JP2004537569A - エリスロポエチンおよび抗−腫瘍壊死因子アルファ組み合わせ療法 - Google Patents
エリスロポエチンおよび抗−腫瘍壊死因子アルファ組み合わせ療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004537569A JP2004537569A JP2003517575A JP2003517575A JP2004537569A JP 2004537569 A JP2004537569 A JP 2004537569A JP 2003517575 A JP2003517575 A JP 2003517575A JP 2003517575 A JP2003517575 A JP 2003517575A JP 2004537569 A JP2004537569 A JP 2004537569A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- epo
- tnfα
- necrosis factor
- patients
- tumor necrosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
エリスロポエチン(EPO)は骨髄中の赤血球生成を刺激する組織低酸素症に応答して腎臓により製造される糖蛋白質ホルモンである。エリスロポエチンに関する遺伝子は特許文献1に記載されているようにクローン化されそしてチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞中で発現された。組み換えヒトエリスロポエチン(r−HuEPO、エポエチンアルファ(Epoetin alpha))はヒト尿エリスロポエチンのものと同一のアミノ酸配列を有し、そしてこれら二種は化学的、物理的および免疫学的試験において区別できない。
【0002】
組み換えヒトエリスロポエチンは、成熟赤血球へと分化することのできる細胞の数を増加させる作用を持ち、その分化を誘発し、そして発生中の赤芽球におけるヘモグロビンの合成を増加させる(非特許文献1、非特許文献2)。
【0003】
今までの臨床試験では、エポエチンアルファは正常被験者並びに種々の貧血症状のある被験者において評価された。ヘモグロビン合成増加を支援するために適切な鉄供給が得られる条件下では、エポエチンアルファは正常人志願者で活発な血液学的応答を誘発する。試験の大部分は、慢性腎不全および癌における貧血の処置でのエポエチンアルファの安全性および有効性を試験した。
【0004】
他の試験は、慢性関節リューマチ、早産、エイズ、骨髄移植、骨髄線維症、鎌状赤血球貧血に関連する貧血の処置のための、手術前の自己供血の促進剤として、並びに外科手術時の補助剤(perisurgical adjuvant)としてのエポイチンアルファを評価した。
【0005】
エポエチンアルファは多くの国で慢性腎不全(透析および前透析)における貧血、ジドブジン処置したHIV陽性患者(US)における貧血、白金をベースとした化学療法を受けている癌患者における貧血の処置用に、自己前供血(autologous blood predonation)の促進剤として、並びに整形外科手術を受ける患者における異種輸血の必要可能性を減ずるための外科手術時の補助剤として、販売が認可されている。
【0006】
エポエチンアルファが癌患者における貧血を、腎臓患者で有効であると示されたものより数倍高い薬用量で、補正しうることを示すための臨床実験が過去数年にわたり集められた。貧血は、疾患自体、同時に投与される化学療法剤の影響、または両者の組み合わせから生じうる。症状はしばしば慢性疾患に伴う貧血(ACD)の特性を帯びる。ACDは、骨髄の赤血球発育不全、赤血球の幾分短縮された循環寿命および減じられた鉄の骨髄再利用に関連する。エリスロポエチンレベルを測定すると、それらは正常範囲内であるが貧血の度合いにしては不適切に低いことが見出される。従って、患者は鈍いエリスロポエチン応答を有する。化学療法を受けている貧血のある癌患者の約50−60%が毎週3回の150IU/kgの薬用量で12週間の期間にわたり与えられるエポエチンアルファ療法に対して少なくとも2g/dLのヘモグロビン上昇で応答した(非特許文献3)。その後のオープン−ラベル薬用量滴定試験では、300IU/kgまでの薬用量が時には必要であり、これらの患者におけるエポエチンアルファの効果に対するかなりの耐性を示した。広範囲の非骨髄性悪性腫瘍のある7,000人の患者に登録された三種の大規模試験では、生活の質の改良はヘモグロビンのベースラインからの変動と相互関連していた。(非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6)。しかしながら、それらのベースラインレベルを越えるヘモグロビンにおける増加を経験しなかった患者は、エネルギーレベル、運動レベル、および全体的な生活の質において改良を示さなかった。各試験で、患者の約35%はそれらのへモグロビンにおけるベースラインからの2g/dlの増加がなかった。進行性疾患患者はエポエチンアルファに対して良好に応答しないが、この進行性疾患患者の割合(約20%)は35%の全体的非応答率を説明しない。癌に罹っている患者におけるエリスロポエチンに対する全体的応答を改良する余地がある。
【0007】
癌に関連する貧血の患者においては、増加したヘモグロビンレベルに伴い生活の質の度合いが改良する。それでも患者の1/3はエリスロポエチン処置に応答しない。応答者では、生活の質の度合いは有意に改良するが、健康な被験者で見られるものには達しない。TNFは、貧血、疲労、並びに食欲不振および悪液質を包含する癌療法を悪化させる過程の多くに関係する。癌に関係する疲労は、癌およびその処置の最も多発するやっかいな徴候として現われた。(非特許文献7)。それは、患者の診断法、処置および疾患状態によるが、癌患者の75%−100%により報告されている。癌に関連する疲労は多要素から成る問題である。しかしながら、癌に関連する貧血のエリスロポエチンを用いる処置が、生活の質を改良しそして癌に関連する疲労を緩和するための安全で且つ有効な療法として出現した。従って、同時にEPOを用いるTNFの調整は、ヘモグロビンレベルを増加させ、貧血を緩和し、そして癌患者における生活の質の度合いを増加させるためのEPOの有効性を増加させるはずである。
【0008】
腫瘍壊死因子(TNF)は、多くの疾患で見られる病理学的変化に関係した炎症性サイトカイン群の一部である。TNFは、多くの障害における疲労、無力症、食欲不振および悪液質に関与する原因として関係してきた。上昇したTNFレベルはある試験では透析後疲労と関連しており(非特許文献8)そして別のものでは過度の日中の眠気障害のある患者で見られた(非特許文献9)。サリドマイドの使用に関連するTNF抑制がHIV疾患の食欲不振および悪液質を処置するために利用さていた(非特許文献10)。一部の炎症性サイトカイン類、および特にTNFの「悪液質誘発(procachetic)」特性が最近検討された(非特許文献11)。癌患者における循環しているTNFレベルの増加の証明は論争中のままであり、そして単一分子はまだ癌関連悪液質のメディエーターとして同定されていない。それでも、TNFは重要な候補である。無力症の広範囲にわたる再調査がこの所感を反映している。(非特許文献12)。
【0009】
多くの前臨床および臨床試験は、TNFが赤血球生成の負の調整剤として作用しうることを示した。ネズミモデルでは、TNF介在貧血をなくす能力に関する相反するデータがある(非特許文献13、非特許文献14)。ヒト試験では、血液透析患者における循環するTNFレベルとエポエチンアルファ薬用量増加の必要性との間(非特許文献15)並びに患者の骨髄中のTNFの局部的生成と慢性関節リューマチに副次的な慢性疾患の貧血との間(非特許文献16)に関連性がある。ある試験ではモノクローン抗体を用いるTNF遮断が慢性関節リューマチ患者の貧血における改良をもたらす。(非特許文献17)。
【0010】
癌および疲労に罹っている患者に関する増強EPO処置の満たされていない要望は、EPOおよび抗−腫瘍壊死因子アルファ剤の組み合わせを用いる患者の処置方法を記載している本発明により満たされた。
【特許文献1】
米国特許第4,703,008号明細書
【非特許文献1】
SB.クランツ(Krantz)、ブラッド(Blood)、(1991)、77:419−434
【非特許文献2】
BS.ベックマン(Beckman)、M.メーソン−ガルシア(Mason−Garcia)、ザ・ファセブ・ジャーナル(The Faseb Journal)、(1991)、5:2958−2964
【非特許文献3】
RI.アベルス(Abels)、KM.ラルホルト(Larholt)、KD.クランツ(Krantz)、およびEC.ブリアント(Bryant)、プロシーディングス・オブ・ザ・ベイジン・シンポジウム(Proceedings of the Beijing Symposium)、アルファ・メディカル・プレス(Alpha Medical Press)、デイトン、オハイオ、(1991)、121−141
【非特許文献4】
J.グラスピー(Glaspy)、R.ブコフスキー(Bukowski)、D.ステインベルグ(Steinberug)他、J.Clin.Oncol.、(1997)、15:1218−34
【非特許文献5】
GD.デメトリ(Demetri)、M.クリス(Kris)、J.ウェード(Wade)他、J.Clin.Oncol.、(1998)、16:3412−25
【非特許文献6】
JL.ガブリラブ(Gabrilove)、LHアインホルン(Einhorn)、RB.リビングストン(Livingston)他、アメリカン・ソサイエティ・オブ・クリニカル・オンコロジー・アニュアル・ミーティング(American Society of Clinical Oncology Annual Meeting)、(1999)、要約2216
【非特許文献7】
RK.ポルテノイ(Portenoy)、LM.イトリ(Itri)、ジ・オンコロジスト(The Oncologist)、(1999)、4:1−10
【非特許文献8】
AW.ドレイスバック(Dreisbach)、T.ヘンドリクソン(Hendrickson)、LA.ビーズホルド(Beezhold)他、Int.J.Artif.Organs、(1998)、21:83−6
【非特許文献9】
AN.ゴンザス(Vgontzas)、DA.パパニコラオウ(Papanicolaou)、EO.ビクスラー(Bixler)他、J.Clin.Endrocrinol.Metab.、(1997)、82:1313−6
【非特許文献10】
PAJ.ハスレット(Haslett.)、Semin.Oncol、(1998)、25(6):53−7
【非特許文献11】
JM.アルギレス(Argiles)、FJ.ロペス−ソリアノ(Lopez−Soriano)、Med Res Rev、(1999)、19:223−48
【非特許文献12】
DD.フォン・ホッフ(Von Hoff)、キャンサー・セラピューティックス(Cancer Therapeutics)、(1998)、1:184−97
【非特許文献13】
U.クリボン(Clibon)、L.ボーンワルド(Bonewald)、J.カロ(Caro)他、Exp Hematol.、(1990)、18:458−41
【非特許文献14】
CS.ジョンソン(Johnson)、CA.クック(Cook)、P.フルマンスキー(Furmanski)、Exp Hematol.、(1990)、18:109−13
【非特許文献15】
M.ゴイエチェア(Goiechea)、J.ナルチン(Nartin)、P.デ・セクエラ(de Sequera)他、Kidney Int、(1998)、54:1337−43
【非特許文献16】
M.ジョンゲン−ラブレンシック(Jongen−Labrencic),HR.ピーターズ(Peeters)、A.ウォグナム(Wognum)他、J Rheumatol.、(1997)、24:1504−9
【非特許文献17】
D.ダビス(Davis)、PJ.クルレス(Chrles)、A.ポッター(Potter)他、Br J Rheumatol、(1997)、36:950−6
【発明の開示】
【0011】
発明の要約
本発明は、いずれかの順序でまたは同時に、治療量の少なくとも1種の抗−腫瘍壊死因子化合物および治療量のエリスロポエチンを投与する段階を含んでなる、患者の処置方法を提供する。本発明はさらに、いずれかの順序でまたは同時に、治療量の少なくとも1種の抗−腫瘍壊死因子化合物、治療量のエリスロポエチンおよび治療量の抗−腫瘍剤を投与する段階を含んでなる、悪性腫瘍を有する患者の処置方法も提供する。
【0012】
本発明の方法は、患者において輸血必要性の減少およびより高いヘモグロビンレベルをもたらす。さらに、本発明は本発明の方法を使用した化学療法療法の過程中に貧血を成功に予防または処置できることも提供する。本発明の方法は、より高い生活の質を示し、身体的行動および安寧性における改良を示す患者をもたらす。
発明の詳細な記述
ここで定義される用語エリスロポエチン(EPO)は、造血幹細胞からの赤血球の末端分化を特異的に刺激しそしてヘモグロビンの生成を刺激する分子をさす。例えば、本発明の範囲を限定するものでないが、EPO分子は小さい有機もしくは無機分子、合成もしくは天然アミノ酸ペプチド類、組み換えもしくは天然発現系統からの精製された蛋白質、または合成もしくは天然核酸配列、或いは上記の化学的誘導体を包含しうる。EPOの一般的に好ましい形態は、エプレックス(EPREX)(R)またはエリポ(ERYPO)(R)の登録商標で販売されている精製された組み換えEPOである。エポエチンアルファ(エプレックス(R)、エリポ(R))は、4,000または10,000IUのエポエチンアルファ(組み換えヒトエリスロポエチン)および2.5mg/mLのヒト血清アルブミンを0.4mL(4,000IU注射器)または1.0mL(10,000IU注射器)の燐酸塩緩衝液中に含有する予め充填された1回使用注射器の中で供給される殺菌性の透明無色水溶液である。
【0013】
用語「エリスロポエチン」は、ヒトエリスロポエチンの生物学的活性を有する蛋白質、並びにエリスロポエチン類似体、エリスロポエチンアイソフォーム、エリスロポエチン擬似体、エリスロポエチン断片、ハイブリッドエリスロポエチン蛋白質、エリスロポエチン受容体作用物質、腎臓エリスロポエチン、脳エリスロポエチン、上記のもののオリゴマー類および多量体、上記のものの同族体、並びに上記のもののムテイン類(muteins)を包含し、その生物学的活性と無関係であり、且つ天然産出、組み換え、合成、トランスジェニック、および遺伝子活性化方法を包含するがそれらに限定されない合成または製造方法とも関係ない。
【0014】
用語「抗−腫瘍壊死因子化合物」は、循環している活性TNFαの量を減ずる薬品生成物をさす。化合物はこれを、細胞TNFαmRNA転写の量を減ずることにより、TNFα蛋白質へのmRNA翻訳を減ずることにより、またはTNFαの細胞分泌を減ずることにより、得ることができる。イミュネックス・コーポ(Immunex Corp.)のロイ・A・ブラック(Roy A.Black)他は、細胞表面からTNFを放出する酵素を抑制する化合物を発見した(ネーチャー(Nature)、370、218(1994))。TNF−αプロテアーゼ酵素抑制剤と称するこの化合物は可溶性TNFの製造を抑制する。クリアランス比を高めるかまたは循環中の機能性TNFαの量を減ずることにより、他の適当な抗−TNFα化合物が作用できた。好ましい抗−TNFα化合物は、サリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、グルココルチコイド類、およびエタネルセプトである。これらの剤はTNF合成の異なる時点でTNFα抑制剤として作用する理由からTNFの調整を最大にするためにそして薬理学的活性を最大にするために、抗−TNFα化合物を組み合わせて投与することができる。ペントキシフィリンはTNF−α遺伝子転写を抑制するが(ドハーティー(Doherty)他、サージェリー(Surgery)(セントルイス)、110:192、1991)、サリドマイドはTNF−αのmRNA分解を促進し(モレイラ(Moreira)他、1993)そして例えばデキサメタソンの如きグルココルチコイド類はTNF−αのmRNA翻訳を抑制する(ハン(Han)他、J.Exp.Med.(1990)172:391)。インフリキマブおよびエタネルセプトは循環している活性TNFαの量を減ずることにより作用する。
【0015】
ペノキシフィリン(ペントキシル(PENTOXIL)TM、トレンタル(Trental))は1日3回400mgの標準的薬用量で、循環するTNFαを減少させる。ペントキシフィリンはTNF−α遺伝子転写を抑制する(ドハーティー他、サージェリー(セントルイス)、110:192、1991)。
【0016】
例えばデキサメタソンの如きグルココルチコイド類はTNF−αのmRNA翻訳を抑制する。デキサメタソンは経口的に、筋肉内に、または静脈内に、8−40mg(小児薬用量:0.25−0.5mg/kg)の薬用量範囲内で投与される。静脈内に与えられる場合には、急速な投与は全身的興奮の感覚、咽頭刺痛もしくは火傷、または急性の一時的な肛門周囲および/または直腸疼痛を引き起こしうるため、デキサメタソンは10−15分間にわたり与えるべきである。メチルプレドニソロンも経口的に、筋肉内に、または静脈内に、6−12時間毎に40−500mgで変動する薬用量およびスケジュールで20回の薬用量まで投与される。
【0017】
サリドマイド(N−フタリドグルタリミド)はTNF−αのmRNA分解を促進させることにより作用できる(シャノン(Shannon)他(1990)アメリカン・ソサイエティ・フォー・マイクロバイオロジー・アニュアル・ミーティング要約(Amer. Society for Microbiology Ann. Mtg. Abs.)、U−53)。サリドマイドは経口投与により70kgの体重の成人に対して24時間当たり約30mg〜1500mg、好ましくは24時間当たり約200〜500mg、の範囲内で与えられる。
【0018】
レミケード(REMICADE)TM(インフリキシマブ)は、循環しているTNFαの生物学的活性を遮断するモノクローナル抗体である。インフリキシマブはTNFαと同じ受容体を利用する関連サイトカインであるTNFβ(リンフォトキシンα)を中和しない。レミケードは、静脈注射用の殺菌性の白色の凍結乾燥粉末状で供給される。10mLの注射用殺菌水(USP)を用いる再構成後に、生ずるpHは約7.2である。各1回使用瓶は、100mgのインフリキシマブ、500mgのスクロース、0.5mgのポリソルベート80、2.2mgの一塩基性燐酸ナトリウムおよび6.1mgの二塩基性燐酸ナトリウムを含有する。防腐剤は存在しない。1、5、10または20mg/kgの1回静脈注射試験からのデータは、投与される薬用量および最大血清濃度(Cmax)および濃度−時間曲線下面積の間の直接的線状関係を示す。定常状態における分布の量(Vd)、クリアランスおよび平均滞在時間は投与される薬用量に依存しない。インフリキシマブは長い末期半減期を有しそして主として血管区画内に分布される。5mg/kgの推奨薬用量の1回注射が、118μg/mLの中位Cmax、3.0リットルの中位Vdおよび9.5日の末期半減期を生じた。
【0019】
エンブレル(ENBREL)TM(エタネルセプト)は、ヒトIgG1のFc部分に結合されたヒト75キロダルトン(p75)腫瘍壊死因子受容体(TNFR)の細胞外リガンド−結合部分よりなる二量体融合蛋白質である。エタネルセプトのFc成分はCH2領域、CH3領域およびヒンジ領域を含有するが、IgG1のCH1領域を含有しない。エタネルセプトは組み換えDNA技術によりチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)哺乳動物細胞発現系で製造される。それは934個のアミノ酸よりなり、そして約150キロダルトンの見かけ分子量を有する。エンブレルTMは殺菌性の白色の防腐剤を含まない凍結乾燥粉末状で供給され、1mLの供給された注射用殺菌性静細菌水(USP)(0.9%のベンジルアルコールを含有する)を用いる再構成後に非経口投与用になる。再構成後に、エンブレルTMの溶液は透明無色であり、7.4±0.3のpHを有する。エンブレルTMの各1回使用瓶は、25mgのエタネルセプト、40mgのマンニトール、10mgのスクロース、および1.2mgのトロメタミンを含有する。エンブレルTMは1回皮下(SC)注射として投与される。
【0020】
広範囲の悪性腫瘍を本発明の方法に従い処置できることは当業者には容易に明らかである。
【0021】
そのような腫瘍は、固形腫瘍、血液学的腫瘍、肉腫、癌腫、新生物、並びに乳房、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、白血病、結腸、直腸、結直腸、胃、胃腸、卵巣、肺、脾臓、および前立腺の腫瘍を包含するが、それらに限定されない。
【0022】
広範囲の非白金性および白金含有性の抗−腫瘍剤が本発明の方法における使用に適することは当業者に容易に明らかである。白金含有性の抗−腫瘍剤はシスプラチンおよびシス−ジクロロジアミン白金を包含するが、それらに限定されない。白金を含有しない抗−腫瘍剤はシクロホスファミド、フルオロウラシル、エピルビシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびエトポシドを包含するが、それらに限定されない。
【0023】
生活の質は普通、悪性腫瘍により、例えば根底にある疾患、療法の効果および癌の転移の心理的心配によって、影響を受ける。疲労は癌患者において最も頻繁に報告される徴候でありそして彼らの生活の質を有意に損なう(ML.ウィニンガム(Winningham)、LM.ネイル(Nail)、M.バルトン・ブルク(Barton Burke)他、オンコル・ナーシング・フォーラム(Oncol Nursing Forum)(1994)21:23−24)。貧血は疲労および生活の質の減少の原因となる。EPO+抗−腫瘍剤の組み合わせ療法を用いる貧血の早期関与および/または処置が、疲労(FACT An)および生活の質(ECOGパフォーマンススコア、癌線形アナログスケール、SF36)に与える影響は化学療法中のEPO+抗−TNFαの同時使用で軽減されうる。
【0024】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、発明をそれらに限定するものではない。
【実施例1】
【0025】
エポエチンアルファおよびエタネルセプトの無作為化対照試験
試験設定の概観
試験は二重盲検無作為化プラセボ対照試験であろう。適格性に関する最初の評価後に、貧血に関して処置される癌患者を1:1無作為化で指定してエポエチンアルファ+プラセボ(療法A)またはエポエチンアルファ+エタネルセプト(療法B)のいずれかを受けさせられるであろう。4週間の処置後に輸血なしで1g/dlのヘモグロビンにおける増加を得ない患者は5−8週中に増加した薬用量のエポエチンアルファを受けさせられるであろう。9週までにベースラインから2g/dlのヘモグロビンにおける増加を得ない療法A(エポエチンアルファ+プラセボ)の患者は療法Bと8週のオープンラベル延長段階で交差されるであろう。9週までにベースラインから2g/dlのヘモグロビンにおける増加を得ない療法Bの患者は試験から除去される。応答する患者は彼らの指定された処置を続けそして隠蔽は16週間にわたり保たれるであろう。
【0026】
全ての患者は少なくとも1回の化学療法過程を受けそして試験登録後に最低8週間の追加化学療法を受けるように設定されるべきである。生活の質(QoL)、実行機能(executive function)、および体重の測定は試験登録時並びに9および17週または試験からの除去時に得られるであろう。血液学的パラメーターは2週間に1回測定されるであろう。全ての測定はその後の化学療法前3日以内に行なうべきである。腫瘍応答の評価は登録時に行なわれその後の評価は9および17週にまたは試験からの除去時に行なわれる。
試験集団
全般的考察
この試験において被験者を登録するための具体的な包含および除外条件を以下の章に記載する。これらの包含/除外基準の例外は稀に起きるはずでありそしてオルト・バイオテク(Ortho Biotech)医学モニターに先立って論じるべきである。除外が同意されそして被験者が関与を許可される場合には、医学モニターが除外を認めるサイトに確認を送るであろう。この確認形式または文書はサイトおよび責任者の両方において症例報告フォーム(CRFs)と共に保有されるべきである。
包含基準
被験者は試験登録の前に下記の基準を満たすべきである:
・病歴学的に証明された乳癌または肺癌
・<1クールのこれまでの化学療法
・試験登録時に進行性疾患の証拠のないこと
・>8g/dlおよび<12g/dlのヘモグロビンによる貧血関連処置(試験登録前に化学療法を開始していなければならない)
・>18歳
・充分な鉄(>20%のトランスフェリン飽和および>100ng/mlの血清フェリチン)
・被指名者の試験者により測定した0−1のECOG行動状態(付録X参照)
・少なくとも6ヶ月の余命
・少なくとも8週間の化学療法を受けるように計画されたこと
・インフォームドコンセントを理解しそして署名すること
除外基準
下記の基準のいずれかに合致する被験者は試験への関与から除外されるであろう:
・>1クールのこれまでの化学療法過程
・試験登録30日以内の生物学的応答改変剤またはサイトカイン類の使用
・慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、またはエタネルセプトが主要療法でありうるいずれかの疾患の診断
・試験登録30日以内の慢性感染症
・試験登録時の活性感染症
・試験登録7日以内の急性感染症
・脳転移
・管理されていない発作
・管理されない高血圧症
・試験登録2ヶ月以内の輸血
・鉄不足症または他の栄養性貧血
・急性溶血性貧血
・出血
・哺乳動物細胞誘発生成物に対する既知の過敏症
・ヒトアルブミンに対する既知の過敏症
・試験登録8週以内のエポエチンアルファまたは研究用エリスロポエチンを用いるこれまでの処置
・癌以外の有意な医学的疾患
・試験登録5年以内の皮膚の基底細胞癌種以外の二次的悪性腫瘍
・抗嘔吐剤用の場合による使用または投薬用の予備処置以外のコルチコステロイド類の使用
・進行したまたはほとんど管理されていない真性糖尿病
・妊娠または授乳中の女性
無作為化および盲検
概観
処置に対する患者の指定における偏りを避けるため、被験者の属性が群を越えて均一に均衡される確率を増加させるため、および処置群を越える比較の有効性を高めるために、無作為化が使用されるであろう。試験者および患者は、観察者の偏りまたはプラセボ効果(例えば、QoL最終点)を受ける比較の有効性を高めるためにエタネルセプトおよびプラセボの正体に関しては隠蔽されるであろう。EPOは全ての患者にオープンラベル方法で与えられるであろう。患者は各処置療法に対して無作為に指定されるであろう。
過程
無作為化前段階(ベースライン)
断らない限り、下記の評価および過程を無作為化前14日以内に行なうべきである。全ての臨床検査並びにQoLおよび認識測定は無作為化後の最初の化学療法過程の開始前に行なうべきである。
・患者の人口統計学
・試験者または被指名者により評価されるECOG行動状態
・NCI RECIST基準を用いる無作為化14日以内の腫瘍評価
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・無作為化3日以内のヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・葉酸RBCおよびビタミンB12レベル
・BUN、クレアチニン
・AST、ALT、全ビリルビン
・血清TNFαおよび抗−TNFαレベル
・化学療法投薬前3日以内のFACT−An、線形アナログスケール評価(LASA)、CLOXおよびEXIT25
・輸血歴
・署名したインフォームドコンセント
被験者はコンピューターで作成した無作為化スケジュールに基づき処置群に指定されるであろう。無作為化は置き換えブロックを用いることにより均衡化されそして癌の中心およびタイプにより層別化されるであろう。この無作為化コードに基づき、試験薬品が包装されそして各被験者用にラベルが付けられるであろう。[被験者番号][投薬コード番号]は試験薬品ラベルに予め印刷されそして被験者が試験を適格化するにつれて順次指定されそして処置に対して無作為化されるであろう。
【0027】
隠蔽を保つために、エタネルセプトまたはプラセボ容器は各々の部分に使用指示および他の情報が付いた二部の剥ぎ取り式ラベルを有するであろう。ラベルの剥ぎ取り部分は試験薬品(例えば活性薬またはプラセボ)を同定する隠蔽領域を含有しておりそして薬品が投与される時に除去されそして被験者のCRFに付けられるであろう。ラベルの第二部分は試験薬品容器に固定されたままでありそして含まれた薬品の同定以外の全ての同定情報を含むであろう。試験薬品は外観は同一でありそして同一容器の中に包装されるであろう。
【0028】
正常な環境下では、隠蔽部は破られてはならない。被験者の処置状態を知ることにより特別な緊急処置が指示されるであろう場合にのみ隠蔽部は破られるべきである。そのような場合には、試験者は責任者と接触しなければならない。試験者が責任者と接触できない場合には、試験者は緊急時に被験者のCRFに付けられたラベルの隠蔽領域を露呈することにより処置の同定を判断することができる。試験者による個別コードの破壊は通常は試験からの被験者の除外をもたらすであろう。非隠蔽に関する日付、時間、および理由はCRF(試験完了情報)の適切な頁に文書化すべきでありそして責任者はできる限りすぐに情報を受けるべきである。
【0029】
無作為化スケジュールは全ての被験者が試験の二重盲検段階を完了するまで試験被験者、両親または後見人、試験者および臨床スタッフ、またはサイト管理者に示されないであろう。
【0030】
EPOだけに無作為化された非応答患者の交差を可能にするために、試験者は試験責任者に9週のヘモグロビン結果を電話するであろう。患者が非応答者である場合には、試験責任者は患者の処置指定の試験者に知らせるであろう。EPO+ETAN(療法B)に応答しない患者は試験外評価(Off Study Evaluation)過程に進むであろう。EPO+プラセボ(療法A)で処置された非応答患者はオープンラベル延長段階で追加の8週間にわたりEPO+ETANで処理されるであろう。その後に応答するEPO+ETANで処置した非応答患者は抗−腫瘍壊死因子とEPOの相乗活性を示す。EPOまたはEPO+ETANで処置された患者の応答の比較が、組み合わせ療法の相乗活性をさらに示すであろう。
二重−盲検処置段階
この段階中に患者は試験関連の試験結果に対してQoLおよび認識測定の各組の完了前に隠蔽されたままであるべきである。処置医師はその受診に関して形式が完了したらすぐに研究室結果を提供することができる。
【0031】
3週毎の化学療法を受けている患者に関して、評価は化学療法の最終投薬の終了後少なくとも3日で完了すべきである。4週毎の化学療法を受けている患者に関して、評価は計画された化学療法過程前の3日以内に完了すべきである。
【0032】
3週
・試験者または被指名者により評価されたECOG行動状態
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清TNFαおよび抗−TNFαレベル
・輸血歴
5週
・試験者または被指名者により評価されたECOG行動状態
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清TFNαおよび抗−TFNαレベル
・輸血歴
9週
この評価は療法Bに対する非応答者に関する試験外評価として機能するであろう
・試験者または被指名者により評価されたECOG行動状態
・NCI RECIST基準(付録X参照)を用いる14日以内の腫瘍評価
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・葉酸RBCおよびビタミンB12レベル
・BUN、クレアチニン
・AST、ALT、全ビリルビン
・血清TFNαおよび抗−TFNαレベル
・化学療法投薬前3日以内のFACT−An、線形アナログスケール評価(LASA)、CLOXおよびEXIT25
・輸血歴
両方の療法に対する応答患者は彼らの指定された処置を続けそして17週までずっと以下の通りに評価されるであろう。
【0033】
13週
・試験者または被指名者により評価されたECOG行動状態
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清TFNαおよび抗−TFNαレベル
・輸血歴
・応答の測定:60,000U/週に対するこれまでの非応答者は試験外評価に進む
17週
・試験外評価への進行
療法Aに関するオープンラベル延長段階
13週
・試験者または被指名者により評価されたECOG行動状態
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・血清TFNαおよび抗−TFNαレベル
・輸血歴
17週
・試験外評価への進行
試験外評価
・試験者または被指名者により評価されたECOG行動状態
・NCI RECIST基準(付録X参照)を用いる14日以内の腫瘍評価
・化学療法、放射線照射および手術歴
・試験全体にわたり使用される同一体重計上での靴以外の服を全部着て測定された体重
・臨床的研究室試験
・ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、鎌状赤血球絶対数、分画白血球数および血小板数
・鉄試験:フェリチン、全鉄結合能力(TIBC)、トランスフェリン飽和、血清鉄、トランスフェリン受容体レベル
・BUN、クレアチニン
・AST、ALT、全ビリルビン
・血清TFNαおよび抗−TFNαレベル
・化学療法投薬前3日以内のFACT−An、線形アナログスケール評価(LASA)、CLOXおよびEXIT25
・輸血歴
薬用量および投与
療法A(EPO+プラセボ)
化学療法の時機に関係なく、EPOはSCで与えられる1週あたり40,000Uの薬用量で開始されるであろう。第5週投薬前の評価時にヘモグロビンがベースライン値より少なくとも1g/dlだけ増加しない場合には、EPOの薬用量は5−8週にわたり1週当たり60,000Uに増加されるであろう。ヘモグロビンが第9週評価時にベースラインより少なくとも2g/dlだけ増加する場合には、患者は応答者とみなされるであろう。応答者は16週まで5−8週中に与えられるEPOの薬用量を受け続けるであろう。非応答者は8週オープンラベル延長でEPO+ETANを受ける機会を与えられるであろう。
【0034】
プラセボ注射は1mlSCの薬用量で、EPO部位とは別の部位で、毎週1および4日目に与えられるであろう(1日目はEPOおよびプラセボが一緒に与えられる日として数えられる)。患者は9週評価の前に8週中に2薬用量のプラセボを受けなければならない。応答者はプラセボを隠蔽方法で16週まで受け続けるであろう。試験外評価の前に、2回のプラセボ注射を16週で与えられるであろう。非応答者は8週オープンラベル延長でEPO+ETANを受ける機会を与えられるであろう。
療法B(EPO+ETAN)
化学療法の時機に関係なく、EPOはSCで与えられる1週あたり40,000Uの薬用量で開始されるであろう。第5週投薬前の評価時にヘモグロビンがベースライン値より少なくとも1g/dlだけ増加しない場合には、EPOの薬用量を5−8週にわたり1週当たり60,000Uに増加されるであろう。ヘモグロビンが第9週評価時にベースラインより少なくとも2g/dlだけ増加する場合には、患者は応答者とみなされるであろう。応答者は16週まで5−8週中に与えられるEPOの薬用量を受け続けるであろう。非応答者は9週で試験外評価に進むであろう。
【0035】
ETAN注射は25mg(1ml)SCの薬用量で、EPO部位とは別の部位で、毎週1および4日目に与えられるであろう(1日目はEPOおよびETANが一緒に与えられる日として数えられる)。患者は9週評価の前に8週中に2薬用量のETANを受けなければならない。応答者はETANを16週まで受け続けるであろう。試験外評価の前に、2回のETAN注射を16週で与えられるであろう。非応答者は9週で試験外評価に進むであろう。
療法Aに対する非応答者のためのオープンラベル段階
EPOに対する耐性の克服におけるETANの有効性を評価するために、療法Aにおける非応答者である患者に関して9週でプラセボがETANで置換されるであろう。これらの患者では9−16週中にEPOおよびETANの下記の薬用量が与えられるであろう:
(1)8週における60,000U/週のEPO薬用量での患者は、その薬用量を9−12週にわたり続けるであろう。ETANは25mgSCの薬用量で、EPO部位とは別の部位で、毎週1および4日目に与えられるであろう(1日目はEPOおよびプラセボが一緒に与えられる日として数えられる)。ETANは9週のEPO薬用量の日に開始されそして12週中に2薬用量が与えられるまで続けられるであろう。13週における評価が9週よりヘモグロビンにおける少なくとも1g/dlの増加またはベースライン値より2g/dlの増加を示す場合には、患者は応答者と考えられそして16週までずっと続けられるであろう。ETANは16週中に2薬用量が与えられるまで続けるべきである。患者は次に試験外評価に進むであろう。患者が13週で非応答者である場合には、患者は次に試験外評価に進むであろう。
(2)8週における40,000U/週のEPO薬用量での患者は、その薬用量を9−12週にわたり続けるであろう。ETANは25mgSCの薬用量で、EPO部位とは別の部位で、毎週1および4日目に与えられるであろう(1日目はEPOおよびプラセボが一緒に与えられる日として数えられる)。ETANは9週のEPO薬用量の日に開始されそして12週中に2薬用量が与えられるまで続けられるであろう。13週における評価が9週よりヘモグロビンにおける少なくとも1g/dlの増加またはベースライン値より2g/dlの増加を示す場合には、患者は応答者と考えられそして16週まで続けられるであろう。ETANは16週中に2薬用量が与えられるまで続けるべきである。患者は次に試験外評価に進むであろう。患者が13週で非応答者である場合には、EPO薬用量が60,000U/週に増加されそして患者は試験を16週まで続けるであろう。ETANは16週中に2薬用量のEPOが与えられるまで続けるべきである。患者は次に試験外評価に進むであろう。
EPOの薬用量調節
2回の連続評価でヘモグロビンが>13g/dlである場合にはヘモグロビンが12g/dlに下がるまでEPOは与えてはならい。EPOは次に停止前に与えられた最終的薬用量の75%で再び始められる。ヘモグロビンが2週間の期間で>1.3g/dlだけ増加する場合には、EPOは前の薬用量の75%で続けられるべきである。
セプシスに罹る患者
全ての試験投薬は、試験中にセプシスに罹る患者では停止すべきである。試験完了/早期除去フォームに記入して、そして直ちに試験責任者に知らせるべきである。
EPOの投与
40,000U/mlのエポエチンアルファを室温にしそして標準的技術に従うSC注射による投与の直前にプラスチック注射器の中に吸引すべきである。EPOおよびETAN/プラセボは同時に各週の1日目に与えられるが、別の部位で投与されるべきである。EPOの各瓶は1回だけ使用すべきである。1部位当たりの最大注射量は2mlである。
ETANの投与
試験投薬(ETAN/プラセボ)は1mlの供給される注射用殺菌性静細菌水(USP)(0.9%ベンジルアルコール)で再構成すべきである。希釈剤は瓶の中にゆっくり注入すべきである。幾らかの発泡が起きるかもしれない。過度の発泡を避けるために、激しく振ったりまたは撹拌したりしない。普通は5分間以内である溶解が起きるまで、静かに揺らす。溶液は透明無色であるはずである。薬品は次にプラスチック注射器の中に吸引されそして再構成後にできるだけ速やかにSC投与すべきである。新たな注射は古い部位から少なくとも1インチ離れて行なわれるべきであり、皮膚が敏感であったり、傷ついたり、硬かったりまたは赤い領域の中では行なってはならない。試験薬品の注射の前に、二部の瓶ラベルの第二部が被験者の症例報告に被験者のイニシャルおよび番号並びに試験薬品投与日の記入後に添付される。試験薬品の各瓶は1回だけ使用すべきである。
鉄
鉄不足症がEPOの使用中に起きそして未処置のままである場合にはEPOの効果を制限するかもしれない。鉄不足症の研究室での証拠が試験中に現れる場合には、患者に1日当たり150−200mgの元素状鉄が与えられるべきである。適切な鉄補充調剤は処置する医師の判断の余地がある。
同時療法
患者は記録医師により必要であると判断される場合には圧縮赤血球を輸血されてもよい。ヘモグロビンレベルは、型および交差適合試料が出された時に得られるべきである。輸血前ヘモグロビン値は、使用されるユニットの数および輸血された全量と共に、症例報告フォームの中に報告されるべきである。
【0036】
試験中に投与される全ての同時療法剤が症例報告フォームに記録されるであろう。アンドロゲンまたは鉄以外の造血剤(葉酸塩、B12)は試験中に禁止される。予備投薬または抗−嘔吐剤としての臨時使用以外のコルチコステロイド類の使用は試験中に禁止される。
【0037】
責任者は禁止された療法剤が投与される場合には前もって(またはその後にできるだけ速やかに)知らされるべきである。
効果の評価
この試験で評価される主要なエンドポイントは以下の通りである:
1.9週までに応答を得る各療法における患者の割合の比較
2.各療法における応答者のベースライン、9週、および試験外での、そして全ての患者の分析を処置するための計画を用いるQoL測定に対するスコアの変化の比較
3.EPO+ETAN群(療法B)と交差する時に13週および17週において応答を示す療法Aにおける非応答者の割合
4.有意な体重損失があった各療法における患者の割合の比較。
効果および疾患状態評価基準
◆応答はベースライン値と比べてヘモグロビン中の2g/dlもしくはそれ以上の増加として定義される。
◆有意な体重増加は0.90より少ないベースラインの体重により割り算された試験外体重として定義されるであろう。
◆疾患状態は国立癌研究所により発行されたRECIST基準の最新版に従い定義されるであろう。
【0038】
下記の測定ツールがこの試験で使用されるであろう:
・線形アナログスケール評価
・Fact−An
・CLOX:アン・エクゼキューティブ・クロック・ドローイング・タスク(An Executive Clock Drawing Task)
・EXIT25:ジ・エクゼキューティブ・インタビュー(The Executive Interview)
Claims (11)
- いずれかの順序でまたは同時に、
a)治療量の少なくとも1種の抗−TNFアルファ化合物を投与し、そして
b)治療量のエリスロポエチンを投与する
段階を含んでなる、患者の処置方法。 - 患者が少なくとも1つの悪性腫瘍を有する請求項1の方法。
- 1種だけの抗−TNFアルファ化合物を投与する請求項1の方法。
- 2種またはそれ以上の抗−TNFアルファ化合物を投与する請求項1の方法。
- 抗−腫瘍壊死因子化合物が循環している活性TNFαを、TNFαmRNA転写の減少、TNFαmRNA分解の増加、TNFαmRNA翻訳の抑制、TNFα蛋白質の細胞分泌の減少、および循環するTNFα蛋白質の減少よりなる群から選択される機構により減少させる請求項1の方法。
- 抗−腫瘍壊死因子化合物がサリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、グルココルチコイド類、およびエタネルセプトよりなる群から選択される請求項1の方法。
- いずれかの順序でまたは同時に、
a)治療量の少なくとも1種の抗−TNFアルファ化合物を投与し、
b)治療量のエリスロポエチンを投与し、そして
c)治療量の抗−腫瘍剤を投与する
段階を含んでなる、悪性腫瘍を有する患者の処置方法。 - 1種だけの抗−TNFアルファ化合物を投与する請求項7の方法。
- 2種またはそれ以上の抗−TNFアルファ化合物を投与する請求項7の方法。
- 抗−腫瘍壊死因子化合物が循環している活性TNFαを、TNFαmRNA転写の減少、TNFαmRNA分解の増加、TNFαmRNA翻訳の抑制、TNFα蛋白質の細胞分泌の減少、および循環するTNFα蛋白質の減少よりなる群から選択される機構により減少させる請求項7の方法。
- 抗−腫瘍壊死因子化合物がサリドマイド、ペントキシフィリン、インフリキシマブ、グルココルチコイド類、およびエタネルセプトよりなる群から選択される請求項7の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2001/024384 WO2003012432A1 (en) | 2001-08-02 | 2001-08-02 | Erythropoietin and anti-tumor necrosis factor alpha combination therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004537569A true JP2004537569A (ja) | 2004-12-16 |
Family
ID=21742749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003517575A Pending JP2004537569A (ja) | 2001-08-02 | 2001-08-02 | エリスロポエチンおよび抗−腫瘍壊死因子アルファ組み合わせ療法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1423693A4 (ja) |
JP (1) | JP2004537569A (ja) |
CA (1) | CA2456177A1 (ja) |
WO (1) | WO2003012432A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007139150A1 (ja) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | The University Of Tokushima | TNFα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0417186A (pt) * | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Celgene Corp | método de tratamento de um indivìduo tendo uma hemoglobinopatia ou uma anemia, de modulação da diferenciação de uma célula-tronco ou precursora de cd34+ para uma linhagem de eritróides, e, composição farmacêutica |
GR1005808B (el) * | 2006-11-27 | 2008-02-06 | Bionature E.A. Limited | Επιταση της δρασεως της ερυθροποιητινης με αγωνιστες των μεμβρανικων στεροειδων υποδοχεων |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001281047A1 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Improved anti-viral and anti-tumor chemotherapy by administration of erythropoeitin |
US7087224B2 (en) * | 2000-10-31 | 2006-08-08 | Amgen Inc. | Method of treating anemia by administering IL-1ra |
-
2001
- 2001-08-02 EP EP01959479A patent/EP1423693A4/en not_active Withdrawn
- 2001-08-02 WO PCT/US2001/024384 patent/WO2003012432A1/en active Application Filing
- 2001-08-02 JP JP2003517575A patent/JP2004537569A/ja active Pending
- 2001-08-02 CA CA002456177A patent/CA2456177A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007139150A1 (ja) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | The University Of Tokushima | TNFα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003012432A1 (en) | 2003-02-13 |
EP1423693A4 (en) | 2006-06-07 |
CA2456177A1 (en) | 2003-02-13 |
EP1423693A1 (en) | 2004-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Hoggatt et al. | Rapid mobilization reveals a highly engraftable hematopoietic stem cell | |
Campana et al. | Exogenous erythropoietin protects against dorsal root ganglion apoptosis and pain following peripheral nerve injury | |
Waldmann et al. | The association of polycythemia with a cerebellar hemangioblastoma: The production of an erythropoiesis stimulating factor by the tumor | |
Weber et al. | Local convection enhanced delivery of IL4-Pseudomonas exotoxin (NBI-3001) for treatment of patients with recurrent malignant glioma | |
MXPA06014421A (es) | Uso de inhibidores de vegf para el tratamiento de cancer humano. | |
EP1817047B1 (en) | Use of scf and g-csf in the treatment of cerebral ischemia and neurological disorders | |
US20160250290A1 (en) | Gene therapy for diabetic ischemic disease | |
US20120082642A1 (en) | Reversal of Adult Onset Disorders with Granulocyte-Colony Stimulating Factors | |
Dupuis‐Girod et al. | Efficacy and safety of intravenous bevacizumab on severe bleeding associated with hemorrhagic hereditary telangiectasia: a national, randomized multicenter trial | |
Picardo et al. | Migration stimulating activity in serum of breast cancer patients | |
Fathallah‐Shaykh et al. | Response of primary leptomeningeal melanoma to intrathecal recombinant interleukin‐2: A case report | |
JP2004537569A (ja) | エリスロポエチンおよび抗−腫瘍壊死因子アルファ組み合わせ療法 | |
WO2003013568A1 (en) | Cytokine modulation therapy | |
EP1057489B1 (en) | Use of midkine family proteins in the treatment of ischemic diseases | |
JP2784401B2 (ja) | 慢性骨髄性白血病の治療方法 | |
US20210401952A1 (en) | Method of treating AML subtypes using arginine-depleting agents | |
CA3187578A1 (en) | Method of treating aml subtypes using arginine-depleting agents | |
EP3157546B1 (en) | Gcsf for use in the treatment of neurogenic immune suppression and/or prevention of related medical complications | |
JP2022513403A (ja) | ジフテリア毒素-ヒトインターロイキン-3結合体と他の薬剤との組合せにより骨髄増殖性腫瘍を治療する併用療法の方法 | |
CN113543810A (zh) | 光热疗法促进cart t细胞的肿瘤浸润和抗肿瘤活性 | |
US8106009B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating ischemic diseases | |
Bushara et al. | Reversible MRI lesions due to pegaspargase treatment of non-Hodgkin's lymphoma | |
AU2003200309B2 (en) | Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Ischaemic Diseases | |
Lee et al. | Sensory perineuritis presented as a mononeuritis multiplex associated with livedo vasculitis | |
Kessinger et al. | Sequential and adjuvant chemotherapy for malignant astrocytoma of the brain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080725 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110831 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110930 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111031 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111108 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120313 |