JP2004091441A - Oral administration preparation containing pyrazolone derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an oral administration preparation having excellent peroral absorbability and free radical scavenging activity. <P>SOLUTION: This peroral administration preparation contains a pyrazolone derivative of formula (I), its physiologically permissible salt, one of their hydrates or one of their solvates as an active component and has either one of the following drug kinetics (a) and (b) when the preparation is orally administered to a rat at a rate of 10-100mg/kg as a single dose. (a) The maximum blood concentration (Cmax) is 174-15,000ng/ml and (b) the time to reach the maximum concentration (tmax) is 0.1-1.0hr. In formula (I), R<SP>1</SP>is H, an aryl, an alkyl or an alkoxycarbonylalkyl; R<SP>2</SP>is H, an aryloxy, an arylmercapto, an alkyl or a hydroxyalkyl; R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>may together form an alkylene; R<SP>3</SP>is H, an alkyl, a cycloalkyl, a hydroxyalkyl, benzyl, naphthyl, phenyl or phenyl substituted with substituents such as an alkyl, an alkoxy and a hydroxyalkyl. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００５】
（式中、Ｒ^１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ^２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、及び血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００６】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。当該製剤の投与は安定性や薬物吸収性の点から主に静脈内投与により行われている。一般に、薬物を経口投与した場合は、胃腸管から全身循環に移行する間に代謝を受けることから等しい用量を静脈内投与した場合に比べて最高血中濃度が低下することが予測される。従って、薬剤の投与量を極端に増やすことなく薬効を発現しうる血中濃度となるような経口製剤の検討が望まれている。
【特許文献１】
特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】
特公平５−３５１２８号公報（例１の化合物）
【特許文献３】
特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】
特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】
Ｋａｗａｉ，　Ｈ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２８１（２），　９２１，　１９９７
【非特許文献２】
Ｗｕ，　ＴＷ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，　６７（１９），　２３８７，　２０００
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、フリーラジカル消去作用を有する経口投与製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、経口投与においても十分な血中濃度となることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００９】
ここで「十分な血中濃度」とは、エダラボンは１μＭ以上で血管内皮細胞障害を抑制することが知られている（Ｗａｔａｎａｂｅ，　Ｔ．ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄｓ，　３３，　８１−８７，　１９８８）ことから、本明細書では１７４ｎｇ／ｍｌ以上をいうこととする。
【００１０】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、下記（ａ）又は（ｂ）の少なくともいずれか一方の薬物動態を有することを特徴とする経口投与製剤が提供される。
（ａ）最高血中濃度（Ｃｍａｘ）：１７４〜１５，０００　ｎｇ／ｍｌ
（ｂ）最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）：０．１〜１．０　時間
【００１１】
【化５】

【００１２】
（式中、Ｒ^１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ^２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ^３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
【００１３】
本発明の別の局面よれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、１５分後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１００〜４００ｎｇ／ｍｌ、１時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が４０〜８０ｎｇ／ｍｌ、３時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１０〜２０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする経口投与製剤が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し３０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、１５分後の化合物（Ｉ）の血中濃度が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌ、１時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１００〜４００ｎｇ／ｍｌ、３時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１５〜３０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする経口投与製剤が提供される。
【００１５】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である上記経口投与製剤が提供される。
【００１６】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に経口投与する工程を含む、フリーラジカルに関連する疾患の予防及び／又は治療方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、上記医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の経口投与製剤（以下、本発明の医薬という。）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、かつ当該有効成分の未変化体が下記の薬物動態を有することを特徴とする。
（ａ）最高血中濃度（Ｃｍａｘ）：
投与量が１０ｍｇ／ｋｇの場合は１７４〜３００　ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２００〜２５０　ｎｇ／ｍｌ、
投与量が３０ｍｇ／ｋｇの場合は１７４〜２，０００　ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１，０００〜１，５００　ｎｇ／ｍｌ、
（ｂ）最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）：
投与量が１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇのいずれの場合も０．１〜１時間、好ましくは０．２〜０．５時間。
【００１８】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１９】
【化６】

【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ^１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００２１】
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００２２】
Ｒ^１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ^２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ^２及びＲ^３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ^３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ^３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２９】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３０】
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３１】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３２】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３３】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００３４】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３６】
本発明の医薬の経口による投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３７】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま経口投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して経口投与することが好ましい。
【００３８】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３９】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００４０】
本発明の医薬の形態は経口投与用製剤として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いて液剤、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。
【００４１】
本発明の医薬は、経口投与により優れた薬物吸収性を呈するとともに、フリーラジカルに関連する疾患に有効である。すなわち、本発明の医薬は、フリーラジカルに関連する疾患を防止する予防剤としての作用、及び／又はフリーラジカルに関連する疾患を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
【００４２】
本明細書において、「フリーラジカルに関連する疾患」としては、生体内食細胞、放射線、化学物質、タバコ、ストレス等により必要以上に生じたフリーラジカルに起因する疾患をいう。本明細書において、フリーラジカルとは、代表的には活性酸素種であるスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ_２ ⁻・）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）をいうが、ＨＯＯ・、ＬＯＯ・、ＬＯ・、^３Ｏ_２、ＮＯ_２等のラジカルのほか、ラジカルにすぐに転換するいわばラジカル予備軍であるＨ_２Ｏ_２、^１Ｏ_２、ＬＯＯＨ、Ｏ_３、ＨＯＣｌなどをも含む。また、上記疾患としては、具体的には、脳疾患（脳梗塞、脳塞栓、脳内出血、脳動脈硬化、頭部外傷及びこれら疾患に起因する脳浮腫等の虚血性脳血管障害等）、心筋梗塞、肝炎（エンドトキシン血症、化学物質等に起因する）、脊髄損傷による障害、胃潰瘍、白内障、皮膚組織障害等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬は経口投与により行い、例えば、上記各疾患の治療に先立って予防的に投与しておくことができ、また、上記各疾患の患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として投与することもできる。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４５】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率　６７％
融点　１２７．５〜１２８．５℃
【００４６】
実施例１
（１）実験方法
▲１▼投与液の調製
経口投与液は所定量のエダラボンをメノウ乳鉢に採取し、少量の１ｖｏｌ％トラガントゴム水溶液を加えて磨砕、分散させたのち容量器具に移した。さらに、１ｖｏｌ％トラガントゴム水溶液を加え、超音波洗浄槽に浸漬および攪拌したのち定容した。
【００４７】
▲２▼試験動物・投与方法
試験動物としては雄性Ｗｉｓｔａｒラット（８週齢）を用いた。試験動物は１２匹用い、各動物に注射筒を装着したプラスチック製ディスポーザブル胃ゾンテにより、エダラボンを単回強制経口投与した（１０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ、３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）。
投与当日に測定した体重に基づいて投与液量を算出した。
【００４８】
▲３▼採血
経口投与後、１５、３０分および１，３，５，６，９時間に尾静脈から約１２０μｌを経時的に採血し、ヘパリンナトリウム処理したマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を遠心分離し（４℃、１２，０００／分×２分）、得られた血漿はその５０μｌを採取し血中濃度の測定（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定）に供した。
【００４９】
（２）実験結果
ラットにエダラボンを１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの割合で単回経口投与した時の血中濃度推移を図１及び表１に示す。エダラボンはいずれの投与量でも速やかに吸収され、投与後約１５分で最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を示した。
【００５０】
【表１】

【００５１】
表１中、Ｎ．Ｄ．は定量限界（＜０．５５ｎｇ／ｍｌ）未満を示し、平均値とＳ．Ｄ．の算出に対して０．０値として用いた。
【００５２】
【発明の効果】
本発明によれば、経口吸収性に優れ、フリーラジカル消去能を有するピラゾロン誘導体含有経口投与製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットへの単回経口投与後のエダラボンの血中濃度の経時変化を示す。点及びバーは±ＳＤ（ｎ＝３）を示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an oral administration preparation containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
In recent years, "active oxygen" generated in the process of oxygen respiration of cells, irradiation of radiation and ultraviolet rays, metabolism of carcinogens, etc. reacts with in vivo components, especially unsaturated fatty acids in lipids of cell membranes, to produce lipid peroxide As a result, it has become clear that cell membranes are damaged and adversely affect the human body.
Reactive oxygen species are reactive and highly reactive molecular species having unstable unpaired electrons generated from water or oxygen, and generally include a superoxide anion radical (O ₂ ⁻ ) and a hydroxyl radical (.OH). ), Hydrogen peroxide (H ₂ O ₂ ), and singlet oxygen ( ¹ O ₂ ). Among these active oxygen species, free radicals are a superoxide anion radical (O ₂ ⁻ ·) and a hydroxy radical (· OH), and the reactivity of the hydroxy radical is particularly strong. Free radicals are thought to cause oxidative damage to biological components such as lipids, proteins, and nucleic acids, causing various diseases and promoting aging. There have been many reports on the relationship between free radicals and diseases, and thus the usefulness of free radical scavengers as pharmaceuticals has attracted much attention. SOD (superoxide dismutase), a superoxide scavenger in vivo, is a representative free radical scavenger and is being developed as a drug. However, since SOD is a protein preparation, its half-life in blood is short, In addition, there is a problem that it is hard to be taken into cells. For this reason, at present, various formulation techniques are being studied.
[0003]
On the other hand, the following formula (I):
[0004]
Embedded image

[0005]
(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms or alkoxycarbonylalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and R ² represents a hydrogen atom, aryloxy, arylmercapto, 5 represents alkyl or 1 to 3 hydroxyalkyl, or R ¹ and R ² together represent alkylene having 3 to 5 carbons, and R ³ represents a hydrogen atom, alkyl having 1 to 5 carbons, carbon C5 to C7 cycloalkyl, C1 to C3 hydroxyalkyl, benzyl, naphthyl or phenyl, or C1 to C5 alkoxy, C1 to C3 hydroxyalkyl, C2 to C5 alkoxycarbonyl An alkylmercapto having 1 to 3 carbon atoms, an alkylamino having 1 to 4 carbon atoms, a dialkylamino having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, trifluoromethyl, Pyrazolone derivative represented by ruboxyl, cyano, hydroxyl group, nitro, amino, and acetamido, and substituted with the same or different 1 to 3 substituents.) , Brain function normalizing action (see Patent Literature 1), lipid peroxide production inhibitory action (see Patent Literature 2), anti-ulcer action (see Patent Literature 3), and blood glucose elevation inhibitory action (see Patent Literature 4). Have been.
[0006]
Among the compounds of the above formula (I), a preparation containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one as an active ingredient has been a cerebral protective agent (generic name “edaravone”) since June 2001. (Trade name: Radicut: manufactured and sold by Mitsubishi Pharma Corporation). It has been reported that this “edaravone” has high reactivity to active oxygen (Non-Patent Document 1; Non-Patent Document 2). As described above, edaravone is a free radical scavenger that functions to prevent cell damage and the like by eliminating various free radicals including active oxygen. Administration of the preparation is mainly performed by intravenous administration in view of stability and drug absorption. In general, when a drug is administered orally, it is predicted that the maximum blood concentration will be lower than when an equivalent dose is administered intravenously because it undergoes metabolism during transition from the gastrointestinal tract to the systemic circulation. Therefore, it has been desired to study an oral preparation that has a blood concentration that can exhibit a drug effect without extremely increasing the dose of the drug.
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 5-31523 [Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 5-35128 (Compound of Example 1)
[Patent Document 3]
JP-A-3-215425 [Patent Document 4]
JP-A-3-215426 [Non-Patent Document 1]
Kawai, H .; , Et al. J. et al. Pharmacol. Exp. Ther. , 281 (2), 921, 1997
[Non-patent document 2]
Wu, TW. et al. , Life Sci, 67 (19), 2387, 2000.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an oral administration preparation having a free radical scavenging action.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted various studies in order to solve the above problems, and as a result, have found that the pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof can be obtained. In addition, it was found that a sufficient blood concentration was obtained even by oral administration. The present invention has been completed based on the above findings.
[0009]
Here, "sufficient blood concentration" is known to indicate that edaravone suppresses vascular endothelial cell damage at 1 μM or more (Watanabe, T. et al., Prostaglandins Leukotrines and Essential Fatty Acids, 33, 81-). 87, 1988), this specification refers to 174 ng / ml or more.
[0010]
That is, according to the present invention, a pyrazolone derivative represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is contained as an active ingredient, and 10 mg / kg for a rat. The present invention provides an oral administration preparation characterized by having at least one of the following (a) or (b) pharmacokinetics when a single oral administration of １００100 mg / kg is carried out.
(A) Maximum blood concentration (Cmax): 174 to 15,000 ng / ml
(B) Maximum concentration arrival time (tmax): 0.1 to 1.0 hour
Embedded image

[0012]
(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an aryl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; R ² represents a hydrogen atom, an aryloxy group, an arylmercapto R ¹ and R ² together represent an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms; R ³ represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, benzyl group, naphthyl group, phenyl group, or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkylmercapto group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkylamino having 1 to 4 carbon atoms A dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group and an acetamide group; Represents a phenyl group substituted with a substituent.)
[0013]
According to another aspect of the present invention, a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is contained as an active ingredient, and 10 mg / rat of rat. When a single oral dose of kg is given, the blood concentration of compound (I) after 15 minutes is 100-400 ng / ml, and the blood concentration of compound (I) after 1 hour is 40-80 ng / ml, 3 hours An oral administration preparation is provided, wherein the blood concentration of the compound (I) is 10 to 20 ng / ml.
[0014]
According to still another aspect of the present invention, a pyrazolone derivative represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is contained as an active ingredient, When 30 mg / kg is orally administered once, the blood concentration of compound (I) after 15 minutes is 500-2000 ng / ml, the blood concentration of compound (I) after 1 hour is 100-400 ng / ml, An oral administration preparation is provided, wherein the blood concentration of the compound (I) after 3 hours is 15 to 30 ng / ml.
[0015]
According to a preferred embodiment of the present invention, the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. Alternatively, the above-mentioned oral administration preparation which is a solvate is provided.
[0016]
According to another aspect of the present invention, a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a human. And / or a method for preventing and / or treating a disease associated with free radicals, which comprises the step of orally administering the disease to a mammal. According to yet another aspect of the present invention, use of the pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof for the production of the above medicament is described. Provided.
[0017]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The orally administered preparation of the present invention (hereinafter referred to as the medicament of the present invention) is a pyrazolone derivative represented by the formula (I) defined herein or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a hydrate thereof. A solvate is contained as an active ingredient, and an unchanged form of the active ingredient has the following pharmacokinetics.
(A) Maximum blood concentration (Cmax):
When the dose is 10 mg / kg, 174-300 ng / ml, preferably 200-250 ng / ml,
When the dose is 30 mg / kg, 174 to 2,000 ng / ml, preferably 1,000 to 1,500 ng / ml,
(B) Maximum concentration arrival time (tmax):
When the dose is 10 mg / kg or 30 mg / kg, the time is 0.1 to 1 hour, preferably 0.2 to 0.5 hour.
[0018]
The compound represented by the formula (I) used in the present invention may also have the structure represented by the following formula (I ′) or (I ″) due to tautomerism. For convenience, one of the tautomers is shown, but it is obvious to those skilled in the art that the following tautomers exist: The active ingredient of the medicament of the present invention is represented by the following formula (I ′): Alternatively, the compound represented by (I ″) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be used.
[0019]
Embedded image

[0020]
In the formula (I), the aryl group in the definition of R ¹ may be a monocyclic or polycyclic aryl group. For example, in addition to a phenyl group, a naphthyl group, and the like, an alkyl group such as a methyl group and a butyl group, an alkoxy group such as a methoxy group and a butoxy group, a halogen atom such as a chlorine atom, or a phenyl group substituted with a substituent such as a hydroxyl group. And the like. The same applies to the aryl moiety in other substituents having an aryl moiety (such as an aryloxy group).
[0021]
The alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the definition of R ¹ , R ² and R ³ may be linear or branched. Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and the like. The same applies to the alkyl moiety in another substituent (alkoxycarbonylalkyl group) having an alkyl moiety.
[0022]
Examples of the alkoxycarbonylalkyl group having a total of 3 to 6 carbon atoms in the definition of R ¹ include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, a methoxycarbonylethyl group, a methoxycarbonylpropyl group, and the like.
[0023]
The aryloxy group in the definition of R ² includes a p-methylphenoxy group, a p-methoxyphenoxy group, a p-chlorophenoxy group, a p-hydroxyphenoxy group, and the like, and the arylmercapto group includes a phenylmercapto group, -Methylphenylmercapto group, p-methoxyphenylmercapto group, p-chlorophenylmercapto group, p-hydroxyphenylmercapto group and the like.
[0024]
Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the definition of R ² and R ³ include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group. Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R ³ include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
[0025]
In the definition of R ³ , the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent of the phenyl group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and the like. Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group and a butoxycarbonyl group. Examples of the alkylmercapto group having 1 to 3 carbon atoms include a methylmercapto group, an ethylmercapto group, A propylmercapto group and the like; examples of the alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group and a butylamino group; and a dialkylamino group having a total of 2 to 8 carbon atoms. As the dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, And a dibutylamino group.
[0026]
The compound (I) suitably used as an active ingredient of the medicament of the present invention includes, for example, the following compounds.
3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (2-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (3-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-propylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
[0027]
1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-propoxyphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
[0028]
1- (4-bromophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
4- (3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl) benzoic acid;
1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-nitrophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-one;
[0029]
1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-phenyl-1- (p-tolyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3,4-dimethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4-isobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-4-phenoxy-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-4-phenylmercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
[0030]
3,3 ′, 4,5,6,7-hexahydro-2-phenyl-2H-indazol-3-one;
3- (ethoxycarbonylmethyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1,3-dimethyl-2-pyrazolin-5-one;
1-ethyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-butyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-benzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
[0031]
1- (α-naphthyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-methyl-3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dihydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
[0032]
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxymethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-aminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-dimethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (acetamidophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one; and 1- (4-cyanophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one
As the active ingredient of the medicament of the present invention, a physiologically acceptable salt may be used in addition to the free form compound represented by the formula (I). Physiologically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide and phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, glucuronic acid Salts with organic acids such as maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, salicylic acid, nicotinic acid, tartaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium Such as ammonia, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglutamine, L-glutamine, etc. And salts with amines. Further, a salt with an amino acid such as glycine may be used.
[0034]
As an active ingredient of the medicament of the present invention, a hydrate of the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof Solvates of acceptable salts may be used. The type of the organic solvent that forms the solvate is not particularly limited, and examples thereof include methanol, ethanol, ether, dioxane, and tetrahydrofuran. Further, the compound represented by the above formula (I) may have one or more asymmetric carbons depending on the kind of the substituent, and may have a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer. . As the active ingredient of the medicament of the present invention, pure forms of stereoisomers, arbitrary mixtures of stereoisomers, racemates and the like may be used.
[0035]
The compounds represented by the formula (I) are all known compounds, and can be easily synthesized by those skilled in the art by the method described in Japanese Patent Publication No. 5-31523.
[0036]
The oral dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.1 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably per day, as the weight of the compound represented by the formula (I) as an active ingredient. 0.5-50 mg / kg body weight. The above dose is preferably administered once a day or divided into two or three times a day, and may be appropriately increased or decreased depending on the age, disease state, and symptoms.
[0037]
As the medicament of the present invention, the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be orally administered as it is, but generally, It is preferable to prepare a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive, and orally administer the same.
[0038]
Pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, pigments, diluents, bases, solubilizers and the like. Dissolution aids, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives and the like can be used.
[0039]
Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, as additives, excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, or crystalline cellulose; disintegrants or disintegrants such as carboxymethyl cellulose, starch, or calcium carboxymethyl cellulose. Adjuvants; binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; Bases such as liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, and hard fat can be used.
[0040]
The pharmaceutical form of the present invention can be prepared as a preparation for oral administration, for example, tablets, powders, granules, hard gelatin capsules, or troches using solid pharmaceutical additives, and liquid preparations. Liquid additives, syrups, emulsions, soft gelatin capsules and the like can be prepared using the additives.
[0041]
The medicament of the present invention exhibits excellent drug absorbability by oral administration and is effective for diseases related to free radicals. That is, the medicament of the present invention has a function as a prophylactic agent for preventing a disease related to free radicals and / or a therapeutic agent for restoring a disease related to free radicals to a normal state.
[0042]
As used herein, the term "diseases related to free radicals" refers to diseases caused by free radicals unnecessarily generated by phagocytes, radiation, chemical substances, tobacco, stress, and the like in a living body. In the present specification, the term “free radical” refers to a superoxide anion radical (O ₂ ⁻ •) and a hydroxy radical (• OH), which are typically active oxygen species, but HOO •, LOO •, LO •, ³ O _2, NO _2, etc. in addition to radicals, including _H 2 _O 2 is so to speak radicals reserve forces to convert immediately into _{^{radicals, 1 O 2, LOOH, O}} 3, HOCl , and the like. Specific examples of the above-mentioned diseases include cerebral diseases (cerebral infarction, cerebral embolism, intracerebral hemorrhage, cerebral arteriosclerosis, ischemic cerebrovascular disease such as cerebral edema resulting from these diseases), myocardium Examples include infarction, hepatitis (due to endotoxemia, chemical substances, etc.), damage due to spinal cord injury, gastric ulcer, cataract, skin tissue damage and the like.
[0043]
The medicament of the present invention is administered orally, for example, it can be administered prophylactically prior to the treatment of each of the above-mentioned diseases. It can also be administered for the purpose of, for example, alleviation of the disease.
[0044]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
[0045]
Synthesis Example: Synthesis of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (hereinafter referred to as edaravone) In 50 ml of ethanol, 13.0 g of ethyl acetoacetate and 10.8 g of phenylhydrazine were added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. did. After allowing the reaction solution to cool, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 11.3 g of the title compound as colorless crystals.
Yield 67%
127.5-128.5 ° C
[0046]
Example 1
(1) Experimental method (1) Preparation of administration solution For oral administration solution, a predetermined amount of edaravone was collected in an agate mortar, added with a small amount of a 1 vol% tragacanth aqueous solution, ground and dispersed, and then transferred to a volumetric device. Further, an aqueous solution of 1 vol% tragacanth rubber was added, immersed in an ultrasonic cleaning tank and stirred, and then the volume was adjusted.
[0047]
(2) Test animals and administration method Male Wistar rats (8 weeks old) were used as test animals. Twelve test animals were used, and edaravone was orally administered by gavage once (10 mg / 5 ml / kg, 30 mg / 5 ml / kg) by a plastic disposable gastric tube equipped with a syringe to each animal.
The dose was calculated based on the body weight measured on the day of administration.
[0048]
{Circle around (3)} After oral administration of blood, about 120 μl of blood was periodically collected from the tail vein at 15, 30 minutes and 1, 3, 5, 6, and 9 hours, transferred to a microtest tube treated with sodium heparin, and immediately cooled on ice. did. After cooling on ice, the blood was immediately centrifuged (4 ° C., 12,000 / min × 2 minutes), and 50 μl of the obtained plasma was collected and used for measurement of blood concentration (LC / MS / MS measurement). did.
[0049]
(2) Experimental Results Changes in blood concentration when edaravone was orally administered once orally to rats at 10 mg / kg and 30 mg / kg are shown in FIG. 1 and Table 1. Edaravone was rapidly absorbed at all doses, and showed a maximum blood concentration (Cmax) at about 15 minutes after administration.
[0050]
[Table 1]

[0051]
In Table 1, N.I. D. Indicates less than the limit of quantification (<0.55 ng / ml), and the mean and S.M. D. Was used as a 0.0 value for the calculation of.
[0052]
【The invention's effect】
According to the present invention, there is provided a pyrazolone derivative-containing oral administration preparation having excellent oral absorbability and free radical scavenging ability.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the time course of blood concentration of edaravone after a single oral administration to rats. Points and bars indicate ± SD (n = 3).

Claims (5)

Formula (I) below:

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an aryl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; R ² represents a hydrogen atom, an aryloxy group, an arylmercapto R ¹ and R ² together represent an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms; R ³ represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, benzyl group, naphthyl group, phenyl group, or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkylmercapto group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkylamino having 1 to 4 carbon atoms A dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group and an acetamide group; Represents a phenyl group substituted with a substituent.)
And containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, when a single oral administration of 10 mg / kg to 100 mg / kg to a rat, An oral administration preparation having at least one of the following (a) and (b) pharmacokinetics.
(A) Maximum blood concentration (Cmax): 174 to 15,000 ng / ml
(B) Maximum concentration arrival time (tmax): 0.1 to 1.0 hour Formula (I) below:

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an aryl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; R ² represents a hydrogen atom, an aryloxy group, an arylmercapto R ¹ and R ² together represent an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms; R ³ represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, benzyl group, naphthyl group, phenyl group, or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkylmercapto group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkylamino having 1 to 4 carbon atoms A dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group and an acetamide group; Represents a phenyl group substituted with a substituent.)
And containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, when a single oral administration of 10 mg / kg to a rat, 15 minutes later The blood concentration of the compound (I) is 100 to 400 ng / ml, the blood concentration of the compound (I) after 1 hour is 40 to 80 ng / ml, and the blood concentration of the compound (I) after 3 hours is 10 to 20 ng. / Ml for oral administration, characterized in that: Formula (I) below:

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an aryl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; R ² represents a hydrogen atom, an aryloxy group, an arylmercapto R ¹ and R ² together represent an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms; R ³ represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, benzyl group, naphthyl group, phenyl group, or alkyl group having 1 to 5 carbon atoms An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkylmercapto group having 1 to 3 carbon atoms, and an alkylamino having 1 to 4 carbon atoms A dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group and an acetamide group; Represents a phenyl group substituted with a substituent.)
And containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, when a single oral administration of 30 mg / kg to a rat, 15 minutes later The blood concentration of the compound (I) is 500-2000 ng / ml, the blood concentration of the compound (I) after 1 hour is 100-400 ng / ml, and the blood concentration of the compound (I) after 3 hours is 15-30 ng. / Ml for oral administration, characterized in that: The oral administration preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one. The oral administration preparation according to any one of claims 1 to 4, for prevention and / or treatment of a disease related to free radicals.

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