JP2005126343A - Immunosuppressive medicine composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はアスコクロリン系化合物を有効成分とする免疫抑制用薬剤組成物、免疫抑制用薬剤組成物を製造におけるアスコクロリン系化合物の使用、アスコクロリン系化合物を含む免疫抑制用薬剤組成物のキット、並びに臓器移植、骨髄移植または組織移植におけるアスコクロリン系化合物を使用する免疫抑制方法に関する。 The present invention relates to an immunosuppressive pharmaceutical composition comprising an ascochlorin compound as an active ingredient, the use of an ascochlorin compound in the production of an immunosuppressive pharmaceutical composition, an immunosuppressive pharmaceutical composition kit comprising an ascochlorin compound, In addition, the present invention relates to an immunosuppressive method using an ascochlorin compound in organ transplantation, bone marrow transplantation or tissue transplantation.
免疫抑制用薬剤組成物は同種組織の移植による免疫拒絶反応を抑制するほか、アレルギー疾患の治療にも使用される薬剤である。免疫抑制用薬剤組成物としては、6−メルカプトプリンとその誘導体、葉酸拮抗剤、アルキル化剤、ステロイドなどがある。免疫抑制用薬剤組成物は抗体産生の抑制のほかその作用機作は複雑であるとされている。
現在の臓器移植、骨髄移植、組織移植においてシクロスポリンA(cyclosporin A;以下、「CsA」と略す)およびFK506は、欠くことのできない臨床医薬となっている。
The drug composition for immunosuppression is a drug used for treating allergic diseases in addition to suppressing immune rejection by transplantation of allogeneic tissues. Examples of the immunosuppressive pharmaceutical composition include 6-mercaptopurine and derivatives thereof, folic acid antagonists, alkylating agents, and steroids. The immunosuppressive pharmaceutical composition is said to have a complicated mechanism of action in addition to suppression of antibody production.
In current organ transplantation, bone marrow transplantation, and tissue transplantation, cyclosporin A (hereinafter abbreviated as “CsA”) and FK506 are indispensable clinical medicines.
しかしながら、CsA等の従来の免疫抑制用薬剤組成物は症例によっては抵抗性を示したり、種々の重篤な副作用(皮膚障害、胃腸障害、肝障害、腎障害、口内炎、等)を惹起する等の問題点があった。 However, conventional immunosuppressive pharmaceutical compositions such as CsA show resistance in some cases and cause various serious side effects (skin disorders, gastrointestinal disorders, liver disorders, kidney disorders, stomatitis, etc.) There was a problem.
本発明は、CsAやFK506など従来の免疫抑制用薬剤組成物とは作用メカニズムが異なり、副作用の少ない免疫抑制用薬剤組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for immunosuppression that has a different mechanism of action from conventional pharmaceutical compositions for immunosuppression such as CsA and FK506, and has few side effects.
上記目的を達成するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、4−O−メチルアスコクロリン等のアスコクロリン系化合物に着目した。4−O−メチルアスコクロリン(以下、「MAC」と略す)は、不完全糸状菌Ascochyta viciae が生産するイソプレノイド系抗生物質アスコクロリン(ascochlorin)の合成誘導体で、下記式で示されるように、塩素原子を含むプレニルフェノール骨格というユニークな基本構造を持つ(非特許文献1を参照)。
他方、MACは経口投与により脂質低下作用を示し、高脂血症治療薬としての臨床開発が進められている(非特許文献2〜5を参照)。
MACの免疫抑制効果について検討したところ、マウスアロ抗原免疫によるキラーT細胞の誘導を、従来より臓器移植に臨床的に用いられているCsAと同程度に強く抑制し、異種同系マウスの皮膚移植モデルで有意な移植片の生着延長効果を有することを見いだした。本発明者らはかかる知見に基づいて本発明を完成した。
On the other hand, MAC exhibits a lipid lowering effect by oral administration, and clinical development as a therapeutic drug for hyperlipidemia is being promoted (see Non-Patent Documents 2 to 5).
The immunosuppressive effect of MAC was investigated. The induction of killer T cells by mouse alloantigen immunity was strongly suppressed to the same extent as CsA, which has been used clinically for organ transplantation. It was found to have a significant graft prolongation effect. The present inventors have completed the present invention based on such findings.
すなわち、本発明は
一般式(I)
で示される化合物の1種または2種以上を有効成分として含む免疫抑制用薬剤組成物を提供する。
なお、本発明の免疫抑制用薬剤組成物は、上記一般式(I)で示される化合物以外の他の免疫抑制剤をさらに含むことができる。
That is, the present invention relates to the general formula (I)
The pharmaceutical composition for immunosuppression which contains 1 type, or 2 or more types of the compound shown by these as an active ingredient is provided.
The immunosuppressive pharmaceutical composition of the present invention can further contain other immunosuppressive agents other than the compound represented by the general formula (I).
また、本発明は、免疫抑制用薬剤組成物の製造における一般式(I)
で示される化合物の1種または2種以上の使用を提供する。
なお、本発明の免疫抑制用薬剤組成物の製造においては、上記一般式(I)で示される化合物以外の他の免疫抑制剤をさらに使用することができる。
The present invention also relates to a general formula (I) in the manufacture of a pharmaceutical composition for immunosuppression.
The use of one or more of the compounds represented by is provided.
In the production of the immunosuppressive pharmaceutical composition of the present invention, other immunosuppressive agents other than the compound represented by the general formula (I) can be further used.
さらに、本発明は、一般式(I)
で示される化合物の1種または2種以上、及び使用説明書を含む免疫抑制用薬剤組成物のキットを提供する。
なお、本発明のキットは、上記一般式(I)で示される化合物以外の他の免疫抑制剤を更に含むことができる。
Furthermore, the present invention provides a compound of the general formula (I)
A kit of a pharmaceutical composition for immunosuppression comprising one or more of the compounds represented by the above and instructions for use is provided.
In addition, the kit of this invention can further contain other immunosuppressive agents other than the compound shown by the said general formula (I).
加えて、本発明は、臓器移植、骨髄移植または組織移植に際して、有効量の一般式(I)
で示される化合物の1種または2種以上を、投与を必要とする患者に投与することを含む患者の免疫抑制方法を提供する。
なお、本発明の免疫抑制方法においては上記一般式(I)で示される化合物以外に他の免疫抑制剤を同時にまたは経時的に併用することもできる。
In addition, the present invention provides an effective amount of general formula (I) for organ transplantation, bone marrow transplantation or tissue transplantation.
A method for immunosuppressing a patient, comprising administering one or more of the compounds represented by: to a patient in need thereof.
In addition, in the immunosuppressive method of the present invention, other immunosuppressive agents can be used together with the compound represented by the general formula (I) at the same time or over time.
本発明のアスコクロリン系化合物は、CsAやFK506のような従来の免疫抑制剤と作用点を異にするため、これらの薬剤と併用することによってより高い免疫抑制作用を引き出すことや、これらの薬剤に対して抵抗性を示す症例に対して有効であるという利点がる。 The ascochlorin compound of the present invention has a different point of action from conventional immunosuppressive agents such as CsA and FK506, so that when used in combination with these agents, a higher immunosuppressive effect can be obtained. There is an advantage that it is effective for a case showing resistance to.
本発明において、炭素数1〜6の低級アルキル基は、非置換または1つ若しくは2つ以上の置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数1〜6のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基が挙げられる。上記炭素数1〜6の低級アルキル基上の置換基の例としては、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基などが挙げられる。
本発明において、炭素数1〜6の低級アルキルカルボニル基とは、炭素数1〜6の低級アルキル基がカルボニルの炭素原子に結合した基を意味し、炭素数1〜6の低級アルキル基は上記と同じ意味を有する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、特に塩素原子が好ましい。
In the present invention, the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is an unsubstituted or linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having one or more substituents, and includes, for example, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group and n-hexyl group. Examples of the substituent on the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include amino group, hydroxy group, halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro group, carboxyl group, aldehyde group and the like.
In the present invention, the lower alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms means a group in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbon atom of carbonyl, and the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is the above Has the same meaning.
In the present invention, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a chlorine atom is particularly preferable.
本発明の免疫抑制用薬剤組成物において用いられるアスコクロリン系化合物は上記一般式(I)で定義される化合物であれば特に限定されないが、以下にいくつかの化合物を例示する。 The ascochlorin compound used in the immunosuppressive pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a compound defined by the above general formula (I), but some compounds are exemplified below.
本発明において使用されるアスコフラノンには、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体、およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の薬剤組成物としてはいずれを用いてもよい。 The ascofuranone used in the present invention has optical isomers, and each optical isomer and a mixture thereof are all included in the present invention. Any of the pharmaceutical compositions of the present invention may be used.
インドール骨格を持つアルカロイドおよびアスコフラノンを含む本発明の薬剤組成物は、1種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物として、目的とする投与経路に応じ、適当な任意の形態にして投与することができる。投与経路は非経口的経路であっても経口的経路であってもよい。
本発明で使用する担体としては、医薬品製造の技術分野で周知である任意の添加剤を使用することができる。そのような担体として、賦形剤、希釈剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、分散剤、補助剤、甘味剤、着色剤、風味剤、緩衝剤、防腐剤、保存剤、緩衝剤、結合剤、安定化剤等が例示され、目的とする剤形に応じて周知慣用の担体から必要なものを選択することができる。なお、賦形剤または補助剤としては、例えば、乳糖、種々のデンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、ブドウ糖、スクロース、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、植物油(例えば、大豆油、ラッカセイ油。オリーブ油)、レシチン等が挙げられる。
The pharmaceutical composition of the present invention comprising an alkaloid having an indole skeleton and ascofuranone is suitable as a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers depending on the intended route of administration. It can be administered in the form of The route of administration may be a parenteral route or an oral route.
As the carrier used in the present invention, any additive known in the technical field of pharmaceutical production can be used. Such carriers include excipients, diluents, wetting agents, suspending agents, emulsifying agents, dispersing agents, adjuvants, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, buffering agents, preservatives, preservatives, buffering agents, binding agents. Agents, stabilizers and the like are exemplified, and necessary ones can be selected from well-known and commonly used carriers according to the intended dosage form. Examples of the excipient or adjuvant include lactose, various starches (for example, corn starch), glucose, sucrose, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, magnesium stearate, lauryl sulfate, talc, vegetable oil (for example, Soybean oil, peanut oil, olive oil) and lecithin.
本発明の薬剤組成物は、一般的に、経口で、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤の形態で投与することができる。あるいは、吸入剤、皮膚への塗り薬、しかし、投与は直腸から、例えば、座薬として投与して投与してもよい。さらに、非経口で、例えば、注射剤として投与してもよい。インドール骨格を持つアルカロイドおよびアスコフラノンの投与は、これらの活性物質を、錠剤やカプセル剤などの単一の投与剤形中に混在して含有する製剤の形態または各成分が異なる層に存在する多層状の製剤の形態で行うことができる。あるいは、これらの活性物質を別々に、単位投与形態の組合せ製剤として、同時にまたは時間差をおいて投与することも可能である。
本発明化合物の投与量は、対象となる患者(ヒト)またはヒト以外の動物の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができる。例えば、ヒトに対する経口投与の場合の体重1kg当りの1日量は、0.1〜50mg/kg/dayである。また、非経口投与(静注、筋注、皮下注、腹腔内投与等)の場合には、0.05〜25mg/kg/dayの用量で使用される。さらに、座薬の場合には、0.05〜25mg/kg/dayの用量で使用される。
本発明の免疫抑制用薬剤組成物のキットは一般式(I)で示される化合物の1種または2種以上、及び使用説明書を含むキットである。
The pharmaceutical composition of the present invention can generally be administered orally, for example, in the form of a tablet, capsule or liquid. Alternatively, inhalants, skin patches, but administration may be administered rectally, eg, as a suppository. Further, it may be administered parenterally, for example, as an injection. Administration of alkaloids with an indole skeleton and ascofuranone involves the administration of these active substances in a single dosage form such as a tablet or capsule, or in the presence of multiple components in different layers. It can be carried out in the form of a layered preparation. Alternatively, these active substances can be administered separately, as a combined preparation of unit dosage forms, simultaneously or at a time difference.
The dose of the compound of the present invention can be appropriately selected according to the body type, age, physical condition, degree of disease, elapsed time after onset, etc. of the subject patient (human) or non-human animal. For example, the daily dose per kg body weight in the case of oral administration to humans is 0.1 to 50 mg / kg / day. In the case of parenteral administration (intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraperitoneal administration, etc.), it is used at a dose of 0.05 to 25 mg / kg / day. Furthermore, in the case of suppositories, it is used at a dose of 0.05 to 25 mg / kg / day.
The kit of the pharmaceutical composition for immunosuppression of the present invention is a kit containing one or more compounds represented by the general formula (I) and instructions for use.
以下に実施例によって本発明をより詳しく説明する。しかし、本発明はこれらの実施例に何ら限定されない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.
「実施例1」
MACの免疫抑制効果を検討するために、C57BL/6マウス(H−2b)にアロ抗原として肥満細胞腫P815(H−2d)を1匹あたり2×107個腹腔内投与した後、MACあるいはCsAを腹腔内に連日投与し、10日目に脾臓を摘出し、抗原として用いた細胞であるP815を標的細胞としてキラー丁細胞による特異的細胞傷害活性を、YAC−1細胞を用いてNK活性をCr release assayで測定した(表1)。
"Example 1"
In order to examine the immunosuppressive effect of MAC, C57BL / 6 mice (H-2b) were administered intraperitoneally with 2 × 10 7 mastocytoma P815 (H-2d) per mouse as an alloantigen, CsA was intraperitoneally administered daily, and the spleen was removed on the 10th day. Specific cytotoxic activity by killer cells using P815, which is a cell used as an antigen, as target cells, and NK activity using YAC-1 cells Was measured by Cr release assay (Table 1).
その結果、MACは50mg/kgから12.5mg/kgの投与量においてアロ抗原免疫によりて亢進した特異的キラーT細胞による細胞傷害活性を60mg/kgのCsAに匹敵する強さで抑制した。この時、非特異的細胞傷害活性を同系マウス由来の胸腺腫細胞EL−4を標的として測定したが、細胞傷害活性は全く認められなかった。このことは、この実験系ではアロ抗原によって誘導された特異的キラーT細胞活性を特異的に検出していることを示している。また同時に脾臓のNK活性に対する影響をYAC−1細胞を用いて検討した。NK活性もアロ抗原免疫により有意に上昇してくるが、MACはこの細胞傷害活性を25−50mg/kgの投与量において有意に抑制し、この効果はCsAの抑制効果を上回るものであった。
そこで次にマウス異種同系皮膚を用いた皮膚移植実験によりその免疫抑制効果を検討した。Balb/cマウス(H−2d)の左側腹部にB6マウス(H−2b)の尾部皮膚を移植し、MACあるいはCsAを移植の翌日から腹腔内に連日投与し、移植片の生着日数を測定した(表2)。
As a result, MAC suppressed the cytotoxic activity of specific killer T cells enhanced by alloantigen immunity at a dose of 50 mg / kg to 12.5 mg / kg with a strength comparable to CsA of 60 mg / kg. At this time, non-specific cytotoxic activity was measured targeting thymoma cell EL-4 derived from syngeneic mice, but no cytotoxic activity was observed. This indicates that the specific killer T cell activity induced by alloantigen is specifically detected in this experimental system. At the same time, the effect of spleen on NK activity was examined using YAC-1 cells. NK activity also increased significantly due to alloantigen immunity, but MAC significantly suppressed this cytotoxic activity at a dose of 25-50 mg / kg, and this effect exceeded that of CsA.
Then, the immunosuppressive effect was examined by skin transplantation experiment using mouse heterogeneous skin. The tail skin of a B6 mouse (H-2 b ) is transplanted into the left flank of a Balb / c mouse (H-2 d ), and MAC or CsA is intraperitoneally administered daily from the day after transplantation. Were measured (Table 2).
この系における拒絶反応は極めて強力であり、無処理群では移植した皮膚は7−8日で完全に脱落する。この時MACを投与すると、CsAの抑制効果には劣るものの、50mg/kgの投与量により有意に移植片の生着の延長効果が認められた。この時のキラーT細胞の誘導に対する影響を検討するため、10日目に脾臓を摘出し、移植皮膚片に由来するEL−4(H−2b)を標的細胞としてキラー丁細胞による特異的細胞傷害活性を、YAC−1細胞を用いてNK活性をCr release assayで測定した(表3)。 The rejection in this system is very strong and in the untreated group, the transplanted skin is completely shed in 7-8 days. When MAC was administered at this time, although the inhibitory effect of CsA was inferior, the effect of prolonging graft survival was significantly observed at a dose of 50 mg / kg. In order to examine the effect on the induction of killer T cells at this time, the spleen was removed on the 10th day, and specific cells by killer cells using EL-4 (H-2 b ) derived from the transplanted skin fragment as target cells Injury activity was measured by Cr release assay using YAC-1 cells (Table 3).
その結果、MACは25から50mg/kgの投与量において同種異系マウス皮膚移植によって亢進した特異的キラーT細胞による細胞傷害活性を60mg/kgのCsAに匹敵する強さで有意に抑制した。非特異的細胞傷害活性は同系マウス由来のP815を標的細胞として測定したが、細胞傷害活性は殆ど認められなかった。YAC−1細胞を用いて検討した脾臓のNK活性は同種異系マウス皮膚移植によりわずかに上昇してくるが、MACはこの細胞傷害活性を25−50mg/kgの投与量において有意に抑制した。
以上の結果はMACがCsAに匹敵する免疫抑制用薬剤組成物として臨床的に用いることが可能であることを示している。CsAおよび、その作用点を一にするFK506は現在の臓器移植、骨髄移植において欠くことのできない臨床医薬となっている。MACはこれらの薬剤と同様に臓器移植や骨髄移植における免疫抑制用薬剤組成物として用いること可能である。またMACの作用点はこれらの薬剤とは異なり、アポトーシスの誘導にあると考えられるため、これらの薬剤と併用することにより、より高い免疫抑制作用を引き出すことや、これらの薬剤に対して抵抗性を示す症例に対して有効性を示す可能性が期待できる。さらに、FK506が臓器移植における免疫抑制用薬剤組成物としてのみならず、アトピー性皮膚炎のような疾患に応用されているがごとく、MACにおいても他のT細胞の関与する免疫系の異常亢進を原因とする疾患にも適用できると考えられる。このような疾患とは、アトピー性皮膚炎や喘息に代表される外来抗原に対する過敏症やリューマチや膠原病、I型糖尿病に代表される自己抗原に対する自己免疫疾患である。以上のように、MACを幅広い適用範囲を持つ免疫抑制用薬剤組成物として臨床的に応用できる新規化合物として応用することが本発明の内容となる。
As a result, the MAC significantly suppressed the cytotoxic activity by specific killer T cells enhanced by allogeneic mouse skin transplantation at a dose of 25 to 50 mg / kg with a strength comparable to CsA of 60 mg / kg. Nonspecific cytotoxic activity was measured using P815 derived from syngeneic mice as a target cell, but almost no cytotoxic activity was observed. The spleen NK activity examined using YAC-1 cells slightly increased by allogeneic mouse skin transplantation, but MAC significantly suppressed this cytotoxic activity at doses of 25-50 mg / kg.
The above results indicate that MAC can be clinically used as a pharmaceutical composition for immunosuppression comparable to CsA. CsA and FK506 having the same action point are indispensable clinical medicines in current organ transplantation and bone marrow transplantation. Like these drugs, MAC can be used as a pharmaceutical composition for immunosuppression in organ transplantation and bone marrow transplantation. In addition, the action point of MAC is different from these drugs and is considered to be in the induction of apoptosis. Therefore, when used together with these drugs, higher immunosuppressive action can be obtained and resistance to these drugs can be obtained. The possibility of showing effectiveness for the case showing can be expected. Furthermore, as FK506 is applied not only as a pharmaceutical composition for immunosuppression in organ transplantation but also in diseases such as atopic dermatitis, MAC also promotes abnormal enhancement of the immune system involving other T cells. It is thought that it can be applied to the disease causing it. Such diseases are hypersensitivity to foreign antigens typified by atopic dermatitis and asthma, and autoimmune diseases against self antigens typified by rheumatism, collagen disease, and type I diabetes. As described above, it is the content of the present invention to apply MAC as a novel compound that can be clinically applied as a pharmaceutical composition for immunosuppression with a wide range of applications.
本発明のアスコクロリン系化合物は、CsAやFK506のような従来の免疫抑制剤と作用点を異にするため、これらの薬剤と併用することによってより高い免疫抑制作用を引き出すための、あるいは、これらの薬剤に対して抵抗性を示す症例に適用するための新たな免疫抑制剤としての用途が期待できる。
The ascochlorin compound of the present invention has a different point of action from conventional immunosuppressive agents such as CsA and FK506, so that it can be used in combination with these agents to bring out a higher immunosuppressive effect, or these It can be expected to be used as a new immunosuppressive agent to be applied to cases showing resistance to other drugs.
Claims (3)
で示される化合物の1種または2種以上を有効成分として含む免疫抑制用薬剤組成物。 Formula (I)
A pharmaceutical composition for immunosuppression comprising one or more of the compounds represented by the formula:
The pharmaceutical composition for immunosuppression according to claim 1 or 2, further comprising another immunosuppressive agent.
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