JP2005097220A - 後腹膜線維症治療剤 - Google Patents

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Tomohiro Ueda
朋宏 上田
Ryoichi Saito
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Abstract

【課題】 後腹膜線維症の治療及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療に優れた治療剤を提供する。
【解決手段】 式(1)で表される(±)−〔2−〔4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム p−トルエンスルホネートを有効成分とする後腹膜線維症治療剤及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
【化1】

【選択図】 図3

Description

本発明は、後腹膜線維症の治療剤及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤に関する。
腹膜は腹腔と骨盤腔の内表面及びそれらの内臓の外表面を包むひとつづきの漿膜のことで、腹側を前腹膜、背側を後腹膜と呼んでいる。後腹膜線維症(retroperitoneal fibrosis)は、1948年、Ormondにより初めて詳細に報告された疾患で、大動脈を中心とした後腹膜に炎症性細胞浸潤と強い線維化をきたす疾患で、基本的には良性疾患である(例えば、非特許文献1参照)。多くは背部痛、側腹部痛、腹痛などの全身症状と、局所の症状、主に尿管閉塞による水腎症や腎機能障害を呈し腎不全にいたる難治性疾患である。本症は比較的まれな疾患であるが、近年報告例は増加し、中高年に好発する。多くは原因不明の特発性であるが、薬剤、悪性腫瘍、大動脈瘤、自己免疫疾患などでも発症する(例えば、非特許文献2,3参照)。
水腎症は、何らかの原因で尿路が閉塞されることによりみられる腎障害で、腎杯、腎盂、腎尿細管が拡張した状態をいう。水腎症では腎内に3リットル以上、まれに10〜15リットルにも及ぶ尿が貯留することがある。腎は全く伸展することのない被膜で囲まれているため、大量の尿が腎内に貯留することにより、腎実質に障害を受けることになる(例えば、非特許文献4参照)。水腎症の原因としては、結石(腎結石、尿管結石、尿道結石)、癌(腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌)、尿管狭窄(先天性・後天性)、後腹膜繊維症等、尿の流れを妨げるものすべてが原因となる。治療法としては、尿路閉塞の原因を取り除くことである。
本症の治療は、手術療法とステロイド剤を中心とした薬物療法が中心となる。多くの場合ステロイド剤が有効だが、長期連用が難しく、重篤な副作用による合併症の報告も後を絶たない。そこで、ステロイド剤の漸減療法を試みることが多いが、そのほとんどが再発すること、線維化が進んだ慢性期には奏功しにくいことがある。手術療法も効果は一時的で原因究明もさることながら、ステロイド剤に変わる薬物が望まれている。
本発明で用いられる(±)−〔2−〔4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム p−トルエンスルホネート〕(トシル酸スプラタスト)は、優れたIgE抗体産生抑制作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の治療薬として公知である(例えば、特許文献1参照)。また、当該トシル酸スプラタストは、排尿障害治療剤、腎透析に伴う掻痒治療薬、C型又は非B非C型肝炎ウイルスによる肝機能異常改善剤としても有用であることが知られている(例えば、特許文献2,3,4参照)。しかし、当該化合物が後腹膜線維症の治療剤として優れた効果を有することは知られていなかった。
特公平3−70698号 WO00/27383号 特開平11−315019号 特開2002−114672号 J.Urol.,59,1072−1079(1948) 日本内科学会雑誌 90:1477−1481, 2001 日本臨床 Vol.61,Suppl 1,328−332 (2003) 腎臓病 病態生理と臨床〔(株)メディカル・サイエンス・インターナショナル発行〕,229−242 (1990)
本発明の課題は、優れた後腹膜線維症の治療剤及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、トシル酸スプラタストが上記課題解決を達成せしめることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の発明に係る。
1.式(1)で表される(±)−〔2−〔4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム p−トルエンスルホネート(以下、トシル酸スプラタスト)を有効成分とする後腹膜線維症の治療剤。
2.上記式(1)で表されるトシル酸スプラタストにさらにステロイド剤を有効成分として含む後腹膜線維症の治療剤。
3.上記式(1)で表されるトシル酸スプラタストを有効成分とする後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
4.上記式(1)で表されるトシル酸スプラタストにさらにステロイド剤を有効成分として含む後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
本発明の治療剤は、後腹膜線維症の治療及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療に有用である。
本発明で用いられるトシル酸スプラタストは、例えば特許文献1に記載の方法に準じて製造することができる。例えば、(±)−〔2−〔4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル〕エチル〕メチルスルフィドとp−トルエンスルホン酸メチルとを反応させる方法等が挙げられる。
また、本発明においては、トシル酸スプラタストにステロイド剤を併用すると治療効果がさらに向上するとともに、後腹膜線維症の治療においてはステロイド剤の投与量を低減することができるので副作用の面からも好適である。ここで、ステロイド剤としては、例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピパル酸フルタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、醋酸クロベタゾン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール等を有効成分とする薬剤が挙げられる。
本発明の医薬は、各種の投与形態とすることができる。該形態としては例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤(軟膏剤、貼付剤等)等のいずれも良く、これら投与形態は、当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固型製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シート等が適当である。
ステロイド剤も上記トシル酸スプラタストと同様の投与形態とすることができる。
また、トシル酸スプラタストとステロイド剤との両者を有効成分とする場合には、これら両者を含む一の投与形態としてもよいし、これらのそれぞれを含有する2種の同一投与ルート形態(例えば両者ともに経口剤)としてキット化してもよいし、さらに一方を経口剤、他方を注射剤として、キット化してもよい。
上記の各投与単位形態中に配合されるべきトシル酸スプラタストの量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約5〜1000mg、注射剤では約0.1〜500mg、坐剤又は外用剤では約5〜1000mgとするのが望ましい。各投与単位形態中に配合されるべきステロイド剤の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約0.1〜300mg、注射剤では約0.1〜200mg、坐剤又は外用剤では約1〜1000mgとするのが望ましい。
又、上記投与形態を有するトシル酸スプラタストの1日当りの投与量も症状等に応じ一概に決定できないが、通常約0.1〜5000mgとするのが好ましい。また、ステロイド剤の投与量は、用いるステロイド剤の種類により適宜決定されるが、通常1日あたり約0.1〜300mg程度が好ましく、徐々に減量することも可能である。
次に製剤例及び実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
製剤例1 錠剤
トシル酸スプラタスト 50mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 50mg
ハイドロキシプロピルセルロース 15mg
乳糖 47mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
エチルセルロース 30mg
不飽和グリセリド 2mg
二酸化チタン 2mg
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり250mgの錠剤を調製した。
製剤例2 顆粒剤
トシル酸スプラタスト 300mg
乳糖 540mg
トウモロコシデンプン 100mg
ハイドロキシプロピルセルロース 50mg
タルク 10mg
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり1000mgの顆粒剤を調製した。
製剤例3 カプセル剤
トシル酸スプラタスト 100mg
乳糖 30mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 10mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
上記配合割合で、常法に従い、1カプセル当たり193mgのカプセル剤を調製した。
製剤例4 注射剤
トシル酸スプラタスト 100mg
塩化ナトリウム 3.5mg
注射用蒸留水適量
(1アンプル当たり2ml)
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
製剤例5 シロップ剤
トシル酸スプラタスト 200mg
精製白糖 60g
パラヒドロキシ安息香酸エチル 5mg
パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5mg
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
製剤例6 坐剤
トシル酸スプラタスト 300mg
ウィテップゾールW−35 1400mg
(登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製)
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
実施例1
63才時に動脈置換術を施された70才男性。水腎症および腎不全を認めた。腹部CTスキャン検査により後腹膜線維症と診断された。両側に尿管閉塞を認めたので、尿管ステントを留置し、ステロイド剤〔プレドニン(有効成分:プレドニゾロン,塩野義製薬)〕45mg/日を2ヶ月経口投与した後、本ステロイド剤とトシル酸スプラタスト(アイピーディ、大鵬薬品工業)300mgを併用し、更に治療を行った。17ヶ月後、ステロイド剤は不要となった。尿管閉塞は解除され、水腎症および後腹膜線維症が改善された。
実施例2
65才男性。左腎に水腎症を認めた。腹部CTスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された。尿管閉塞を認めたので、尿管ステントを留置し、ステロイド剤(プレドニン)60mg/日を4ヶ月経口投与した後、トシル酸スプラタスト(アイピーディ)400mgを経口投与し、更に治療を行った。14ヶ月後、左水腎症は消失し、大動脈周囲の腫瘤も縮小し、後腹膜線維症が改善された。
実施例3
56才男性。腹部大動脈瘤を認め、Yグラフトによる置換術を行った。水腎症を認めた。腹部CTスキャン検査により後腹膜線維症と診断された。トシル酸スプラタスト(アイピーディ)300mgを経口投与し、治療を行った。12ヶ月後、水腎症は消失した。20ヶ月経ても再発しなかった。
実施例4
71才男性。両腎に水腎症を認めた(図1参照)。腹部CTスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された(図2参照)。ステロイドパルス療法を2ヶ月間行い、症状の改善を認めたが、後腹膜線維症はすぐ再発した。ステロイド剤(プレドニン)30mg/日とトシル酸スプラタスト(アイピーディ)300mgを併用し、治療を行った。4ヶ月後、ステロイド剤の投与を中止しトシル酸スプラタスト300mgを12ヶ月経口投与し、更に治療を行った。24ヶ月後、水腎症は消失し、その後再発はなかった(図3、4参照)。また、当該患者にはステロイド剤の副作用による皮膚筋炎も発症していたが、すべて完治した。
実施例5
65才女性。水腎症を認めた。腹部CTスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された。ステロイド剤(プレドニン)5mg/日を2ヶ月経口投与した後、本ステロイド剤とトシル酸スプラタスト(アイピーディ)300mgを併用し、治療を行った。8ヶ月後、水腎症は消失し、その後再発はなかった。
実施例6
75才男性。水腎症を認めた。腹部CTスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された。ステロイド剤(プレドニン)30mg/日とトシル酸スプラタスト(アイピーディ)300mgを併用し、治療を行った。12ヶ月後、一部尿管の狭窄が残存しているが、水腎症の症状は改善された。
本発明のトシル酸スプラタストは後腹膜線維症の治療及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療に極めて有用である。
実施例4における水腎症を確認するCTスキャン画像である(腎実質中に造影剤の貯留が確認できる)。 実施例4における後腹膜/大動脈周囲の腫瘤を確認するCTスキャン画像である。 実施例4における水腎症の消失を確認するCTスキャン画像である。 実施例4における後腹膜/大動脈周囲の腫瘤の消失を確認するCTスキャン画像である。

Claims (4)

  1. 式(1)で表される(±)−〔2−〔4−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム p−トルエンスルホネートを有効成分とする後腹膜線維症治療剤。
  2. 治療剤がさらにステロイド剤を有効成分として含む請求項1記載の治療剤。
  3. 上記化合物(1)を有効成分とする後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
  4. 治療剤がさらにステロイド剤を有効成分として含む請求項3記載の治療剤。
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