JP2005507439A - 光安定化生体内染色組成物および製造法 - Google Patents
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Abstract
チアジン色素溶液中の光化学脱メチル化反応において、該色素分子が増感剤と基質の両方として作用する場合に、三重項状態の色素分子を失活により還元して、反応しない基底状態に戻す。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は光安定化チアジン色素の生体染色組成物に関し、例証としては本発明者の米国特許第６,０８６,８５２号に開示された塩化トロニウム（“ＴＣ”）色素組成物に関する。
また、本発明はかかる組成物の製造法に関する。
取分け、本発明は光安定化塩化トロニウム（“ＴＣ”）色素組成物およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
知り得る限り、先行の研究者であるマッシュバーグ（Mashberg）（米国特許第４,３２１,２５１号明細書）は、形成異常の生体内での確認のためにＴＣの使用を研究していたが、その際に、ＴＣのコンホメーション異性体と該コンホメーション異性体のＮ−脱メチル化およびＮ，Ｎ−脱メチル化誘導体の含量が当該色素組成物の８０％未満を占め、かつ該コンホメーション異性体の２種類のＮ−脱メチル化誘導体が当該色素組成物の約２０％を超えて形成されている製品を先行技術製品として使用した。本発明者の情報によると、先行の研究者は“ＴＣ”製品の確かな組成については気付いておらず、また先行技術ＴＣ製品の製造業者らはそれらを再現性よく製造することができなかった。事実、ＴＣの品質について一般に広まっている文献には、“良好な色彩値”を有するとしか記載されていない。バイオロジカル・ステイン・コミッション（Biological Stain Commission）は分析学的滴定手法を明記してはいるが、これはＴＣ物質の“有機色素含量”のみを定量するためのものである。このように大まかに規定された“ＴＣ”の先行技術としての使用は、異常な臨床上の観察につながり、またヒトの診断手法に使用するかかる製品を製造し、販売する際に必要な規定上の認可を得る上でも深刻な問題である。
【０００３】
変動する当初の組成の問題に加えて、さらに先行技術のＴＣおよび他のチアジンによる生体染色がその組成の経時的変化について検討された。例えば、ディーン（Dean）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.32, No.1, p.35以降参照 （1977）は、メタノール溶液中のチアジン色素はさらに酸化によるＮ−脱メチル化が起こるのを防ぐために冷蔵すべきである、と推奨している。リアオ（Liao）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.57, No.1, p.23以降参照（1982）は、ライト（Wright）のメタノール性染色溶液からの沈殿によるメチレンブルー含量の減少が、ジエチルアミン塩酸塩とジメチルアミン塩酸塩とを同時に添加することにより顕著に低下させることができると報告している。
【０００４】
米国特許第６,０８６,８５２号明細書に、本発明者はコンホメーション異性体のＮ−脱メチル化産物に関し、当初高い比率である該異性体を有する高品質のＴＣ製品を再現性よく製造する方法につき記載した。空気との接触を排除し、高温を避けることで、コンホメーション異性体の酸化的Ｎ−脱メチル化速度を減速し得る一方で、金属イオンなどのフリーラジカル捕捉剤がない場合、このＴＣ製品のアルコール溶液は光誘導または光化学によるＮ−脱メチル化を受けることが観察される。
【特許文献１】
米国特許第４,３２１,２５１号明細書
【特許文献２】
米国特許第６,０８６,８５２号明細書
【非特許文献１】
ディーン（Dean）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.32, No.1, pp.35 et seq. (1977)
【非特許文献２】
リアオ（Liao）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.57, No.1, pp.23 et seq. (1982)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は今回チアジン色素溶液の改良を見出したが、色素分子が光化学酸化的Ｎ−脱メチル化反応の増感剤と基質の両方として作用する場合、当該反応においては、当該色素分子の一部が光を吸収して一重項状態に変わり、当該一重項状態分子の一部が未活性化基質色素分子と反応して、項間交差により三重項状態分子を形成し、当該三重項状態分子の一部が周囲の基底状態酸素と反応して一重項状態酸素を生成し、次いで、当該一重項状態酸素分子の一部が基底状態色素分子を脱メチル化する。本発明者の改良は、当該脱メチル化を実質的に減少させるために、三重項状態の色素の少なくとも一部を失活させること、好ましくは当該溶液にフリーラジカル捕捉剤、例えば、金属イオンを取込ませることにより、三重項状態の色素分子を反応しない基底状態に戻すことを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
チアジン色素の酸化的Ｎ−脱メチル化は、ＴＣの脱メチル化について以下に図示するように起こると思われる：
【０００７】
【化１】
【０００８】
工程ＡおよびＢにおいて、電子がＴＣから除去されてラジカルカチオンを生じ、これが再び酸化されてプロトンを失い、イミニウムイオンを形成する。次いで、イミニウムイオンが水による求核攻撃を受け（工程Ｃ）カルビノールアミン中間体を生じる；この中間体には同じ炭素原子に結合したヒドロキシル基とアミノ基が存在する。該カルビノールアミンは不安定で、アミンを喪失（工程Ｄ）してホルムアルデヒドとモノ脱メチル化ＴＣを遊離する。メチレンブルーの脱メチル化の場合、この反応はアズールＡからアズールＣを形成する反応に相当する。
【０００９】
光化学脱メチル化反応において、ＴＣは明らかに光化学反応の増感剤と基質の両方として作用する；すなわち、フリーラジカル捕捉剤の存在しない場合、ＴＣはそれ自体の光分解を起こす。従って、ＴＣは光を吸収し、“光増感剤”となり、一重項励起状態のＴＣと他のＴＣ分子“基質”との直接反応をもたらす。該基質分子は項間交差（isc）により形成された三重項状態の色素と反応する。一重項酸素は基底状態酸素と三重項状態の色素との反応により形成され、次いで一重項酸素が基質と反応する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
亜鉛、ナトリウムなどの金属イオンの“重原子”効果は、色素の三重項状態を失活させ、反応しない基底一重項状態に戻し、三重項状態が分解反応に関与することを防止する。
【００１２】
高い光化学安定性を与えるのに必要な金属イオン量は、高い臨界性はないが本明細書の開示と関連して通常の実験により決定し得る。本発明者は一般に、色素溶液中の亜鉛またはナトリウム含量として、それぞれ約４重量％または９重量％以上、またはその両方を使用することを選択するが、より大量でも害はなく、またより少量でも少なくとも部分的には有効である。金属含量は少なくとも部分的に有効な２重量％を最少量とすべきである。
【００１３】
以下の実施例は本発明の好適な態様の実施を説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明の範囲は本出願の請求項においてのみ規定される。
【実施例１】
【００１４】
本実施例では、無視しうる含量の金属イオンを含むＴＣ製品の光不安定性について説明する。
ＴＣ製品のサンプルは本発明者の米国特許第６,０８６,８５２号明細書（参照により本明細書の一部とする）の実施例１に従って調製し、さらに調製用高速液体クロマトグラフィーにより精製する。このサンプルの全金属含量は０.２重量％未満である。
【００１５】
この精製したＴＣ製品サンプルの一部分は濃青色である。周囲の白熱灯にさらして実験室に一夜放置すると、溶液は無色になる。
【実施例２】
【００１６】
溶液中に約４重量％のＺｎ（塩化亜鉛として）および９％Ｎａ（塩化ナトリウムとして）を含有する以外は実施例１と同じサンプルは、白熱灯の存在下、本質的に完全に安定である。
【実施例３】
【００１７】
ＴＣの代わりにメチレンブルー、アズールＡおよびアズールＣを用いて、実施例１および２の手法を繰り返す。同様の結果を得る。
【実施例４】
【００１８】
溶液中塩化亜鉛のみ、また溶液中塩化ナトリウムのみを使用する以外、実施例１〜３の手法を繰り返す。等価の結果を得る。
【実施例５】
【００１９】
亜鉛塩およびナトリウム塩の代わりに、マグネシウム、クロムおよびケイ素の可溶性塩を使用する以外、実施例１〜４の手法を繰り返す。同様の結果を得る。
【００２０】
以上、当業者が本発明を理解し、かつ実施し得るような用語を用いて本発明について記載した。また、現時点で好適な態様を確認した上で、別紙の「特許請求の範囲」を記載した。
【０００１】
本発明は光安定化チアジン色素の生体染色組成物に関し、例証としては本発明者の米国特許第６,０８６,８５２号に開示された塩化トロニウム（“ＴＣ”）色素組成物に関する。
また、本発明はかかる組成物の製造法に関する。
取分け、本発明は光安定化塩化トロニウム（“ＴＣ”）色素組成物およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
知り得る限り、先行の研究者であるマッシュバーグ（Mashberg）（米国特許第４,３２１,２５１号明細書）は、形成異常の生体内での確認のためにＴＣの使用を研究していたが、その際に、ＴＣのコンホメーション異性体と該コンホメーション異性体のＮ−脱メチル化およびＮ，Ｎ−脱メチル化誘導体の含量が当該色素組成物の８０％未満を占め、かつ該コンホメーション異性体の２種類のＮ−脱メチル化誘導体が当該色素組成物の約２０％を超えて形成されている製品を先行技術製品として使用した。本発明者の情報によると、先行の研究者は“ＴＣ”製品の確かな組成については気付いておらず、また先行技術ＴＣ製品の製造業者らはそれらを再現性よく製造することができなかった。事実、ＴＣの品質について一般に広まっている文献には、“良好な色彩値”を有するとしか記載されていない。バイオロジカル・ステイン・コミッション（Biological Stain Commission）は分析学的滴定手法を明記してはいるが、これはＴＣ物質の“有機色素含量”のみを定量するためのものである。このように大まかに規定された“ＴＣ”の先行技術としての使用は、異常な臨床上の観察につながり、またヒトの診断手法に使用するかかる製品を製造し、販売する際に必要な規定上の認可を得る上でも深刻な問題である。
【０００３】
変動する当初の組成の問題に加えて、さらに先行技術のＴＣおよび他のチアジンによる生体染色がその組成の経時的変化について検討された。例えば、ディーン（Dean）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.32, No.1, p.35以降参照 （1977）は、メタノール溶液中のチアジン色素はさらに酸化によるＮ−脱メチル化が起こるのを防ぐために冷蔵すべきである、と推奨している。リアオ（Liao）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.57, No.1, p.23以降参照（1982）は、ライト（Wright）のメタノール性染色溶液からの沈殿によるメチレンブルー含量の減少が、ジエチルアミン塩酸塩とジメチルアミン塩酸塩とを同時に添加することにより顕著に低下させることができると報告している。
【０００４】
米国特許第６,０８６,８５２号明細書に、本発明者はコンホメーション異性体のＮ−脱メチル化産物に関し、当初高い比率である該異性体を有する高品質のＴＣ製品を再現性よく製造する方法につき記載した。空気との接触を排除し、高温を避けることで、コンホメーション異性体の酸化的Ｎ−脱メチル化速度を減速し得る一方で、金属イオンなどのフリーラジカル捕捉剤がない場合、このＴＣ製品のアルコール溶液は光誘導または光化学によるＮ−脱メチル化を受けることが観察される。
【特許文献１】
米国特許第４,３２１,２５１号明細書
【特許文献２】
米国特許第６,０８６,８５２号明細書
【非特許文献１】
ディーン（Dean）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.32, No.1, pp.35 et seq. (1977)
【非特許文献２】
リアオ（Liao）ら，”ステインズ・テクノロジー（Stains Technology）”，Vol.57, No.1, pp.23 et seq. (1982)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は今回チアジン色素溶液の改良を見出したが、色素分子が光化学酸化的Ｎ−脱メチル化反応の増感剤と基質の両方として作用する場合、当該反応においては、当該色素分子の一部が光を吸収して一重項状態に変わり、当該一重項状態分子の一部が未活性化基質色素分子と反応して、項間交差により三重項状態分子を形成し、当該三重項状態分子の一部が周囲の基底状態酸素と反応して一重項状態酸素を生成し、次いで、当該一重項状態酸素分子の一部が基底状態色素分子を脱メチル化する。本発明者の改良は、当該脱メチル化を実質的に減少させるために、三重項状態の色素の少なくとも一部を失活させること、好ましくは当該溶液にフリーラジカル捕捉剤、例えば、金属イオンを取込ませることにより、三重項状態の色素分子を反応しない基底状態に戻すことを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
チアジン色素の酸化的Ｎ−脱メチル化は、ＴＣの脱メチル化について以下に図示するように起こると思われる：
【０００７】
【化１】
工程ＡおよびＢにおいて、電子がＴＣから除去されてラジカルカチオンを生じ、これが再び酸化されてプロトンを失い、イミニウムイオンを形成する。次いで、イミニウムイオンが水による求核攻撃を受け（工程Ｃ）カルビノールアミン中間体を生じる；この中間体には同じ炭素原子に結合したヒドロキシル基とアミノ基が存在する。該カルビノールアミンは不安定で、アミンを喪失（工程Ｄ）してホルムアルデヒドとモノ脱メチル化ＴＣを遊離する。メチレンブルーの脱メチル化の場合、この反応はアズールＡからアズールＣを形成する反応に相当する。
【０００９】
光化学脱メチル化反応において、ＴＣは明らかに光化学反応の増感剤と基質の両方として作用する；すなわち、フリーラジカル捕捉剤の存在しない場合、ＴＣはそれ自体の光分解を起こす。従って、ＴＣは光を吸収し、“光増感剤”となり、一重項励起状態のＴＣと他のＴＣ分子“基質”との直接反応をもたらす。該基質分子は項間交差（isc）により形成された三重項状態の色素と反応する。一重項酸素は基底状態酸素と三重項状態の色素との反応により形成され、次いで一重項酸素が基質と反応する。
【００１０】
【化２】
亜鉛、ナトリウムなどの金属イオンの“重原子”効果は、色素の三重項状態を失活させ、反応しない基底一重項状態に戻し、三重項状態が分解反応に関与することを防止する。
【００１２】
高い光化学安定性を与えるのに必要な金属イオン量は、高い臨界性はないが本明細書の開示と関連して通常の実験により決定し得る。本発明者は一般に、色素溶液中の亜鉛またはナトリウム含量として、それぞれ約４重量％または９重量％以上、またはその両方を使用することを選択するが、より大量でも害はなく、またより少量でも少なくとも部分的には有効である。金属含量は少なくとも部分的に有効な２重量％を最少量とすべきである。
【００１３】
以下の実施例は本発明の好適な態様の実施を説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明の範囲は本出願の請求項においてのみ規定される。
【実施例１】
【００１４】
本実施例では、無視しうる含量の金属イオンを含むＴＣ製品の光不安定性について説明する。
ＴＣ製品のサンプルは本発明者の米国特許第６,０８６,８５２号明細書（参照により本明細書の一部とする）の実施例１に従って調製し、さらに調製用高速液体クロマトグラフィーにより精製する。このサンプルの全金属含量は０.２重量％未満である。
【００１５】
この精製したＴＣ製品サンプルの一部分は濃青色である。周囲の白熱灯にさらして実験室に一夜放置すると、溶液は無色になる。
【実施例２】
【００１６】
溶液中に約４重量％のＺｎ（塩化亜鉛として）および９％Ｎａ（塩化ナトリウムとして）を含有する以外は実施例１と同じサンプルは、白熱灯の存在下、本質的に完全に安定である。
【実施例３】
【００１７】
ＴＣの代わりにメチレンブルー、アズールＡおよびアズールＣを用いて、実施例１および２の手法を繰り返す。同様の結果を得る。
【実施例４】
【００１８】
溶液中塩化亜鉛のみ、また溶液中塩化ナトリウムのみを使用する以外、実施例１〜３の手法を繰り返す。等価の結果を得る。
【実施例５】
【００１９】
亜鉛塩およびナトリウム塩の代わりに、マグネシウム、クロムおよびケイ素の可溶性塩を使用する以外、実施例１〜４の手法を繰り返す。同様の結果を得る。
【００２０】
以上、当業者が本発明を理解し、かつ実施し得るような用語を用いて本発明について記載した。また、現時点で好適な態様を確認した上で、別紙の「特許請求の範囲」を記載した。
Claims (5)
- チアジン色素の脱メチル化反応を実質的に減少させる改良であって、チアジン色素溶液中、該チアジン色素分子が光化学酸化的脱メチル化反応の増感剤と基質の両方として作用する当該反応において、
当該色素分子の一部が光を吸収して一重項状態に変わり、
当該一重項状態分子の一部が未活性化基質色素分子と反応して、項間交差により三重項状態分子を形成し、
当該三重項状態分子の一部が周囲の基底状態酸素と反応して一重項状態酸素を生成し、次いで
当該一重項状態酸素分子の一部が基底状態色素分子を脱メチル化する
場合に、当該三重項状態色素分子の一部を失活させて、反応しない基底状態に戻すことを特徴とする改良。 - 該三重項状態の失活が、当該溶液中金属イオンを取込むことにより実施される請求項１記載の改良。
- 当該金属イオンが亜鉛イオンである請求項２記載の改良。
- 当該金属イオンがナトリウムイオンである請求項２記載の改良。
- 当該金属イオンが亜鉛イオンとナトリウムイオンの両方である請求項１記載の改良。
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