JP2005343789A - Prophylactic and therapeutic agent for hypoxic-ischemic encephalopathy - Google Patents

Prophylactic and therapeutic agent for hypoxic-ischemic encephalopathy Download PDF

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智明 池田
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicine useful for preventing and/or treating hypoxic-ischemic encephalopathy. <P>SOLUTION: The prophylactic and therapeutic agent for hypoxic-ischemic encephalopathy comprises a pyrazolone derivative represented by the formula, its physiologically acceptable salt, its arbitrary hydrate or solvate, a physiologically acceptable salt of the arbitrary hydrate or a physiologically acceptable salt of its arbitrary solvate as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低酸素性虚血性脳障害、より好ましくは新生児低酸素性虚血性脳障害の予防や治療に有用な医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
胎児は、子宮内でガス交換を胎盤によって行うが、分娩が近づき陣痛が強まると胎盤でのガス交換が途絶える。この時、胎児血液中の炭酸ガス分圧(ＰＣＯ2)は上昇し、酸素分圧(ＰＯ2)は低下する。通常、この状態は出産と同時に自発呼吸が始まるため、炭酸ガス分圧(ＰＣＯ2)は低下し、酸素分圧(ＰＯ2)は上昇して正常に戻る。
呼吸能力が低い極小・超未熟児や、また、成熟胎児が大きい、産道が狭い、胎位が異常、鉗子分娩時等により陣痛が長引いた場合、胎児は酸素不足になりやすく、低酸素状態が継続すると、重い胎児仮死、重い新生児仮死となり、結果的には大脳が広範囲に障害を受け、脳性麻痺・精神遅滞・視覚/聴覚障害・学習障害などの発達障害を引き起こすことがある。
分娩時の低酸素性虚血性脳障害に活性ラジカルの関与が示唆されているが、この障害に対する薬剤的な処置方法は確立されていない（Ｅｓｐｉｎｏｚａ，Ｍ．Ｉ，Ｐａｒｅｒ，Ｊ．Ｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，１６４（１９９１）１５８２−９；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ １５８９−９１．、Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｋ．Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｈ．Ｓａｗａｄａ，Ｔ．，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．，１３（１９９１）１０１−３．、Ｉｋｅｄａ，Ｔ．，Ｃｈｏｉ，Ｂ．Ｈ．，Ｙｅｅ，Ｓ．，Ｍｕｒａｔａ，Ｙ．Ｑｕｉｌｌｉｇａｎ，Ｅ．Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７（１９９９）１−１４．）。
また、成人の脳の場合と比較して、新生児の脳における仮死誘発性脳障害の病因として酸化ストレスがより重要視されている。
【０００３】
生体内で抗酸化作用を示すアロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）は低酸素虚血負荷の前投与において脳障害を軽減する事が示唆されているが、低酸素虚血負荷後の投与についての有効性は確認されていない。
また、抗酸化剤としてデフェロキサミン（鉄キレート化剤）、ビタミンＣ、ビタミンＥなどが良く知られているが、いずれの化合物も低酸素性虚血性脳障害の予防治療剤として臨床試験にいたるものは見出されていない。
【０００４】
一方、下式（Ｉ）
【化２】

Figure 2005343789
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、発明者の知る限り、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、及び血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）が知られている。
とりわけ脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）には脳機能低下を引き起こす種々の疾患や障害が記載されているが、これらの疾患等はいずれも内因性の要因によるものと解される。
しかしながら、これらの各刊行物には、この化合物が、外的な要因によって誘発されるものと解される低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤として有用であることは、示唆ないし教示されていない。
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されているが、この製剤が低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用であるという報告は未だかつてなされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、従来、脳保護作用を有することが知られていたピラゾロン誘導体を有効成分として含む医薬組成物が低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、以下の低酸素性虚血性脳障害予防及び／又は治療剤に関する。
（１）下記の式（Ｉ）
【化３】
Figure 2005343789
（式中、各記号は前記と同義である。）で示されるピラゾロン誘導体、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。
（２）ピラゾロン誘導体が、
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンからなる群より選ばれる化合物である請求項１に記載の予防・治療剤。
（３）３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。
（４）低酸素性虚血性脳障害が新生児低酸素性虚血性脳障害である前記（１）から（３）いずれかに記載の予防・治療剤。
【０００８】
本発明の低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤に含有される前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成することができ、好ましい合成方法の例としては特開昭６２−１０８８１４号公報に記載されている方法が挙げられる。
【０００９】
本発明の低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤の有効成分としては、遊離形態の前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を用いてもよいが、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩その任意の溶媒和物を用いることもできる。
なお、該ピラゾロン誘導体には特公平５−３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるような互変異性体（下式（Ｉ’）又は（Ｉ’’））が存在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性体のすべてが包含されることはいうまでもない。
【化４】
Figure 2005343789
【００１０】
前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；又は、エタノールアミン若しくは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどの有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
【００１１】
本発明の低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤の投与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により静脈内に投与すればよい。本発明の低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤として有効成分である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。
【００１２】
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
【００１３】
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤として、上記市販製剤をそのまま用いることができる。
低酸素性虚血性脳障害としては、より好ましくは新生児低酸素性虚血性脳障害が挙げられる。
【００１４】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、事故などよる大量の出血や急性の循環不全をおこした患者には、本発明の医薬を予防的に静脈内、動脈内、又は心臓内に注射により投与することが好ましい。手術の際に相当量の出血が予想されるような場合には、手術に先立って、予防的に本発明の医薬を経口投与しておくか、注射若しくは点滴などの非経口的投与によって手術中又はその前後に予防的に投与することが好適である。低酸素性虚血性脳障害を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、静脈内、動脈内、又は心臓内に注射により投与することが好ましい。
【００１５】
本発明の医薬の投与量は、低酸素性虚血性脳障害の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度を注射または点滴により投与するか、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ程度、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ程度を経口的に投与することが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。なお、本発明の医薬の有効成分である上記化合物は安全性が高く(マウス腹腔内投与ＬＤ50 ２０１２ ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ50 ３，５００ｍｇ／ｋｇ： Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ ＴｏｘｉｃＥｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ, １９８１−１９８２) 、発癌性もないことが証明されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
【００１６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００１７】
合成例：１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、「エダラボン」と称す。）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００１８】
実験例１
動物：７生日Ｗｉｓｔａｒ系ラット
妊娠ラットを購入し（九動株式会社）、出産させた新生仔ラットを、７生日で実験群とコントロール群に分けた。実験には当研究室で作成した正常体重範囲のラットのみを使用した。また、１親ラットあたり７−１２匹の仔ラットとなるように調整した。
なお、７生日ラット脳の成熟度がヒトの満期産児（妊娠３７−４１週）脳の成熟度に相当する報告（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８３，１３，５１１−５１８．）に基づき、本実験には７生日ラットを使用した。
低酸素虚血負荷：Ｌｅｖｉｎｅの変法（Ｌｅｖｉｎ，Ｓ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６（１９６０）１−１７．）を使用した。
すなわち、ラット左頚動脈の結紮（４−０絹糸による）切断後、１−２時間安定させた後、
３３℃下において、６リットル容量のチャンバー内で８％の低酸素負荷を２時間かける。
（このモデルで、７０−９０％の例で左半球の脳障害が作成できる。又、この条件での死亡率は１０％以下である。）
【００１９】
評価方法：組織学的評価
低酸素虚血負荷７日後にペントバルビタール麻酔下に脳を摘出し、アルコール固定後、パラフィン包埋する。外耳孔から前方２ｍｍの位置で、前額断面標本（５μ厚）を作成し、
ヘマトキシリン−エオジンで染色した。
当教室（太田）の方法（Ｏｔａ，Ａ．，Ｉｋｅｄａ，Ｔ．，Ｉｋｅｎｏｕｅ，Ｔ．，Ｔｏｓｈｉｍｏｒｉ，Ｋ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，１７７（１９９７）５１９−２６）で４段階（半球面積の５０％以上の神経障害を認めるもの（重度）、２５−５０％（中程度）、２５％未満（軽度）及び神経障害無し）に評価判定した。
検定はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ ｔｅｓｔを用いて行い、ｐ＜０．０５を有意とした。
評価部位は、大脳皮質、海馬（ＣＡ１、ＣＡ３、歯状回）、視床、線条体である。
【００２０】
エダラボンの投与方法：エダラボン３、６及び９ｍｇ／ｋｇを生食に溶解し、実験群にはこの溶液０．１ｍｌ量を、低酸素虚血負荷直後に腹腔内に投与し、さらに、同量を３０分後に投与した。コントロール群には生食を同様にして投与した。
【００２１】
結果：結果を表１示した。
６ｍｇ／ｋｇ投与群において海馬ＣＡ３部位の障害軽減が認められ、９ｍｇ／ｋｇ投与群においては全ての評価部位において明らかな障害軽減が認められた。
これらの結果から、本発明の医薬が低酸素虚血負荷による脳障害の発症を軽減させることが示された。
【００２２】
【表１】
Figure 2005343789
【００２３】
【発明の効果】本発明の医薬は低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a medicament useful for the prevention and treatment of hypoxic ischemic brain injury, more preferably neonatal hypoxic ischemic brain injury.
[0002]
[Prior art]
The fetus exchanges gas in the womb using the placenta, but gas exchange in the placenta ceases when labor is approaching and labor pains increase. At this time, the carbon dioxide partial pressure (PCO 2 ) in the fetal blood increases and the oxygen partial pressure (PO 2 ) decreases. Usually, since spontaneous breathing starts at the same time as childbirth in this state, the carbon dioxide partial pressure (PCO 2 ) decreases and the oxygen partial pressure (PO 2 ) increases and returns to normal.
If you have a very small or very premature baby with low breathing ability, or a large mature fetus, a narrow birth canal, abnormal fetal position, or prolonged labor due to forceps delivery, the fetus is prone to hypoxia and continues to be hypoxic. This results in severe fetal asphyxia and severe neonatal asphyxia, and as a result, the cerebrum is extensively damaged, which may cause developmental disorders such as cerebral palsy, mental retardation, visual / hearing impairment, and learning impairment.
Although active radicals have been implicated in hypoxic ischemic brain injury during delivery, no pharmacological treatment method has been established for this disorder (Espinoza, MI, Parer, JT, Am. J. Obset Gynecol, 164 (1991) 1582-9; discussion 1589-91., Hasegawa, K. Yoshioka, H. Sawada, T., Nishikawa, H. Brain Dev., 13 (1991) 101-3., Ik. , T., Choi, BH, Yee, S., Murata, Y. Quilligan, EJ, Int. Dev. Neurosci., 17 (1999) 1-14.).
In addition, oxidative stress is regarded as more important as the etiology of asphyxia-induced brain damage in the neonatal brain than in the adult brain.
[0003]
Allopurinol (xanthine oxidase inhibitor), which exhibits an antioxidative effect in vivo, has been suggested to reduce brain damage in the pre-administration of hypoxic ischemic load, but its effectiveness for administration after hypoxic ischemic load Has not been confirmed.
In addition, deferoxamine (iron chelating agent), vitamin C, vitamin E, and the like are well known as antioxidants, but all of these compounds are in clinical trials as prophylactic and therapeutic agents for hypoxic ischemic brain damage. Not found.
[0004]
On the other hand, the following formula (I)
[Chemical formula 2]
Figure 2005343789
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms or alkoxycarbonylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in total, and R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl mercapto, 1 to 1 carbon atoms. 5 represents alkyl or 1 to 3 hydroxyalkyl, or R 1 and R 2 together represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms, R 3 represents a hydrogen atom, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, carbon Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenyl, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms in total , Alkyl mercapto having 1 to 3 carbon atoms, alkylamino having 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino having 2 to 8 carbon atoms in total, halogen atom, trifluoromethyl, carboxyl The inventor knows the pyrazolone derivative represented by the following formula: phenyl substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of sil, cyano, hydroxyl, nitro, amino, and acetamide. As far as pharmaceuticals are concerned, brain function normalizing action (Japanese Patent Publication No. 5-31523), lipid peroxide production inhibitory action (Japanese Patent Publication No. 5-35128, compound of Example 1), antiulcer action (Japanese Patent Laid-Open No. Hei 3) -215425) and blood glucose elevation inhibitory action (Japanese Patent Laid-Open No. 3-215426) are known.
In particular, the brain function normalizing action (Japanese Patent Publication No. 5-31523) describes various diseases and disorders that cause a decrease in brain function, but these diseases are all considered to be due to intrinsic factors. The
However, each of these publications suggests or teaches that this compound is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hypoxic ischemic brain injury, which is considered to be induced by an external factor. Absent.
In addition, among the compounds of the above formula (I), a preparation containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one as an active ingredient has been a brain protective agent (generic name “edaravone” since June 2001, The product name “Radicut” (manufactured and sold by Mitsubishi Pharma Corporation) has not yet been reported to be useful for the prevention and / or treatment of hypoxic-ischemic brain injury.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a medicament useful for the prevention and / or treatment of hypoxic ischemic brain injury.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent efforts to solve the above problems, the present inventor has developed a pharmaceutical composition comprising a pyrazolone derivative, which has been known to have a brain protective action, as an active ingredient, for preventing hypoxic ischemic brain damage and The present invention has been found to be useful for treatment and / or completed.
[0007]
That is, the present invention relates to the following preventive and / or therapeutic agents for hypoxic ischemic encephalopathy.
(1) The following formula (I)
[Chemical 3]
Figure 2005343789
Wherein each symbol is as defined above, a physiologically acceptable salt thereof, any hydrate or solvate thereof, and physiologically any hydrate thereof. A prophylactic / therapeutic agent for hypoxic ischemic brain injury comprising an acceptable salt or a physiologically acceptable salt of any solvate thereof as an active ingredient.
(2) The pyrazolone derivative is
3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (2-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (3-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-ethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-propylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-ethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-propoxyphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-bromophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
4- (3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl) benzoic acid,
1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-nitrophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3-ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-one,
1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-phenyl-1- (p-tolyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3,4-dimethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
4-isobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
4- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-4-phenoxy-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-4-phenylmercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2-phenylindazol-3-one,
3- (ethoxycarbonylmethyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1,3-dimethyl-2-pyrazolin-5-one,
1-ethyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-butyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-benzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (α-naphthyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-methyl-3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-dihydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxymethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-aminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-ethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-dimethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (acetamidophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
The prophylactic / therapeutic agent according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of 1- (4-cyanophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one.
(3) 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, a physiologically acceptable salt thereof, any hydrate or solvate thereof, and a physiological tolerance of any hydrate thereof Or a pharmaceutically acceptable salt of any solvate thereof as an active ingredient.
(4) The prophylactic / therapeutic agent according to any one of (1) to (3), wherein the hypoxic ischemic encephalopathy is neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.
[0008]
The pyrazolone derivative of the above formula (I) contained in the hypoxic ischemic cerebral disorder preventive / therapeutic agent of the present invention can be synthesized by any suitable method. Examples thereof include the method described in JP-A-62-108814.
[0009]
As the active ingredient of the hypoxic-ischemic cerebral disorder preventive / therapeutic agent of the present invention, the free form of the pyrazolone derivative of the formula (I) may be used, but its physiologically acceptable salt, any of its Hydrates or solvates, physiologically acceptable salts of any hydrate thereof, or physiologically acceptable salts of any solvate thereof, and any solvate thereof can also be used.
The pyrazolone derivative has a tautomer (the following formula (I ′) or (I ″)) as shown in the chemical structural formula in the upper column of JP-B-5-31523, column 5. It goes without saying that all of these isomers are included in the active ingredient of the medicament of the present invention.
[Formula 4]
Figure 2005343789
[0010]
As a salt of the pyrazolone derivative of the formula (I), an acid addition salt or a base addition salt can be used. For example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, or phosphate; methanesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, oxalate, citrate, malate, Or organic acid salt such as fumarate; metal salt such as sodium salt, potassium salt, or magnesium salt; ammonium salt; or organic amine salt such as ethanolamine or 2-amino-2-methyl-1-propanol The type of salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
[0011]
The administration form of the prophylactic / therapeutic agent for hypoxic ischemic brain injury of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. Preferably, it may be administered parenterally, intravenously by injection or infusion. One or more of the compounds of the above formula (I) or a salt thereof, which is an active ingredient as a prophylactic / therapeutic agent for hypoxic ischemic brain injury of the present invention, may be administered to a patient as it is, but preferably The active ingredient and pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives should be added, and the preparation should be provided in a form well known to those skilled in the art.
Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or Solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives, and the like can be used. Examples of preparations suitable for oral administration can include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, etc. Examples of preparations suitable for parenteral administration include, for example, injection. An agent, a drop, a suppository, etc.
[0012]
For preparations suitable for oral administration, as additives, for example, excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch or crystalline cellulose; disintegrants or disintegrants such as carboxymethylcellulose, starch or carboxymethylcellulose calcium Binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; petrolatum, liquid paraffin Bases such as polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat can be used.
Preparations suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can constitute injectable solutions for use; glucose, sodium chloride, D-mannitol Pharmaceutical additives such as isotonic agents such as glycerin; pH regulators such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases or organic bases can be used.
[0013]
Preparations suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can constitute injectable solutions for use; glucose, sodium chloride, D-mannitol Additives for preparations such as isotonic agents such as glycerin; pH adjusters such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases or organic bases may be added.
In addition, since a brain protective agent (instillation) containing the compound of the above formula (I) as an active ingredient has already been used in clinical practice (generic name “Edaravone”, trade name “Radicut”: manufactured by Mitsubishi Pharma Corporation) Sales) The above-mentioned commercially available preparations can be used as they are as the hypoxic ischemic cerebral disorder preventive / treating agent of the present invention.
More preferably, the hypoxic ischemic encephalopathy includes neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.
[0014]
The administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. For example, it is preferable to administer the medicament of the present invention intravenously, intraarterially, or intracardiacly to a patient who has suffered from massive bleeding due to an accident or acute circulatory failure. When a considerable amount of bleeding is expected during surgery, the pharmaceutical agent of the present invention is administered orally prior to surgery, or by parenteral administration such as injection or infusion. Or it is suitable to administer prophylactically before and after that. For patients who have developed hypoxic ischemic encephalopathy, it is preferable to administer by intravenous, intraarterial, or intracardiac injection for the purpose of preventing deterioration of symptoms or alleviating symptoms.
[0015]
The dose of the medicament of the present invention can be appropriately selected according to the purpose of prevention or treatment of hypoxic ischemic encephalopathy, the age and condition of the patient, etc. About 0.01-100 mg / kg, preferably about 0.1-10 mg / kg is administered by injection or infusion, or about 0.1-1000 mg / kg, preferably about 0.5-50 mg / kg orally Is preferably administered. In the case of administration by injection, it is preferable to use, for example, the injection described in JP-A No. 63-132833. The above compound as an active ingredient of the medicament of the present invention has high safety (mouse intraperitoneal LD 50 2012 mg / kg; rats orally LD 50 3,500mg / kg: Registry of ToxicEffects of Chemical Substances, 1981- 1982) and has been proven not to be carcinogenic (National Cancer Institute Report, 89, 1978).
[0016]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
[0017]
Synthesis Example: Synthesis of 1-phenyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one (hereinafter referred to as “edaravone”) 13.0 g of ethyl acetoacetate and 10.8 g of phenylhydrazine were added to 50 ml of ethanol. Stir at reflux for an hour. After allowing the reaction solution to cool, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 11.3 g of the title compound as colorless crystals. Yield 67%
Melting point 127.5-128.5 ° C
[0018]
Experimental example 1
Animals: Seven-day Wistar rats Pregnant rats were purchased (Kudo Co., Ltd.), and newborn rats were born and divided into experimental groups and control groups on the seventh birthday. Only rats with normal weight range created in our laboratory were used for the experiment. Moreover, it adjusted so that it might become 7-12 pup rats per parent rat.
In addition, based on the report (Ann. Neurol., 1983, 13, 511-518.) That the maturity level of the 7-day rat brain corresponds to the maturity level of human full-term infants (37-41 weeks of pregnancy). Used 7-day rats.
Hypoxic ischemic load: A modified method of Levine (Levin, S., Am. J. Pathol., 36 (1960) 1-17.) Was used.
That is, after ligation (with 4-0 silk) of the rat left carotid artery, after stabilizing for 1-2 hours,
Under 33 ° C., an 8% hypoxic load is applied for 2 hours in a 6 liter chamber.
(With this model, 70-90% of cases can create brain damage in the left hemisphere. Also, mortality under this condition is 10% or less.)
[0019]
Evaluation method: Histological evaluation After 7 days of hypoxic ischemia, the brain is removed under anesthesia with pentobarbital, fixed with alcohol, and embedded in paraffin. Create a forehead cross-section specimen (5μ thick) at a position 2mm forward of the outer ear canal,
Stained with hematoxylin-eosin.
The method of this classroom (Ota) (Ota, A., Ikeda, T., Ikenoue, T., Toshimori, K., Am. J. Obset Gynecol, 177 (1997) 519-26) Evaluations were made for those with 50% or more neuropathy (severe), 25-50% (medium), less than 25% (mild) and no neuropathy.
The test was performed using the Mann-Whitney test, and p <0.05 was considered significant.
Evaluation sites are cerebral cortex, hippocampus (CA1, CA3, dentate gyrus), thalamus, and striatum.
[0020]
Administration method of edaravone: Dissolve edaravone 3, 6 and 9 mg / kg in a raw diet, and 0.1 ml of this solution is administered to the experimental group intraperitoneally immediately after hypoxic ischemia, and the same amount is 30 Administered after minutes. The control group was given a raw diet in the same manner.
[0021]
Results: The results are shown in Table 1.
In the 6 mg / kg administration group, reduction in damage was observed at the hippocampal CA3 site, and in the 9 mg / kg administration group, clear reduction in damage was observed at all evaluation sites.
From these results, it was shown that the medicament of the present invention reduces the onset of brain damage due to hypoxic ischemic load.
[0022]
[Table 1]
Figure 2005343789
[0023]
The medicament of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of hypoxic ischemic brain injury.

Claims (4)

下式（Ｉ）
Figure 2005343789
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。Formula (I)
Figure 2005343789
 (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms or alkoxycarbonylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in total, and R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl mercapto, 1 to 1 carbon atoms. 5 represents alkyl or 1 to 3 hydroxyalkyl, or R 1 and R 2 together represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms, R 3 represents a hydrogen atom, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, carbon Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenyl, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms in total , Alkyl mercapto having 1 to 3 carbon atoms, alkylamino having 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino having 2 to 8 carbon atoms in total, halogen atom, trifluoromethyl, carboxyl And a physiologically acceptable pyrazolone derivative thereof, which represents phenyl substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of sil, cyano, hydroxyl, nitro, amino, and acetamide. A salt, any hydrate or solvate thereof, physiologically acceptable salt of any hydrate, or physiologically acceptable salt of any solvate as an active ingredient A prophylactic / therapeutic agent for oxygen ischemic brain injury. ピラゾロン誘導体が、
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンからなる群より選ばれる化合物である請求項１に記載の予防・治療剤。The pyrazolone derivative is
3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (2-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (3-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-ethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-propylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-ethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-propoxyphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-bromophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
4- (3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl) benzoic acid,
1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-nitrophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3-ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-one,
1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-phenyl-1- (p-tolyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3,4-dimethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
4-isobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
4- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-4-phenoxy-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-4-phenylmercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2-phenylindazol-3-one,
3- (ethoxycarbonylmethyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1,3-dimethyl-2-pyrazolin-5-one,
1-ethyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-butyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-benzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (α-naphthyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1-methyl-3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-dihydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (2-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (3,4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-hydroxymethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-aminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-methylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-ethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-butylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (4-dimethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
1- (acetamidophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
The prophylactic / therapeutic agent according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of 1- (4-cyanophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one. ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, a physiologically acceptable salt thereof, any hydrate or solvate thereof, a physiologically acceptable salt of any hydrate thereof Or a prophylactic / therapeutic agent for hypoxic-ischemic brain injury comprising a physiologically acceptable salt of any solvate thereof as an active ingredient. 低酸素性虚血性脳障害が新生児低酸素性虚血性脳障害である請求項１から３いずれかに記載の予防・治療剤。The prophylactic / therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the hypoxic ischemic encephalopathy is neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.
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