JP2005225890A - 炎症性腸疾患を治療するための好中球機能の刺激 - Google Patents

炎症性腸疾患を治療するための好中球機能の刺激 Download PDF

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Abstract

【課題】 クローン病を治療する方法を提供することが本発明の目的である。
【解決手段】免疫刺激量の造血性コロニー刺激因子を、炎症性腸疾患に罹患した患者に投与する。因子には、G-CSF及びGM-CSFが含まれる。これらの因子は、腸の内部及び外部における疾患及びその症状発現の寛解を誘導及び維持する。
【選択図】なし

Description

発明の背景
クローン病は、病因が解読されておらず、また適切な治療法もなく、謎として存在し続けている。クローン病の病原性についての有力な説明では、特徴的で慢性的な腸の炎症は、おそらくより透過性の腸管障壁を通って固有層に入る、遍在性の細菌または細菌生成物に対して生じた、異常な活性化免疫応答に起因すると考えられている。異常な応答が、前（pro-）炎症性介在物質及び抗炎症性介在物質の内因性不均衡により増大したT細胞によって主に媒介されると示唆されている。従ってほとんどの治療法は、徐々に強力になり、複雑化した免疫抑制剤を用いて、炎症状態をうち消すことを目的としている。
現在の治療法のほとんどは、炎症段階を抑制することにが向けられており、発赤拡大（flare）の治療及び寛解の維持の両方に対して不十分のままである。ステロイドは短い期間の使用において有効であるが、有意の割合の患者において依存性を生じさせる。ある種の抗体が有望視されているものの、データは限られている。したがって当技術分野には、炎症性の腸疾患を治療するための効果的な方法に対する必要性が存在する。
発明の概要
クローン病を治療する方法を提供することが本発明の目的である。
潰瘍性大腸炎を治療する方法を提供することが本発明の目的である。
潰瘍性大腸炎またはクローン病の腸管外の症状発現を治療する方法を提供することが本発明の別の目的である。
嚢炎を治療する方法を提供することが本発明の更に別の目的である。
フィステル再発のリスクを治療し減少させることが本発明の更に別の目的である。
本発明のこれらの目的及び他の目的は、以下に記載された一つまたは複数の態様によって提供される。一つの態様においては、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが糖原病1b型が関連しないクローン病の患者に投与されるような、クローン病を治療する方法が提供されている。
本発明の別の態様においては、クローン病を治療するための別の方法が提供される。免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストが、糖原病1b型が関連しないクローン病の患者に投与される。
本発明の更に別の態様においては、クローン病を治療するための更に別の方法が提供される。免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが、慢性肉芽腫症が関連しないクローン病の患者に投与される。
本発明の更に別の態様においては、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストが慢性肉芽腫症が関連しないクローン病の患者に投与されるような、クローン病を治療するための方法が提供される。
本発明の更に別の態様においては、クローン病を治療するための別の方法が提供される。免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが、遺伝病によって引き起こされる、現在特徴付けられていて同定可能な特定の好中球異常が関連しない、クローン病の患者に投与される。本発明の更に別の態様においては、クローン病を治療する別の方法が提供される。免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストが、遺伝病によって引き起こされる、現在特徴付けられていて同定可能な特定の好中球異常が関連しない、クローン病の患者に投与される。
本発明の別の局面により、潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供される。免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが、潰瘍性大腸炎の患者に投与される。
本発明の別の局面により、潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供される。免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストが、潰瘍性大腸炎の患者に投与される。
本発明の別の局面は、潰瘍性大腸炎の腸管外の症状発現を治療する方法である。免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが、潰瘍性大腸炎の腸管外症状発現を伴う患者に投与される。
本発明の別の局面は、潰瘍性大腸炎の腸管外の症状発現を治療する方法である。免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが、潰瘍性大腸炎の腸管外症状発現を伴う患者に投与される。
本発明の更に別の局面により、嚢炎を治療する方法が提供される。免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストが、嚢炎の患者に投与される。
本発明の更に別の局面により、嚢炎を治療する方法が提供される。免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体）のアゴニストが、嚢炎の患者に投与される。
本発明の更に別の局面により、フィステル再発のリスクを抑制又は減少させる方法が提供される。以前にフィステルに罹患したクローン病の患者に、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを投与することによって、フィステル再発のリスクを減少させる。
本発明の更に別の局面により、フィステル再発のリスクを抑制又は減少させる方法が提供される。以前にフィステルに罹患したクローン病の患者に、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体）のアゴニストを投与することによって、フィステル再発のリスクを減少させる。
したがって本発明は、安全かつ効果的な援助を発見することが難しいと実証されている炎症性の腸疾患のための治療様式の新規な領域を開く。免疫抑制剤を用いて炎症性の腸疾患を治療するという当技術分野における以前の典型例とは対照的に、このような疾患の治療、抑制、及び寛解の維持を行うために、本発明は免疫刺激的であることが公知の薬剤を用いる。
発明の詳細な説明
CD114及びCD116で作用する免疫調節因子が、種々の形態の炎症性腸疾患を治療するためにうまく利用されうることが本発明の発見である。必ずしもこれらに限定されないが、これらには、現在特徴付けられていて同定可能な特定の好中球疾患（糖原病1b、または慢性肉芽腫症など）を伴う、または伴わないクローン病、嚢炎、フィステル、クローン病の腸管外の症状発現、及び潰瘍性大腸炎が含まれる。潰瘍性大腸炎は、直腸肛門炎、直腸S状腸炎、左側大腸炎、または多発性大腸炎を含む、任意の程度であってよい。
免疫調節性因子はG-CSF、GM-CSFを含み、CD114またはCD116に結合する任意のもの、ならびに、多数のシグナルタンパク質のチロシンリン酸化を誘導するこれらの因子のペプチド模倣物または非ペプチド模倣物であってよく、それらはインビトロで顆粒球コロニーを形成する一次骨髄細胞を刺激するか、及び/または末梢血の好中球数を増加させる。ナルトグラスチン（Nartograstim）、ミエロポエチン（myelopoietins）、サーキュラー・パーミューテーションされたG-CSF配列、SB247464がG-CSFの既知の模倣物に含まれる。McWherterらのBiochemistry 14: 4564〜71, 1999、FengらのBiochemistry 14: 4553〜63, 1999、TianらのScience 281: 257〜59, 1998、及びKuwabaraらのAm. J. Physiology 271: E73〜84 1996参照。M-CSFも本発明により用いられうる。当技術分野で既知であるようなアゴニストを投与してもよい。通常これは、皮下（subcutaneous）注射または静脈内注射によると考えられるが、経口投与、腹腔内投与、皮下（subdermal）投与、及び筋肉内投与といった他の方法を用いることもできる。送達される用量は、他の疾患を目標としてヒトの免疫応答を刺激するために送達される用量と同じであってよい。因子の通常の用量は、1日あたり約0.1μg/kg体重から100μg/kg体重の間であると考えられる。1日あたり約1.0μg/kg体重から10μg/kg体重の用量がより好ましいと考えられる。同じ活性を得るために、ペプチド模倣物及び非ペプチド模倣物の対応する量を利用できる。10から60の範囲内の値を維持するため、白血球数をモニターすることができる。
免疫調節因子は通常、成長因子、または造血細胞、特に多形核白血球、単球、及びマクロファージを含む骨髄性細胞の増殖に影響を与えるコロニー刺激因子である。このような因子には、骨髄性細胞刺激因子、多形核白血球刺激因子、及び顆粒球細胞刺激因子が含まれるが、これらに限定されない。特に有用な因子は、GCSF、GMCSF、及びMCFCである。当技術分野で既知の、このような因子の任意のの形態を用いることができる。形態はイソ型であってもよく、又は翻訳後に個別に修飾された因子の形態であってもよい。因子は、ヒトまたは他の霊長類もしくは哺乳動物から単離されたものであってよい。因子は、細菌から酵母、ヒツジに至る組換え器官で作られるものであってよい。
本明細書において記載されたような治療法の影響を受けやすい疾患には、炎症性の腸疾患の部類に入るすべてが含まれる。本明細書で用いられる「疾患Xが関連しないクローン病」という用語は、本発明の方法により治療されている患者が疾患Xをもつと診断されていないことを意味する。遺伝病によって引き起こされる、現在特徴付けられていて同定可能な特定の好中球異常には、慢性肉芽腫症、糖原病1b型、白血球粘着不全症、ターナー症候群、チェディアック-東症候群、骨髄増殖性疾患、さまざま原因の好中球減少症、及び骨髄形成障害性疾患が含まれる。潰瘍性大腸炎は、直腸S状腸炎、左側大腸炎、または多発性大腸炎として症状が出現しうる。これらのすべてが「潰瘍性大腸炎」という用語に含まれる。嚢炎（pouchitis）とは、胃腸管に外科的に形成されたポケット（pouch）の炎症である。
治療の一つの目標は、粘膜の炎症、その疾患の腸管外の症状発現、もしくは上皮の障害といった患者の症状発現を、部分的または完全に、一時的または永久的に改善することである。どの改善も良好な治療と考えられる。これが、患者にとって毒性が大きかったり侵襲性であったりする可能性のある他の医学的、または外科的治療法の削減を可能にできるいくつかの改善法となることは特に真実である。腸管外疾患の症状発現には、肝臓、胆管、目、及び皮膚の症状発現が含まれる。この治療法の別の目標は、すでに寛解がうまくなされた人の過剰な腸管の炎症の消失を維持することである。
本発明は、クローン病の根本的な免疫異常調節が、過剰な免疫応答から生じるのではなく、主要な免疫不全から生じるという理論に基づいている。、好中球/マクロファージ機能を抑制する一連の分泌性細菌と相互作用する好中球及び/またはマクロファージの表現形が遺伝子的に変化していることからこの不全が起こる可能性がある。従ってこの不全は、炎症を増加させ、リンパ球を活性化し、クローン病が最悪に達する広範な代償反応を刺激する。
同種異系間の骨髄移植（BMT）を行った後で寛解作用が長くなることを経験した患者についての現在の報告書は、骨髄の表現型がクローン病の病原性の中心となっていると考えられることを示唆している。クローン病と慢性の骨髄性白血病に罹患した5人の患者にBMTが行われ、生まれつきの骨髄及び移植された骨髄を持つキメラのままである一人の患者だけにクローン病の再発が起きた。対照的に、移植された小腸でクローン病が再発することは、クローン病の発生における重要な因子が腸外にある、例えばある程度は内因性骨髄欠陥であるという考えや、クローン病が小腸固有の異常ではないという考えを増強している。したがってクローン病は、主に小腸の機能不全の疾患としてではなく、骨髄の構成要素と小腸の環境との間の相互作用の結果として考えることが適当である。
クローン病が関連するいくつかの遺伝的な症状発現のため、クローン病の潜在的な骨髄の欠陥を見抜くことにつながる。特定すると5個の遺伝的な疾患がクローン病と区別のつかない臨床的/組織変化プロセスで存在する可能性があって、それはすなわち慢性肉芽腫症、糖原病1b型、白血球粘着不全症、チェディアック-東症候群及びターナー症候群である。好中球の機能の特徴的な欠乏は、これらのそれぞれの症候群において記述されている。さらにクローン病は、先天的で自己免疫の周期性好中球減少症、家族性地中海熱、骨髄異形成、及び骨髄増殖性疾患との関連性についても記述されてきた。最大系列のケースのほとんど半数にクローン病に先立って白血病の診断がなされており、また機能不全の好中球が蓄積することによって開始するクローン病の発病についての潜在的な根本的関連性を示唆する別の研究においても、骨髄異形成とクローン病の診断が患者の半分について同時になされた。これらの症候群によって、さまざまな機能的好中球欠乏症は結果的にクローン病とは病理学的に区別できないという証拠が得られる。好中球/マクロファージの機能異常は、クローン病を解明するための潜在的な開始点を意味する。
腸内微生物叢（flora）の役割はクローン病において確立されている。他の証拠によっても強調されているように、微生物微生物叢の重要性は、機能を失った腸のセグメントに回腸フィステル形成を直接導入して炎症を誘発することにより証明されているが、一方滅菌されて濾過された画分は疾病の活性を誘発できない。この応答は偏在性の細菌に非特異的であると考えられるが、糞便中の微生物叢における特定の変化は、健康に制御されている人よりもクローン病の患者において同定されている。クローン病ではバクテロイド（Bacteroids）の量が増加する傾向があり、これに対して乳酸菌（Lactobacillus）及びビフィズス菌（Bifidobacteria）が減少しているが、研究結果は一致していない。いくつかのバクテロイド種は、好気性細菌に対する好中球の抗菌作用だけでなく、食菌作用も低下されたことが示された。腸内微生物叢の別個の部分集合は、クローン病の好中球/マクロファージ機能に影響が出る原因となっている可能性がある。IBDの動物モデルを用いた細菌の研究でも、他の細菌の効果に対抗し、かつ免疫機能を刺激するように作用しうる乳酸菌及びビフィズス菌に対する保護的な役割を支持している。これらの異なる種類の細菌間の比率は、影響されやすい部分集団の腸内健康状態を維持するのに重要な要素となるであろう。したがって、歯周炎によって示唆されているように、単一の細菌がクローン病で唯一の原因となる物質と証明される可能性はなさそうで、その代わりこれらのデータは、細菌-免疫相互作用の複雑性を強調している。特定の細菌と白血球との間の相互作用の性質が局在していることは、より全身性の所見ではなく、特定の腸での症状発現に対して評価されるであろう。
クローン病についての任意の説明は、産業化された国における20世紀の現象としての疾患であると説明しているに違いない。この疾患が、1932年にクローン病を明らかにした刊行物よりも前に出現するのは非常に珍しい。過去半世紀の間に、何らかの起こりうる、適当な根本的変化が腸の微生物叢で起きたのであろう。冷凍技術や他の技術の導入を利用した食品保存に際しての20世紀の発明によって、細菌の種類と消化された細菌の量に根本的な変化が生じた、または腸内細菌の含量が変化したかもしれない。依然としてクローン病がめずらしい田舎のアフリカで腸内微生物叢を比較すると、西洋化された国の消化管の微生物叢には、高濃度バクテロイドと同様減少した量のビフィズス菌が含まれ、おそらく、クローン病の発病について影響を受けやすい宿主において、宿主免疫応答性を害するためとお膳立てをするための腸内環境の素因となる。
ヒトの小腸微生物叢が変化に抵抗する間に、これを操作することができる。乳児期に一旦確立されると、離乳後に微生物叢が幾分変化しても、一生を通して顕著に一定に保たれている。クローン病の発病に対抗する母乳栄養の保護的な役割は、ビフィズス菌を高濃度にするとともにバクテロイドを制限することで、その効果が十分に証明されたであろう。純粋な炭水化物の摂取が多いこととクローン病とのと証明されている関連性は、消化管の微生物叢に対する影響により説明されうる。
影響を受けやすい宿主の微生物叢の変化は単独で十分であり、西洋化されたライフスタイルの重大な結果であるが、他の要素も寄与する可能性がある。病態生理学についての影響の本質は不明確のままであるがクローン病の増加に対してある程度反応すると考えられているような、喫煙及び非ステロイド性の抗炎症薬（NSAID）の使用、すなわちクローン病の危険要素の使用は、今世紀の後半に起こった。ニコチンのいくつかの作用がクローン病に対する影響を助長したのであろうが、ニコチンの主要な有害作用は好中球機能に対するものであるらしく、その作用は繰り返し証明されている。同様に数多くのメカニズムがIBDの患者に対するNSAIDの有害作用として提案されているが、好中球機能のNSAIDによる障害がクローン病に対する悪影響の中心となっているらしい。これらの要素はそれぞれ免疫機能を抑制し、同じ経路を強め、クローン病の発病や持続を促進する。
本実施例は、GM-CSFを用いた3人のクローン病患者の治療を示す。3人すべて、治療反応（70以上のCDAIの減少）の定義に合っている。患者2と患者3は治療が非常に早く、彼らは寛解に向かう見込みがあると考えられた。用いたプロトコールを以下に記載する。

Figure 2005225890
Figure 2005225890
本実施例は、G-CSFによる17人のクローン病患者の治療を示している。
被験者は活性な疾患（CDAI）または瘻性の疾患により登録されている。他の免疫抑制剤が標準的な期間使用されていた場合（ステロイド、アザチオプリン/6-MP、インフリキシマブ(infliximab)に関しては4週間）には、患者は含まれず、また5-ASA産物（少なくとも8週間ではそれについて、また少なくとも4週間では同じ用量であれば）に関しては許可された。被験者には毎週、完全血数（CBC）試験を行い、少なくとも隔週で、クローン病の活性指数（CDAI）の測定及び/またはフィステルの評価に関して検査した。図1は、開始時（週数0）と治療を12週間経過させた後でのクローン病の活性指数（CDAI）を示している。クローン病プロトコールにおける臨床的「応答」は通常、CDAIが70以上減少した場合と定義される。17人の患者のうちの10人が応答者であり、140ポイントの疾患活性が平均して減少していた。10人のうち7人が寛解に達した。7人の非応答者には併発した病気の研究から早期に除去された患者Mが含まれ、CDAIは平均して41ポイント増加していた。肛門周囲のフィステルが自然に閉塞することは非常にまれである。本発明者らのコホート（cohort）には、肛門周囲のフィステルをもつ3人の患者が含まれていた。治療の終了時には、3人すべての患者のフィステルが閉塞していた。一人の患者において、排膿フィステルの膿瘍への変換（インフリキシマブ治療の時点で10％以内に見られる）が起きた。これは、内部開口の閉塞が腸で起こる前に皮膚でフィステル管が閉塞したことを反映していると考えられる。G-CSFの場合には、患者数人で増加していた疾患の活性は次第に減少した（当初のプロトコールで）が、これは効果が用量応答性である可能性を示唆している。したがって、プロトコールは用量の違いに対して修正され、患者の再治療を可能にした。図2は患者Dに対する治療経過全体を示している。最初の12週間から得られた劇的な改善は、赤血球沈降指数（ESR、炎症に対する非特異的マーカー）の有意な減少につながった。12週から16週の間に治療を中止したのは疾患の活性の増大と関連しており、それはG-CSF治療の再開に対しても迅速に応答した。
本実施例は、G-CSFを用いる本発明の方法の更なる研究についてのプロトコールを示す。
活性のCD及び/またはクローン病に二次的な活性のフィステルに罹患した患者に対して12週間のG-CSFのオープンラベル試験（open-labeled trial）を開始する。この試験には、二つの別個の相互関連するプロトコールを伴う。この治療プロトコールと組み合わせて、機能的好中球の研究も行う。
クローン病で起こる粘膜の活性な炎症の治療が、パートAの主要な焦点である。疾患の活性は、標準的なクローン病活性指数により定義される。患者は、疾患の活性が寛解状態から重篤状態になった場合に概略を記した登録基準を用いて以下のように登録される。この研究は、15人の患者についてのオープンラベル方式の研究であって、好中球機能の刺激をもたらし、また白血球増多症の調節を達成するように設計された用量滴定プロトコールを用いる。それぞれの被験者は、12週間毎日のG-CSFの皮下投与に関して試験される。疾患の活性は、標準のCDAI、及び生活の質（IBDQ）スケールに従う。本発明者らは新しい患者（本発明者らの最初の研究に含まれなかった人）を治療し、登録基準に合致する以前に治療を行った粘膜患者のうちの任意の人に治療を行う。
パートBの主要な焦点は、クローン病が関与する肛門周囲や後膣のフィステルに罹患した患者におけるG-CSFの効力を測定することである。肛門周囲のフィステルはクローン病で一般的に起こる病変であり、正常な直腸括約筋の健全性に油断ならない脅威をもたらす。これらの病変に対する現在の治療法は最適以下である。この研究は、好中球の機能と関連する白血球増多症を刺激するように設計された用量滴定プロトコールを用いて15人の患者のオープンラベルの研究として設計されている。フィステルは、痛み、排膿、及び全体にわたる満足度についての患者の主観的な評価だけでなく、写真、すなわち標準検査得点基準（standard examination scoring criteria）によって評価される。それぞれの被験者は、毎日のG-CSFの皮下投与に関して2週間研究される。疾患の活性もまた、標準のCDAI、及び生活の質（IBDQ）スケールによってモニターされる。
G-CSFを用いた広範囲の研究的な進行中の国際的臨床実験に基づくと、安全性の面は周知である。さらに活性のクローン病またはクローン病様腸疾患にかかった数人の患者が、何らかの重大なすなわち有意な悪影響なしでGM-CSFまたはG-CSFにより（共存する疾患について）良好に治療されており、医学文献に記載されている。G-CSFを用いた広範囲の臨床実験、また報告された症例の予備的な証拠に基づくと、研究を行った用量では予想可能なリスクは予期されない。それにもかかわらず、これが慢性の炎症性疾患に対する新規の反直感的なアプローチであるため、本発明者らはこのプロトコールの際の安全性及び任意の悪影響に関して患者を綿密にモニターしている。
治療群
パートA
寛解状態から重症状態になったクローン病の治療
患者に、一回の皮下注射としてG-CSFの3.5μg/kg/日の開始用量を受けるように割り当てる。以下に概略した「ANC応答に基づくG-CSFの用量」のように、用量を調節する。治療を12週間続ける。登録時、治療の開始時、及び隔週でCDAIを算出する。炎症性腸疾患の生活の質調査は、開始時と、4週、8週、12週、及び16週目に履行する。追跡調査は、登録した日から6ヶ月がたつまで、または再発するまで毎月、電話による追跡調査を16週目から行う。
パートB
クローン病による肛門周囲及び後膣のフィステルの治療
患者に、一回の皮下注射としてG-CSFの3.5μg/kg/日の開始用量を受けるように割り当てる。以下に概略した「ANC応答に基づくG-CSFの用量」のように、用量を調節する。8週目よりも前にフィステルが閉塞した患者に関しては、8週間でG-CSF治療を中止した。部分的に応答したかまたは応答のなかった患者は、完全に12週間治療を行う。フィステルについて0週、1週、2週、4週、6週、8週及び12週目に、医者の検査スコア基準、写真、及び患者の主観的な調査により評価する。CDAIは登録時、治療の開始時、そして隔週で算出する。炎症性腸疾患の生活の質調査は、開始時と、4、8、12、及び16週目に履行する。追跡調査は、登録した日から6ヶ月がたつまで、または再発するまで毎月電話による追跡調査を16週目から行う。
採用基準
1）年齢は18才よりも上か18才である。
2）少なくとも3ヶ月間のクローン病の病歴であって、過去3ヶ月以内に内視鏡検査か放射線医学検査で記載された疾患の拡大を伴っている。パートBの患者は、肛門周囲の疾患の前述した特徴（例えば臨床検査、麻酔下での検査（EUA）、磁気共鳴イメージング、またはCTスキャン）を持っている必要がある。
3）パートA：クローン病活性指数（CDAI）が200より大きく450より小さい。パートB：一般的な医学的管理では難治性の、少なくとも一つの排膿肛門周囲及び/または後膣を持つ。以前に応答または寛解のあった以前に治療された患者は、以前に閉鎖したフィステルの再開口により増加した疾患活性の症状発現の証拠があるならば再治療を行うのに適当であり（パートB）、またCDAIが＞220で、治療の最下点から70以上の絶対的増加をした患者（パートA）も再治療に適当である。
4）アミノサリチル酸塩の医薬品（サルファサラジン(Sulfasalazine)、ペンタサ(Pentasa)、アサコール(Asacol)、ジペンタム(Dipentum)、ロワザ(Rowasa)浣腸）を用いているのであれば、8週間用い続けていて、4週間は安定用量でなくてはならない。最近中止したのであれば登録を調べる前の少なくとも2週間離れていなくてはならない。
5）経口の副腎皮質ステロイドを用いているのであれば、患者は8週間以上それを用い続けていて、かつ試験登録を行う前の少なくとも4週間は安定用量（＜20mg/日のプレドニソン等価量）を用い続けていなくてはならない。
6）患者は少なくとも2週間抗生物質から離れている必要があり、または抗生物質を用いているのであれば治療は少なくとも8週間行い続けていて、かつその患者は4週間安定した用量を続けている必要がある。クローン病以外の理由（例えば、尿管感染症）のためにある時点で抗生物質を利用することは許可される。
7）女性で閉経前であれば、血清-β-HCGの陰性がスクリーニングの巡回で得られる必要があり、また次の避妊形態のうちの一つを用いることが証明されなくてはならない。すなわち、ペッサリー、コンドーム、子宮頸部のキャップ、節制または外科的な卵管結紮法である。患者は、G-CSFの最後の投与後少なくとも2ヶ月が経過するまで適当な妊娠コントロール法を使用することに同意する必要がある。
8）標準的な手順の培養物と応答性、卵子と寄生体、及びC. difficile毒素についての便テストが陰性である。
9）記載したインフォームドコンセントが得られていて、患者がこの研究の訪問スケジュールとプロトコールに忠実に従うことができなくてはならない。
除外基準
1）研究開始の二週間以内にNSAIDとASAを摂取。
2）研究に入る3ヶ月以内にGI手術を行った。
3）さかのぼって4週間以内にアザチオプリン、6-MP、メトトレキセート、またはどれかの他の免疫抑制剤を使用した。さかのぼって12週間以内にインフリキシマブ（Remicade)を使用したこと。先立つ4週間以内、またはその研究の医薬品の5倍の半減期のいずれか長い期間以内に何らかの研究中の薬剤（G-CSFは別として）を使用した。
4）粘膜アームでフィステル形成術の存在。フィステル形成術は、フィステルアームならば許可される。変形されたCDAIが適用される。
5）次の医学的条件のどれかを伴っている患者。すなわちプロトロンビン時間＞2秒間の延長を伴う肝臓疾患、門脈の高血圧、重症の高血圧（収縮期血圧＞200mHgまたは拡張期血圧＞105mmHg）、透析を必要とする腎不全、またはクレアチニン＞2.5、移植臓器の存在。
6）既知の臨床的に重要な小腸または大腸の狭窄症（stenosis）または狭窄（stricture）を伴う患者。
7）白血病もしくはリンパ腫、または他のリンパ球増多性疾患の病歴、またCBCで異常細胞のようなリンパ球増多性疾患の兆候及び症状発現、また通常の大きさまたは位置のリンパ腺症の示唆的な身体検査の所見。
8）外科的な排膿の必要のある潰瘍性または活性のクローン病が関連する感染症の証拠。
9）既知の近代的物質の乱用（薬物またはアルコール）。
10）痛風の病歴。
11）血液をプレスクリーニングした任意の結果における、重要で未解明の異常。
12）大腸菌誘導性タンパク質に対する既知の過敏性。
医者の訪問
クローン病活性指数（CDAI）の履歴、身体的及び復活の評価を用いて、投薬を開始する14日以内に、新しい患者をスクリーニングする。評価されたCDAIが200より大きく450より小さい場合、被験者は吸引したCBC、β-HCG（女性で閉経前ならば）を持っていて、次の14日以内の連続する1週間の日誌を完成させる。被験者を、0日目を開始点として戻すことができる。被験者が採用/除外基準に合えば、血液をCBC、電解質、BUN、クレアチニン、肝臓酵素（AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン）、アルブミン、ESR、及びCRPを調べるために吸引する。指針は、医薬品を自己投与（皮下注射）するために提供されている。安定なWBC応答になるように被験者に滴下する。患者は、0週、1週、2週、4週、6週、8週、10週、12週目と、必要とされた16週目の最後の治療訪問の際に医者と面会し診察を受ける。毎日の日誌は、医薬品を投与している期間を通して完成させる。電話の呼び出しはG-CSF治療の決定から開始して毎月行われ、疾患の活性と逆作用を評価するために6ヶ月を通して続けられる。それぞれの訪問では患者は、次の訪問まで投与を続けるために医薬品の十分な供給を受ける。
実験室の血液テスト
治療を行っている際のフローシートによって指示された時点において、またスケジュールにある治療を終えた後4週目の訪問でのスクリーニングの際に、CBCを行った。血清科学の研究のパネル（AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン）は、スクリーニングの際と4週、8週、12週、及び16週目に測定される。C応答性タンパク質（CRP）と赤血球沈降速度（ESR）を、0週、2週、4週、8週、12週、及び16週目に測定する。ベースラインから有意にはずれた実験結果は、新しい試料を入手しても繰り返される。
ANC応答に基づくG-CSFの投与量
当初の投与量：SQ1日あたり、1kgあたり3.5μg。投与量は患者の登録体重に基づく。
高ANCに基づく減少
ANC＞60,000/mm3（60.0×109/L）を伴う患者に関しては、1日あたり、1kgあたり1.0μgごとに用量を減少させる。そうでなければ連続的な投与量調節を、0.5mcg/kg/日の増加量で行う。差異を伴うCBCを1週間目に採取する。続く投与量の変化は、以下のとおりに行う。
1.ANC＞50,000/mm3の患者に対しては、次の計画投与量を0.5mcg/kg/日だけ低下させる。ANCを1週間目に再チェックする。
2.ANCが40-50,000/mm3の間にある患者に対しては、次の計画投与量は同じに維持する。ANCを1週間目に再チェックする。
3.二つの連続するANC測定量が40-50,000/mm3の間にある患者に対しては、次のANC測定は、次回の予定された医者の訪問の際に行う。
低ANCに基づく増加
ANC＜30,000/mm3（30.0×109/L）を伴う患者は、1日あたり、1kgあたり1.0μgごとに用量を増加させる。差異を伴うCBCを1週間目に採取する。続く投与量の変化は、以下のとおりに行う。
1.ANC＞40,000/mm3の患者に対しては、次の計画投与量を0.5mcg/kg/日だけ増加させる。ANCを1週間目に再チェックする。
2.ANCが40-50,000/mm3の間にある患者に対しては、次の計画投与量は同じに維持する。ANCを1週間目に再チェックする。
3.二つの連続するANC測定量が40-50,000/mm3の間にある患者に対しては、次のANC測定は、次回の予定された医者の訪問の際に行う。
重症な骨の痛みにより必要とされる場合には、医者は投与量を減少させてもよい。二つの連続する測定でANCが標的範囲（40-50）以内に一旦入ったならば、次回の予定された医者の訪問にモニターリングを増加させる。医者または看護婦のコーディネーターはCBCの結果を再検討し、投与量変化をしているその患者に告げる。
本実施例は、GM-CSFを用いる本発明の方法を更に進めた研究についてのプロトコールを示す。
オープンラベル方式で試験的な、投与量を漸増させるGM-CSFの研究は、CDの患者で行う。15人の患者としては、活性の疾患（クローン病活性指数-CDAI＞200及び＜450）に罹患している人が登録される。患者が、他の免疫介在物質であるステロイド、アザチオプリンを4週間の間使用していないことが必須である。NSAIDを使用することは、この研究の前の2週間であっても、この研究期間中であっても許可されない。オープンラベルの用量漸増研究は、5人からなる3群（4mcg/kg/日、6mcg/kg/日、8mcg/kg/日）で行う。好中球の機能を、GM-CSFの開始の前と8週目（薬物の投与を6週間行ってから2週間後）にテストすることによって、好中球の走化性と過酸化物の生成を評価する。CBCは、0日、7日目に検査し、その後は5週目を除いて毎週検査する。C応答性タンパク質（CRP）と赤血球沈降速度（ESR）は2週間ごとに検査する。患者はこの試験を行う間、更に安全性をモニターするために一週間に一度、電話による呼び出しで毎週検査を行う。CDAIを毎週算出するとともに、炎症性腸疾患の生活の質調査を0週目と4週目と8週目に完成させる。追跡調査は、6ヶ月間毎月電話による追跡調査を8週目と12週目に行う。
採用基準
1）年齢は16才よりも上。
2）少なくとも3ヶ月間のクローン病の病歴であって、過去2ヶ月以内に内視鏡検査か放射線医学検査で記載された疾患の広がりを伴っている。
3）クローン病活性指数が200より大きく450未満である。
4）メサルアミンの医薬品（サルファサラジン(Sulfasalazine)、ペンタサ(Pentasa)、アサコール(Asacol)、ジペンタム(Dipentum)、ロワザ(Rowasa)浣腸）を用いているのであれば、8週間用い続けていて、4週間は安定用量でなくてはならない。
5）抗生物質を用いるのであれば、少なくとも6週間安定な用量を用い続けている必要がある。
6）女性で閉経前であれば、血清-β-HCGの陰性がスクリーニングの巡回で得られる必要があり、また次の避妊形態のうちの一つを用いることが証明されなくてはならない。すなわち、ペッサリー、コンドーム、子宮頸部のキャップ、節制または外科的な卵管結紮法である。
7）標準的な手順の培養物と応答性、及びC.difficile毒素についての便テストが陰性である。
8）記載したインフォームドコンセントが得られている。
除外基準
1）研究開始の二週間以内にNSAIDとASAを摂取した。
2）研究に入る3ヶ月以内にGI手術を行った。
3）先立つ4週間以内にステロイド、アザチオプリン、6-MP、メトトレキセート、またはどれかの他の免疫抑制剤を使用した。先立つ12週間以内にインフリキシマブ（Remicade)を使用したこと。先立つ4週間以内、またはその研究の医薬品の5倍の半減期のいずれか長い期間以内に何らかの研究中の薬剤を使用した。
4）フィステル形成術の存在。
5）次の医学的条件のどれかを伴っている患者：すなわちプロトロンビン時間＞2秒間の延長を伴う肝臓疾患、門脈の高血圧、重症の高血圧（収縮期血圧＞200mHgまたは拡張期血圧＞105mmHg）、透析を必要とする腎不全、またはクレアチニン＞2.5。
6）既知の臨床的に重要な小腸または大腸の狭窄症（stenosis）または狭窄（stricture）を伴う患者。
7）白血病もしくはリンパ腫の病歴。
医者の訪問
新しい患者を、クローン病活性指数（CDAI）の履歴、身体的及び復活の評価を用いて投薬を開始する14日以内にスクリーニングする。評価されたCDAIが＞200かつ＜450である場合、被験者は吸引したCBC、β-HCG（女性で閉経前ならば）を持っていて、次の14日以内の連続する1週間の日誌を完成させる。被験者を0日目に開始点として戻す。被験者が採用/除外基準に合えば、血液をCBC、BUN、クレアチニン、肝臓酵素（AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン）、アルブミン、ESR、CRP及び好中球の研究（以下のセクションを参照）のために吸引する。指針は、医薬品を自己投与（IM注射）するために提供されている。5週目を除いて患者を毎週訪問する。訪問は、8週目と12週目に必要とされる。毎日の日誌は、医薬品を投与している期間を通して完成させる。電話の呼び出しは8週間を通して投薬期間の間、毎週行われ、疾患の活性と逆作用を評価するために6ヶ月を通して続けられる。それぞれの訪問では患者は、次の医師の訪問まで投与を続けるために前に負荷したシリンジに医薬品の十分な供給を受ける。
投与量の調節
絶対的な好中球の数が＞30,000である患者は、CBCを再チェックした時に用量を3日間維持する。もしANCが＜30,000である場合、用量は白血球増加症を発症したときに投与した用量よりも2mcg/kg/日低くして再開する。
研究の失敗
研究中の2回の別個の機会におけるCDAIの増加量が＞125ポイントまでである場合、患者の治療は失敗したと考えられ、すなわち医者によって有意に悪いと考えられた方法で悪化の傾向にある。
治療効果の評価
評価は、寛解を伴うCDAIの減少はCDAI＜150と考え、また有意の改善は少なくとも70ポイントの減少と考えて決定する。治療の失敗は、治療に耐える能力がないか、疾患が悪化している（100ポイント以上）か、あるいはクローン病の症状発現に対して追加の薬物を使用する必要性があると見なされる。またIBDQは、2時間の時点と、治療を開始して3週目と6週目の時点で行われる。注：CDAIは熱性症状の発現を伴う場合と伴わない場合で算出する。GM-CSFは熱性症状の発現を誘導できるため、指数を算出するための疾患活性スコアの計算で、腸管外のある症状発現としての発熱を含むCDAIは、評価される熱を用いて、また用いないで予測される。登録基準は、熱性症状発現を含んで計画される。
ありうる有害な事象
重要な関心事は、効果不足、すなわち疾患の再燃である。報告された重要な有毒性は10mcg/kg/日よりも大きな用量と関連していた。全身性の症状発現は、フェーズIとフェーズIIの研究における295人の患者を再調査した場合の27％の患者で確認された。骨痛（21％）と熱（18％）は最も一般的に報告された事象であったが、これらの症状発現は＜2％の患者において重量であった。熱はアセトアミノフェンで良好に解熱されうる。これらの応答はこのプロトコールで提案された用量ではあまり一般的ではない。皮下注射を行った部位での皮膚の応答はたいてい軽く、すなわち寛解であり、そして中断すると消失する。ここでテストすべき用量の範囲は4-8mcg/kg/日である。
GM-CSF（Sargramostim）を受けている患者は、発熱、悪寒、悪心、嘔吐、下痢、倦怠感、虚弱、頭痛、食欲の減退、血栓小、心拍数の増加もしくは不整または他の心臓の課題、失神感、顔面紅潮、骨か筋肉か胸部腹部か関節の痛み、注射部位の局所的応答、発疹、及び腎臓や肝臓の不全を経験した。
体液の蓄積、すなわち手足内、肺内、心臓周囲に予め存在している体液の蓄積の悪化がよく報告されており、それらは呼吸困難や心不全を引き起こす可能性がある。珍しいが、患者が急性のアレルギー応答を起こしたこともある。サルグラモスチン（Sargramostim）を最初に注射した後で低血圧、高血圧（低酸素）、意識の一過性の喪失、及び呼吸困難が起こったという報告もある。これらのサインは、サルグラモスチンを追加して注射したときに再発する可能性もあるし、再発しない可能性もある。以前より心臓、肺、腎臓または肝臓に問題を抱える患者は、サルグラモスチンの投与に続いて起きるこれらの症状発現が悪化させる可能性がある。他の起こりうる副作用があると考えられる。
G-CSFによる治療の12週間措置に対する17人の患者の応答を示す。 治療及び再治療の際の患者Dの応答を示す。

Claims (45)

  1. 糖原病（Glycogen Storage Disease）1b型が関連しないクローン病の患者に投与してクローン病を治療するための、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  2. 糖原病1b型が関連しないクローン病の患者に投与してクローン病を治療するための、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  3. 慢性肉芽腫症が関連しないクローン病の患者に投与してクローン病を治療するための、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  4. 慢性肉芽腫症が関連しないクローン病の患者に投与してクローン病を治療するための、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  5. 遺伝病によって引き起こされる、現在特徴付けられていて同定可能な特定の好中球異常が関連しないクローン病の患者に投与してクローン病を治療するための、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  6. 遺伝病によって引き起こされる、現在特徴付けられていて同定可能な特定の好中球異常が関連しないクローン病の患者に投与してクローン病を治療するための、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  7. 嚢炎（pouchitis）の患者に投与して嚢炎を治療するための、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  8. 嚢炎（pouchitis）の患者に投与して嚢炎を治療するための、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  9. 以前にフィステルに罹患したクローン病の患者に投与して、それによりフィステル再発のリスクを抑制または減少させるための、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  10. 以前にフィステルに罹患したクローン病の患者に投与して、それによりフィステル再発のリスクを抑制または減少させるための、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  11. 患者が小腸、大腸、または直腸のうち少なくとも一つの粘膜炎症性疾患を持っていて、含まれるアゴニストの量が粘膜の炎症を減少させるのに十分である、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  12. 含まれるアゴニストの量が粘膜疾患の寛解を誘導するのに十分である、請求項11記載の剤。
  13. 患者が小腸、大腸、または直腸のうち少なくとも一つの上皮損傷を伴っていて、含まれるアゴニストの量が上皮損傷を修復させるために十分である、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  14. 含まれるアゴニストの量が患者の症状発現を減少させるために十分である、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  15. 患者がフィステルまたは肛門周囲膿瘍に罹患していて、含まれるアゴニストの量がフィステルまたは肛門周囲膿瘍を減少させるために十分である、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  16. 患者が寛解期にある、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  17. 患者が、胃腸管の罹患部分の外科的治療を受けている、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  18. 患者がクローン病の腸管外の症状発現を伴っていて、含まれるアゴニストの量が腸管外の症状発現を減少させるために十分である、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6のいずれか一項記載の剤。
  19. 腸管外の症状発現が炎症性の眼病である、請求項18記載の剤。
  20. 炎症性の眼病が、虹彩炎、ブドウ膜炎、及び上鞏膜炎（episcleritis）からなる群より選択される、請求項19記載の剤。
  21. 腸管外の症状発現が皮膚疾患である、請求項18記載の剤。
  22. 皮膚疾患が、壊疽性膿皮症及び結節性紅斑からなる群より選択される、請求項21記載の剤。
  23. 腸管外の症状発現が肝臓疾患である、請求項18記載の剤。
  24. 肝臓疾患が原発性硬化性胆管炎である、請求項23記載の剤。
  25. 腸管外の症状発現が胆管疾患である、請求項18記載の剤。
  26. 減少された用量の免疫抑制剤をさらに含む、請求項1から請求項10のいずれか一項記載のアゴニストを含む剤。
  27. 免疫抑制剤が、副腎皮質ステロイド、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、及びメトトレキセートからなる群より選択される請求項26記載の剤。
  28. 腸管外の症状発現が胃の炎症である、請求項18記載の剤。
  29. 腸管外の症状発現が食道疾患である、請求項18記載の剤。
  30. アゴニストがG-CSFである、請求項1、請求項3、請求項5、請求項7、または請求項9のいずれか一項記載の剤。
  31. アゴニストがGM-CSFである、請求項2、請求項4、請求項6、請求項8、または請求項10のいずれか一項記載の剤。
  32. アゴニストがG-CSFのペプチド模倣物である、請求項1、請求項3、請求項5、請求項7、または請求項9のいずれか一項記載の剤。
  33. アゴニストがG-CSFの非ペプチド模倣物である、請求項1、請求項3、請求項5、請求項7、または請求項9のいずれか一項記載の剤。
  34. 潰瘍性大腸炎の患者に投与して潰瘍性大腸炎を治療するための、免疫刺激量のCD114（顆粒球コロニー刺激因子受容体（G-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  35. 潰瘍性大腸炎の患者に投与して潰瘍性大腸炎を治療するための、免疫刺激量のCD116（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（GM-CSFR））のアゴニストを含む剤。
  36. 患者が小腸、大腸、または直腸のうち少なくとも一つの粘膜炎症性疾患を持っていて、含まれるアゴニストの量が粘膜の炎症を減少させるために十分である、請求項３４または請求項３５のいずれか一項記載の剤。
  37. 含まれるアゴニストの量が粘膜疾患の寛解を誘導するために十分である、請求項３４または請求項３５のいずれか一項記載の剤。
  38. 患者が小腸、大腸、または直腸のうち少なくとも一つの上皮損傷を伴っていて、含まれるアゴニストの量が上皮損傷を修復するために十分である、請求項３４または請求項３５のいずれか一項記載の剤。
  39. 含まれるアゴニストの量が患者の症状発現を減少させるために十分である、請求項３４または請求項３５のいずれか一項記載の剤。
  40. 患者が寛解期にある、請求項３４または請求項３５のいずれか一項記載の剤。
  41. 患者が、胃腸管の罹患部分の外科的治療を受けている、請求項３４または請求項３５のいずれか一項記載の剤。
  42. アゴニストがG-CSFである、請求項３４記載の剤。
  43. アゴニストがGM-CSFである、請求項３５記載の剤。
  44. アゴニストがG-CSFのペプチド模倣物である、請求項３４記載の剤。
  45. アゴニストがG-CSFの非ペプチド模倣物である、請求項３４記載の剤。
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