JP2005312995A

JP2005312995A - 眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ

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Publication number: JP2005312995A
Application number: JP2005203506A
Authority: JP
Inventors: Hasso Meinert; ハッソ・マイナート; Klaus Heimann; クラウス・ハイマン; Christine F Kreiner; エフ・クライナークリスティーネ; Bernd Kirchhof; ベルント・キルフホフ
Original assignee: Chiron Adatomed Pharmazeutische und Medizintechnische GmbH
Current assignee: Chiron Adatomed Pharmazeutische und Medizintechnische GmbH
Priority date: 1992-06-25
Filing date: 2005-07-12
Publication date: 2005-11-10
Also published as: JPH06154263A; DE4220882A1; EP0582055B1; US5441989A; CA2099195C; DE4220882C2; JP3946779B2; CA2099195A1; EP0582055A1; ATE319438T1

Abstract

【課題】硝子液の除去手術を不要にする。
【解決手段】眼の後部腔への硝子液のタンポナーデは、標準状態で液体で、眼中への注入後、その蒸気圧の結果として蒸気に変化するパーフルオロカーボンを少なくとも一つ含む。標準状態で液体で、眼中への注入後、蒸気圧で蒸気に変化するので、眼内圧が急激に上昇するのを防止でき、現存する硝子液を吸引除去することなしに新たな硝子液を注入できる。このため、硝子体切除のような手術の複雑化を含まずに、硝子液を注入できる。
【選択図】なし

Description

この発明は、人間の眼のような眼の後部腔への硝子液のタンポナーデにかかり、特に、網膜剥離の治療のための硝子液のタンポナーデに関するものである。

関連技術を、以下の文献で述べる。 Aronowitz JD and Brubaker RF ;眼内圧力の眼内ガスの効果;Arch Ophthalmol,94(1976)1191-6。Cibis PA,Becker B,Okun E and Canaan S;網膜剥離の中で液体シリコーンの使用;Arch Ophthalmol,68(1962)590-9。Custodis E;Die Behandlung der Netzhautablosung durch umshriebene Diathermiekoagulation und einer mittels Plombenaufnahung erzeugten Eindellungder Sklera im Bereich des Risses;Klin Monatsbl Augenheilkd 129(1956)476-95。Dimopoulos S and Heimann K;Spatkomplikationen nach Silikon-olinjektion. Langzeitbeobachtung an 100 Fallen;Klin Monatsbl Augenheilkd,189(1986)223-7。Freeman WU,Lipson BK,Morgan CM and Ligett PE;ガスで網膜を固定した後の局所的な後部の網膜破壊； Ophthalmology,95(1988)14-8。Kanski JJ,Elkington AR and Daavies MS;網膜剥離手術後の複視；AM J Ophthalmol,76(1973)38-40。Lemmen KD,Dimopoulos S,Kirchhof B and Heimann K;シリコーンオイルの充填にともなう毛様体輪の硝子体切除により引き起こされる角膜症; Dev Ophthalmol,13(1978)88-98。Lucke K and Laqua H;複雑な網膜剥離の治療中のシリコーンオイル;Springer,Berlin,heidelberg,NY,1990,61-6。Lund OE and Pesch KJ;Uber Fruh- und Spatfolgen nach bulbusumschnurenden Operationen
;Ber Dtsch Ophthal Ges,67(1965)202-12。Machemer R,Buettner H,Norton EWD and Parel JM;硝子体切除。毛様体輪の接近;Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 75(1971)813-20。Norton EDW;選択的な網膜剥離の取り扱いの中の眼内ガス;Trans Am Opthalmol Otolaryngol,77(1973)85-98。Rubin ML;網膜剥離手術によって誘発される屈折誤差;Trans Am Ophthalmol Soc 73(1975)452-90。Russo CE and Ruiz RS;シリコーンスポンジの拒否。網膜剥離手術の中で早期と末期との合併症;Arch Ophthalmol,85(1971)647-50。そして、Stinson TW and Donlon JY;ニトロン酸化物を用いた眼内の空気と六フッ化硫黄との相互作用：コンピューターシュミレーション;Anesthesiology,56(1982)385-8。

これらにより、本質上以下の手順が網膜剥離の治療として知られている。鉛の封印手段または細長い一片が眼に縫われる。このように、硝子液が網膜中の孔の部分に引き起こす牽引効果が引き出され、孔自身に外側からタンポンが挿入される。ＳＦ_６、ＣＦ_４、Ｃ_２Ｆ_６、Ｃ_３Ｆ_８等のガスと、クリプトン、キセノン等の不活性ガスとが、ガスタンポナーデとして挙げられ、例えば、シリコーンオイル等の液体が液体タンポナーデとして挙げられ、これらが眼の硝子液の腔内に注入され、その結果、網膜の孔に対する体内のタンポナーデの効果を提供する。
Aronowitz JD and Brubaker RF ;Arch Ophthalmol,94(1976)1191-6 Cibis PA,Becker B,Okun E and Canaan S;Arch Ophthalmol,68(1962)590-9 Custodis E;Die Behandlung der Netzhautablosung durch umshriebene Diathermiekoagulation und einer mittels Plombenaufnahung erzeugten Eindellungder Sklera im Bereich des Risses;Klin Monatsbl Augenheilkd 129(1956)476-95 Dimopoulos S and Heimann K;Spatkomplikationen nach Silikon-olinjektion. Langzeitbeobachtung an 100 Fallen;Klin Monatsbl Augenheilkd,189(1986)223-7 Freeman WU,Lipson BK,Morgan CM and Ligett PE； Ophthalmology,95(1988)14-8 Kanski JJ,Elkington AR and Daavies MS;AM J Ophthalmol,76(1973)38-40 Lemmen KD,Dimopoulos S,Kirchhof B and Heimann K; Dev Ophthalmol,13(1978)88-98 Lucke K and Laqua H;Springer,Berlin,heidelberg,NY,1990,61-6 Lund OE and Pesch KJ;Uber Fruh- und Spatfolgen nach bulbusumschnurenden Operationen;Ber Dtsch Ophthal Ges,67(1965)202-12 Machemer R,Buettner H,Norton EWD and Parel JM;Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 75(1971)813-20 Norton EDW;Trans Am Opthalmol Otolaryngol,77(1973)85-98 Rubin ML;Trans Am Ophthalmol Soc 73(1975)452-90 Russo CE and Ruiz RS;Arch Ophthalmol,85(1971)647-50 Stinson TW and Donlon JY;Anesthesiology,56(1982)385-8。

網膜タンポナーデのための手順は、上記文献にも見られる多くの困難性を含んでいる。ａ）切り込み手術は広い。結膜に起こる大きな負傷領域が開かれ、鉛の封印、または、セルラジベッド（cerlage bed）が用意される。手術は、眼球後の痛みのコントロール、または挿管麻酔を必要にし、５０分と６０分との間を必要にし、患者が約１週間の安静状態で病院に居ることを要する。その点で、結果として二つの視界を持つ手術後の眼の移動を制限するおそれがある（Kanski et al,1973）。加えて、例えば、近視のような視界の欠点が、誘発され、増加される（Rubin,1975）。脈絡膜への血液の循環が妨げられ、この脈絡膜は、眼の内部に血を流す発生源である（Lund,1965）。封印または一片の物質が拒絶され、感染に苦しみ、そして、結膜を通って外側に向かって刺し通される（Russo et al,1971）。

ｂ）初期のガスタンポナーデは、眼の圧力を顧慮して、後部腔の容積の八分の一だけが最大限挿入されるという必然的に不完全なものである。患者は、気泡が網膜中の孔の前の位置に動かされるために、度々不安定になる頭の姿勢を絶えず維持する必要がある。現時点では理由は知られていないが、気泡は、注入量の最大限二倍に広がる（Aronowitz,1976,Stinsen et al,1982）。ゲルの性質を持つ硝子液の残りに関して不完全なタンポナーデの動きが、低い境界線の中で二次的な網膜の孔に引き起こされる場合の１０％と２４％との間で、硝子体網膜に引き起こる（Freeman et al,1988）。

ｃ）シリコーンオイルを用いたタンポナーデは、最初に、硝子液が手術によって取り除かれることを前提とする（vitrectomy）。シリコーンオイルは、白内障が形成されるために、水晶体の滋養を妨げる（Dimopoulos et al,1986）。シリコーンオイルは、乳状化され、緑内障を引き起こす（Lucke et al,1986）。第二の手術が、再び眼からシリコーンオイルを取り除くために、必要になる。シリコーンオイルは、接触が起きたときに、角膜の不可逆の曇りを引き起こす（strip degeneration,Lemmen et al,1987）。

この発明の目的は、現存する硝子液を取り出さずに注入可能とし、従来より適当であり、より完全な硝子液の代替品を提供することにある。この発明の他の目的は、ガス注入や先の硝子体切除のような手術の複雑化を含まずに、高い水準の効果を与えることができ、人間の眼中の後部腔のため硝子液のタンポナーデを提供することにある。この発明の原理に従って、前述と他の目的が、少なくともパーフルオロカーボンを含み、人間の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデによって達成される。パーフルオロカーボンは、標準状態で液体で、その固有の蒸気圧の結果として、眼中への注入後、蒸気の状態になる。

上記液体状態のパーフルオロカーボンは、ガスに対して高い溶解度を持ち、ガスの溶解度は、圧力と温度と溶けるガスの分子量とがヘンリーの法則に従い、ガスの分子量の増加にともなって増加してもよい。標準化の目的のために、パーフルオロカーボンの液体は、環境温度（２５℃）で、ガスで飽和すればよい。上記パーフルオロカーボンの液体は、窒素、酸素、空気、不活性ガス、六フッ化硫黄（ＳＦ_６）、パーフルオロメタン（ＣＦ_４）、パーフルオロエタン（Ｃ_２Ｆ_６)、パーフルオロプロパン(Ｃ_３Ｆ_８）からなる群の一つに飽和可能である。注入中に使用されるパーフルオロカーボンの液体の全蒸気圧に関して、変化の範囲が広い。上記パーフルオロカーボンの液体の蒸発により生じる全ガス量と、これに溶ける任意のガスとは、何日にもわたって発生し、後部腔は、少なくとも３週間以上の全ガス量によって広く充填する。約５、６週間後に、パーフルオロカーボンの液体の硝子液のタンポナーデは、組織を損傷せずに自然に吸収される。パーフルオロカーボンの液体は、パーフルオロ−ｎ−ペンタン、パーフルオロ−ｎ−ヘプタン、パーフルオロメチルシクロペンタンからなる群から選ばれる少なくとも一つにである。パーフルオロカーボンの液体と、これに溶ける任意のガスとは、純度の高い状態中で、初期物質の形である。標準状態下で液体で、その後、眼に注入されるパーフルオロカーボンの使用は、硝子体が切除されていない眼中の後部腔から水分を除去するための置換薬として、固有の蒸気圧の結果として蒸気状態に徐々に変化する。

本発明の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデは、パーフルオロカーボンを眼中への注入後、その蒸気圧の結果としてパーフルオロカーボンが蒸気状態に変化する。また、標準状態下で液体で、その後、眼に注入されるパーフルオロカーボは、硝子体が切除されていない眼中の後部腔から水分を除去するための置換薬となり、固有の蒸気圧の結果として蒸気状態に徐々に変化する。

このようにこの発明は、治療手続、特に、孔によって引き起こされる網膜剥離を扱うための硝子液のタンポナーデを提供する。この手続には、以下に置かれたものが使用される。ａ）切り込み手術（operation of Custoidis,1956）；ｂ）直接ガスタンポナーデ（Norton,1973）；ｃ）シリコーンオイルタンポナーデ（Cibis,1962）。

この発明に関する硝子液のタンポナーデは、硝子液を事前に吸引によって除去する必要がなくなることを意味する（Machemberに従う硝子体切除、1973）。このように、硝子液の最初の吸引除去をなくすとともに、ガスの注入をなくした後部腔のための完全なタンポナーデの効果を提供することができる。パーフルオロカーボン（perfluorocarbon 以下、ＰＦＣと略す。）は、環境温度で液体で眼に注入される。人間の場合のＰＦＣの注入量は、硝子液の全体量が４０００μｌならば、この全体量の約０．２％だけを注入量が充たし、約８μｌである。後部腔中のＰＦＣ−液体（以下、ＰＦＣＬと略す。）は、約３７℃の体内の温度に加熱され、徐々に気相に変化する。気相に変化するＰＦＣＬの蒸気圧のため、次第に、最初に注入されたパーフルオロカーボン液体の液量よりも約５００倍の量になる。このように注入されたパーフルオロカーボンは、数週間気泡の形で後部腔に残り、徐々に、血管化の眼の外皮または脈絡膜を通って吸収される。

硝子液の腔は、水分と置き換えられて完全に充填される。この注入場所は、毛様体の毛様体輪である。ＰＣＦＬの緩やかな蒸発は、容認し難い高い水準に上昇した眼内圧の範囲外で、後部腔（水の割合で９９％）から追い散らされた水を容れる。最後に、タンポナーデは、後部腔全部を満たす。それゆえ、最初に硝子液の注入方法を用いたときの状態と異なり、低い末梢に位置する網膜の孔にもまたタンポン挿入される。それは、硝子液のタンポナーデの適応に関して拡大を構成する。５週間後、硝子液のタンポナーデの目的に使用されるパーフルオロカーボンは、自然に吸収される。

純粋なパーフルオロカーボンは、化学的に、生理的に、極端な不活性な化合物であることが知られている（参考、H.Meinertヨーロッパ特許Ｎｏ（ヨーロッパ特許出願No 91 120184.6））。パーフルオロカーボンは、低い表面張力（＜３０ｄｙｎ／ｃｍ）と、比較的高い密度（１．５−１．９ｇ／ｃｍ^３）と、高い蒸気圧を持っている。ＰＦＣＬは、水に溶けない。沸点と融点は分子量の増加とともに上昇し、逆に、蒸気圧は下がる。

ＰＦＣＬは、ガス、とりわけ、Ｏ_２、ＣＯ_２、ＳＦ_６に対する高い溶解度を持っている。眼科学の観点から見るＰＦＣＬは、その状態で分解しないために、レーザー治療に関して最適な無色の液体である。ガスの溶解度は、それゆえ、ヘンリーの法則に従う、すなわち、一定温度で、溶解度は、ガスの部分的な圧力に比例する。そして、溶解度は、溶解するガスの分子量に依存する。分子量が高くなるにつれて、ＰＣＦＬ中の溶解度の水準は高くなる。標準状態下で、Ｏ_２の溶解度は、容量で４０−５０％であり、ＣＯ_２の溶解度は、容量で１００−１５０％であり、ＳＦ_６の溶解度は、容量で６００−９００％である（使用された各ＰＦＣＬの低い依存性）。しかしながら、ＣＦ_４、Ｃ_２Ｆ_６、Ｃ_３Ｆ_８、環状のＣ_４Ｆ_８のようなガス状のパーフルオロカーボンでさえも、液体のパーフルオロカーボン（ＰＦＣＬ）中に良く溶ける。普通の物理的条件（圧力と温度）の依存性、ガスの構成と溶解するガス量、混合物の蒸気圧で一層変化がある。

それゆえ、システムの全部の蒸気圧は、ヘンリーの法則に従ったガスに対する高い溶解度と、溶けるガスの分子量とにより、使用されるＰＦＣＬの固有の蒸気圧に従って望ましい範囲に変えられる。眼の中にＰＦＣＬを注入した後に得られる蒸気圧もまた、使用されるＰＦＣＬの性質を考慮して、達成される。その点で、４０℃と７０℃との間の沸点を持つ化合物が、ＰＦＣＬとして望ましい。このような化合物として、特に、パーフルオロ−ｎ−ペンタン、パーフルオロ−ｎ−ヘキサン、パーフルオロ−ｎ−ヘプタン、パーフルオロメチル−シクロペンタンのようなパーフルオロカーボンが含まれる。

上述したＰＦＣＬの利点は、これらは手術室の状態下でまだ液体の形で取り扱われ、それゆえに、正確に計量された量を注入できる。その点について、上述したように、使用されるＰＦＣＬもまた、これらの蒸気圧を持つ上述したガスの飽和状態を経由して望ましい蒸気圧に変えられる。その点に関して、環境温度または３７℃における飽和がガスに効果的であるので望ましい。

上述した一つまたはそれ以上で飽和させたＰＦＣＬは、上述したように、環境温度（２５℃）で眼に注入される。人間の場合には、注入量は、約４０００μｌの硝子液のための全体量に対して約８μｌであり、注入量は後部腔の容積の約０．２％だけを充填する。後部腔中のＰＦＣＬは、約３７℃の体温に加熱され、徐々に気相に変化し、その点で、３０ｍｍＨｇの眼内圧は、長い間越えない。このように注入されたＰＦＣＬは、数週間気泡の形で後部腔内に残り、次第に血管化された眼の外皮を通して吸収される。上述したＰＦＣＬまたはガスを飽和したＰＦＣＬを用いて、タンポナーデは、約５週間後に自然に吸収される。

このように、標準状態下で液体で、眼中への注入後、その蒸気圧の結果として蒸気状態に変化するパーフルオロカーボンを少なくとも一つ含むので、このパーフルオロカーボンは環境温度で眼中に注入されて蒸気に変化し、外皮を通して吸収される。このため、固有の蒸気圧で蒸気状態に変化するので、眼内圧が上昇するのを防止でき、現存する硝子液を吸引除去することなしに新たな硝子液を注入可能である。したがって、硝子体切除のような手術の複雑化を含まずに、硝子液を注入できる。

また、標準状態下で液体で、その後、眼に注入されるパーフルオロカーボンの使用は、硝子体が切除されていない眼中の後部腔から水分を除去するための置換薬として、固有の蒸気圧の結果として蒸気状態に徐々に変化するので、現存する硝子液の吸引除去手術を不要にできる。このため、眼内圧が上昇するのを防止でき、白内障や緑内障の発生を防止でき、角膜に曇りが発生するのを防止できる。

発明の詳細な説明だけが、例を通して発明を組み立てることを認め、実施例そのものと変更と改良とが発明の精神と視野からはずれないで作られる。

以上説明したように、本発明の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデによれば、標準状態下で液体で、眼中への注入後、その蒸気圧の結果として蒸気状態に変化するパーフルオロカーボンを少なくとも一つ含むので、このパーフルオロカーボンは環境温度で眼中に注入されて蒸気に徐々に変化する。このため、標準状態下で液体で、眼中への注入後、蒸気圧で蒸気状態に変化するので、眼内圧が急激に上昇するのを防止でき、現存する硝子液を吸引除去することなしに新たな硝子液を注入可能である。したがって、硝子体切除のような手術の複雑化を含まずに、硝子液を注入できる。

また、標準状態下で液体で、その後、眼に注入されるパーフルオロカーボンの使用は、硝子体が切除されていない眼中の後部腔から水分を除去するための置換薬として、固有の蒸気圧の結果として蒸気状態に徐々に変化するので、現存する硝子液等の吸引除去手術を不要にできる。このため、眼内圧が上昇するのを防止でき、白内障や緑内障等の発生を防止でき、角膜に曇りが発生するのを防止できるという効果を奏することができる。

Claims

眼の後部腔への硝子液のタンポナーデであって、標準状態下で液体で、眼中への注入後、その蒸気圧の結果として蒸気状態に変化するパーフルオロカーボンを少なくとも一つ含むことを特徴とする眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
上記液体状態のパーフルオロカーボンは、ガスに対して高い溶解度を持ち、ガスの溶解度は、圧力と温度と溶けるガスの分子量とがヘンリーの法則に従い、ガスの分子量の増加にともなって増加することを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
標準化の目的のために、パーフルオロカーボンの液体は、環境温度（２５℃）で、ガスで飽和されていることを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
上記パーフルオロカーボンの液体は、窒素、酸素、空気、不活性ガス、六フッ化硫黄（ＳＦ_６）、パーフルオロメタン（ＣＦ_４）、パーフルオロエタン（Ｃ_２Ｆ_６）、パーフルオロプロパン（Ｃ_３Ｆ_８）からなる群の一つに飽和可能であることを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
注入中に使用されるパーフルオロカーボンの液体の全蒸気圧に関して、変化の範囲が広いことを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンの液体の蒸発により生じる全ガス量と、これに溶ける任意のガスとは、何日にもわたって発生し、後部腔は、少なくとも３週間以上の全ガス量によって広く充填されていることを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
約５、６週間後に、パーフルオロカーボンの液体の硝子液のタンポナーデは、組織を損傷せずに自然に吸収できることを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンの液体が、パーフルオロ−ｎ−ペンタン、パーフルオロ−ｎ−ヘプタン、パーフルオロメチルシクロペンタンからなる群から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンの液体と、これに溶ける任意のガスとは、純度の高い状態中で、初期物質の形であることを特徴とする請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
標準状態下で液体で、その後、眼に注入されるパーフルオロカーボンの使用は、硝子体が切除されていない眼中の後部腔から水分を除去するための置換薬として、固有の蒸気圧の結果として蒸気状態に徐々に変化することを特徴とする眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンが、標準状態下で、容量で４０−５０％の範囲のＯ_２の溶解度を有する請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンが、標準状態下で、容量で１００−１５０％の範囲のＣＯ_２の溶解度を有する請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンが、３０ｄｙｎ／ｃｍ未満の表面張力を有する請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。
パーフルオロカーボンが、１．５−１．９ｇ／ｃｍ^３の範囲の密度を有する請求項１記載の眼の後部腔への硝子液のタンポナーデ。