JP2005503323A5 - - Google Patents

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Claims (77)

式Ｉ：
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物を、非経口投与用に製剤化するための方法であって、遮光のもとで行われる下記の工程：
a)上記エポチロン類似体を水中少なくとも約50容量%の第３級−ブタノールの混合物に溶解させ;
b)上記溶液の第１次乾燥を、約−lO℃〜約−40℃の温度にて、約50 ミリトル〜約300ミリトルの高真空下で、約24時間〜約96時間行い、凍結乾燥生成物を生成させ;
c)得られた凍結乾燥生成物の第２次乾燥を、約10℃〜約30℃の温度にて、約50ミリトル〜約300ミリトルの高真空下で、約24時間〜約96時間行い;および
d)上記凍結乾燥生成物を溶液にするために十分な量の適当な非イオン性界面活性剤および無水アルコールの等量混合物を含有する第２のバイアルと組合せて、上記凍結乾燥生成物を第１のバイアルにパッケージする
を含むことを特徴とする方法。 Formula I:
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC —O ]
A method for formulating an epothilone analog represented by or any salt, solvate or hydrate thereof for parenteral administration comprising the following steps performed under light shielding:
a) dissolving the epothilone analog in a mixture of at least about 50% by volume tertiary-butanol in water;
b) Primary drying of the above solution at a temperature of about −10 ° C. to about −40 ° C. under a high vacuum of about 50 milliliters to about 300 millitorr for about 24 hours to about 96 hours to produce freeze-dried Produce objects;
c) secondary drying of the resulting lyophilized product at a temperature of about 10 ° C. to about 30 ° C. under a high vacuum of about 50 millitorr to about 300 millitorr for about 24 hours to about 96 hours; and
d) combining the lyophilized product with a second vial containing a mixture of equal amounts of a suitable nonionic surfactant and anhydrous alcohol sufficient to bring the lyophilized product into solution; Packaging in one vial. 上記エポチロン類似体が、式II：
Figure 2005503323
 で示されるものである、請求項１記載の方法。 The above epothilone analog is of formula II:
Figure 2005503323
 The method of claim 1, wherein 工程a)において、上記類似体が、最初に水中少なくとも約60容量%の第３級−ブタノールの混合物で湿潤され、ついで、それに十分量の水、または第３級−ブタノールと水の混合物が添加され、得られた溶液が、水中約50容量%〜約80容量%の第３級−ブタノールの混合物中に上記類似体約2mg/mL〜約30mg/mLを含有する、請求項１または２記載の方法。   In step a), the analog is first wetted with a mixture of at least about 60% by volume of tertiary-butanol in water, followed by addition of a sufficient amount of water or a mixture of tertiary-butanol and water. 3. The resulting solution contains from about 2 mg / mL to about 30 mg / mL of said analog in a mixture of about 50% to about 80% by volume tertiary-butanol in water. the method of. 工程a)において、上記類似体が、最初に水中約60容量%〜約95容量%の第３級−ブタノールの混合物で湿潤される、請求項３記載の方法。   4. The method of claim 3, wherein in step a) the analog is first wetted with a mixture of about 60% to about 95% by volume tertiary-butanol in water. 工程b)の上記第１次乾燥が、約−25℃の温度にて、約200ミリトルの圧で約48時間行われる、請求項１または２記載の方法。   The method of claim 1 or 2, wherein the primary drying of step b) is performed at a temperature of about -25 ° C and a pressure of about 200 millitorr for about 48 hours. 工程c)の上記第２次乾燥が、約25℃の温度にて、約150ミリトルの圧で約48時間行われる、請求項１または２記載の方法。   The process according to claim 1 or 2, wherein the secondary drying of step c) is carried out at a temperature of about 25 ° C and a pressure of about 150 millitorr for about 48 hours. 上記界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項１または２記載の方法。   The method according to claim 1 or 2, wherein the surfactant is polyethoxylated castor oil. 上記の第２のバイアルが、約2mg/mL〜約4mg/mLの上記類似体の溶液を生成するのに十分な量の上記混合物を含有する、請求項７記載の方法。   8. The method of claim 7, wherein the second vial contains an amount of the mixture sufficient to produce a solution of the analog from about 2 mg / mL to about 4 mg / mL. 凍結乾燥エポチロン類似体、および上記バイアルを一緒にしたときに得られる溶液が約2mg/mL〜約4mg/mLの上記類似体を含有する量の溶媒を、別々のバイアルに含み、上記溶媒が無水アルコールと適当な非イオン性界面活性剤の約等容量部の混合物を含み、上記類似体が式Ｉ：
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物であることを特徴とする医薬組成物。 A separate vial contains a lyophilized epothilone analog and an amount of solvent containing about 2 mg / mL to about 4 mg / mL of the analog in a solution obtained when the vials are combined, and the solvent is anhydrous Comprising an approximately equal volume mixture of alcohol and a suitable nonionic surfactant, wherein the analog is of formula I:
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC —O ]
A pharmaceutical composition characterized in that it is an epothilone analog represented by the formula (1) or any salt, solvate or hydrate thereof. 上記エポチロン類似体が、式II：
Figure 2005503323
 で示されるものである、請求項９記載の医薬組成物。 The above epothilone analog is of formula II:
Figure 2005503323
 The pharmaceutical composition of Claim 9 which is shown by these. 上記非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項９記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the nonionic surfactant is polyethoxylated castor oil. 非経口投与用医薬組成物の調製方法であって、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤のバイアルの内容物を混合し、上記凍結乾燥エポチロン類似体の溶液とし、得られた溶液を、上記類似体の濃度が約0.1mg/mL〜約0.9mg/mLになる量の適当な非経口希釈剤で希釈することを特徴とする方法。   A method for preparing a pharmaceutical composition for parenteral administration, wherein the contents of a vial of the pharmaceutical preparation according to any one of claims 9 to 11 are mixed to obtain a solution of the lyophilized epothilone analog. And diluting the solution with a suitable parenteral diluent in an amount such that the concentration of the analog is from about 0.1 mg / mL to about 0.9 mg / mL. 上記希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１２記載の方法。   The method according to claim 12, wherein the diluent is a lactated Ringer's injection. 処置を要する患者に対して静脈内投与される、請求項１２の方法により調製された、式Ｉ
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲ15ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物の治療上の有効量よりなる医薬組成物。 Formula I, prepared by the method of claim 12, administered intravenously to a patient in need of treatment.
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC═O]
A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an epothilone analog represented by or any salt, solvate or hydrate thereof. 該希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１４に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the diluent is lactated Ringer's injection . 癌患者に対して静脈内および経口的に投与される、式Ｉ
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物の治療上の有効量よりなる医薬組成物。 Formula IV administered intravenously and orally to cancer patients
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC —O ]
A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound represented by or any salt, solvate or hydrate thereof. 式Ｉの化合物が約0.05mg/kg〜約200mg/kgの投与量で経口的に投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the compound of formula I is administered orally at a dosage of about 0.05 mg / kg to about 200 mg / kg . 式Ｉの化合物が約1mg/m2〜約65mg/m2の投与量で静脈内に投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the compound of formula I is administered intravenously at a dose of about 1 mg / m < 2 > to about 65 mg / m < 2 > . 式Ｉの化合物が約25mg/m2の投与量で静脈内に投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。 19. The pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the compound of formula I is administered intravenously at a dose of about 25 mg / m < 2 > . 式Ｉの化合物が、経口的または静脈内のいずれかにおいて週に１回投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。 17. A pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the compound of formula I is administered once a week, either orally or intravenously . 静脈内投与が３週のサイクルで用いられる、請求項２０に記載の医薬組成物。 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, wherein intravenous administration is used in a 3 week cycle . 式Ｉの化合物が、３週のサイクルの前に経口的に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。 24. The pharmaceutical composition of claim 21, wherein the compound of formula I is administered orally prior to the 3 week cycle . 式Ｉの化合物が、３週のサイクルの後に経口的に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。 24. The pharmaceutical composition of claim 21, wherein the compound of formula I is administered orally after a 3 week cycle . 式Ｉの化合物が、２８日よりなるサイクルであって、１サイクルまたはそれより多いサイクルで投与され、式Ｉの化合物が、１、７および１４日目に静脈点滴として、２１日目に経口的に投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。  The compound of formula I is administered in a cycle of 28 days, in one or more cycles, and the compound of formula I is administered orally on day 21 as a intravenous infusion on days 1, 7 and 14 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the pharmaceutical composition is administered. 静脈点滴が、約45分〜約90分間かけて投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the intravenous infusion is administered over a period of about 45 minutes to about 90 minutes . 静脈点滴が、約１時間かけて投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the intravenous infusion is administered over about 1 hour . さらに、上記患者に、吐き気、嘔吐、過敏性および胃腸刺激を防止するための１またはそれより多い追加の治療剤の投与がなされる、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition of claim 17, further wherein the patient is administered one or more additional therapeutic agents to prevent nausea, vomiting, irritability and gastrointestinal irritation . 上記１またはそれより多い追加の治療剤が、Ｈ1またはＨ2抗ヒスタミン剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。 The one or more additional therapeutic agent is H 1 or H 2 antihistamine, pharmaceutical composition according to claim 27. 上記患者が、以前に癌の治療を受けたことがない、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the patient has never been treated for cancer previously . 上記患者が、以前に癌の治療を受けている、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the patient has been previously treated for cancer . 上記癌が、放射線治療抵抗性である、請求項１７に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the cancer is resistant to radiotherapy . 上記癌が、抗−癌化学療法抵抗性である、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the cancer is anti-cancer chemotherapy resistant . 非経口投与用医薬組成物であって、式Ｉ：
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物；
無水アルコール；および
非−イオン性界面活性剤
を含むことを特徴とする組成物。 A pharmaceutical composition for parenteral administration comprising a compound of formula I:
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC —O ]
Or any salt, solvate or hydrate thereof ;
A composition comprising: an anhydrous alcohol; and a non-ionic surfactant. 上記界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項３３記載の組成物。   34. The composition of claim 33, wherein the surfactant is polyethoxylated castor oil. 上記界面活性剤が、クレモホル(Cremophor)ＥＬ(登録商標)である、請求項３３記載の組成物。   34. The composition of claim 33, wherein the surfactant is Cremophor EL (R). 式Ｉの化合物の濃度が、約2mg/mL〜4mg/mLである、請求項３３記載の組成物。   34. The composition of claim 33, wherein the concentration of the compound of formula I is from about 2 mg / mL to 4 mg / mL. 式Ｉの化合物が、
Figure 2005503323
 である、請求項３３記載の組成物。 The compound of formula I is
Figure 2005503323
 34. The composition of claim 33, wherein 非経口的希釈剤により希釈され、その治療的有効量が癌の患者の静脈内に投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。  34. The pharmaceutical composition of claim 33, wherein the composition is diluted with a parenteral diluent and the therapeutically effective amount is administered intravenously to a cancer patient. 上記非経口的希釈剤が、5%ブドウ糖、乳酸化リンゲルおよびブドウ糖注射液、または注射用滅菌水である、請求項３８に記載の医薬組成物。 39. The pharmaceutical composition according to claim 38, wherein the parenteral diluent is 5% glucose, lactated Ringer's and glucose injection solution, or sterile water for injection . 上記非経口的希釈剤における式Ｉの化合物の濃度が、約0.1mg/mL〜0.9mg/mLである、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition according to claim 38, wherein the concentration of the compound of formula I in the parenteral diluent is about 0.1 mg / mL to 0.9 mg / mL . 式Ｉの化合物が約1mg/m2〜約65mg/m2の投与量で投与される、請求項３８記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 38 , wherein the compound of Formula I is administered at a dosage of about 1 mg / m < 2 > to about 65 mg / m < 2 > . 式Ｉの化合物が、約25mg/m2の投与量で投与される、請求項４１に記載の医薬組成物。 42. The pharmaceutical composition according to claim 41, wherein the compound of formula I is administered at a dosage of about 25 mg / m < 2 > . 上記医薬組成物が、週に１回静脈点滴として投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。 39. The pharmaceutical composition according to claim 38, wherein the pharmaceutical composition is administered as a intravenous infusion once a week . 静脈点滴が、約45分〜約90分間かけて投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the intravenous infusion is administered over a period of about 45 minutes to about 90 minutes . 静脈点滴が、約１時間かけて投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the intravenous infusion is administered over about 1 hour . さらに、上記患者に、吐き気、嘔吐、過敏性および胃腸刺激を防止するための１またはそれより多い追加の治療剤の投与がなされる、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 38, further wherein the patient is administered one or more additional therapeutic agents to prevent nausea, vomiting, irritability and gastrointestinal irritation . 上記１またはそれ以上の追加の治療剤が、Ｈ1またはＨ2抗ヒスタミン剤である、請求項４６に記載の医薬組成物。 It said one or more additional therapeutic agent is H 1 or H 2 antihistamine, pharmaceutical composition according to claim 46. 上記患者が、以前に癌の治療を受けたことがない、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the patient has never been treated for cancer previously . 上記患者が、以前に癌の治療を受けている、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the patient has been previously treated for cancer . 上記癌が、放射線治療抵抗性である、請求項３８に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition according to claim 38, wherein the cancer is resistant to radiotherapy . 上記癌が、抗−癌化学療法抵抗性である、請求項３８に記載の医薬組成物。 39. The pharmaceutical composition according to claim 38, wherein the cancer is anti-cancer chemotherapy resistant . 非経口的希釈剤で希釈され、神経毒性を経験している癌の患者に対し静脈内に週に１回の点滴としてその治療的有効量が投与される医薬組成物であって、式Ｉの化合物の合計投与量が、約200mg/kgより少ない、請求項３３に記載の医薬組成物。  A pharmaceutical composition wherein a therapeutically effective amount is administered intravenously as a weekly infusion to a patient with cancer who is diluted with a parenteral diluent and experiencing neurotoxicity, comprising: 34. The pharmaceutical composition according to claim 33, wherein the total dose of the compound is less than about 200 mg / kg. 上記癌が、固形の腫瘍である、請求項３８に記載の医薬組成物。 39. The pharmaceutical composition according to claim 38, wherein the cancer is a solid tumor . 上記癌が、固形の腫瘍である、請求項１６に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the cancer is a solid tumor . 癌患者に対し静脈内に１時間かけて点滴することにより、神経毒性を減少または回避する、式Ｉ：
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物；
の治療的有効量よりなる医薬組成物。 Reduce or avoid neurotoxicity by instilling intravenously over 1 hour for cancer patients, Formula I:
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC —O ]
Or any salt, solvate or hydrate thereof;
A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of 上記点滴が１週間単位で行われる、請求項５５に記載の医薬組成物。 56. The pharmaceutical composition according to claim 55, wherein the infusion is performed on a weekly basis . 治療的有効量が、約1mg/m2〜約65mg/m2である、請求項５５に記載の医薬組成物。 Therapeutically effective amount is about 1 mg / m 2 ~ about 65 mg / m 2, the pharmaceutical composition of claim 55. 上記量が、25mg/m2である、請求項５７に記載の医薬組成物。 58. The pharmaceutical composition according to claim 57, wherein the amount is 25 mg / m < 2 > . 式Ｉの化合物が、
Figure 2005503323
 である、請求項５５に記載の医薬組成物。 The compound of formula I is
Figure 2005503323
 56. The pharmaceutical composition according to claim 55, wherein さらに、静脈内投与の前後に１週間上記化合物が経口的に投与される、請求項５５に記載の医薬組成物。 56. The pharmaceutical composition according to claim 55, wherein the compound is administered orally for 1 week before and after intravenous administration . 癌に有効な合成または半合成エポチロン類似体よりなり、１週１回の静脈内投与が３週間および経口投与が１週間である４週間投与サイクルにより該エポチロン類似体が処置を必要とする癌患者に投与される、医薬組成物。  A cancer patient comprising a synthetic or semi-synthetic epothilone analog effective for cancer, wherein the epothilone analog requires treatment by a four-week administration cycle in which once-weekly intravenous administration is 3 weeks and oral administration is 1 week A pharmaceutical composition to be administered. 上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. A pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the compound is administered daily or once a week . 上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。 19. A pharmaceutical composition according to claim 18 wherein the compound is administered daily or once a week . サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が３日間毎日投与される、請求項６２に記載の医薬組成物。 64. The pharmaceutical composition of claim 62, wherein the compound is administered daily for 3 days with a period of 1 to 3 weeks without administration of the compound during the cycle. サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が３日間毎日投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。 64. The pharmaceutical composition of claim 63, wherein the compound is administered daily for 3 days with a period of 1 to 3 weeks without administration of the compound during the cycle . サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が５日間毎日投与される、請求項６２に記載の医薬組成物。 64. The pharmaceutical composition of claim 62, wherein the compound is administered daily for 5 days with a period of 1 to 3 weeks without administration of the compound during the cycle . サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が５日間毎日投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。 64. The pharmaceutical composition of claim 63, wherein the compound is administered daily for 5 days with a period of 1 to 3 weeks without administration of the compound during the cycle . 式Ｉの化合物が、２８日よりなるサイクルであって、１サイクルまたはそれより多いサイクルで投与され、式Ｉの化合物が、１日目に経口的に、７、１４および２１日目に静脈点滴として投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。  The compound of formula I is administered in a cycle of 28 days, in one or more cycles, and the compound of formula I is orally administered on day 1 and intravenously infused on days 7, 14, and 21 18. A pharmaceutical composition according to claim 17 administered as. 式Ｉ：
Figure 2005503323
 [式中:
Ｑは、下記:
Figure 2005503323
 (ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物の治療的有効量よりなり、癌患者に対して静脈内または経口的に投与がなされる、医薬組成物。 Formula I:
Figure 2005503323
 [Where:
Q is:
Figure 2005503323
 Wherein M is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 8 and CR 9 R 10 ;
Each R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, When selected from the group consisting of substituted aryl and heterocyclo, and R 1 and R 2 are alkyl, they can be taken together to form a cycloalkyl;
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, heterocyclo and substituted heterocyclo;
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, R 11 C═O, R 12 OC═O and R 13 SO 2 ; and
Each R 9 and R 10 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heterocyclo, hydroxy, R 14 C═O and R 15 OC —O ]
A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound represented by or any salt, solvate or hydrate thereof and administered intravenously or orally to a cancer patient. 上記化合物が、経口的に約0.05mg/kg〜200mg/kgの投与量で投与される、請求項６９に記載の医薬組成物。 70. The pharmaceutical composition of claim 69, wherein the compound is administered orally at a dosage of about 0.05 mg / kg to 200 mg / kg . 式Ｉの化合物が静脈内に約1mg/m2〜65mg/m2の投与量で投与される、請求項６９に記載の医薬組成物。 The compounds of Formula I is administered a dosage of about 1mg / m 2 ~65mg / m 2 intravenously, the pharmaceutical composition according to claim 69. 上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項７０に記載の医薬組成物。 72. The pharmaceutical composition according to claim 70, wherein the compound is administered daily or once a week . 上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項７１に記載の医薬組成物。 72. The pharmaceutical composition of claim 71, wherein the compound is administered daily or once a week . 上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に３日間上記化合物が毎日投与される、請求項７２に記載の医薬組成物。 73. The pharmaceutical composition of claim 72, wherein the compound is administered daily for 3 days in a period of 1 to 3 weeks during a cycle in which the compound is not administered . 上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に３日間上記化合物が毎日投与される、請求項７３に記載の医薬組成物。 74. The pharmaceutical composition of claim 73, wherein the compound is administered daily for 3 days in a period of 1 to 3 weeks during a cycle in which the compound is not administered . 上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に５日間上記化合物が毎日投与される、請求項７２に記載の医薬組成物。 73. The pharmaceutical composition of claim 72, wherein the compound is administered daily for 5 days in a period of 1 to 3 weeks during a cycle in which the compound is not administered . 上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に５日間上記化合物が毎日投与される、請求項７３に記載の医薬組成物。 74. The pharmaceutical composition of claim 73, wherein the compound is administered daily for 5 days in a period of 1 to 3 weeks during a cycle in which the compound is not administered .
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