル)抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後に溶剤を回転蒸発器により留去し、かつシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を標準圧力下で精製した(溶離剤 酢酸エステル:ヘキサン=1:3)。
C2) Reaction of 1H-indol-2-yl-methanone oxime with N, N′-carbonyldiimidazole To a solution of 1 equivalent of 1H-indol-2-yl-methanone oxime in tetrahydrofuran (30 ml / mmol) , 1.2 equivalents of solid N, N′-carbonyldiimidazole was added and heated under reflux (DC control) for 1-3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water (400 ml / mmol), the precipitate formed was isolated and recrystallized from alcohol. If no precipitate formed, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (each time 2 ml / mmol). After drying the combined organic phases with magnesium sulfate, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the product is purified by column chromatography on silica gel under standard pressure (eluent acetate: hexane = 1: 3).

例C2.1(D−81688):
エダクトC1.1:1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−エタノンオキシム
Example C2.1 (D-81688):
Educt C1.1: 1- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -ethanone oxime

Figure 2005508898
3−メチル−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a](5−メトキシインドール)−6−オン;融点:217〜220℃(2−プロパノール)。
Figure 2005508898
3-Methyl-1,2,5-oxadiazino [4,5-a] (5-methoxyindole) -6-one; melting point: 217-220 ° C. (2-propanol).

例C2.2(D−81691):
エダクトC1.2:1−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−プロパン−1−オン−オキシム
Example C2.2 (D-81691):
Educt C1.2: 1- (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -propan-1-one-oxime

Figure 2005508898
3−エチル−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a](5−メトキシインドール)−6−オン;融点:208〜212℃(2−ブタノール)。
Figure 2005508898
3-ethyl-1,2,5-oxadiazino [4,5-a] (5-methoxyindole) -6-one; melting point: 208-212 ° C. (2-butanol).

例C2.3(D−70260):
エダクトC1.3:(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−フェニル−メタノンオキシム
Example C2.3 (D-70260):
Educt C1.3: (5-Methoxy-1H-indol-2-yl) -phenyl-methanone oxime

Figure 2005508898
3−フェニル−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a](5−メトキシインドール)−6−オン;融点:198〜200℃(2−ブタノール)。
Figure 2005508898
3-Phenyl-1,2,5-oxadiazino [4,5-a] (5-methoxyindole) -6-one; melting point: 198-200 ° C. (2-butanol).

方法D)製造された1H−インドール−2−イル−メタノンオキシムとN,N′−カルボニルジイミダゾールとの直接の反応
次のオキサ−ジアザ誘導体を規定C1により合成したが、ただし精製しないでさらにC2により反応させた。
Method D) Direct reaction of the prepared 1H-indol-2-yl-methanone oxime with N, N'-carbonyldiimidazole The following oxa-diaza derivatives were synthesized according to Normal C1, but without further purification. Reacted with C2.

例D1(D−81362):
エダクトB1:(1H−インドール−2−イル)−(2−メトキシフェニル)−メタノン
Example D1 (D-81362):
Educt B1: (1H-Indol-2-yl)-(2-methoxyphenyl) -methanone

Figure 2005508898
3−(2−メトキシフェニル)−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a]インドール−6−オン;融点:160〜162℃(カラムクロマトグラフィー)。
Figure 2005508898
3- (2-methoxyphenyl) -1,2,5-oxadiazino [4,5-a] indol-6-one; melting point: 160-162 ° C. (column chromatography).

例D2(D−81361):
エダクトB2:(1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン
Example D2 (D-81361):
Educt B2: (1H-Indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone

Figure 2005508898
3−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a]インドール−6−オン;融点:129〜130℃(カラムクロマトグラフィー)。
Figure 2005508898
3- (3-methoxyphenyl) -1,2,5-oxadiazino [4,5-a] indol-6-one; melting point: 129-130 ° C. (column chromatography).

例D3(D−81462):
エダクトA3:(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン
Example D3 (D-81462):
Educt A3: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone

Figure 2005508898
3−(3−メトキシフェニル)−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a](5−メトキシインドール)−6−オン;融点:171〜173℃(エタノール)。
Figure 2005508898
3- (3-methoxyphenyl) -1,2,5-oxadiazino [4,5-a] (5-methoxyindole) -6-one; melting point: 171-173 ° C. (ethanol).

例D4(D−70744):
エダクトA5:(4−クロロフェニル)−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン
Example D4 (D-70744):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone

Figure 2005508898
3−(4−クロロフェニル)−1,2,5−オキサジアジノ[4,5−a](5−メトキシインドール)−6−オン;融点:227〜230℃(n−ブタノール)。
Figure 2005508898
3- (4-Chlorophenyl) -1,2,5-oxadiazino [4,5-a] (5-methoxyindole) -6-one; melting point: 227-230 ° C. (n-butanol).

種々の置換インドール−2−カルボン酸誘導体から出発して前記の合成法CおよびDにより以下の本発明による化合物(例番号1〜324)を製造することができる。   Starting from various substituted indole-2-carboxylic acid derivatives, the following compounds according to the invention (example numbers 1 to 324) can be prepared by the synthesis methods C and D described above.

エダクト   Educt

Figure 2005508898
Figure 2005508898

Figure 2005508898
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Figure 2005508898
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Figure 2005508898
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Figure 2005508898
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Figure 2005508898
Figure 2005508898

Figure 2005508898
Figure 2005508898

これらと同様に以下に記載する一般的な規定Eによって次の本発明による化合物(例325〜2634)を製造することができる:
例325〜654
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどNHを表す;
例655〜984:
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどN−CHを表す;
例985〜1314:
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどN−Cを表す;
例1315〜1644:
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどN−Cを表す;
例1645〜1974:
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどN−2−(CHO)−Cを表す;
例1975〜2304:
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどN−3−(CHO)−Cを表す;
例2305〜2634:
A、C、D、R、R1、R6およびXは前記の例1〜324に記載したものを表し、かつYはそのつどN−4−(CHO)−Cを表す;
E)本発明による1,2,4−トリアジノ[4,5−a]インドール誘導体を製造するための一般的な規定
n−ブタノール(10ml/ミリモル)中の、方法AまたはBにより製造した2−アシルインドール1当量の懸濁液に、相応するモノ置換ヒドラジン誘導体2当量および酢酸(0.5ml/ミリモル)を添加し、かつ還流下に16時間加熱した(DCコントロール)。室温に冷却した後、反応溶液を水(150ml/ミリモル)に注ぎ、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチル(10ml/ミリモル)を用いて3回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で慎重に留去し、かつ粗生成物をテトラヒドロフラン(7.5ml/ミリモル)中に溶解させた。この溶液に1.3当量のN,N′−カルボニルジイミダゾールを添加し、かつ引き続き2.1当量の水素化ナトリウム(ホワイト油中75%の分散液)を添加し、かつ2時間後に室温で還流下に48時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を水(150ml/ミリモル)に注ぎ、固体を単離し、かつ生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて標準圧力下で精製した(溶離剤 ジエチルエーテル:ヘキサン=1:2)。
Analogously to these, the following compounds according to the invention (Examples 325 to 2634) can be prepared according to the general rule E described below:
Examples 325-654
A, C, D, R, R1, R6 and X represent those described in Examples 1 to 324 above, and Y represents NH each time;
Examples 655-984:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-CH 3 thereof;
Examples 985-1314:
A, C, D, R, R1, R6 and X represent those described in Examples 1 to 324 above, and Y represents N—C 2 H 5 each time;
Examples 1315 to 1644:
A, C, D, R, R1, R6 and X represent those described in Examples 1-324 above, and Y represents N—C 6 H 5 each time;
Examples 1645-1974:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-2- (CH 3 O) -C 6 H 4 thereof;
Examples 1975-2304:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-3- (CH 3 O) -C 6 H 4 thereof;
Examples 2305-2634:
A, C, D, R, R1, R6 and X are each as described in the examples 1 to 324, and Y represents in each case N-4- (CH 3 O) -C 6 H 4 thereof;
E) General specification for the preparation of 1,2,4-triazino [4,5-a] indole derivatives according to the invention 2-prepared by method A or B in n-butanol (10 ml / mmol) To a suspension of 1 equivalent of acylindole, 2 equivalents of the corresponding mono-substituted hydrazine derivative and acetic acid (0.5 ml / mmol) were added and heated under reflux for 16 hours (DC control). After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into water (150 ml / mmol), the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (10 ml / mmol). After drying the combined organic phases over magnesium sulfate, the solvent was carefully distilled off on a rotary evaporator and the crude product was dissolved in tetrahydrofuran (7.5 ml / mmol). To this solution is added 1.3 equivalents of N, N'-carbonyldiimidazole, followed by 2.1 equivalents of sodium hydride (75% dispersion in white oil) and after 2 hours at room temperature. Heated under reflux for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into water (150 ml / mmol), the solid is isolated and the product is purified by column chromatography on silica gel under standard pressure (eluent diethyl ether: hexane = 1). : 2).

例E1(D−70746):
エダクトA5:(4−クロロフェニル)−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン
試薬E1:フェニルヒドラジン
Example E1 (D-70746):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone reagent E1: Phenylhydrazine

Figure 2005508898
2−フェニル−6−(4−クロロフェニル)−1,2,4−トリアジノ[4,5−a](5−メトキシインドール)−3−オン;融点:155〜158℃。
Figure 2005508898
2-phenyl-6- (4-chlorophenyl) -1,2,4-triazino [4,5-a] (5-methoxyindole) -3-one; melting point: 155-158 [deg.] C.

F)本発明によるピロロ[1,2−a]インドール誘導体を製造するための一般的な規定
N,N′−ジメチルホルムアミド(10ml/ミリモル)中の、方法AまたはBにより製造した2−アシルインドール1当量の溶液に少量ずつ、1.1当量の固体の水素化ナトリウム(ホワイト油中60〜75%の分散液)を添加し、かつ室温で5分撹拌した後に90℃で1時間加熱した。引き続き再度室温に冷却し、相応する置換フェナシルハロゲン化物1.1当量を滴加し、かつ改めて3〜8時間(DCコントロール)90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を水(150ml/ミリモル)に注ぎ、形成された沈殿物を単離し、該沈殿物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより標準圧力下で精製した(溶離剤 ジエチルエーテル:ヘキサン=1:3)。
F) General specification for the preparation of pyrrolo [1,2-a] indole derivatives according to the invention 2-acylindoles prepared by method A or B in N, N'-dimethylformamide (10 ml / mmol) To each 1 equivalent solution, 1.1 equivalents of solid sodium hydride (60-75% dispersion in white oil) was added and stirred at room temperature for 5 minutes before heating at 90 ° C. for 1 hour. Subsequently it was cooled again to room temperature, 1.1 equivalents of the corresponding substituted phenacyl halide was added dropwise and again heated to 90 ° C. for 3-8 hours (DC control). After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into water (150 ml / mmol), the precipitate formed is isolated, and the precipitate is purified by column chromatography on silica gel under standard pressure (eluent diethyl ether : Hexane = 1: 3).

例F1(D−80786):
エダクトA5:(4−クロロフェニル)−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン
Example F1 (D-80786):
Educt A5: (4-Chlorophenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl) -methanone

Figure 2005508898
1−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−フェニル−3a−アザ−シクロペンタ[a]インデン−3−オン;融点152〜155℃。
Figure 2005508898
1- (4-Chlorophenyl) -6-methoxy-2-phenyl-3a-aza-cyclopenta [a] inden-3-one; mp 152-155 ° C.

例F2(D−80815):
エダクトB6:(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン
Example F2 (D-80815):
Educt B6: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone

Figure 2005508898
6−メトキシ−1−(3−メトキシフェニル)−2−フェニル−3a−アザ−シクロペンタ[a]インデン−3−オン;融点111〜113℃。
Figure 2005508898
6-methoxy-1- (3-methoxyphenyl) -2-phenyl-3a-aza-cyclopenta [a] inden-3-one; mp 111-113 ° C.

例F3(D−80816):
エダクトB6:(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(3−メトキシフェニル)−メタノン
Example F3 (D-80816):
Educt B6: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl) -methanone

Figure 2005508898
6−メトキシ−1,2−ビス(3−メトキシフェニル)−3a−アザ−シクロペンタ[a]インデン−3−オン;融点112〜114℃。
Figure 2005508898
6-methoxy-1,2-bis (3-methoxyphenyl) -3a-aza-cyclopenta [a] inden-3-one; mp 112-114 ° C.

例F4(D−80819):
エダクトA4:(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシフェニル)−メタノン
Example F4 (D-80819):
Educt A4: (5-methoxy-1H-indol-2-yl)-(4-methoxyphenyl) -methanone

Figure 2005508898
2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−3a−アザ−シクロペンタ[a]インデン−3−オン;融点157〜160℃。
Figure 2005508898
2- (4-Fluorophenyl) -6-methoxy-1- (4-methoxyphenyl) -3a-aza-cyclopenta [a] inden-3-one; mp 157-160 ° C.

種々に置換されたインドール−1−カルボン酸誘導体から出発して前記の合成規定Fに従って次の本発明による化合物(例2635〜3842)を製造することができる:
エダクト:
Starting from variously substituted indole-1-carboxylic acid derivatives, the following compounds according to the invention (Examples 2635 to 3842) can be prepared according to the above synthesis rule F:
Educt:

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これらと同様に、一般的な規定Fに従って次の本発明による化合物(例3843〜6260)もまた製造することができる:
例3843〜5051:
A、C、D、R、R1、R6、R8およびXは前記の例2635〜3842に記載したものを表し、かつYはそのつどS(O)を表す;
例5052〜6260:
A、C、D、R、R1、R6、R8およびXは前記の例2635〜3842に記載したものを表し、かつYはそのつどSOを表す。
Analogously to these, the following compounds according to the invention (Examples 3843-6260) can also be prepared according to general rule F:
Examples 3843-5051:
A, C, D, R, R1, R6, R8 and X represent those described in Examples 2635 to 3842 above, and Y represents S (O) each time;
Examples 5052-6260:
A, C, D, R, R1, R6, R8 and X are each as described in the previous example from 2635 to 3842, and Y represents in each case SO 2.

薬理試験の結果
選択された腫瘍モデルにおけるインビボ試験により次の薬理活性が判明した。
Pharmacological test results In vivo studies in selected tumor models revealed the following pharmacological activity.

例1:抗増殖特性
物質D−70260、D−70744、D−80815、D−80816およびD−80819(例C2.3、D4、F2、F3およびF4)を増殖試験(Scudiero等、Cancer Res., 48:4827〜33、1987)において樹立細胞株を用いてその抗増殖活性について試験した。使用した試験はミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性を決定し、かつ細胞バイタリティおよび間接的に細胞数の決定を可能にする。
Example 1: Antiproliferative properties Substances D-70260, D-70744, D-80815, D-80816 and D-80819 (Examples C2.3, D4, F2, F3 and F4) were tested for proliferation (Scudiero et al., Cancer Res. 48: 4827-33, 1987) using an established cell line for its antiproliferative activity. The test used determines mitochondrial dehydrogenase activity and allows determination of cell vitality and indirectly cell number.

使用される細胞株はヒトの細胞株HeLa/KB(CCL17)、SK−OV−3(HTB77)、MCF−7(HTB22)およびマウスの白血病細胞株L1210(CCL219)である。これらは極めて良好の特徴付けられた樹立細胞株であり、ATCCから得られ、かつ培養されたものである。   The cell lines used are the human cell lines HeLa / KB (CCL17), SK-OV-3 (HTB77), MCF-7 (HTB22) and the murine leukemia cell line L1210 (CCL219). These are very well characterized established cell lines, obtained from ATCC and cultured.

第1表にまとめた結果は、物質D−70260、D−70744およびD−80816(例C2.3、D4およびF3)の極めて有効な抗増殖活性を示している。これに対して構造的に類似した化合物D−80815およびD−80819(例F2およびF4)は顕著な作用は示さない。従って定義された構造−作用の関係が生じる。   The results summarized in Table 1 indicate the highly effective antiproliferative activity of substances D-70260, D-70744 and D-80816 (Examples C2.3, D4 and F3). In contrast, structurally similar compounds D-80815 and D-80819 (Examples F2 and F4) do not show significant effects. Thus, a defined structure-action relationship arises.

Figure 2005508898
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図1は、細胞株HeLa/KB、SK−OV−3、MCF−7およびL1210(A)を用いたXTT細胞毒性試験におけるD−80816(例F3)の、濃度に依存する抗増殖活性をグラフにより記載している。   FIG. 1 is a graph showing the concentration-dependent antiproliferative activity of D-80816 (Example F3) in an XTT cytotoxicity test using cell lines HeLa / KB, SK-OV-3, MCF-7 and L1210 (A). It is described by.

例2:インビボの中空繊維モデル中でのD−80816(例F3)の効果
動物モデル(ヌードマウス)における有効性および効果を測定するために細胞株HeLa/KB、MCF−7およびL1210を、腹腔内または皮下に移植した中空繊維中で培養した(Hollingshead等、Life Science 57, 131-41、1995)。試験物質D−80816を100mg/kgの用量で腹腔内に4回投与した。5日目の治療の終了後に繊維を外植し、かつ含有されている腫瘍細胞の細胞バイタリティーをXTTアッセイにより測定した。LD50>1000mg/kg(腹腔内)の一般的な毒性において全ての細胞株および移植箇所で、D−80816に関して100%の最大の阻害値が明らかになった。
Example 2: Effect of D-80816 (Example F3) in an in vivo hollow fiber model Cell lines HeLa / KB, MCF-7 and L1210 were injected into the peritoneal cavity to determine efficacy and effect in an animal model (nude mice). They were cultured in hollow fibers implanted in or under the skin (Hollingshead et al., Life Science 57, 131-41, 1995). Test substance D-80816 was administered 4 times intraperitoneally at a dose of 100 mg / kg. Fibers were explanted after the end of treatment on day 5 and the cellular vitality of the contained tumor cells was measured by XTT assay. A maximum inhibition value of 100% was revealed for D-80816 in all cell lines and transplant sites at a general toxicity of LD 50 > 1000 mg / kg (intraperitoneal).

Figure 2005508898
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例3:RKOp27モデルにおけるD−80816の細胞周期特異的な効果
細胞周期特的な効果を調査するためのモデルとしてRKOp27細胞系を使用した(M. Schmidt等、Oncogene 19(20): 2423-9、2000)。RKOはヒトの結腸癌系であり、該細胞系中で細胞周期阻害物質p27Klp1はエクジソン発現系により誘導されて発現し、かつG1に特異的な細胞周期の停止につながる(図2)。非特異的に作用する物質は、G1中のRKO細胞が停止しているか、いないかに依存して増殖を阻害する。これに対して細胞周期特異的な物質、たとえばチューブリン阻害剤は、細胞が停止しておらず、かつ細胞周期が進行している場合にのみ細胞毒性である。ここでD−80816は細胞周期特異的な効果を示す、つまり濃度に依存した抗増殖作用は誘導されておらず、かつ細胞周期のG1で停止していない細胞においてのみ測定可能である(図3)。従ってD−80816およびその誘導体の定義された分子作用機構から出発すべきである。
Example 3: Cell cycle specific effects of D-80816 in the RKOp27 model The RKOp27 cell line was used as a model to investigate cell cycle specific effects (M. Schmidt et al., Oncogene 19 (20): 2423-9 2000). RKO is a human colon cancer line in which the cell cycle inhibitor p27 Klp1 is induced and expressed by the ecdysone expression system and leads to cell cycle arrest specific to G1 (FIG. 2). Substances acting non-specifically inhibit proliferation depending on whether RKO cells in G1 are arrested or not. In contrast, a cell cycle specific substance, such as a tubulin inhibitor, is cytotoxic only when the cells are not arrested and the cell cycle is in progress. Here, D-80816 shows a cell cycle-specific effect, that is, the concentration-dependent antiproliferative action is not induced, and it can be measured only in cells that are not stopped at G1 in the cell cycle (FIG. 3). ). Therefore, we should start with the defined molecular mechanism of action of D-80816 and its derivatives.

Figure 2005508898
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使用した方法の記載
細胞のデヒドロゲナーゼ活性に関するXTT試験
付着成長腫瘍細胞系HeLa/KB、SK−OV−3、MCF−7、L1210およびRKOを標準条件下にガス処理培養器中、37℃、CO 5%および空気湿度95%で培養した。試験1日目に細胞をトリプシン/EDTAにより分離し、かつ遠心分離によりペレット化した。その後、細胞ペレットをそのつどの培地中、相応する細胞数で再懸濁させ、かつ96穴の微量滴定プレートに移した。次いで該プレートをガス処理培養室中で一夜培養した。試験物質を10mMの原液としてDMSOに添加し、かつ試験2日目に相応する濃度の培地で希釈した。次いで培地中の物質を細胞に添加し、かつガス処理培養室中で45時間培養した。コントロールとして試験物質で処理していない細胞を使用した。XTTアッセイのために1mg/ml XTT(ナトリウム3′−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸)をRPMI−1640媒体中に溶解し、フェノールレッドを添加しなかった。さらにリン酸塩緩衝食塩溶液(PBS)中のPMS(N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート)0.383mg/mlの溶液を製造した。試験4日目に、試験物質と共に45時間培養した細胞プレート上に、XTT−PMS−混合物75μl/穴をピペットで添加した。ここに使用の直前にXTT溶液をPMS溶液と共に50:1(体積:体積)の比で混合した。引き続き細胞プレートをガス処理培養室中でさらに3時間培養し、かつ測光器中で光学密度(OD490nm)を測定した。測定したOD490nmを用いてコントロールに対する相対的な阻害値を算出し、かつ濃度作用曲線の形で片対数でプロットした。グラフパッド(Graphpad)プログラムを用いて濃度作用曲線から回帰分析によってIC50を算出した。
Description of the method used
XTT test for cell dehydrogenase activity Adherent growth tumor cell lines HeLa / KB, SK-OV-3, MCF-7, L1210 and RKO in standard gas conditions in a gas-treated incubator at 37 ° C., 5% CO 2 and air humidity Cultured at 95%. On the first day of testing, cells were separated with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. The cell pellet was then resuspended in the respective medium with the corresponding cell number and transferred to a 96-well microtiter plate. The plates were then cultured overnight in a gas-treated culture room. Test substances were added to DMSO as a 10 mM stock solution and diluted with medium at the corresponding concentration on the second day of the test. The material in the medium was then added to the cells and cultured for 45 hours in a gas-treated culture chamber. As a control, cells not treated with the test substance were used. 1 mg / ml XTT (sodium 3 '-[1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) in RPMI-1640 medium for XTT assay No phenol red was added. In addition, a solution of 0.383 mg / ml PMS (N-methyldibenzopyrazine methyl sulfate) in phosphate buffered saline (PBS) was prepared. On the fourth day of the test, 75 μl / well of XTT-PMS-mixture was pipetted onto a cell plate incubated for 45 hours with the test substance. Immediately before use, the XTT solution was mixed with the PMS solution at a ratio of 50: 1 (volume: volume). Subsequently, the cell plate was further cultured for 3 hours in a gas-treated culture chamber, and the optical density (OD 490 nm ) was measured in a photometer. Using the measured OD 490nm , the relative inhibition value relative to the control was calculated and plotted semi-logarithm in the form of a concentration action curve. IC 50 was calculated by regression analysis from the concentration action curve using the Graphpad program.

インビボでの中空繊維モデル中での抗増殖活性の測定
腫瘍細胞株HeLa/KB、MCF−7およびL1210をポリフッ化ビニリデン中空繊維に添加し(5×10細胞/ml)、かつヌードマウスの生理学的なコンパートメント(腹腔内i.p.または皮下s.c.)移植した。それぞれの試験動物は、それぞれの腫瘍細胞株を含む中空繊維を合計して6つ(i.p.が3、s.c.が3)有していた。6匹の動物の群を試験物質(i.p.、1日1回、合計4日間)で処理した。コントロール群として、溶剤チロース単独で処理した動物を使用した。中空繊維を最後の物質投与の1日後に外植した。物質代謝活性な生細胞の割合をそれぞれの中空繊維に関してXTTアッセイ(上記を参照のこと)により測定した。ここから試験物質の抗腫瘍活性を、コントロールに対する阻害の%で測定した。
Measurement of antiproliferative activity in a hollow fiber model in vivo Tumor cell lines HeLa / KB, MCF-7 and L1210 were added to polyvinylidene fluoride hollow fibers (5 × 10 6 cells / ml) and the physiology of nude mice Transplanted (intraperitoneal ip or subcutaneous sc). Each test animal had a total of 6 hollow fibers (3 for ip and 3 for sc) containing the respective tumor cell lines. Groups of 6 animals were treated with the test substance (ip once a day for a total of 4 days). As a control group, animals treated with solvent tyrose alone were used. Hollow fibers were explanted one day after the last substance administration. The percentage of viable cells that are metabolizing active was determined for each hollow fiber by XTT assay (see above). From here, the antitumor activity of the test substance was measured in% of inhibition relative to the control.

RKOp27モデルを使用した細胞周期分析
96穴プレートを使用してアッセイを実施した。p27kip1の誘導可能な発現により細胞は完全に成長停止したが、しかし死滅しなかった。誘導した細胞および誘導していない細胞上での効果を比較することによって治療薬の作用メカニズム(細胞周期特異的)を推論することができる。誘導されていない細胞は約4倍の細胞数で接種した。というのも、誘導していない細胞と比較してアッセイの間にもはや分裂は行われないからである(誘導 2×10細胞/穴、誘導せず 約0.6×10細胞/穴)。コントロールは未処理の細胞である(+/−誘導)。誘導はムリステロン(Muristeron)A 3μMを用いて行う。1日目に細胞を曝露し(+/−ムリステロンA)、かつ37℃で24時間培養した。2日目に試験物質を添加し(コントロールDMSO)、かつ37℃でさらに48時間培養し、次いで標準XTT アッセイを実施した(上記を参照のこと)。
The assay was performed using a cell cycle analysis 96-well plate using the RKOp27 model . Inducible expression of p27 kip1 completely stopped the cells but did not die. By comparing the effects on induced and non-induced cells, the mechanism of action of the therapeutic agent (cell cycle specific) can be inferred. Non-induced cells were seeded approximately 4 times as many cells. This is because division no longer takes place during the assay compared to uninduced cells (induced 2 × 10 4 cells / well, not induced about 0.6 × 10 4 cells / well). . Controls are untreated cells (+/− induction). Induction is performed with 3 μM Muristeron A. Cells were exposed on day 1 (+/− muristerone A) and cultured at 37 ° C. for 24 hours. Test substances were added on day 2 (control DMSO) and incubated for an additional 48 hours at 37 ° C., then a standard XTT assay was performed (see above).

本発明による化合物を医薬品として哺乳動物、特にヒトにおける病気の治療、特に腫瘍疾患の治療の際に使用することができる。   The compounds according to the invention can be used as medicaments in the treatment of diseases in mammals, in particular in humans, in particular in the treatment of tumor diseases.

投与は適切な投与形で経口、局所または非経口(筋肉内、静脈内、皮下)で行うことができる。適切な投与形の例として次のものが挙げられる:
例1
作用物質50mgを含有する錠剤
組成:
(1)作用物質 50.0mg、
(2)乳糖 98.0mg、
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg、
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg、
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg、
合計 215.0mg。
製造:
(1)、(2)および(3)を混合し、かつ(4)の水溶液を用いて造粒する。乾燥した顆粒に(5)を添加して混合する。該混合物から錠剤を圧縮成形する。
Administration can be carried out orally, topically or parenterally (intramuscularly, intravenously, subcutaneously) in a suitable dosage form. Examples of suitable dosage forms include the following:
Example 1
Tablet composition containing 50 mg of active substance:
(1) Active substance 50.0 mg,
(2) Lactose 98.0 mg,
(3) Corn starch 50.0 mg,
(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg,
(5) Magnesium stearate 2.0 mg,
Total 215.0 mg.
Manufacturing:
(1), (2) and (3) are mixed and granulated using the aqueous solution of (4). Add (5) to the dried granules and mix. Tablets are compressed from the mixture.

例II
作用物質50mgを含有するカプセル
組成:
(1)作用物質 50.0mg、
(2)トウモロコシデンプン、乾燥 58.0mg、
(3)乳糖、粉末状 50.0mg、
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg、
合計 160.0mg。
製造:
(1)を(3)と共に粉砕する。該粉砕材料を強力に混合しながら(2)および(4)からなる混合物に添加する。該粉末混合物をカプセル充填装置によりサイズ3のハードゼラチンカプセルに充填する。
Example II
Capsule composition containing 50 mg of active substance:
(1) Active substance 50.0 mg,
(2) Corn starch, dried 58.0 mg,
(3) Lactose, powdery form 50.0mg,
(4) Magnesium stearate 2.0 mg,
Total 160.0 mg.
Manufacturing:
Crush (1) with (3). The ground material is added to the mixture consisting of (2) and (4) with vigorous mixing. The powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules by a capsule filling machine.

Claims (7)

一般式I
Figure 2005508898
[式中、
R1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、
A、B、CまたはDは相互に無関係にR2〜R5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
R2、R3、R4およびR5は相互に無関係に遊離電子対(結合相手のA、B、CまたはDが窒素原子を表す場合)、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド、N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−(C〜C)−アルキルアミノを表し、その際、両方の(C〜C)基は相互に1つの環を形成することができ、該環は1つもしくは複数のNH、N−(C〜C)−アルキル、OまたはSを有していてもよく、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する2つの基は相互に結合していてもよく、
R6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルコキシ、カルボキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキルからなる群から選択されており、
Xはカルボニル基(C=O)、スルホキシド基(S=O)またはスルホニル基(SO)を表し、
Yは酸素原子または基R7により置換された窒素原子(NR7)を表し、その際、
R7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルコキシ、カルボキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−(C〜C)−アルキルアミノからなる群から選択され、その際、両方の(C〜C)−基は相互に1つの環を形成することができ、該環は1つもしくは複数のNH、N−(C〜C)−アルキル、OまたはSを有していてもよく、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルを表し;
nは0または1であり、ただしその際、n=0の場合には
Zは基R8により置換された炭素原子(C−R8)を表し、その際、
R8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成成分として有する(C〜C13)−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルコキシ、カルボキシ、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルキル、1つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C14)−アリールチオ、(C〜C14)−アリールスルフィニル、(C〜C14)−アリールスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−(C〜C)−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の(C〜C)−基は相互に1つの環を形成することができ、該環は1つもしくは複数のNH、N−(C〜C)−アルキル、OまたはSを有していてもよく、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−N−(C〜C)−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−N,N−(C〜C)−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−N−(C〜C)−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−N,N−(C〜C)−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルキル−カルボニルアミノ−N−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルコキシ−カルボニルアミノ−N−(C〜C)−アルキル−アミノを表し、
かつn=1である場合には、
Zは窒素原子を表す]の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩。
Formula I
Figure 2005508898
[Where:
R1 is hydrogen, unsubstituted or fully or partially same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially the same or Or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl, having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring components, unsubstituted or completely or partially the same, Or a differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, or an unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) - alkyl,
A, B, C or D independently represents a carbon atom or a nitrogen atom substituted by R2 to R5,
R 2, R 3, R 4 and R 5 are independently of each other a free electron pair (when the binding partner A, B, C or D represents a nitrogen atom), hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, linear or branched Linear (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, linear or branched, substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched, substituted with one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkylenedioxy, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 ~C 6) - Arukirusu Rufiniru, (C 1 ~C 6) - alkylsulfonyl, carboxy, carboxy - (C 1 ~C 6) - alkyl esters, carboxamides, N- (C 1 ~C 6) - alkyl - carboxamide, N, N-di - (C 1 -C 6) - alkyl - carboxamide, (C 1 -C 6) - alkoxy - (C 1 -C 6) - alkyl, amino, mono - (C 1 -C 6) - alkylamino, di - ( C 1 -C 6 ) -alkylamino, in which both (C 1 -C 6 ) groups can form one ring with each other, the ring being one or more NH, N— (C 1 ~C 6) - alkyl, which may have an O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryloxy, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - Alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) -Represents alkoxycarbonyl, hydroxy, in which case the two groups immediately adjacent to each other may be bonded to each other;
R6 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 different N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same, or Differently substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1- C 20 ) -alkyl, the same or different substituents being hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) - alkoxy, carboxy, same or by one or more halogen atoms, or different substituted (C 1 ~C 6) - alkyl, same or or different by one or more halogen atoms Substituted (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl , (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkylene di oxy, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - Selected from the group consisting of aryl- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
X represents a carbonyl group (C═O), a sulfoxide group (S═O) or a sulfonyl group (SO 2 ),
Y represents an oxygen atom or a nitrogen atom (NR7) substituted by a group R7,
R7 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) ) - alkyl, in which the same or different substituents are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C ) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkylenedioxy, ( C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, linear or branched mono - (C 1 ~C 6) - alkylamino, straight or branched di - (C 1 ~C 6) - Al Is selected from the group consisting of arylamino, where both (C 1 ~C 4) - groups may form one ring to one another, the ring one or more NH, N-(C 1 -C 6) - alkyl, which may have an O or S, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 -C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 1 ~C 6) - alkylcarbonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxycarbonyl Representation;
n is 0 or 1, provided that when n = 0, Z represents a carbon atom (C—R 8) substituted by a group R 8,
R8 is unsubstituted or completely or partly the same or or different substituted (C 6 ~C 14) - aryl, unsubstituted or fully or partially same, or different (C 1 -C 13 ) -heteroaryl having at least 1 to 4 N, NH, O and / or S as ring constituents, unsubstituted or completely or partially the same or different Substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partially the same or differently substituted linear or branched (C 1 -C 20) ) - alkyl, where the same or or different substituents is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 ~ 6) - alkoxy, carboxy, one or the same or or different substituted by more halogen atoms (C 1 -C 6) - alkyl, same or or different substituted by one or more halogen atoms (C 1 -C 6 ) -alkoxy, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 3 ~C 8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkoxy, straight-chain or branched (C 1 ~C 6) - alkylenedioxy, straight or branched (C 1 ~C 6) - alkylthio, (C 1 ~C 4) - alkylsulfinyl, (C 1 ~C 4) - alkylsulfonyl, (C 6 ~C 14) - arylthio , ( 6 -C 14) - arylsulfinyl, (C 6 ~C 14) - arylsulfonyl, (C 1 ~C 6) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - alkyl, straight-chain or branched mono -(C 1 -C 6 ) -alkylamino, selected from the group consisting of linear or branched di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, wherein both (C 1 -C 4) - groups may form one ring to one another, the ring one or more NH, N- (C 1 ~C 6 ) - alkyl, which may have an O or S well, (C 6 ~C 14) - aryl, (C 6 ~C 14) - aryloxy, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 6) - alkyl, (C 6 ~C 14) - aryl - (C 1 ~C 4) - alkoxy - (C 1 ~C 6) - Alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, linear or branched mono-N- (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonylamino, Linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkyl-carbonylamino, linear or branched mono-N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy -Carbonylamino, linear or branched di-N, N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -Alkyl-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, linear or branched N- (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino-N- (C 1 -C 6 ) represents -alkyl-amino,
And when n = 1,
Z represents a nitrogen atom], tautomers, stereoisomers, mixtures thereof, and salts acceptable for pharmaceutical use.
R1が水素を表し、R2、R3、R4およびR5が相互に無関係に水素、ハロゲンまたは(C〜C)−アルコキシを表し、R6が非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって(C〜C)−アルコキシおよびハロゲンにより置換された(C〜C14)−アリールを表し、Yは酸素原子または基N−R7を表し、その際、R7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された(C〜C14)−アリールを表し、Xは同時にカルボニル(C=O)であり、Zは窒素原子を表し、かつn=1である、請求項1記載の化合物。 R1 represents hydrogen, R2, R3, independently hydrogen R4 and R5 each other, halogen or (C 1 ~C 6) - alkoxy, R6 is unsubstituted or completely or if partially identical Or represents a differently substituted linear or branched (C 1 -C 20 ) -alkyl, or is unsubstituted, completely or partially the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and halogen-substituted (C 6 -C 14 ) -aryl, Y represents an oxygen atom or a group N—R 7, where R 7 is unsubstituted or completely, Or partially (C 6 -C 14 ) -aryl substituted partially the same or different, X is simultaneously carbonyl (C═O), Z represents a nitrogen atom and n = 1 The claim 1 Compound. R1が水素を表し、R2、R3、R4およびR5は相互に無関係に水素、ハロゲンまたは(C〜C)−アルコキシを表し、R6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C20)−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって(C〜C)−アルコキシおよびハロゲンにより置換された(C〜C14)−アリールを表し、n=0であり、Zは基C−R8を表し、その際、R8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって(C〜C)−アルコキシおよびハロゲンにより置換された(C〜C14)−アリールを表し、かつXはカルボニル(C=O)である、請求項1記載の化合物。 R1 represents hydrogen, R2, R3, R4 and R5 are each, independently of one another, hydrogen, halogen or (C 1 ~C 6) - alkoxy, R6 or unsubstituted or fully or partially identical Or represents a differently substituted linear or branched (C 1 -C 20 ) -alkyl, or is unsubstituted, completely or partially the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and halogen substituted (C 6 -C 14 ) -aryl, n = 0 and Z represents the group C—R 8, where R 8 is unsubstituted or Represents completely or partially the same or different (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 6 -C 14 ) -aryl substituted by halogen and X is carbonyl (C═O) Yes, billing 1 compound according. 医薬品として使用するための請求項1から3までのいずれか1項記載の化合物。   4. A compound according to any one of claims 1 to 3 for use as a medicament. 哺乳動物、特にヒトにおいて腫瘍疾患を治療するための請求項1から3までのいずれか1項記載の化合物の使用。   Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for treating tumor diseases in mammals, in particular humans. 製薬のために通例の助剤、希釈剤および/または担体材料を一緒に含有している請求項1から3までのいずれか1項記載の化合物を少なくとも1種含有する医薬品。   A pharmaceutical comprising at least one compound according to any one of claims 1 to 3, which together contains customary auxiliaries, diluents and / or carrier materials for pharmaceuticals. 一般式I
Figure 2005508898
[式中、A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R4、R5、X、Y、Zおよびnは請求項1に記載したものを表す]の化合物の製造方法において、
工程
b)一般式
Figure 2005508898
のケトンと、aa)オキシムまたはbb)ヒドラジン誘導体HN−NH−R7[式中、R7は請求項1に記載したものを表す]との反応、および閉環の形成下でのこうして得られた生成物と、活性化されたカルボニル誘導体、スルホキシド誘導体またはスルホニル誘導体との反応、またはcc)フェニル酢酸誘導体X1−CO−CH−R8[式中、X1は適切な脱離基、たとえばハロゲンまたは(C〜C)−アルコキシを表し、かつR8は請求項1に記載したものを表す]との反応、および引き続き塩基の存在下での閉環の形成を特徴とする、一般式Iの化合物の製造方法。
Formula I
Figure 2005508898
In the process for producing a compound of [wherein A, B, C, D, R 1, R 2, R 3, R 4, R 4, R 5, X, Y, Z and n represent those described in claim 1]
Step b) General formula
Figure 2005508898
And a) an oxime or bb) a hydrazine derivative H 2 N—NH—R 7, wherein R 7 is as defined in claim 1, and thus obtained under ring closure. and product activated carbonyl derivative, reaction with a sulfoxide derivative or a sulfonyl derivative, or cc) in phenylacetic acid derivative X1-CO-CH 2 -R8 [wherein,, X1 is a suitable leaving group, such as halogen or ( C 1 -C 2 ) -alkoxy and R 8 represents as defined in claim 1, followed by formation of a ring closure in the presence of a base Production method.
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