JP2005503398A - Mixed composition of paclitaxel for chemical embolization, water-in-oil emulsion formulation and production method thereof - Google Patents
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Abstract
本発明は化学塞栓用パクリタキセル混合組成物、その油中水型(water-in-oil(w/o))エマルジョン処方物及びその製造方法に関する。
本発明のエマルジョン処方物は他の水溶性又は脂溶性薬剤を追加して含むことができるので抗癌剤の複合処方物を容易に製造することができる。
【選択図】図１The present invention relates to a paclitaxel mixed composition for chemical embolization, a water-in-oil (w / o) emulsion formulation thereof, and a method for producing the same.
Since the emulsion formulation of the present invention can additionally contain other water-soluble or fat-soluble drugs, a composite formulation of an anticancer agent can be easily produced.
[Selection] Figure 1
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明はパクリタキセル(paclitaxel)を可溶化して動脈化学塞栓術（transcatheter arterial chemoembolization;TACE）に利用するためのパクリタキセルの油性組成物処方及びその製造方法に関する。動脈化学塞栓術(TACE)は造影剤を利用して施術過程を造影して、腫瘍の給養動脈(feeding artery)内に抗癌剤と塞栓物質を注入して癌組織に栄養供給を遮断して癌を治療する施術法である。
【背景技術】
【０００２】
最も広く用いられる動脈化学塞栓術は肝臓癌治療のための、肝動脈化学塞栓術である。造影剤は施術する間、又は後で造影道具として用いられ、さらに、腫瘍にて塞栓を誘発する。油性造影剤にドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン、カルボプラチンのような、抗癌剤を溶解又は分散して使用する。
【０００３】
動脈化学塞栓術で最も頻繁に使用される造影剤としては、リピオドール(Lipiodol・登録商標)のようなヨード化オイル(iodized oil)である。しかしながらリピオドールと前記抗癌剤を含む分散系は物理的に不安定なため、施術の際多くの限界を有する。従来の診断放射線科では肝臓癌の治療にアドリアマイシン、エピルビシン等の抗癌剤を広く使用してきた。しかしながらこれらの抗癌剤の大部分は水溶性であることから、ＴＡＣＥ施術において、油性溶液の形態よりは懸濁液(suspension)状の処方物で利用されてきた(Yoshihiro Katagiri他, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242：非特許文献１)。しかしながら、このような懸濁液状の処方物は時間が経つにつれて、粒子が固まったり、沈澱が形成されることから長期間保存することができなかった。このような安定性の問題を克服するために、水性造影剤に抗癌剤を溶解させ、リピオドールのような油性造影剤に水相を分散させる方法を利用するようになった。つまり、患者に投与する直前に抗癌剤を水性造影剤に溶解させ、これを油性造影剤とポンプ法(pumping method)により混合させる。
【０００４】
エマルジョンの安定性を極大化するために、リピオドールの比重(1.275〜1.290)とほぼ同じ程度の比重を有する、水性造影剤であるユログラフィン(Urografin,1.328〜1.332)又は、イオパミロ(Iopamiro,1.17〜1.41)を利用する(Takashi Kanematsu他，Journal of surgical oncology 1984,25, 218-226：非特許文献２、Takafumi Ichida他 ，Cancer Chemother.Pharmacol 1994,33, 74-78：非特許文献３)。しかしながら、前記方法によっては一時的なエマルジョンが形成されるのみであることから、数分内に再び相分離が起こる。不安定なエマルジョンシステムは十分な塞栓効果の提供ができない。実際に施術する間、カテーテル内でも相分離が起こるのを観察することができる。この不安定なエマルジョンが投与される時、アドリアマイシンは一瞬に組織に吸収されてしまうので、抗癌剤の持続的な伝達効果を提供することができない。
【０００５】
理想的な肝臓癌の治療法中の一つとしては、合成高分子抗癌剤、つまりポリ（スチレン−コ−マレー酸）−共液化されたネオカルジノスタチン［poly(styrene-co-maleic acid)-conjugated neocarzinostatin(SMANCS)］を利用するものである。SMANCSは親水性と親油性の性質を共に有していて、リピオドールに直接溶解できる(Konno, T. and Maeda, H., Targeting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver,Eds.Okuda,K.,and Ishak, K.G., Springger-Verlag, Berlin, P343-352：非特許文献４)。しかしながら、例えSMANCS／リピオドール処方物はアドリアマイシン／リピオドール処方物が有する安定性の問題は解決したものの、高価でかつ、深刻な毒性を示す副作用があるため広くは使用されていない。
【０００６】
一方、抗癌剤パクリタキセルは卵巣癌、乳房癌、食道癌、黒色腫、白血病に対し顕著な細胞毒性を示す。パクリタキセルはブリストル・マイヤーズ スクイブ社のタキソール（Taxol・登録商標）の注射剤として商用化されている。
【０００７】
パクリタキセルは難溶性薬物中の一つであることから、開発段階から可溶化技術の開発が同時に進められた。このような可溶化技術の一例として静脈注射等全身投与経路に利用するために、溶解補助剤を用いられることが挙げられる。前記タキソールはクレモフォールＥＬ(Cremophor EL:ポリオキシエチレン３５キャスターオイル)とエタノールを溶解補助剤として使用している。タキソールはエマルジョン予備濃縮剤(pre-concentrate)処方物であって、過量の水に分散させると自発的にマイクロエマルジョン(microemulsion)を形成する（米国特許第5438072号参照：特許文献１）。しかしながら、タキソール（登録商標）で用いられた溶解補助剤は、毒性の副作用を引起こすものとして知られている。従って、高い抗癌活性と低い毒性を有する新たなパクリタキセル処方物を開発するために種々の研究が行われている。
【０００８】
動脈化学塞栓術は肝動脈化学塞栓術が代表的ではあるものの、肝動脈化学塞栓術以外にも、多様な種類の固形癌に適用することができる。例えばSMANCS／リピオドール処方物は腎臓動脈(renal artery)を通じて動脈化学塞栓術を実施することにより、腎臓癌に対する標的化された治療の遂行に利用されてきた。(K.Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma:longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4): 495-500：非特許文献５)。
【０００９】
【非特許文献１】
Yoshihiro Katagiri他, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242
【非特許文献２】
Takashi Kanematsu他，Journal of surgical oncology 1984,25, 218-226
【非特許文献３】
Takafumi Ichida他 ，Cancer Chemother.Pharmacol 1994,33, 74-78
【非特許文献４】
Konno, T. and Maeda, H., Targeting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver,Eds.Okuda,K.,and Ishak, K.G., Springger-Verlag, Berlin, P343-352
【非特許文献５】
K.Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma:longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4): 495-500
【特許文献１】
米国特許第5438072号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これまでパクリタキセルを血管塞栓や血管造影用抗癌剤として用いた例はない。本発明の目的は油性造影剤及び水性造影剤とエマルジョン化することにより、動脈化学塞栓術にパクリタキセルを用いることである。
【００１１】
従来のアドリアマイシン／リピオドール／イオパミロエマルジョンの最も大きな問題点は低い安定性である。ポンプ法によりエマルジョンを形成した直後、数分経って相分離を起こし、このような相分離はカテーテル内でもしばしば観察される。従来の処方物には抗癌剤の持続的な伝達効果を期待することができない。
【００１２】
従って、従来のアドリアマイシン／リピオドール／イオパミロ処方物とは別に動脈化学塞栓施術中、又は後でもエマルジョンの安定性を維持することができ、従来のSMANCS／リピオドールの製剤より安価で製造することができ、毒性の副作用が少ない新たな化学塞栓用処方物が要求されている。
【００１３】
従って、本発明の目的中の一つはパクリタキセルを可溶化させることのできるパクリタキセルの新たな組成物を提供することである。
さらに、具体的に本発明の目的は固形癌治療のための動脈化学塞栓術に用いられることのできるパクリタキセルのエマルジョン処方物を提供することである。
本発明のさらに他の目的はパクリタキセル混合組成物とその油中水形エマルジョンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は前記の目的達成のため、研究の最中、予期しなかった油性造影剤／水性造影剤／パクリタキセルのＷ／Ｏ型エマルジョンが、従来の動脈化学塞栓術に用いられてきたリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシンエマルジョンに比べて、遥かに安定であることを見出した。つまり、従来のリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物でドキソルビシンの代わりに、パクリタキセルを用いるとパクリタキセルが効果的に可溶化され、エマルジョンシステムが物理的に極めて安定することを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
さらに、従来の処方物であるリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物にパクリタキセルを添加するだけでも、エマルジョンの安定性が大きく増加する。
より具体的には、本発明はパクリタキセル0.01〜１％（ｗ／ｖ）が溶解された油性造影剤５０〜98.9％（ｖ／ｖ）及び水性造影剤0.1〜５０％（ｖ／ｖ）を含む混合組成物を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は前記パクリタキセルが可溶化された混合組成物に物理的な力を加え、油性造影剤相と水性造影剤相とを均一に混合することにより、得られる安定した油中水型エマルジョン処方物を提供する。
上述した通り、リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物は１００回以上ポンピングして製造されるものの、製造後数分内で相分離が起こる極めて不安定なエマルジョン系である。
【００１７】
これに反して、本発明によるパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンは１ヶ月以上相分離が起らない。従って、パクリタキセル自体が油性造影剤／水性造影剤エマルジョンの安定性を一層向上させることが確認できた。従って、本発明の混合組成物は動脈化学塞栓術の施術数時間前に予め物理的に混合しても、形成されたエマルジョンは安定して維持できる。一応エマルジョンが形成されると水性相と油性相は完全でかつ安定して混合される。従って、本発明の混合組成物は従来のエマルジョンの安定性の問題を解決した。
【００１８】
本発明の油性造影剤／水性造影剤／パクリタキセルエマルジョンはドキソルビシンのような、水溶性抗癌剤を利用する従来のリピオドール処方物に比べて格段と向上された物性を示し、SMANCS／リピオドール処方物と類似した特性を示す。しかしながら、SMANCS／リピオドール処方物のコストが高過ぎ、深刻な毒性を副作用として有しているに反して、本発明の混合組成物は比較的安価な原料物質を用いることにより、生産経費が安価であり製造が容易である。
【００１９】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物及びエマルジョンを製造するに用いられる油性造影剤の例としてはヨード化オイルがある。ヨード化オイルはリピオドール(Lipiodol Laboratoire Guerbet,France),エチオドール(Ethiodol:Savage Laboratories, Melville, NY)のようなヨード化ケシの実油(Iodized poppy seed oil)とヨード化大豆油(Iodized soybean oil)を含む。ヨード化大豆油はMa Taiにより記述されたことがある(The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter.Chienese Med. J. 61(9): 533, 1981)。
【００２０】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物及びエマルジョンの内パクリタキセルの量は0.001〜1.5％（ｗ／ｖ）範囲とする。パクリタキセルの量は1.5％（ｗ／ｖ）を超えると過量のパクリタキセルが沈澱するので好ましくない。一方、パクリタキセルの量が0.001％（ｗ／ｖ）未満であれば抗癌活性が低過ぎて、エマルジョンが安定しないので好ましくない。
本発明で油性造影剤として用いられるヨード化オイルのヨード含量は３０〜５０重量％であることが好ましい。さらに好ましくはヨード含量が３５〜４５重量％が良い。最も好ましくは油性造影剤としてリピオドールを用いるのが良い。
【００２１】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤エマルジョンの内、油性造影剤の含量は５０〜98.9％（ｖ／ｖ）、好ましくは７５〜８０％（ｖ／ｖ）である。油性造影剤の量が５０％（ｖ／ｖ）未満若しくは98.9％（ｖ／ｖ）を超えると、エマルジョンが不安定となるため好ましくない。
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物及びエマルジョンの内、水性造影剤はメトリザミド(Metrizamid)、ジアトリゾエート(Diatrizoate)、イオキサグレート(Ioxaglate)、イオペントール(Iopentol)、イオパミドール(Iopamidol)、イオメプロール(Iomeprol)、イオトロラン(Iotrolan)、イオヘキソール(Iohexol)、イオベルソール(Ioversol)、イオキシラン(Ioxilan)、イオプロミド(Iopromide)、イオジキサノール(Iodixanol)及びイオビトリドール(Iobitridol)で構成される群より選択して用いることができる。この内、イオパミロと言う商標で市販されているイオパミドールを用いるのが最も好ましい。
【００２２】
水性造影剤の含量は 0.1〜５０％（ｖ／ｖ）であり、好ましくは２０〜２５％（ｖ／ｖ）が良い。
さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物及びエマルジョンはパクリタキセル以外に他の抗癌剤を付加的に含有することができる。添加できる抗癌剤はドキソルビシン（アドリアマイシン(adriamycin)とも称す）、５−フルオロウラシル(5-fluorouracil)、カルボプラチン(carboplatin)、シスプラチン(cisplatin)、カルムスチン(carmustin)、ダカバジン(dacabazine)、エトポシド(etoposide)、ビノレルビン(Vinorelbine)、トポテカン(Topotecan)、イリノテカン(Irinotecan)、エストラムスチン(Estramustine)等を含む。付加される抗癌剤の量は全体の混合組成物に対し0.0001〜２％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００２３】
さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物及びエマルジョン組成物は、0.0001〜２０重量％の乳化剤を追加して含有することができる。乳化剤は水性造影剤に溶解させることができ、乳化剤はリン脂質、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又は胆汁酸等を含む。
本発明の乳化剤として用いられるリン脂質にはホスファチジルコーリン（ＰＣ）とその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とその誘導体、ホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体又は燐脂質に親水性ポリマーが共有結合されたポリメリック脂質(polymeric lipid)である。
【００２４】
本発明の乳化剤として用いられる非イオン性界面活性剤はポロキサマー(Poloxamer;Pluronic;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体)、水素化された蓖麻子油(hydrogenated castor oil;HCO)、ソルビタンエステル(Sorbitan esters;Span)、ポリオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylene sorbitans;Tween)又はポリオキシエチレンエーテル(polyoxyethylene ethers;Brij)である。
【００２５】
本発明の乳化剤として用いられる陰イオン性界面活性剤としてはホスファチジルセリン（ＰＳ）とその誘導体、ホスファチジン酸（ＰＡ）とその誘導体、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。
【００２６】
さらに、本発明の乳化剤として用いられる陽イオン性界面活性剤は１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane;DOTAP)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロマイド(dimethyldioctadecyl ammonium bromide;DDAB)，Ｎ−［１−（１，２−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド(N-［1-(1,2-dioleoyloxy)propyl］-N,N,N-trimethylammonium-chloride;DOTAMA)、１，２−ジオレオイル−３−エチルホスホコリン(1,2-dioleoyl-3-ethylphosphocholine;DOEPC)、３β-［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール(3β-［N-［(N',N'-dimethylamino)ethan］carbamoyl］cholesterol;DC-Chol)である。
【００２７】
本発明の乳化剤として用いられる胆汁酸塩はコール酸(cholic acid)とその塩及び誘導体；デオキシコール酸(deoxycholic acid)とその塩及び誘導体；チェノコール酸(chenocholic acid)とその塩及び誘導体；ウルソデオキシコール酸(ursodeoxycholic acid)とその塩及び誘導体；リトコール酸(litohocholic acid)とその塩及び誘導体である。
【００２８】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物は、１）油性造影剤に前記組成範囲がなるべく適量のパクリタキセルを添加して、撹拌溶解させ、２）前記組成範囲の水性造影剤を添加することにより、簡便に製造することができる。この際、迅速な溶解のため約３５〜４５℃の温度で加熱するか、又はバスタイプソニケータ(bath type sonicator)を利用して超音波処理しても良い。このように製造された本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物を滅菌後保存する。滅菌された原料を用いて滅菌条件で混合しても良い。又はパクリタキセル／油性造影剤組成物を滅菌されたシリンジフィルター（ポアサイズ２００μｍ，ＰＶＤＦ滅菌フィルター）を通過させ、注入することにより滅菌することができる。さらに、ヨード化ケシの実油(Iodized poppy seed oil)とパクリタキセルをガンマ線(gamma-ray)またはエチレンオキサイド（ＥＯ）ガス滅菌法を通じて滅菌した後、混合するか又は混合した後組成物をガンマ線で又はＥＯガス滅菌法を通じて滅菌することもできる。
【００２９】
パクリタキセル以外の抗癌剤を付加させる場合には、付加される抗癌剤が水溶性であれば、水性造影剤に前記組成範囲となるように溶解させ添加することができる。付加される抗癌剤が脂溶性であれば、油性造影剤に前記組成範囲となるように溶解させ添加することができる。
【００３０】
このように、製造された本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤混合組成物は動脈化学塞栓術施術に利用する場合、ボールテックス処理によりエマルジョン化して使用する。ボールテックス処理後、前記エマルジョンは室温で３０日以上相分離を起こすこと無く安定であった。
動脈化学塞栓術施術は多くて、３〜５時間が所要される。従って、本発明のエマルジョンは施術の間安定して保存され注入後腫瘍内でも抗癌剤を持続的に放出できる。これはポンプ法によりエマルジョンを形成した後、数分内で相分離を起こす従来のドキソルビシン／リピオドール／イオパミロ処方物に比べてその安定性が画期的に改善されたものである。
【００３１】
従って、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物はパクリタキセルが可溶化されている油性相と、付加的な抗癌剤が可溶化された水性相とでなされた、二つの相(two phase)の混合物で提供されることもある。さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の処方物はパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物に物理的に力を加えて、均一に混合して油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン処方物で提供することもできる。本発明に伴うエマルジョン処方物はエマルジョン化された後、少なくとも２か月間相分離無しに安定する。
【００３２】
さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤エマルジョンの投与量及び、投与方法は患者の年齢、性別、体重、症状の危重度等患者個人の差によって、医師の裁量により変えることができる。通常、既存のドキソルビシン／油性造影剤／水性造影剤の場合のように動脈化学塞栓術は１〜４か月に１回ずつ繰返し施術が可能である。２〜１５ｍｌの前記処方物は固形癌の給養動脈(feeding artery)、つまり、肝臓癌の場合肝動脈を通して注入する。
【００３３】
以下、実施例に沿って本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、下記に提示される実施例はあくまでも本発明の理解に供するために提供されるものであって、本発明はこれらの実施例に限定されるのではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセルエマルジョンの製造
８００μlのリピオドール(Lipiodol Ultra-fluid,Laboratoire Guerbet,France,ヨード含量３８重量％)を油性組成剤として用いた。前記リピオドールにパクリタキセル（三養ゼネックス社，韓国）８ｍｇを添加して、試験管（安全ロック装置が具備されたマイクロ試験管，ポリエチレン1.5ｍｌ,Eppendorf AG, Germany）に入れ、室温で撹拌して溶解した。迅速な溶解のため４０℃に加温した。この油性混合物に２００μｌのイオパミロ(Bracco s.p.a.Italy)を添加した。比較群としてリピオドール0.8ｍｌとイオパミロ0.2ｍｌの混合物を用いた。この二つの混合物の製造後の写真を図１に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して、最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル処方物は相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ組成物の場合、相分離が観察された（中間パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の場合、エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ組成物の場合、相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみが観察された。さらに、パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３５】
実施例２：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシンエマルジョンの製造
８００μｌのリピオドール(Lipiodol Ultra-fluid,Laboratoire Guerbet,France, ヨード含量３８重量％)を油性組成剤として用いた。前記リピオドールにパクリタキセル（三養ゼネックス社，韓国）８ｍｇを添加して試験管（安全ロック装置が具備されたマイクロ試験管，ポリエチレン製1.5ｍｌ,Eppendorf AG, Germany）に入れ、室温で撹拌して溶解した。迅速な溶解のためバスタイプソニケータで超音波処理した。この油性混合物にドキソルビシン(Sigma CHEMICAL Co.)４ｍｇを含むイオパミロ（Bracco s.p.a.Italy）２００μｌを添加した。比較群としてリピオドール0.8ｍｌと４ｍｇのドキソルビシンを含むイオパミロ0.2ｍｌの混合物を用いた。この二つの混合物の製造後の写真を図２に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン処方物は相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン組成物の場合相分離が観察された（中段パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合、エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン組成物の場合、相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみが観察された。さらに、パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３６】
実施例３：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン組成物の製造
ドキソルビシンの代わりに、４ｍｇのカルボプラチンを用いたものを除いては実施例２での通り、組成物及び比較群を製造した。この二つの混合物の製造後の写真を図３に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン処方物は、相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ／カルボプラチン組成物の場合、相分離が観察された（中段パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ／カルボプラチン組成物の場合、相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（４００〜６００ｎｍ）のみが観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／カルボプラチン処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３７】
実施例４：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン組成物の製造
ドキソルビシンの代わりに４ｍｇのシスプラチンを用いたことを除いては実施例２の通り、組成物及び比較群を製造した。この二つの混合物の製造後の写真を図３に示した（上段パネル）。ボールテックスミキサー(vortex mixer)を利用して最大パワー（１２０Ｖ，0.65Ａ，６０Ｈｚ）で各混合物を１０分間ボールテックス処理した。ボールテックス直後リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン処方物は相分離無しでエマルジョンを形成したものの、リピオドール／イオパミロ／シスプラチン組成物の場合相分離が観察された（中間パネル）。ボールテックス３時間後にはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシン組成物の場合、エマルジョンが安定したものの、リピオドール／イオパミロ／シスプラチン組成物の場合相分離が殆ど完全に起こった（下段パネル）。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（５００〜９００ｎｍ）のみが観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは処方物に完全に溶解され、パクリタキセルがリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／シスプラチン処方物の安定性を増加させることを確認した。
【００３８】
実施例５：パクリタキセル存在時のリピオドール／イオパミロエマルジョンの粒子の大きさ
実施例１〜４で製造したｗ／ｏ型エマルジョン内の水滴(water droplet)の大きさを各エマルジョン等を大豆油(soybean oil)で１００倍希釈した後、Malvern Zetasizeerの方法(QELS方法)で測定した。この時、溶媒(medium)の屈折率(refractive index)と粘度は各々主成分であるトリオレイン(triolein)の値である1.84(Handbook of Chemistry and Physics, 23th ed, CRC Press)及び69.3cSt/s(Chung et.al., J. Cont. Rel. (2001) 71: 339-350)でセッティングし、粒子の屈折率と粘度は1.84及び0.97cSt/sにセッティングした。粒子の大きさはボールテックス直後及び３時間経過後に測定し、その結果を図５に示した。パクリタキセルを含まない処方物の内、カルボプラチンとシスプラチンの場合を見るとボールテックス直後比較的安定で有るものの、ボールテックス３時間後には粒子の大きさが５μｍ以上となり、相分離が起こった。パクリタキセルを含まない場合には製造されたエマルジョンで粒子の凝集(aggregation)が観察されたことから見て、エマルジョンが極めて不安定であることを確認することができた。これに反して、パクリタキセルがある場合にはボールテックス３時間後にも粒子の大きさが増加せず、エマルジョンが極めて安定していることが分かった。
【００３９】
実施例６：リピオドール／イオパミロエマルジョンを利用したドキソルビシンの生体外(in vitro)での放出実験
実施例２において、製造されたリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン及びリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ドキソルビシンエマルジョンを各々２００μｌずつ透析バッグ(dialysis bag)に入れ、両端をクロージャー(closures)で縛った。前記バッグを１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水(phosphate buffered saline;PBS)に浸漬した。放出実験は３７℃で渦動水槽(shaking water bath)で行った。放出されたドキソルビシンの濃度はＵＶ／可視光線分光光度計(UV/visible spectrophotometer)を利用して測定した。その結果を図６に示した。パクリタキセルを含むエマルジョンがパクリタキセルを含まないエマルジョンよりドキソルビシンを徐々に放出した。さらに、１４０時間以後にも３０％以上のドキソルビシンがエマルジョンの中に残っていることから見て、パクリタキセルがエマルジョンの安定性を増加させドキソルビシンの放出速度を落とす役割をすることが確認された。
【００４０】
実施例７：リピオドール／イオメプロール／パクリタキセル組成物の製造
イオパミロの代わりに、0.2ｍｌのイオメプロール（イオメロン３００注射薬，一星新薬，韓国）を用いたことを除いては、実施例１での通り組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオメプロール／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオメプロール／パクリタキセル処方物に完全に溶解されることを確認した。
【００４１】
実施例８：リピオドール／イオプロマイド／パクリタキセル組成物の製造
イオパミロの代わりに、0.2ｍｌのイオプロマイド（ウルトラビスト３７０注射，韓国セーリング株式会社）を用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオプロマイド／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオメフロール／パクリタキセル処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４２】
実施例９：リピオドール／イオデキサノール／パクリタキセル組成物の製造
イオパミロの代わりに、0.2ｍｌのイオプロマイド(Visipaque 320ml/ml,Nycomed Ireland Ltd.)を用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオデキサノール／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルは完全に溶解したことを確認した。
【００４３】
実施例１０：エチオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の製造
リピオドールの代わりに、0.8ｍｌのエチオドール(Savage Laboratories,Melville,NY)を用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたエチオドール／イオパミロ／パクリタキセル組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはエチオドール／イオパミロ／パクリタキセル処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４４】
実施例１１：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ＨＣＯ６０組成物の製造
イオパミロの代わりに0.002ｍｇの、ＨＣＯ６０（水素化した蓖麻子油）を含むイオパミロ0.2mlを用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ＨＣＯ６０組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／ＨＣＯ６０処方物に完全に溶解されたことを確認した。
【００４５】
実施例１２：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／Tween 20組成物の製造
イオパミロの代わりに、１０ｍｇのTween 20(Sigma)を含むイオパミロ0.2ｍｌを用いたことを除いては実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／Tween 20組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／Tween 20処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４６】
実施例１３：リピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／卵ホスファチジルコリン組成物の製造
イオパミロの代わりに、１０ｍｇの卵ホスファチジルコリン(Sigma)を含むイオパミロ0.2ｍｌを用いたことを除いては、実施例１と同様にして、組成物及び比較群を製造した。製造されたリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／卵ホスファチジルコリン組成物の場合、顕微鏡下で小さな水滴（１００〜５００ｎｍ）のみ観察された。パクリタキセルの沈澱が見えないので、パクリタキセルはリピオドール／イオパミロ／パクリタキセル／卵ホスファチジルコリン処方物に完全に溶解したことを確認した。
【００４７】
本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物はパクリタキセルが溶解された油性相と水性相単独又は抗癌剤が付加的に溶解された水性相でなされている。本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物はボールテックス処理のような物理的な力により、油性相と水性相を均一に混合させることにより、油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョンに処方物化することができる。本発明の混合組成物はパクリタキセルが可溶化された安定した油中水型エマルジョンで提供することができるので、従来の静脈投与経路以外の他の経路で投与することができる。本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物とエマルジョン処方物は従来のリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物に比べて物理的安定性が画期的に改善されたものである。さらに、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤の混合組成物とエマルジョン処方物には他の抗癌剤も共に可溶化することができる。従って、本発明のパクリタキセル／油性造影剤／水性造影剤処方物は従来のリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン処方物に存在する安定性問題を克服した新たな処方物である。同時に、本発明は従来静脈投与を通じて注射処方物に主に用いられてきたパクリタキセルに対して、新たな投与経路つまり、動脈化学塞栓術を通じた投与経路を提示するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】リピオドール0.8ｍｌとイオパミロ0.2ｍｌを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇとイオパミロ0.2ｍｌを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図２】リピオドール0.8ｍｌ、イオパミロ0.2ｍｌ、ドキソルビシン4mgを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇ、イオパミロ0.2ｍｌ、ドキソルビシン４ｍｇを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図３】リピオドール0.8ｍｌ、イオパミロ0.2ｍｌ、カルボプラチン４ｍｇを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇ、イオパミロ0.2ｍｌ、カルボプラチン４ｍｇを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図４】リピオドール0.8ｍｌ、イオパミロ0.2ｍｌ、シスプラチン４ｍｇを含む組成物（左側）とリピオドール0.8ｍｌ、パクリタキセル８ｍｇ、イオパミロ0.2ｍｌ、シスプラチン４ｍｇを含む組成物（右側）をボールテックスする前、ボールテックス直後及びボールテックスした後、３時間経過後の写真である。
【図５】リピオドール0.8ｍｌとイオパミロ0.2ｍｌ及び種々の抗癌剤にパクリタキセルが無い場合（左側）とパクリタキセルがある場合（右側）において、ボールテックスした直後及び３時間経過後のｗ／ｏ型エマルジョンの粒子の大きさを比較したグラフである。
【図６】リピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン（0.8ｍｌ／0.2ｍｌ／４ｍｇ）を含む組成物及びリピオドール／イオパミロ／ドキソルビシン／パクリタキセル（0.8ｍｌ／0.2ｍｌ／４ｍｇ／８ｍｇ）を含む組成物からドキソルビシンの生体外の(in vitro)放出結果を示すグラフである。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to an oil composition formulation of paclitaxel for solubilizing paclitaxel and using it for transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and a method for producing the same. Arterial chemoembolization (TACE) uses a contrast agent to contrast the treatment process, and injects anticancer drugs and embolic material into the feeding artery of the tumor to block the nutrient supply to the cancerous tissue and prevent cancer. It is a treatment method to treat.
[Background]
[0002]
The most widely used arterial chemoembolization is hepatic arterial chemoembolization for the treatment of liver cancer. The contrast agent is used as a contrast tool during or after the procedure and further induces emboli in the tumor. An anticancer agent such as doxorubicin (adriamycin), cisplatin, carboplatin is dissolved or dispersed in an oily contrast agent.
[0003]
The contrast agent most frequently used in arterial chemoembolization is an iodized oil such as Lipiodol®. However, the dispersion containing lipiodol and the anticancer agent is physically unstable and thus has many limitations during the treatment. Conventional diagnostic radiology has widely used anticancer drugs such as adriamycin and epirubicin for the treatment of liver cancer. However, since most of these anti-cancer agents are water-soluble, they have been used in suspension formulations rather than oily solutions in TACE procedures (Yoshihiro Katagiri et al., Cancer Chemother. Pharmacol 1989). , 23, 238-242: Non-patent document 1). However, such a suspension-like formulation could not be stored for a long period of time because the particles hardened and precipitates formed over time. In order to overcome such a stability problem, a method in which an anticancer agent is dissolved in an aqueous contrast agent and an aqueous phase is dispersed in an oily contrast agent such as lipiodol has been used. That is, an anticancer agent is dissolved in an aqueous contrast agent immediately before administration to a patient, and this is mixed with an oily contrast agent by a pumping method.
[0004]
In order to maximize the stability of the emulsion, an aqueous contrast agent, urografin (Urografin, 1.328 to 1.332) or iopamiro (Iopamiro, 1.17 to 1.41) having a specific gravity approximately the same as that of lipiodol (1.275 to 1.290). (Takashi Kanematsu et al., Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226: Non-Patent
[0005]
One of the ideal treatments for liver cancer is a synthetic polymeric anticancer drug, poly (styrene-co-maleic acid) -co-liquefied neocardinostatin [poly (styrene-co-maleic acid)- conjugated neocarzinostatin (SMANCS)]. SMANCS has both hydrophilic and lipophilic properties and can be dissolved directly in lipiodol (Konno, T. and Maeda, H., Targeting chemotherapy of hepatocellular carcinoma. Neoplasms of the liver, Eds. Okuda, K., and Ishak, KG, Springger-Verlag, Berlin, P343-352: Non-Patent Document 4). However, although the SMANCS / Lipiodol formulation has solved the stability problem of Adriamycin / Lipiodol formulation, it is not widely used due to its expensive and serious side effects.
[0006]
On the other hand, the anticancer drug paclitaxel shows remarkable cytotoxicity against ovarian cancer, breast cancer, esophageal cancer, melanoma and leukemia. Paclitaxel is commercially available as an injection of Taxol® from Bristol-Myers Squibb.
[0007]
Since paclitaxel is one of poorly soluble drugs, solubilization technology was developed simultaneously from the development stage. An example of such a solubilization technique is the use of a solubilizing agent for use in systemic administration routes such as intravenous injection. Taxol uses Cremophor EL (polyoxyethylene 35 castor oil) and ethanol as dissolution aids. Taxol is an emulsion pre-concentrate formulation that spontaneously forms a microemulsion when dispersed in an excess of water (see US Pat. No. 5,434,072). However, the solubilizing agent used in Taxol (registered trademark) is known to cause toxic side effects. Accordingly, various studies have been conducted to develop new paclitaxel formulations with high anticancer activity and low toxicity.
[0008]
Although arterial chemoembolization is typically hepatic arterial chemoembolization, it can be applied to various types of solid cancers other than hepatic arterial chemoembolization. For example, SMANCS / Lipiodol formulations have been used to perform targeted therapy for renal cancer by performing arterial chemoembolization through the renal artery. (K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma: longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr; 55 (4): 495-500: Non-patent document 5).
[0009]
[Non-Patent Document 1]
Yoshihiro Katagiri et al., Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242
[Non-Patent Document 2]
Takashi Kanematsu et al., Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226
[Non-Patent Document 3]
Takafumi Ichida et al., Cancer Chemother. Pharmacol 1994, 33, 74-78
[Non-Patent Document 4]
Konno, T. and Maeda, H., Targeting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver, Eds.Okuda, K., and Ishak, KG, Springger-Verlag, Berlin, P343-352
[Non-Patent Document 5]
K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma: longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr; 55 (4): 495-500
[Patent Document 1]
U.S. Pat.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0010]
There has been no example of using paclitaxel as an anticancer agent for vascular embolization or angiography. The object of the present invention is to use paclitaxel for arterial chemoembolization by emulsifying with an oily contrast agent and an aqueous contrast agent.
[0011]
The biggest problem with conventional adriamycin / lipiodol / iopamilo emulsions is low stability. Immediately after forming the emulsion by the pump method, phase separation takes place after a few minutes, and such phase separation is often observed in the catheter. Conventional formulations cannot be expected to have a sustained transmission effect of anticancer drugs.
[0012]
Therefore, the stability of the emulsion can be maintained during or after arterial chemoembolization separately from the conventional adriamycin / lipiodol / iopamillo formulation, and can be manufactured at a lower cost than the conventional SMANCS / lipiodol formulation, There is a need for new chemical embolization formulations with fewer toxic side effects.
[0013]
Accordingly, one of the objects of the present invention is to provide a new composition of paclitaxel that can solubilize paclitaxel.
Furthermore, it is specifically an object of the present invention to provide an emulsion formulation of paclitaxel that can be used in arterial chemoembolization for the treatment of solid cancer.
Still another object of the present invention is to provide a method for producing a paclitaxel blend composition and its water-in-oil emulsion.
[Means for Solving the Problems]
[0014]
In order to achieve the above-mentioned object, the inventors of the present invention conducted an unexpected oil-based contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel W / O emulsion, which was used in conventional arterial chemoembolization. It was found to be much more stable than the / iopamilo / doxorubicin emulsion. That is, when paclitaxel is used instead of doxorubicin in a conventional lipiodol / iopamilo / doxorubicin formulation, paclitaxel is effectively solubilized and the emulsion system is physically extremely stable, and the present invention has been completed.
[0015]
Furthermore, the addition of paclitaxel to a conventional formulation, Lipiodol / Iopamillo / Doxorubicin formulation, greatly increases the stability of the emulsion.
More specifically, the present invention comprises oily contrast agent 50-98.9% (v / v) in which paclitaxel 0.01-1% (w / v) is dissolved and aqueous contrast agent 0.1-50% (v / v) A mixed composition is provided.
[0016]
Furthermore, the present invention provides a stable water-in-oil emulsion obtained by applying physical force to the mixed composition solubilized with paclitaxel and uniformly mixing the oil-based contrast agent phase and the aqueous contrast-agent phase. Provide a formulation.
As noted above, Lipiodol / Iopamylo / Doxorubicin formulations are produced by pumping over 100 times, but are extremely unstable emulsion systems in which phase separation occurs within minutes after production.
[0017]
On the other hand, the water-in-oil (W / O) emulsion of paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent according to the present invention does not undergo phase separation for more than one month. Therefore, it was confirmed that paclitaxel itself further improved the stability of the oil-based contrast agent / aqueous contrast agent emulsion. Therefore, even if the mixed composition of the present invention is physically mixed in advance several hours before the arterial chemoembolization, the formed emulsion can be stably maintained. Once the emulsion is formed, the aqueous and oily phases are thoroughly and stably mixed. Therefore, the mixed composition of the present invention solved the problem of stability of conventional emulsions.
[0018]
The oil-based contrast agent / aqueous contrast agent / paclitaxel emulsion of the present invention showed significantly improved physical properties compared to conventional lipiodol formulations utilizing water-soluble anticancer agents such as doxorubicin, and was similar to SMANCS / lipiodol formulations Show properties. However, while the cost of SMANCS / Lipiodol formulation is too high and has serious toxicity as a side effect, the mixed composition of the present invention is inexpensive to produce by using relatively inexpensive raw materials. Easy to manufacture.
[0019]
An example of an oil-based contrast agent used to produce the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion of the present invention is iodinated oil. Iodized oils include Iodized poppy seed oil and Iodized soybean oil, such as Lipiodol Laboratoire Guerbet, France, and Ethiodol (Savage Laboratories, Melville, NY). Including. Iodized soybean oil has been described by Ma Tai (The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter. Chinese Med. J. 61 (9): 533, 1981).
[0020]
The amount of paclitaxel in the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixture composition and emulsion of the present invention is in the range of 0.001 to 1.5% (w / v). If the amount of paclitaxel exceeds 1.5% (w / v), an excessive amount of paclitaxel is not preferable. On the other hand, if the amount of paclitaxel is less than 0.001% (w / v), the anticancer activity is too low and the emulsion is not stable, which is not preferable.
The iodine content of the iodinated oil used as the oil-based contrast agent in the present invention is preferably 30 to 50% by weight. More preferably, the iodine content is 35 to 45% by weight. Most preferably, lipiodol is used as the oil-based contrast agent.
[0021]
Of the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent emulsion of the present invention, the content of oil contrast agent is 50 to 98.9% (v / v), preferably 75 to 80% (v / v). If the amount of the oily contrast agent is less than 50% (v / v) or exceeds 98.9% (v / v), the emulsion becomes unstable, which is not preferable.
Among the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion of the present invention, the aqueous contrast agent is Metrizamid, Diatrizoate, Ioxaglate, Iopentol, Iopamidol , Iomeprol, Iotrolan, Iohexol, Ioversol, Ioxilan, Iopromide, Iodixanol and Iobitridol Can be used. Of these, it is most preferable to use iopamidol commercially available under the trademark iopamiro.
[0022]
The content of the aqueous contrast agent is 0.1 to 50% (v / v), preferably 20 to 25% (v / v).
Furthermore, the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixture composition and emulsion of the present invention may additionally contain other anticancer agents in addition to paclitaxel. Anticancer agents that can be added are doxorubicin (also called adriamycin), 5-fluorouracil, carboplatin, cisplatin, carmustin, dacabazine, etoposide, vinorelbine ( Vinorelbine), Topotecan, Irinotecan, Estramustine and the like. The amount of anticancer agent added is in the range of 0.0001 to 2% (w / v) based on the total mixed composition.
[0023]
Furthermore, the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixture composition and emulsion composition of the present invention may additionally contain 0.0001-20% by weight of an emulsifier. The emulsifier can be dissolved in the aqueous contrast agent, and the emulsifier includes phospholipid, nonionic surfactant, anionic surfactant, cationic surfactant, bile acid and the like.
The phospholipid used as an emulsifier of the present invention has a hydrophilic polymer covalently bonded to phosphatidylcholine (PC) and its derivative, phosphatidylethanolamine (PE) and its derivative, phosphatidylserine (PS) and its derivative or phospholipid. It is a polymeric lipid.
[0024]
Nonionic surfactants used as emulsifiers of the present invention are poloxamer (Poloxamer; Pluronic; polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer), hydrogenated castor oil (HCO), sorbitan ester ( Sorbitan esters (Span), polyoxyethylene sorbitans (Tween) or polyoxyethylene ethers (Brij).
[0025]
Anionic surfactants used as emulsifiers in the present invention are phosphatidylserine (PS) and its derivatives, phosphatidic acid (PA) and its derivatives, and sodium dodecyl sulfate (SDS).
[0026]
Further, the cationic surfactant used as an emulsifier of the present invention is 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane (DOTAP), dimethyldioctadecylammonium bromide (dimethyldioctadecyl). ammonium bromide; DDAB), N- [1- (1,2-dioleoyloxy) propyl] -N, N, N-trimethylammonium chloride (N- [1- (1,2-dioleoyloxy) propyl] -N , N, N-trimethylammonium-chloride (DOTAMA), 1,2-dioleoyl-3-ethylphosphocholine (DOEPC), 3β- [N-[(N ', N'- Dimethylamino) ethane] carbamoyl] cholesterol (3β- [N-[(N ′, N′-dimethylamino) ethan] carbamoyl] cholesterol; DC-Chol).
[0027]
The bile salts used as emulsifiers of the present invention include cholic acid and its salts and derivatives; deoxycholic acid and its salts and derivatives; chenocholic acid and its salts and derivatives; ursodeoxy Ursodeoxycholic acid and its salts and derivatives; litohocholic acid and its salts and derivatives.
[0028]
The paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition of the present invention is prepared by adding 1) an appropriate amount of paclitaxel to the oil-based contrast agent and dissolving it by stirring, and 2) adding an aqueous contrast agent having the above-mentioned composition range. By adding, it can manufacture simply. At this time, for rapid dissolution, heating may be performed at a temperature of about 35 to 45 ° C., or ultrasonic treatment may be performed using a bath type sonicator. The thus prepared paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixture composition of the present invention is stored after sterilization. You may mix on the sterilization conditions using the sterilized raw material. Alternatively, the paclitaxel / oil-based contrast agent composition can be sterilized by passing through a sterilized syringe filter (pore size 200 μm, PVDF sterilization filter) and injecting it. Further, after sterilizing iodized poppy seed oil and paclitaxel through gamma-ray or ethylene oxide (EO) gas sterilization method, and mixing or mixing the composition with gamma ray or It can also be sterilized through EO gas sterilization.
[0029]
When an anticancer agent other than paclitaxel is added, if the added anticancer agent is water-soluble, it can be dissolved and added to the aqueous contrast agent so as to be in the composition range. If the added anticancer agent is fat-soluble, it can be dissolved and added to the oil-based contrast agent so as to be in the above composition range.
[0030]
As described above, the produced paclitaxel / oil contrast medium / aqueous contrast medium composition of the present invention is used after being emulsified by vortex treatment when used for arterial chemoembolization. After vortexing, the emulsion was stable without causing phase separation for 30 days or more at room temperature.
Arterial chemoembolization procedures are 3 to 5 hours at most. Therefore, the emulsion of the present invention is stably stored during the treatment and can continuously release the anticancer agent even in the tumor after injection. This is a breakthrough improvement in stability compared to conventional doxorubicin / lipiodol / iopamillo formulations that undergo phase separation within minutes after the emulsion is formed by the pump method.
[0031]
Therefore, the paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent mixture composition of the present invention has two phases (an oil phase in which paclitaxel is solubilized and an aqueous phase in which an additional anticancer agent is solubilized) ( two phase) may be provided. Furthermore, the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent formulation of the present invention is physically mixed with the paclitaxel / oil-based contrast agent / water-based contrast agent mixture composition, and mixed uniformly to form a water-in-oil ( w / o) It can also be provided in an emulsion formulation. The emulsion formulation according to the present invention is stable without phase separation for at least 2 months after being emulsified.
[0032]
Further, the dosage and administration method of the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent emulsion of the present invention can be changed at the discretion of the doctor depending on individual patient differences such as patient age, sex, weight, and severity of symptoms. . Normally, arterial chemoembolization can be repeated once every 1 to 4 months as in the case of existing doxorubicin / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent. 2-15 ml of the formulation is injected through the feeding artery of a solid cancer, ie in the case of liver cancer.
[0033]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the examples presented below are provided only for the understanding of the present invention, and the present invention is not limited to these examples.
【Example】
[0034]
Example 1 Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel Emulsion
800 μl of Lipiodol (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, iodine content 38% by weight) was used as the oily composition. Add 8 mg of paclitaxel (Sanyo Zenex, Korea) to the lipiodol, put it in a test tube (micro test tube equipped with safety lock device, 1.5 ml of polyethylene, Eppendorf AG, Germany), and stir at room temperature to dissolve did. Warmed to 40 ° C for rapid dissolution. To this oily mixture was added 200 μl of Iopamiro (Bracco spa Italy). As a comparison group, a mixture of 0.8 ml of lipiodol and 0.2 ml of iopamiro was used. A photograph after the production of these two mixtures is shown in FIG. 1 (upper panel). Each mixture was ball texed for 10 minutes at maximum power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. Immediately after Vortex, the lipiodol / iopamiro / paclitaxel formulation formed an emulsion without phase separation, but in the case of the lipiodol / iopamiro composition, phase separation was observed (intermediate panel). After 3 hours of vortexing, the emulsion was stable for the lipiodol / iopamilo / paclitaxel composition, but almost complete phase separation occurred for the lipiodol / iopamiro composition (lower panel). In the case of the manufactured lipiodol / iopamilo / paclitaxel composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Furthermore, since no paclitaxel precipitate was visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the formulation and that paclitaxel increased the stability of the lipiodol / iopamilo / paclitaxel formulation.
[0035]
Example 2 Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Doxorubicin Emulsion
800 μl of Lipiodol (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, iodine content 38% by weight) was used as the oily composition. 8 mg of paclitaxel (Sanyo Zenex, Korea) was added to the lipiodol and placed in a test tube (micro test tube equipped with a safety lock device, 1.5 ml of polyethylene, Eppendorf AG, Germany) and dissolved by stirring at room temperature. did. Sonicate with a bath-type sonicator for rapid dissolution. To this oily mixture was added 200 μl of iopaciro (Bracco spa Italy) containing 4 mg of doxorubicin (Sigma CHEMICAL Co.). As a comparison group, a mixture of 0.8 ml of lipiodol and 0.2 ml of iopamiro containing 4 mg of doxorubicin was used. A photograph after the production of these two mixtures is shown in FIG. 2 (upper panel). Each mixture was ball texed for 10 minutes at maximum power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. Immediately after Vortex, the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / doxorubicin formulation formed an emulsion without phase separation, but phase separation was observed for the lipiodol / iopamilo / doxorubicin composition (middle panel). After 3 hours of vortexing, the emulsion was stable in the case of the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / doxorubicin composition, but the phase separation almost completely occurred in the case of the lipiodol / iopamilo / doxorubicin composition (lower panel). In the case of the prepared lipiodol / iopamillo / paclitaxel / doxorubicin composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Furthermore, since no paclitaxel precipitate was visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the formulation and that paclitaxel increased the stability of the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / doxorubicin formulation.
[0036]
Example 3 Production of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Carboplatin Composition
Compositions and comparative groups were prepared as in Example 2 except that 4 mg carboplatin was used instead of doxorubicin. A photograph after the production of these two mixtures is shown in FIG. 3 (upper panel). Each mixture was ball texed for 10 minutes at maximum power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. Immediately after Vortex, the lipiodol / iopamillo / paclitaxel / carboplatin formulation formed an emulsion without phase separation, but in the case of the lipiodol / iopamiro / carboplatin composition, phase separation was observed (middle panel). After 3 hours of vortexing, the emulsion was stable in the case of the lipiodol / iopamillo / paclitaxel / doxorubicin composition, but the phase separation almost completely occurred in the case of the lipiodol / iopamilo / carboplatin composition (lower panel). In the case of the prepared lipiodol / iopamillo / paclitaxel / carboplatin composition, only small water droplets (400-600 nm) were observed under the microscope. Since paclitaxel precipitation was not visible, paclitaxel was completely dissolved in the formulation, confirming that paclitaxel increased the stability of the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / carboplatin formulation.
[0037]
Example 4 Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / Cisplatin Composition
Compositions and comparative groups were prepared as in Example 2, except that 4 mg cisplatin was used instead of doxorubicin. A photograph after the production of these two mixtures is shown in FIG. 3 (upper panel). Each mixture was ball texed for 10 minutes at maximum power (120 V, 0.65 A, 60 Hz) using a vortex mixer. Immediately after Vortex, the lipiodol / iopamillo / paclitaxel / cisplatin formulation formed an emulsion without phase separation, but phase separation was observed for the lipiodol / iopamiro / cisplatin composition (intermediate panel). After 3 hours of Vortex, the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / doxorubicin composition showed stable emulsion, but the ripiodol / iopamilo / cisplatin composition almost completely separated the phase (lower panel). In the case of the manufactured lipiodol / iopamillo / paclitaxel / cisplatin composition, only small water droplets (500-900 nm) were observed under the microscope. Since paclitaxel precipitation was not visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the formulation and that paclitaxel increased the stability of the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / cisplatin formulation.
[0038]
Example 5: Particle size of Lipiodol / Iopamillo emulsion in the presence of paclitaxel
The water droplets in the w / o type emulsions produced in Examples 1 to 4 were diluted 100-fold with soybean oil, and then Malvern Zetasizeer's method (QELS method). It was measured. At this time, the refractive index and viscosity of the medium are 1.84 (Handbook of Chemistry and Physics, 23th ed, CRC Press) and 69.3 cSt / s, which are the values of triolein as the main component, respectively. (Chung et.al., J. Cont. Rel. (2001) 71: 339-350), the refractive index and viscosity of the particles were set at 1.84 and 0.97 cSt / s. The particle size was measured immediately after the ball tex and after 3 hours, and the results are shown in FIG. Among the formulations containing no paclitaxel, carboplatin and cisplatin were relatively stable immediately after vortexing, but after 3 hours of vortexing, the particle size became 5 μm or more and phase separation occurred. In the absence of paclitaxel, it was confirmed that the emulsion was extremely unstable as seen from the observed aggregation of particles in the produced emulsion. On the other hand, it was found that when paclitaxel was present, the particle size did not increase even after 3 hours of vortexing, and the emulsion was extremely stable.
[0039]
Example 6: In vitro release experiment of doxorubicin using lipiodol / iopamiro emulsion
In Example 2, 200 μl of each prepared lipiodol / iopamylo / doxorubicin and lipiodol / iopamylo / paclitaxel / doxorubicin emulsion was placed in a dialysis bag and both ends were bound with closures. The bag was immersed in 10 ml of phosphate buffered saline (PBS). Release experiments were performed at 37 ° C. in a shaking water bath. The concentration of released doxorubicin was measured using a UV / visible spectrophotometer. The results are shown in FIG. The emulsion containing paclitaxel gradually released doxorubicin from the emulsion without paclitaxel. Further, it was confirmed that paclitaxel plays a role of increasing the stability of the emulsion and decreasing the release rate of doxorubicin in view of the fact that 30% or more of doxorubicin remains in the emulsion after 140 hours.
[0040]
Example 7: Preparation of Lipiodol / Iomeprol / Paclitaxel Composition
Compositions and comparative groups were prepared as in Example 1 except that 0.2 ml of iomeprol (Iomelon 300 Injection, One Star New Drug, Korea) was used instead of iopamylo. In the case of the manufactured lipiodol / iomeprol / paclitaxel composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Since paclitaxel precipitation was not visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the lipiodol / iomeprol / paclitaxel formulation.
[0041]
Example 8: Preparation of Lipiodol / iopromide / paclitaxel composition
A composition and a comparative group were produced in the same manner as in Example 1 except that 0.2 ml of iopromide (Ultravist 370 injection, Korea Sailing Co., Ltd.) was used instead of iopamylo. In the case of the prepared lipiodol / iopromide / paclitaxel composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Since no paclitaxel precipitate was visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the lipiodol / iomeflor / paclitaxel formulation.
[0042]
Example 9: Preparation of Lipiodol / iodexanol / paclitaxel composition
A composition and a comparative group were produced in the same manner as in Example 1 except that 0.2 ml of iopromide (Visipaque 320 ml / ml, Nycomed Ireland Ltd.) was used instead of iopamiro. In the case of the manufactured lipiodol / iodexanol / paclitaxel composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Since no paclitaxel precipitate was visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved.
[0043]
Example 10: Preparation of an etiodol / iopamillo / paclitaxel composition
Compositions and comparative groups were prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.8 ml of etiodol (Savage Laboratories, Melville, NY) was used instead of lipiodol. In the case of the prepared etiodol / iopamillo / paclitaxel composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Since paclitaxel precipitation was not visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the etiodol / iopamylo / paclitaxel formulation.
[0044]
Example 11: Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel / HCO60 Composition
A composition and a comparative group were prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.2 ml of iopamilo containing 0.002 mg of HCO 60 (hydrogenated linseed oil) was used instead of iopamiro. In the case of the prepared lipiodol / iopamillo / paclitaxel / HCO60 composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Since no paclitaxel precipitate was visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the lipiodol / iopamilo / paclitaxel / HCO60 formulation.
[0045]
Example 12: Preparation of Lipiodol / Iopamiro / Paclitaxel /
A composition and a comparative group were produced in the same manner as in Example 1 except that 0.2 ml of iopamilo containing 10 mg of Tween 20 (Sigma) was used instead of iopamiro. In the case of the prepared lipiodol / iopamillo / paclitaxel /
[0046]
Example 13: Preparation of Lipiodol / Iopamillo / Paclitaxel / Egg Phosphatidylcholine Composition
A composition and a comparative group were produced in the same manner as in Example 1 except that 0.2 ml of iopamilo containing 10 mg of egg phosphatidylcholine (Sigma) was used instead of iopamiro. In the case of the prepared lipiodol / iopamillo / paclitaxel / egg phosphatidylcholine composition, only small water droplets (100-500 nm) were observed under the microscope. Since paclitaxel precipitation was not visible, it was confirmed that paclitaxel was completely dissolved in the lipiodol / iopamylo / paclitaxel / egg phosphatidylcholine formulation.
[0047]
The mixed composition of paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent of the present invention comprises an oily phase in which paclitaxel is dissolved and an aqueous phase alone or an aqueous phase in which an anticancer agent is additionally dissolved. The mixed composition of paclitaxel / oil contrast agent / aqueous contrast agent of the present invention is obtained by uniformly mixing the oily phase and the aqueous phase by a physical force such as vortex treatment, so that the water-in-oil type (w / o ) Can be formulated into an emulsion. Since the mixed composition of the present invention can be provided as a stable water-in-oil emulsion in which paclitaxel is solubilized, it can be administered by other routes than the conventional intravenous route. The paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion formulation of the present invention have a significant improvement in physical stability compared to conventional lipiodol / iopamilo / doxorubicin formulations. In addition, other anti-cancer agents can be solubilized in the paclitaxel / oil-based contrast agent / aqueous contrast agent mixed composition and emulsion formulation of the present invention. Accordingly, the paclitaxel / oil contrast / aqueous contrast formulation of the present invention is a new formulation that overcomes the stability problems present in conventional lipiodol / iopamilo / doxorubicin formulations. At the same time, the present invention presents a new route of administration, i.e., through arterial chemoembolization, for paclitaxel that has been used primarily in injection formulations through conventional intravenous administration.
[Brief description of the drawings]
[0048]
FIG. 1 Before, immediately after balltexing, and after balltexing a composition containing 0.8 ml of lipiodol and 0.2 ml of iopamiro (left side) and a composition containing 0.8 ml of lipiodol, 8 mg of paclitaxel and 0.2 ml of iopamillo (right side) It is a photograph after 3 hours.
FIG. 2: Before vortexing a composition containing 0.8 ml lipiodol, 0.2 ml iopamiro, 4 mg doxorubicin (left side) and a composition containing 0.8 ml lipiodol, 8 mg paclitaxel, 0.2 ml iopamiro, 4 mg doxorubicin (right side), vortex Immediately after the ball tex and after 3 hours have passed.
FIG. 3. Before vortexing a composition containing 0.8 ml of lipiodol, 0.2 ml of iopamiro and 4 mg of carboplatin (left side) and a composition containing 0.8 ml of lipiodol, 8 mg of paclitaxel, 0.2 ml of iopamiro and 4 mg of carboplatin (right side) Immediately after the ball texing and after 3 hours have passed.
FIG. 4: Before vortexing a composition containing 0.8 ml of lipiodol, 0.2 ml of iopamilo, 4 mg of cisplatin (left side) and a composition containing 0.8 ml of lipiodol, 8 mg of paclitaxel, 0.2 ml of iopamiro, 4 ml of cisplatin (right side) Immediately after the ball tex and after 3 hours have passed.
FIG. 5: Particles of w / o emulsion immediately after ball texing and after 3 hours in the absence of paclitaxel (left side) and in the presence of paclitaxel (right side) in 0.8 ml of lipiodol and 0.2 ml of iopamiro It is the graph which compared the magnitude | size of.
FIG. 6: Ex vivo doxorubicin from a composition comprising lipiodol / iopamilo / doxorubicin (0.8 ml / 0.2 ml / 4 mg) and a composition comprising lipiodol / iopamilo / doxorubicin / paclitaxel (0.8 ml / 0.2 ml / 4 mg / 8 mg). It is a graph which shows the release result of (in vitro).
Claims (41)
２）0.1〜５０％（ｖ／ｖ）の水性造影剤を添加する段階を含むパクリタキセルが可溶化されたことを特徴とする化学塞栓用混合組成物の製造方法。1) adding 0.01-1% (w / v) paclitaxel to an oily contrast agent and dissolving;
2) A method for producing a mixed composition for chemical embolization, wherein paclitaxel is solubilized, comprising a step of adding 0.1 to 50% (v / v) aqueous contrast agent.
２）0.1〜５０％（ｖ／ｖ）の水性造影剤を添加する段階；及び
３）物理的な力を加えて油性造影剤相(phase)と水性造影剤相を均質になるように混合する段階を含むことを特徴とする油中水型（ｗ／ｏ ｔｙｐｅ）パクリタキセルエマルジョン組成物の製造方法。1) adding 0.01-1% (w / v) paclitaxel to an oily contrast agent and dissolving;
2) adding 0.1-50% (v / v) aqueous contrast agent; and 3) applying physical force to mix oily contrast agent phase and aqueous contrast agent phase homogeneously A process for producing a water-in-oil paclitaxel emulsion composition characterized in that it comprises a step.
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