JP2005312945A - ナノアパタイトファントム及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】様々なバイオイメージング機器により得られる生体情報を、骨密度に換算するための骨密度標準試料（ナノＨＡファントム）等を提供する。
【解決手段】ナノサイズのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）を利用して、骨の無機塩密度を再現したナノＨＡファントム、及び、上記ナノＨＡファントムを利用した骨密度評価・診断への運用形態であって、ナノサイズＨＡの密度制御により、所定のＨＡ密度（骨密度相当）のナノＨＡファントムを作製し、該ナノＨＡファントムを、各種バイオイメージング機器で計測し、測定値とＨＡ密度の相関から検量線を作成し、被検体の骨密度を、ナノＨＡファントム中のＨＡ換算量として評価することからなる骨密度定量方法。
【選択図】図２
【解決手段】ナノサイズのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）を利用して、骨の無機塩密度を再現したナノＨＡファントム、及び、上記ナノＨＡファントムを利用した骨密度評価・診断への運用形態であって、ナノサイズＨＡの密度制御により、所定のＨＡ密度（骨密度相当）のナノＨＡファントムを作製し、該ナノＨＡファントムを、各種バイオイメージング機器で計測し、測定値とＨＡ密度の相関から検量線を作成し、被検体の骨密度を、ナノＨＡファントム中のＨＡ換算量として評価することからなる骨密度定量方法。
【選択図】図２
Description
本発明は、骨の無機塩密度を模倣した骨モデル、及び上記骨モデルと各種バイオイメージング機器を利用した骨密度定量方法に関するものであり、更に詳しくは、ナノサイズのＨＡ粒子を、適宜のマトリックス中に密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した骨モデル（ナノＨＡファントム）、及び該ナノＨＡファントムとバイオイメージング機器による測定値との相関を用いて、バイオイメージング機器により得られる生体情報を骨密度に換算することを可能とする、新規骨密度定量方法に関するものである。
一般に、“ファントム” とは、実物の有する所定の要素を真似た、疑似物体を意味するものであり、例えば、脂肪と等価のＸ線吸収特性を持つように作られたウレタン樹脂ファントムや、人体各所の形状を模倣した治療計画用人体ファントムなどの例がある。本発明は、骨再生医療における骨密度計測方法及び診断方法の技術分野において、ナノテクを効果的に利用した新しい硬組織治療効果評価技術に係るものであり、従来法に比べて、より低侵襲で高精度の新しい骨密度計測方法を提供するものである。
本発明は、例えば、本発明において作製・使用するナノアパタイトファントムは、粒子径が１０００ｎｍ未満のＨＡナノ粒子を骨塩モデルとして所定の密度に分散していることから、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置においては、ファントム中のアパタイトナノ粒子は、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出されるという特徴を有する。上記現象は、ＨＡナノ結晶と有機物（主に、コラーゲン）から成る生体骨と同様の現象であり、従って、本発明では、任意のバイオイメージング装置によるＨＡファントム測定結果から、ＨＡ密度と測定結果の相関を示す検量線を精密に作成することができ、また、同装置の生体硬組織測定結果をＨＡ換算骨塩量とすることができる。
本発明のナノアパタイトファントムは、例えば、骨粗鬆症の精密診断方法を提供するものであり、的確な治療方法の選定、治療効果の評価をするための手段として、好適に利用しうるものとして有用である。また、抗リュウマチ薬等がもたらす、骨密度の微細な変化（治療効果）を定量的に評価する手段として有用であり、創薬分野に貢献することができる。更に、インプラント等を用いた高度先進医療における、治療部位に再生した骨質を評価する手段を提供するものであり、患者のＱＯＬ向上に有効な看護計画立案に好適に利用しうる。
近年、ライフスタイルの多様化等により、硬組織（歯や骨）の衰えや疾患は、もはや高齢者に限った問題ではなく、全年齢的に当てはまる共通問題として認識されつつある。上記問題に対応すべく、革新的な予防方法、及び治療方法が提案されつつあるが、それにともない、当技術分野では、治療効果の有効性を決定的に示すための、より低侵襲な骨密度計測方法の開発が強く望まれている。
代表的な低侵襲骨密度計測方法としては、例えば、Ｘ線単純写真、ＭＤ法（Ｍｉｃｒｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ）、ＤＥＸＡ法（Ｄｕａｌ−ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ）、ＱＵＳ法（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）、及びＱＣＴ法（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｅｄ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）等がある。単純Ｘ線写真は、腰椎、大腿骨等のレントゲン写真における画像の濃淡により、骨塩量に関する診断をする方法である。ＭＤ法は、第二中手骨をアルミニウムの基準物質（骨量ファントム）と共にＸ線写真撮影し、骨と基準物質のコントラストから、骨量を算出する方法である。上記方法は、非常に簡便であるため、ファーストスクリーニングに適していると考えられている。そして、より客観的な評価のために、ＤＥＸＡ法、ＱＵＳ法、及びＱＣＴ法が、骨塩量を定量化する技術として台頭してきた。
ＤＥＸＡ法は、２種類のエネルギーレベルのＸ線透過率の差を利用して骨塩量を算出する方法である。ＱＵＳ法は、超音波が踵骨中の超音波伝播速度（Ｓｐｅｅｄ ｏｆ ｓｏｕｎｄ：ＳＯＳ）と、その際の超音波減衰率（Ｂｒｏａｄｂａｎｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ：ＢＵＡ）を測定し、ＳＯＳとＢＵＡから骨のＳｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｉｎｄｅｘを算出する方法である。ＳＯＳは骨密度を、ＢＵＡは骨の硬度や骨梁の三次元構造を反映するとされ、ＳＯＳとＢＵＡに裏付けられたＳｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｉｎｄｅｘは、骨硬度を示す指標と考えられている。
ＱＣＴ法は、Ｘ線ＣＴスキャナーを利用した骨密度測定法であり、ＣａＣＯ３やＨｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ（例えば、非特許文献１、特許文献１−３参照）等の標準物質を含むファントムと椎骨を同時にスキャンすることにより、椎体骨密度を標準物質の相当量として算出する方法である。ＱＣＴ法は、測定部位を正確に限定することができ、かつ骨密度を単位体積当たりの骨塩量（ｍｇ／ｃｍ３）として求めることができるため、骨粗鬆症の診断、経過追跡に活用されている。
しかしながら、上記方法は、いずれも感度が低く、また、定量化に乏しいため、薬剤などでもたらされる微量な骨量変化を、正確に計測することができないという問題点を有する。特に、ＤＥＸＡ法は、基本的には、平面投影法であって、計測値は骨塩量（換算値）を骨面積で除した平均骨密度（Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ〔ｇ／ｃｍ２ 〕）として出力されるため、圧迫骨折等による骨の変形や、異所性石灰化等があると、骨密度が高く評価される。また、ＱＵＳ法においては、求められた指標が、骨構築や骨強度にどのように関係しているのか、いまだ十分に解明されていない。
近年、微小領域に測定を限定することができるバイオイメージング機器、例えば、マイクロフォーカスＸ線ＣＴや、マイクロフォーカスＭＲＩが、医療分野に普及しつつある。上記測定技術は、代謝が早く骨塩量の変化を鋭敏に反映する海綿骨部のみの情報を抽出することができるため、骨骨粗鬆症等の診断や治療効果の評価のための有効な方法と考えられており、より簡便な骨密度評価機器へのシステム化が期待されている。骨密度の定量には、骨密度換算標準物質（骨密度定量ファントム）が必要であり、より正確な骨密度の定量のためのファントムは、骨の精密なイミテーションであるものが望ましいと考えられている。
しかし、マクロ領域を対象とした従来の骨密度計測方法に用いられてきたファントムは、製造方法の簡便さから、骨の無機成分とは全く異なる物質であるのが一般的であり、しばしば骨密度との相関が悪いという問題点を有する。また、従来機器においては、ファントム計測結果が標準物質密度を反映した濃淡であったが、マイクロフォーカス機器では、ファントム中の粒子とマトリックスを分離した画像となり、骨密度を換算することができないという問題点がある。
このような状況の中で、本発明者は、上記従来技術に鑑みて、上記従来技術における諸問題を確実に解消することができる新しい定量的バイオイメージング用基準物質と、その新しい利用形態、その製品及び運用方法等を、多角的な視点から検討し、開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、ＨＡナノ粒子は、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置（例えば、マイクロＸ線ＣＴ）においては、輪郭としてではなく、密度（分散状態）を反映した濃淡として検出されること、及びバイオイメージング機器により得られる生体情報を、濃度制御されたＨＡナノ粒子標準試料と対比、及び骨密度換算することにより、所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、ＨＡナノ粒子を所定の密度で含有する、ナノＨＡファントムを提供することを目的とするものである。また、本発明は、バイオイメージング装置において、ファントム中のアパタイトナノ粒子が、密度を反映した濃淡として検出されるナノＨＡファントムを提供することを目的とするものである。また、本発明は、バイオイメージング機器により得られる生体情報を、上記ナノＨＡファントムと対比することにより、骨密度（ｍｇ／ｃｍ３）に換算することを可能とする、骨密度計測システムを提供することを目的とするものである。更に、本発明は、特に、骨粗鬆症の進行状況やその治療効果を、簡便、かつ非侵襲的に診断することを可能とする高性能ナノＨＡファントム及びその診断方法等を提供することを目的とするものである。
上記課題を解決する本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）ナノサイズのアパタイト粒子（ＨＡナノ粒子）からなることを特徴とするナノＨＡファントム。
（２）ＨＡナノ粒子が１０００ｎｍ未満である、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（３）ＨＡナノ粒子密度が０から１３００ｍｇ／ｃｍ３の間で制御されている、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（４）ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が１から２．５である、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（５）ＨＡナノ粒子溶液もしくは懸濁液を、遠心分離、フィルター濾過、エバポレーションの群から選択された１種、あるいは２種以上の方法の組み合わせにより、所定のＨＡ密度に濃縮し、成型することにより調製された、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（６）１００ｍｇ／ｃｍ３以上のＨＡ密度に濃縮したＨＡナノ粒子塊もしくはペーストを、適宜のマトリックスで希釈することにより調製された、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（７）ＨＡナノ粒子を、結晶化セルロース、寒天から選択された１種、あるいは２種と混合し、打錠成型した、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（８）ＨＡ粉体を、適宜のマトリックスと共に、湿式粉砕・混合することにより調製された、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（９）ＨＡナノ粒子を密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（１０）各種バイオイメージング機器で撮像することによりＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まない濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換することができる特性を有する、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（１１）ＨＡナノ粒子を骨ミネラルモデルとして利用した骨密度評価・診断方法であって、１）ＨＡナノ粒子を、所定の密度になるように適宜のマトリックスに分散したナノＨＡファントムを作製する、２）ナノＨＡファントムを、各種バイオイメージング機器で撮像し、撮像画像輝度とＨＡ密度の相関から検量線を作成する、３）上記２）で作成した検量線により、被検体の骨密度を、ナノＨＡファントム中のＨＡ換算量として評価する、
ことからなることを特徴とする骨密度定量方法。
（１２）アパタイトナノ粒子径が、１０００ｎｍ未満である、前記（１１）に記載の骨密度定量方法。
（１３）ＨＡナノ粒子密度が、０から１３００ｍｇ／ｃｍ３の間で制御されているナノＨＡファントムを利用した、前記（１１）に記載の骨密度定量方法。
（１４）ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が、１から２．５である、前記（１１）に記載の骨密度定量方法。
（１５）前記（１）に記載のナノＨＡファントムを各種バイオイメージング機器で撮像することにより、ＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まない濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換し、ＨＡナノ粒子密度と各種バイオイメージング機器の測定結果の相関を得て、該相関に基づいて作成したことを特徴とする検量線。
（１６）前記（１）から（１０）のいずれかに記載のナノＨＡファントムのチューブ充填物、シリンジ充填物、又はナノＨＡファントムを塗布、固定したフィルム。
（１７）前記（１）から（１０）のいずれかに記載のＨＡ含有量の異なるＨＡファントム２種以上よりなることを特徴とする骨密度定量用ナノＨＡファントムセット。
（１）ナノサイズのアパタイト粒子（ＨＡナノ粒子）からなることを特徴とするナノＨＡファントム。
（２）ＨＡナノ粒子が１０００ｎｍ未満である、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（３）ＨＡナノ粒子密度が０から１３００ｍｇ／ｃｍ３の間で制御されている、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（４）ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が１から２．５である、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（５）ＨＡナノ粒子溶液もしくは懸濁液を、遠心分離、フィルター濾過、エバポレーションの群から選択された１種、あるいは２種以上の方法の組み合わせにより、所定のＨＡ密度に濃縮し、成型することにより調製された、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（６）１００ｍｇ／ｃｍ３以上のＨＡ密度に濃縮したＨＡナノ粒子塊もしくはペーストを、適宜のマトリックスで希釈することにより調製された、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（７）ＨＡナノ粒子を、結晶化セルロース、寒天から選択された１種、あるいは２種と混合し、打錠成型した、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（８）ＨＡ粉体を、適宜のマトリックスと共に、湿式粉砕・混合することにより調製された、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（９）ＨＡナノ粒子を密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（１０）各種バイオイメージング機器で撮像することによりＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まない濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換することができる特性を有する、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（１１）ＨＡナノ粒子を骨ミネラルモデルとして利用した骨密度評価・診断方法であって、１）ＨＡナノ粒子を、所定の密度になるように適宜のマトリックスに分散したナノＨＡファントムを作製する、２）ナノＨＡファントムを、各種バイオイメージング機器で撮像し、撮像画像輝度とＨＡ密度の相関から検量線を作成する、３）上記２）で作成した検量線により、被検体の骨密度を、ナノＨＡファントム中のＨＡ換算量として評価する、
ことからなることを特徴とする骨密度定量方法。
（１２）アパタイトナノ粒子径が、１０００ｎｍ未満である、前記（１１）に記載の骨密度定量方法。
（１３）ＨＡナノ粒子密度が、０から１３００ｍｇ／ｃｍ３の間で制御されているナノＨＡファントムを利用した、前記（１１）に記載の骨密度定量方法。
（１４）ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が、１から２．５である、前記（１１）に記載の骨密度定量方法。
（１５）前記（１）に記載のナノＨＡファントムを各種バイオイメージング機器で撮像することにより、ＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まない濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換し、ＨＡナノ粒子密度と各種バイオイメージング機器の測定結果の相関を得て、該相関に基づいて作成したことを特徴とする検量線。
（１６）前記（１）から（１０）のいずれかに記載のナノＨＡファントムのチューブ充填物、シリンジ充填物、又はナノＨＡファントムを塗布、固定したフィルム。
（１７）前記（１）から（１０）のいずれかに記載のＨＡ含有量の異なるＨＡファントム２種以上よりなることを特徴とする骨密度定量用ナノＨＡファントムセット。
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明においては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）として、例えば、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、及び塩素アパタイトが使用される。しかし、これらに制限されるものではなく、これらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似のものであれば同様に使用することができる。本発明では、これらの中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物が使用される。また、上記アパタイトに、ＨＡファントム適用硬組織部位に応じて、適宜の判断で、β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、メタリン酸カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びリン酸水素カルシウム２水和物の中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物を、上記ＨＡに添加して用いることができる。
本発明においては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）として、例えば、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、及び塩素アパタイトが使用される。しかし、これらに制限されるものではなく、これらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似のものであれば同様に使用することができる。本発明では、これらの中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物が使用される。また、上記アパタイトに、ＨＡファントム適用硬組織部位に応じて、適宜の判断で、β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、メタリン酸カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びリン酸水素カルシウム２水和物の中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物を、上記ＨＡに添加して用いることができる。
本発明においては、ＨＡナノ粒子として、粒径が１０００ｎｍ未満のナノ粒子を用いるが、逆ミセル法、化学沈殿法等により合成された、製造段階で粒径がナノサイズであるものを用いてもよいし、各種合成法で合成された１次もしくは２次粒径が１０００ｎｍ以上のＨＡ粉体もしくはバルク体を、１０００ｎｍ未満に粉砕して用いてもよい。また、本発明において使用するＨＡナノ粒子原料は、粉体及びペースト状でもよいし、サーファクタントに被覆され、適宜のマトリックス中に溶解・懸濁していてもよい。ＨＡナノ粒子の粒径は、好適には、骨と同等の２０×３〜７ｎｍの単柱状であることが望ましい。しかし、これらに制限されるものではない。マトリックスとしては、好適には、例えば、水、シクロヘキサン、ドデカン、ｎ−ヘプタン、寒天、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、及びポリエチレングリコール等が例示されるが、これらに制限されるものではない。
本発明においては、上記ＨＡナノ粒子原料は、各種方法で実測される骨密度を網羅するＨＡ濃度範囲を持つように、濃縮もしくは、適宜の媒体により希釈され、骨密度定量用ＨＡファントムとして用いられる。ＨＡ濃度は、例えば、一般的には、海綿骨密度定量用には５０から２５０ｍｇ／ｃｍ３、皮質骨密度定量用には３５０から６００ｍｇ／ｃｍ３の濃度範囲に調整されていることが望ましい。また、骨の灰化重量から求めた骨密度に対応する場合は、ＨＡ濃度を８００から１３００ｍｇ／ｃｍ３に調整することが望ましい。しかし、これらに制限されるものではない。
ＨＡナノ粒子原料の濃縮方法としては、例えば、遠心分離、エバポレーションが、ＨＡ密度制御の観点から好適である。上記方法においては、元液体積（Ｖ０）、元液ＨＡ密度（ρ０ ）、濃縮後ＨＡ体積（Ｖ）、濃縮後ＨＡ密度（ρ）の間には、次式が成り立つ。
ρ＝ρ０ Ｖ０ ／Ｖ
従って、目的とするＨＡ密度の沈殿を得るためには、元液の体積がＶになるように、遠心分離もしくはエバポレーション条件を設定すればよい。更に、正確には、上記により得られたＨＡ沈殿のＨＡ重量を、熱分析により決定する。しかし、これらに制限されるものではない。
ρ＝ρ０ Ｖ０ ／Ｖ
従って、目的とするＨＡ密度の沈殿を得るためには、元液の体積がＶになるように、遠心分離もしくはエバポレーション条件を設定すればよい。更に、正確には、上記により得られたＨＡ沈殿のＨＡ重量を、熱分析により決定する。しかし、これらに制限されるものではない。
ＨＡナノ粒子原料の希釈による調製法としては、例えば、市販のＨＡパウダーを、適宜の溶媒で所望のＨＡ密度まで希釈し、ボールミルで粉砕する方法が簡便である。上記において、溶媒は１．５％寒天や１％アルギン酸ナトリウム等の、凝固可能なものが好適である。また、遠心分離もしくはエバポレーションにより作製した、高濃度のナノＨＡペーストもしくは凝固物を、適宜の溶媒で希釈することにより、ＨＡ密度制御を行ってもよい。しかし、これらに制限されるものではない。
調製したナノＨＡは、例えば、ウレタンチューブやシリコンチューブに充填して、ＨＡファントムとして使用する。通常、ＨＡファントムは、濃度の異なる２種類以上をセットとして骨密度定量用ＨＡファントムセットとして用いることが、検量線作成の観点から望ましい。例えば、好適には、海綿骨領域の骨密度定量用には、ＨＡ密度０、４０、８０、１２０ｍｇ／ｃｍ３のＨＡファントムを、ウレタンフォームで保持したものが好適に使用し得る。ＨＡファントムセット中のＨＡ濃度の選定及びファントム保持物質は、適宜のものを使用することができ、上記に制限されるものではない。また、ＨＡファントム及びナノＨＡの形状は、目的に応じて適宜の形状とすることができる。
上記のように調製したＨＡファントム（セット）と共に、被検体を任意のバイオイメージング装置により撮像し、まず、ＨＡファントム部位の測定結果とナノＨＡ密度の相関から検量線を作成する。続いて、被検体の測定結果を、上記検量線により、ナノＨＡ換算骨密度として算出する。例えば、バイオイメージング装置が、マイクロＸ線ＣＴである場合、被検体の関心領域を、ＨＡファントムと共に撮像し、ＨＡファントム中のナノＨＡ部分の平均ＣＴ値をナノＨＡ密度と対応させることにより、検量線を作成する。続いて、被検体に分布するＣＴ値を上記検量線により、ナノＨＡ換算量とする。
本発明の骨密度定量方法においては、骨ミネラルモデルとしてＨＡナノ粒子を使用しており、更に、上記ＨＡナノ粒子を所望のＨＡ含有量のＨＡファントムに仕立てている。上記ＨＡファントムを、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング機器（例えば、マイクロＸ線ＣＴ）により撮像した場合、ファントム中のＨＡナノ粒子は、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出される。上記現象は、ＨＡナノ結晶と有機物（主にコラーゲン）から成る生体骨と同様の現象である。従って、ＨＡファントムを、上記バイオイメージング装置により撮像することにより、撮像結果とナノＨＡ密度の相関を示す検量線を正確に作成することができる。また、上記バイオイメージング装置による被検体の測定結果を、上記検量線によりナノＨＡ換算骨密度として算出することができる。
本発明の骨塩量定量方法は、例えば、骨粗鬆症の精密診断方法を提供するものであり、的確な治療方法の選定、治療効果の評価をするための手段として、好適に利用しうるものとして有用である。また、抗リュウマチ薬等がもたらす、骨密度の微細な変化（治療効果）を定量的に評価する手段として有用であり、創薬分野に貢献することができる。更に、インプラント等を用いた高度先進医療における、治療部位に再生した骨質を評価する手段を提供するものであり、患者のＱＯＬ向上に有効な看護計画立案に好適に利用しうるものである。
本発明は、ナノサイズのＨＡ粒子を、適宜のマトリックス中に密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した骨モデル（ナノＨＡファントム）、及び該ナノＨＡファントムとバイオイメージング機器による測定値との相関を用いて、バイオイメージング機器により得られる生体情報を骨密度に換算することを特徴とする、骨密度定量方法等に関するものであり、本発明により、（１）骨の無機成分に相当する、ナノサイズＨＡを標準物質としたナノＨＡファントムを提供することができる、（２）分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置においては、ナノＨＡファントム中のＨＡナノ粒子は、骨の無機成分と同様に、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出される、（３）上記（２）の理由により、バイオイメージング装置によるＨＡファントム測定結果から、ＨＡ密度と測定結果の相関を示す検量線を精密に作成することができ、同装置の生体硬組織測定結果をＨＡ換算骨塩量とすることができる、（４）骨粗鬆症の精密診断方法を提供するものであり、的確な治療方法の選定、治療効果の評価をするための手段として、好適に利用しうるものとして有用である、（５）抗リュウマチ薬等がもたらす、骨密度の微細な変化（治療効果）を定量的に評価する手段として有用であり、創薬分野に貢献することができる、（６）インプラント等を用いた高度先進医療における、治療部位に再生した骨質を評価する手段を提供するものであり、患者のＱＯＬ向上に有効な看護計画立案に好適に利用しうるものである、という格別の作用効果が奏される。
次に、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
水酸化カルシウム水溶液に、リン酸を滴下することにより、水酸アパタイトスラリーを調製した。上記スラリー中のＨＡ粒子は、平均粒径１００ｎｍのナノ粒子であった。また、上記スラリー中のＨＡ密度は１００ｍｇ／ｃｍ３であった。上記ＨＡスラリー４ｍｌを、５０００、及び１００００ｒｐｍで遠心分離することにより、それぞれ、ＨＡ密度が１７０ｍｇ／ｃｍ３、２３０ｍｇ／ｃｍ３のＨＡ沈殿を作製することができた。ＨＡ密度１００ｍｇ／ｃｍ３のスラリー、及びＨＡ密度１７０ｍｇ／ｃｍ３、２３０ｍｇ／ｃｍ３のＨＡ沈殿を、容量１ｍｌのポリプロピレンバイアルに密封し、骨密度定量用ＨＡファントムとした（図１）。
上記ＨＡファントムを、マイクロＸ線ＣＴにより撮像した。ＨＡファントム中の各ＨＡ部分においては、ＨＡ粒子の輪郭やボイド等の構造は検出されておらず、それぞれのＨＡ濃度を反映したＣＴ値を示した（図２）。
水酸化カルシウム水溶液と油と界面活性剤の混合溶液に、リン酸を滴下し、３日間熟成させることにより、平均粒径５０ｎｍのＨＡナノ粒子溶液を調製した。上記ＨＡナノ粒子溶液中のＨＡ密度は７．４ｍｇ／ｃｍ３であった。上記ＨＡナノ粒子溶液４ｍｌを、３００００ｒｐｍで遠心分離することにより、ＨＡ含有量２５ｍｇの沈殿を調製した。
上記沈殿２個をポリプロピレンバイアル（容量１．５ｍｌ）に入れ、シクロヘキサンを１ｍｌ秤線まで注ぎ、沈殿を再懸濁させることにより、ＨＡ密度５０ｍｇ／ｃｍ３のナノＨＡファントムとした。また、沈殿４個をポリプロピレンバイアル（容量１．５ｍｌ）に入れ、シクロヘキサンを１ｍｌ秤線まで注ぎ、沈殿を再懸濁させることにより、ＨＡ密度１００ｍｇ／ｃｍ３のナノＨＡファントムとした。
上記ナノＨＡファントムをマイクロＸ線ＣＴにより撮像した。ナノＨＡファントム中の各ＨＡ部分においては、ナノＨＡ粒子の輪郭やボイド等の構造は検出されておらず、それぞれのＨＡ濃度を反映したＣＴ値を示した。図３ａは、ＨＡ密度５０ｍｇ／ｃｍ３、及び１００ｍｇ／ｃｍ３のナノＨＡファントムのマイクロＸ線ＣＴによる断面画像である。また、ナノＨＡファントム部分のグレイバリューの揺らぎは、平均グレイバリューの約３％であった。図３ｂは、図３ａ上のＡからＢにかけての輝度（グレイバリュー）分布プロットである。ナノＨＡファントム中のＨＡナノ粒子の輪郭は撮像されることが無く、ナノＨＡファントムに作り込んだＨＡ密度と、撮像される輝度情報の相関が良いことが分かる。
図３ｃは、比較例１で、ＨＡ密度が１００ｍｇ／ｃｍ３になるように、市販ＨＡ粉体とエポキシ樹脂と混合することにより作製されたＨＡファントムの、マイクロＸ線ＣＴによる断面画像である。図３ｄは、図３ｃ上のＡからＢにかけての輝度（グレイバリュー）分布プロットである。市販ＨＡ粉体によるＨＡファントムにおいては、ＨＡ粒径がマイクロＸ線ＣＴの解像度以上の大きさであるため、粒子形状が撮像されてしまう。従って、ＨＡファントムに作り込んだＨＡ密度と、撮像される輝度情報の相関が悪いことが分かる。
比較例１
市販のＨＡ粉体１００ｍｇを、容量１ｍｌのポリプロピレンバイアルに秤取り、１ｍｌの秤線までエポキシ樹脂（主剤）を注いだ。これを攪拌棒にて混練後、硬化剤を添加し、室温で２４時間硬化させ、ＨＡ密度が１００ｍｇ／ｃｍ３のＨＡエポキシ硬化体とした。
市販のＨＡ粉体１００ｍｇを、容量１ｍｌのポリプロピレンバイアルに秤取り、１ｍｌの秤線までエポキシ樹脂（主剤）を注いだ。これを攪拌棒にて混練後、硬化剤を添加し、室温で２４時間硬化させ、ＨＡ密度が１００ｍｇ／ｃｍ３のＨＡエポキシ硬化体とした。
上記ＨＡエポキシ硬化体を、実施例１から３と同条件のマイクロＸ線ＣＴにより撮像した。ＨＡエポキシ硬化体中においては、ＨＡの分散が一定ではなく（図３ｃ）、ＨＡ密度とＣＴ値の相関を求めることができなかった。また、ナノＨＡファントム部分のグレイバリューの揺らぎは、平均グレイバリューの約１５％であった（図３ｄ）。
実施例２の結果を基に、ＨＡ密度とＣＴ値の相関を示す検量線を作製した。上記検量線によって、マウス大腿骨頭近位部の海綿骨の骨密度を、ＨＡ相当骨密度として定量した。
以上詳述したように、本発明は、ナノサイズのＨＡ粒子を、適宜のマトリックス中に密度制御分散して、骨の無機塩密度を再現した骨モデル（ナノＨＡファントム）、及びバイオイメージング機器により得られる生体情報を、各種ＨＡ密度に調製したナノＨＡファントムと対比することにより、骨密度に換算することを特徴とする、骨密度定量方法に係るものであり、本発明により、骨の無機成分に相当する、ナノサイズＨＡを標準物質としたナノＨＡファントムを提供することができる。また、本発明の方法では、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置においては、ナノＨＡファントム中のＨＡナノ粒子は、骨の無機成分と同様に、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出される。これにより、バイオイメージング装置によるＨＡファントム測定結果から、ＨＡ密度と測定結果の相関を示す検量線を精密に作成することができ、同装置の生体硬組織測定結果をＨＡ換算骨塩量とすることができる。更に、本発明のナノＨＡファントムを利用した骨密度定量方法は、骨粗鬆症やリュウマチの進行状況、上記疾患の治療薬や整形外科的硬組織再生治療の治療効果を、簡便、かつ非侵襲的に診断するための手段として好適に利用し得るものである。
Claims (17)
- ナノサイズのアパタイト粒子（ＨＡナノ粒子）からなることを特徴とするナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子が１０００ｎｍ未満である、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子密度が０から１３００ｍｇ／ｃｍ３の間で制御されている、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が１から２．５である、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子溶液もしくは懸濁液を、遠心分離、フィルター濾過、エバポレーションの群から選択された１種、あるいは２種以上の方法の組み合わせにより、所定のＨＡ密度に濃縮し、成型することにより調製された、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- １００ｍｇ／ｃｍ３以上のＨＡ密度に濃縮したＨＡナノ粒子塊もしくはペーストを、適宜のマトリックスで希釈することにより調製された、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子を、結晶化セルロース、寒天から選択された１種、あるいは２種と混合し、打錠成型した、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡ粉体を、適宜のマトリックスと共に、湿式粉砕・混合することにより調製された、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子を密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- 各種バイオイメージング機器で撮像することによりＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まない濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換することができる特性を有する、請求項１に記載のナノＨＡファントム。
- ＨＡナノ粒子を骨ミネラルモデルとして利用した骨密度評価・診断方法であって、（１）ＨＡナノ粒子を、所定の密度になるように適宜のマトリックスに分散したナノＨＡファントムを作製する、（２）ナノＨＡファントムを、各種バイオイメージング機器で撮像し、撮像画像輝度とＨＡ密度の相関から検量線を作成する、（３）上記（２）で作成した検量線により、被検体の骨密度を、ナノＨＡファントム中のＨＡ換算量として評価する、ことからなることを特徴とする骨密度定量方法。
- アパタイトナノ粒子径が、１０００ｎｍ未満である、請求項１１に記載の骨密度定量方法。
- ＨＡナノ粒子密度が、０から１３００ｍｇ／ｃｍ３の間で制御されているナノＨＡファントムを利用した、請求項１１に記載の骨密度定量方法。
- ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が、１から２．５である、請求項１１に記載の骨密度定量方法。
- 請求項１に記載のナノＨＡファントムを各種バイオイメージング機器で撮像することにより、ＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まない濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換し、ＨＡナノ粒子密度と各種バイオイメージング機器の測定結果の相関を得て、該相関に基づいて作成したことを特徴とする検量線。
- 請求項１から１０のいずれかに記載のナノＨＡファントムのチューブ充填物、シリンジ充填物、又はナノＨＡファントムを塗布、固定したフィルム。
- 請求項１から１０のいずれかに記載のＨＡ含有量の異なるＨＡファントム２種以上よりなることを特徴とする骨密度定量用ナノＨＡファントムセット。
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