JP2004536649A - Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system - Google Patents
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Abstract
本発明は、脈管系における、心臓血管疾患に関連した静止標的（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関連する。本発明の方法およびシステムにより、改善された解剖学的情報をＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そして臨床医がより有効な処置プランを立てることが可能になる。１つの局面において、本発明は、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供し、ここでは、脈管系および静止標的の画像を示す２つのＭＲＩデータセットを、標的化ＭＲＩ造影剤の投与後に得る。別の実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方を哺乳動物に投与し、そして脈管ＭＲＩおよび標的化ＭＲＩの両方のデータセットを得る。The present invention relates to MRI, which is useful for diagnosing and clinically assessing the presence, location and size of stationary targets associated with cardiovascular disease (eg, thrombus and atherosclerotic lesions) in the vascular system. Related methods and systems. The methods and systems of the present invention allow for improved anatomical information to be obtained from MRI images and allow clinicians to develop more effective treatment plans. In one aspect, the invention provides a method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vasculature, wherein two MRI data sets showing images of the vascular system and the stationary target are provided. , Obtained after administration of the targeted MRI contrast agent. In another embodiment, both a targeted MRI contrast agent and a vascular MRI contrast agent are administered to a mammal and both vascular MRI and targeted MRI data sets are obtained.
Description
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のデータ）
本願は、２００１年７月３０日に出願された米国仮出願番号６０／３０８，６９０（発明の名称「Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」）に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）（１）のもとで、優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、脈管系および心臓血管疾患状態の磁気共鳴画像化に関し、そしてより詳細には、脈管系における静止標的（例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変）の改善された検出、位置付け、および臨床的評価のためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
高血圧、心臓麻痺、発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような心臓血管疾患（ＣＶＤ）は現在、世界中において数百万の人々に罹患し、そして主な死亡原因となっている。ＣＶＤは主に、器官または組織（例えば、心臓）に栄養を与える動脈の進行性狭小化からなる。狭小化は、動脈壁に沿って脂肪斑が過剰に構築されることによって引き起こされる。脂肪斑の構築は、動脈瘤および血栓（すなわち、血餅）を引き起こし得、次いで、血栓は、血栓症、心臓麻痺および発作を生じさせ得る。
【０００４】
ＣＶＤ治療に対する重要な鍵は、早期の検出および診断であり、その結果、適切な処置が開始され得る。脈管系においてＣＶＤ（例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを正確に同定することは、処置の適切な経過、外科的介入の必要性、および外科手術または治療の部位を確立するために、診断上重要である。
【０００５】
斑構築、動脈瘤、血栓および他の損傷または疾患プロセスの有効な検出および診断は、しばしば、患者の脈管系を可視化するための画像化技術の使用を必要とする。このような画像化技術としては、Ｘ線血管造影、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）およびスパイラルＣＴ血管造影、および磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）が挙げられる。ＣＶＤを診断するための磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）の使用は、ますます一般的なものとなっている。なぜなら、ＭＲＡの使用は、一般に、費用効率が良く、簡便であり、かつ安全であると理解されているからである。ＭＲＡは、心臓および他の生体器官に血液を供給する動脈および血管の三次元（「３Ｄ」）画像を提供するために短い磁気パルスを使用する、非侵襲性のＭＲＩ技術である。
【０００６】
造影剤は、脈管系の可視化を改善するために、ＭＲＡ試験の間に投与され得る。造影剤は、被験体に投与された場合に、画像の視野の中の選択された標的、組織または器官と、残部（例えば、身体の残りの領域）との間の画像コントラストを増加させる（例えば、コントラストの増強を提供する）物質である。「脈管」造影剤は、通常は脈管系（例えば、血液）を増光させること（高度に増感させること）によって、周辺組織に対する脈管系のコントラストを変化させることにより、脈管系の可視化を改善し得る。
【０００７】
患者の血流中に脈管系造影剤を注射することにより、脈管系画像に対するコントラストの増強が提供され、そして臨床医が、血管の直径（非常に小さなものを含む）を可視化および測定することを可能にし得る。脈管のサイズおよび直径を正確に規定することは、ＣＶＤの診断のために重要である。なぜなら、脈管の直径は、血管の狭小化により特徴付けられる狭窄、および脈管の拡張化によって特徴付けられる動脈瘤の存在を示すからである。他の型のＣＶＤもまた、ＭＲＩ試験の間に脈管造影剤を使用することによって間接的に検出され得る。例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変は、これらが血液を置換するにつれて、血管がコントラスト増強画像においてブロックまたは狭小化されるように見えるようになることによって、間接的に検出され得る。
【０００８】
脈管造影剤の使用にもかかわらず、脈管系におけるＣＶＤの診断は、依然として困難である。例えば、医師は、明るい（例えば、増強された）脈管系の中から、脈管画像の暗い領域（例えば、負のコントラストの領域）を探し出さなければならない。さらに、脈管造影剤の使用は代表的に、医師が、脈管内部に血栓を含む脈管と、いくつかの他の型の詰まり（例えば、管壁における詰まり）との間を識別することを可能にしない。
【０００９】
本明細書中で「標的化」造影剤として言及される別のクラスの造影剤は、脈管系に存在し得る特定の標的に結合することによって機能し得る。例えば、標的化剤は、血管内に存在するＣＶＤ標的（例えば、血栓）に結合し得る。従って、標的化剤は、例えば、バックグラウンドの組織および血管に対して標的を高度に増感させることによって、標的と、バックグラウンドの組織および血液との間のコントラストを増強し得る。しかし、このような標的化剤の使用は、コントラスト増強標的が実際に血管内にあるのか否かを示さず、それ自体では、脈管系内の標的の位置もサイズも同定しない。従って、標的化された画像はしばしば、ＣＶＤの有効な診断および治療のために必要とされる重要な解剖学的情報を欠く。
【００１０】
費用効率が良く、安全であり、かつ簡便な方法を使用して、脈管系におけるＣＶＤ標的の存在、位置およびサイズを正確に同定し得ることは臨床医にとって有用である。さらに、選択された標的（例えば、ＣＶＤ）と脈管系とを、一方を他方から、そしてまた視野の中の残りのバックグラウンド組織から、識別する方法を有することは臨床医にとって有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
本発明は、脈管系におけるＣＶＤ（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、ＣＶＤに関する改善された解剖学的情報を、脈管および標的化ＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そしてこのような研究において、より高い柔軟性が可能になり、適切な患者の管理が促進される。
【００１２】
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の１つの局面である。脈管系における静止標的は、例えば、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子であり得る。生物学的構造物の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のようなＣＶＤが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にＣＶＤにおいてより高い濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる）であり得る。
【００１３】
本発明の１つの実施形態によれば、標的化ＭＲＩ造影剤が、哺乳動物に投与される。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を有し、そして標的化ＭＲＩ造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。
【００１４】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５μＭ未満または０．５μＭ未満である。
【００１５】
原則として、静止標的に対して特異的親和性を示す任意の造影剤が、本発明の方法において使用され得る。本発明において使用される標的化ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる：
【００１６】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
および
【００２１】
【化１７】
上記の構造Ｉ〜ＩＸに関するさらなる情報は、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【００２３】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇであるか、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである。
【００２４】
脈管系の画像の第１のＭＲＩデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第２のＭＲＩデータセットが取得される。この第２のＭＲＩデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第２のＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンス（ｓｐｏｉｌｅｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｃｈｏ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を使用して取得され得る。
【００２５】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００２６】
第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセットは、単一のＭＲＩセッションで取得され得る。１つの実施形態において、この単一のＭＲＩセッションは、６時間未満の間継続する。あるいは、この単一のＭＲＩセッションは、４時間未満の間、または２時間未満の間、または１時間未満の間継続し得る。
【００２７】
次いで、第２のＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。例えば、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとが組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第３のＭＲＩデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズを示し得る。
【００２８】
第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第１のＭＲＩデータセットまたは第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第１のデータセットおよび第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
【００２９】
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質）であり得る。
【００３０】
本発明の別の目的は、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することであり、ここでは、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方が哺乳動物に投与される。この方法は、哺乳動物に標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。
【００３１】
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、ＣＶＤに関連する構造物（例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、および血栓塞栓）であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。ＣＶＤに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、ＣＶＤにおいて高濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲン）である。
【００３２】
この標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態において、この標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００３３】
この標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を示す。いくつかの実施形態において、この標的化ＭＲＩ造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、０．５μＭ未満である。
【００３４】
本発明において使用される標的化ＭＲＩ造影剤の構造の例を以下に挙げる：
【００３５】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
先に述べたように、上記の構造Ｉ〜ＩＸは、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００４０】
本方法に従い、脈管ＭＲＩ造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。脈管ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、１７５ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００４１】
脈管ＭＲＩ造影剤は、細胞外ＭＲＩ造影剤であり得る。このような細胞外ＭＲＩ造影剤の例を以下に挙げる：
【００４２】
【化２２】
【化２３】
あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、鉄粒子（例えば、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）および単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）が挙げられる）であり得る。
【００４５】
さらに別の実施形態では、脈管ＭＲＩ造影剤は、血液プール造影剤である。本発明における使用を意図される血液プール造影剤のいくつかの構造を以下に挙げる：
ガドマー−１７（Ｇａｄｏｍｅｒ−１７）、Ｐ７６０、
【００４６】
【化２４】
【化２５】
脈管ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液および血清中に存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質）が挙げられる。
【００４９】
それぞれ、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【００５０】
脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットおよび静止標的の画像を含む標的化ＭＲＩデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
【００５１】
１つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化ＭＲＩデータセットは、脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。１つの実施形態において、標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のＭＲＩセッションにおいて取得され得る。
【００５２】
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから２時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから３０分間以内または互いから１５分間以内に投与される。脈管ＭＲＩ造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、１５分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、１０分間未満または３分間未満の注入時間が使用される。
【００５３】
標的化ＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
【００５４】
これらのデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットと脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。１つの実施形態では、例えば、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得；次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。１つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含する。
【００５５】
他に規定されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似であるかまたは等価である方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。さらに、方法、材料、および実施例は、単なる例示に過ぎず、限定であることは意図されない。
【００５６】
本開示において明示的に規定されていない一般的に使用される化学略語は、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ、第２版；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９７）；「２００１ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（１），２４Ａ（２００１）；および「Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉ．５，４６５−４７１（１９９９）において見出され得る。
【００５７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、これらの説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【００５８】
（詳細な説明）
（定義）
（特異的親和性） 本明細書中で使用される場合、特異的親和性は、造影剤が、他の化合物よりも高い程度で、特定の静止標的（静止標的を構成する１つ以上の生物学的成分を含む）に非共有結合的に結合される能力をいう。特異的親和性はしばしば、平衡解離定数Ｋｄで測定される。特異的親和性は、本明細書中で使用される場合には、特定の造影剤（例えば、ＵＳＰＩＯまたはＭＩＯＮ）が、細網内皮系（ＲＥＳ）および／または単核食細胞系（ＭＰＳ）の細胞によって取り込まれるかまたは貪食される機構を明示的に言及するものではない。
【００５９】
（静止標的） 静止標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、ＭＲＩセッションの間の脈管系におけるその位置を規定するＸ軸、Ｙ軸およびＺ軸のいずれかにおいて有意な並進運動を受けない、生物学的成分である。哺乳動物の呼吸、脈管内血流、哺乳動物の身体の移動、または哺乳動物もしくは哺乳動物の脈管系にかけられた外圧に起因する静止標的の並進運動はすべて、静止標的のあらゆる運動を評価する場合に除外されるべきである。特定の時点において、いくつかの静止標的（例えば、血栓）は、脈管系において空間的に実質的に固定されているように観察され得る。
【００６０】
（非静止性標的） 非静止性標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、任意の時点においてその位置を規定するＸ軸、Ｙ軸およびＺ軸において有意な並進運動または回転運動を受ける、生物学的成分である。
【００６１】
（ポリペプチド） 本明細書中で使用される場合、ポリペプチドは、約３アミノ酸よりも長いアミノ酸の鎖を意味し、これは非天然アミノ酸を含み得、そして翻訳後修飾とも翻訳後プロセシングとも合成後修飾とも合成後プロセシングとも無関係である。
【００６２】
（生体高分子） 本明細書中で使用される場合、生体高分子は、生体系において通常天然に形成されるポリマー性物質を意味する。特定の生体高分子は、ビルディングサブユニットの規定されたセットから構築され得、そして共通の官能基がそれらのサブユニットを連結する（例えば、タンパク質またはポリペプチドは、通常、アミノ酸のサブユニット（天然物および非天然物の両方）のセットから構築され、アミド結合がそれらのサブユニットを連結する）。
【００６３】
（生物学的構造物） 本明細書中で使用される場合、生物学的構造物は、通常、（共有結合または非共有結合した）生物学的成分の均質または不均質な集合から構築される、哺乳動物の脈管系に存在する物理的構造物である。
【００６４】
（血液プール造影剤） 本明細書中で使用される場合、血液プール造影剤との用語は、細胞外造影剤が血液プール容量中に保持される期間よりも長い期間にわたって、血液プール容量中に保持される造影剤を意味する。血液プール剤は、多くの理由（例えば、分子サイズおよび分子量、または血液プールもしくは脈管系中のいくつかの成分に対する特異的親和性に起因して）によって、血液プール容量中に保持され得る。
【００６５】
（細胞外造影剤） 本明細書中で使用される場合、細胞外造影剤との用語は、脈管系に存在する生物学的成分（脈管系に存在する生物学的構造物または生体高分子を含む）に対して有意な特異的親和性を示さず、かつ有意な長さの期間にわたって血液容量中に保持されない造影剤をいう。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｇｄ」は、金属ガドリニウムのイオン形態を意味することになっている：そのようなイオン形態は、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｇｄ３＋、ｇａｄｏなどとして本明細書中において記載され得る。イオン形態における差異は意図されない。
【００６７】
本発明は、脈管系におけるＣＶＤ（例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変）の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、ＭＲＩに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、ＣＶＤに関する改善された解剖学的情報を脈管ＭＲＩ画像および標的化ＭＲＩ画像から得ることが可能になり、そして臨床医がより有効な処置プランを立てることが可能になる。
【００６８】
（標的化ＭＲＩ造影剤の使用）
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の１つの局面である。１つの実施形態において、本発明の方法は、標的化ＭＲＩ造影剤の投与後に、２つのＭＲＩデータセットを取得する工程を包含する。一般的に、標的化造影剤は、データセットを取得する前にＣＶＤを有することが疑われた哺乳動物（例えば、患者）に投与される。
【００６９】
脈管系における静止標的は、例えば、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。生物学的構造の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のような、ＣＶＤが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にＣＶＤにおいてより高い濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる）であり得る。
【００７０】
本方法の１つの実施形態によれば、標的化ＭＲＩ造影剤は、哺乳動物に投与される。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化ＭＲＩ造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５μＭ未満または０．５μＭ未満である。
【００７１】
本発明における使用が意図されるいくつかの標的化ＭＲＩ造影剤は、ＣＶＤにおいて存在する生物学的成分または生物学的構造物（例えば、血栓、斑、またはアテローム性動脈硬化症病変）を含む静止標的に対して特異的親和性を有し、これには以下が挙げられる：ＷＯ ０１／０８７１２およびＷＯ ０１／０９１８８（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるフィブリン結合造影剤；Ｌａｎｚａら，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．５（補遺１）：Ｓ１７３−Ｓ１７６（１９９８）およびＹｕら，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４４：８６７−８７２（２０００）に記載されるフィブリン標的化造影剤；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ １３：６１５−６１８（２００１）の血小板標的化粒子；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４（５）：６２３−６２６（１９９８）のαＶβ３インテグリン標的化剤；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１−９（２０００）のＩＣＡＭ−１標的化剤；Ｍｏｏｒｅら，ＪＭＲＩ ７：１１４０−１１４５（１９９７）に記載されるような、斑または感染に対して標的化するマクロファージ；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８１：２４５−２４９（１９９１）に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤；Ｋｏｒｎｇｕｔｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ６６：８９８０９０６（１９８７）のリンパ球特異的薬剤；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ３５（８）：４６０−４７１（２０００）の斑標的化剤；ならびにＲｕｅｈｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：４１５−４２２（２００１年６月２３日）の斑標的化剤。
【００７２】
特に、本発明の方法における使用が意図される標的化ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造としては、以下が挙げられる：
【００７３】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
および
【００７８】
【化３０】
先に示したように、上記の構造Ｉ〜ＩＸは、Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００８０】
哺乳動物に投与される標的化ＭＲＩ造影剤の用量は、代表的に、脈管系の画像化のために使用されるＭＲＩ造影剤の通常の量よりもはるかに少量であり得る。十分に増強された脈管画像を得るために、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の血液Ｔ１（すなわち、血液の水プロトン緩和時間）を生じさせるに十分な用量で投与されるべきである。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１７５ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇであるか、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇである。
【００８１】
標的化ＭＲＩ造影剤の投与後の種々の時点で、脈管系の画像の第１のＭＲＩデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第２のＭＲＩデータセットが取得される。この第２のＭＲＩデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第１のデータセットおよび第２のデータセットを取得する時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、静止標的への標的化造影剤の浸透速度、および静止標的に対する標的化造影剤の特異的親和性に依存する。このようなパラメーターは、使用される特定の造影剤について提供されていない場合には、その薬剤を投与する工程および経時的に被験体を画像化する工程を包含する予備的な最適化手順によって、決定され得る。いくつかの実施形態において、標的を画像化するために好ましい時間は、標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織の増強に対して最大のコントラスト増強が存在するときである。
【００８２】
種々のＭＲＩ画像取得パラメーターが、可視化される患者の身体領域、ならびに脈管系の所望される視野および静止標的の組成に依存して使用され得る。これらのパラメーターとしては、磁気共鳴（ＭＲ）、緩和時間について特定されたパルスシーケンス、反復時間（ＴＲ）、エコー時間（ＴＥ）、フリップ角度、画像に関して所望される解像度および寸法、ならびに視野が挙げられ得る。
【００８３】
パルスシーケンスは、画像化される原子の核の配向を撹乱させるために使用されるＲＦパルスのシーケンスである。パルスシーケンスが患者を通過した後で、核は外部の磁場によって一列に戻り、そしてそうする際に、シグナルとして高周波エネルギーを再放出し、このシグナルが、レシーバコイルによって検出されて、最終的に所望されるＭＲＡ画像が生成される。緩和時間は、核がその通常の位置に戻るために必要とする時間である。いくつかの型の緩和時間が利用可能であり、各々は、異なる磁化特性および状態を生じさせる。代表的な緩和時間としては、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ２ ＊が挙げられる。最後に、反復時間（ＴＲ）は、各ＲＦパルスの適用の間の時間間隔を特定し、エコー時間（ＴＥ）は、励起パルスと再放出されたエコーとの間の時間であり、そしてフリップ角度は、核がその通常の位置から移動した角度である。
【００８４】
パルスシーケンスパラメーターは、血管および脈管系を明るく見えるようにするパルスシーケンスを特定するために選択されるべきである。血液のＴ１を短くする（例えば、血液を明るく見えるようにする）造影剤について、これらのシーケンスとしては、Ｔ１荷重（Ｔ１ ｗｅｉｇｈｔｅｄ）、スポイルドグラジェントエコー、またはファストグラジェントエコー（ｆａｓｔ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｃｈｏ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。意図される１つの実施形態において、第２のＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得され得る。ＴＲ、ＴＥおよびフリップ角度の選択は、パルスシーケンスに依存する。例えば、Ｐｒｉｎｃｅ（米国特許第５，４１７，２１３号）は、光明な血液の画像化のための特別なパラメーターを記載する。磁化率効果により血液を暗く見えるようにする造影剤（例えば、特定の鉄粒子に基づく薬剤）については、適切なＴ２ ＊荷重画像化プロトコールが使用されるべきである。パルスシーケンスの多くの改変形が使用され得ることが、当業者に理解されるべきである。
【００８５】
１つの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【００８６】
一般的に、脈管系のデータセットおよび静止標的のデータセットは、互いから短い期間の間に取得される。例えば、この２つのデータセットは、単一のＭＲＩセッションの間に取得され得、この単一のＭＲＩセッションにおいて、被験体の哺乳動物はＭＲＩスキャナー内において同じ位置に留められる。１つの実施形態において、この単一のＭＲＩセッションは、６時間未満の間継続する。あるいは、この単一のＭＲＩセッションは、４時間未満の間、または２時間未満の間、または１時間未満の間継続し得る。
【００８７】
次いで、第２のＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。１つの実施形態において、この第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示され（例えば、並べられて、またはいずれかの順序で連続的に）、そして視覚的に比較される。
【００８８】
あるいは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを組み合わせて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットを生成し得る。第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第１のＭＲＩデータセットまたは第２のＭＲＩデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第１のＭＲＩデータセットと第２のＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第１のデータセットおよび第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
【００８９】
第３のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第３のＭＲＩデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズおよび数を示し得る。
【００９０】
ソフトウェアによる方法を使用して、静止標的画像と脈管系画像とを一緒に組み合わせて、単一の画像に存在する静止標的および脈管系を含む第３のＭＲＩデータセットへとし得る。１つの実施形態において、このソフトウェアによる方法は、以下の工程を実行する：（１）２つのデータセットが明確に合わせられていないような場合に、第１のデータセットと第２のデータセットとを互いに対して位置合わせする工程；（２）これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する工程；（３）第１のデータセットおよび第２のデータセットからそのようにして位置あわせされ補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成する工程；ならびに（４）この第３のデータセットを表示して、静止標的、そのサイズおよび形状、ならびに脈管系画像と相対的なその位置に関する単一の画像を生成する工程。従って、組み合わせられた画像は、標的の可視化を助け、診断およびさらなる治療的介入を可能にする。
【００９１】
位置合わせする工程は、画像容量中において表示される解剖学的構造物を整列させるために実行され、この画像容量は、別々の画像容量において同一の領域を占めていても、必ずしも同一の領域を占めていなくてもよい。画像が絶対的に位置合わせされている場合（すなわち、患者（哺乳動物）が動かされておらず、そしてＭＲＩスキャンが同一の画像化セッションにおいて実施されている場合）には、適切な解剖学的な位置合わせのためにデータ容量を操作する必要がないこともあり得る。しかし、患者が移動した場合、または画像容量が別々の画像化セッションにおいて取得されている場合には、位置合わせは、必須の工程である。２つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第２のデータセットを作成した方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文書において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にＭＲを取得した場合には、標準的なＤＩＣＯＭヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。同様に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータを補間することが必要な場合、任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用され得る。
【００９２】
２つのセットが同じ空間的解像度に補間された後で、これらのデータセットは組み合わせられて、第１のデータセットおよび第２のデータセットから位置合わせされそして補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成し得る。この２つのデータセットは、Ｓｔｅｆａｎｃｉｋらにより、２００１年２月７日に出願された出願番号０９／７７８，５８５の米国特許出願（発明の名称「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ」）（この全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはＭＲＩ機器によって作成される２つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。
【００９３】
上記の特定の方法およびアルゴリズムに加えて、医学的に有用であり得る画像を生成するために有意義なようにデータセットを組み合わせる種々の他の方法が存在する。画像を並べて単純に表示することに加えて、これらは、偏差最小化技術（例えば、Ｗｏｏｄｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｓ．Ｒ．ＣｈｅｒｒｙおよびＪ．Ｃ．Ｍａｚｚｉｏｔｔａ，Ｒａｐｉｄ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ａｌｉｇｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｌｉｃｉｎｇ ＰＥＴ Ｉｍａｇｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，１９９２．１６（４）：６２０−６３３）を使用してか、または脈管系および標的化の両方の相に共通の基準同定物に基づいて整列することによって、（運動を補間するように）空間的に位置合わせされ得る。あるいは、これらのデータセットは、脈管系および静止標的の両方の情報を含む単一の複合画像を生成するように組み合わせられ得る。この組み合わせは、２つの画像の種々の重みを一緒に合わせることによって、グレースケール画像を使用して実施され得；例えば、静止標的が脈管画像よりも約２倍明るくなるようにスケール決めされ得る。このような可変的な重み付けの１つの例が、以下の式である：
画像（ｘ，ｙ）＝ａ（標的化画像（ｘ，ｙ））＋ｂ（脈管画像（ｘ，ｙ））
ここで、ａおよびｂは、ヒストグラムに基づいて自動的に選択されるか、または基底にある画像からの標的選択を使用して半自動的に選択される。あるいは、データセットの組み合わせは、脈管画像セットに重ね合わされた静止標的画像セットの情報を適切なカラーコードにマッピングするカラーマッピングを使用し得る。
【００９４】
第３のデータセットは、静止標的が存在する脈管系内（例えば、動脈内または静脈内）の位置および解剖学的標識点（例えば、血管の分枝点）に対するその位置を示すための標識点として使用される。第３のデータセットはまた、静止標的の数、そのサイズ、およびその形状を同定し得る。第３のデータセットは、脈管系の描画と組み合わせて標的の正確な位置、ならびにそのサイズおよび形状を生成するように表示され得る。
【００９５】
ＭＲＩデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式（すなわち、個体の取得スライスの平面画像）においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、ＭＲＩにおいて通常使用される２つの主要なアルゴリズム方法（最大強度投影（ｍａｘｉｍｕｍ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）（ＭＩＰ）およびボリュームレンダリング（ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｎｄｅｒｉｎｇ）（ＶＲ））を有する。これらのアルゴリズム方法の各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
【００９６】
ＭＲＩにおいて通常取得されるような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセル（ｖｏｘｅｌ）の大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される；従って、得られる表示画像は主に、ＭＲＩデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量（第３のデータセット）は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
【００９７】
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対しても特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質）であり得る。
【００９８】
図１を参照すると、脈管系における静止標的の可視化を改善するための本発明のシステムおよび方法を使用するフローチャートが示される。工程２０において、標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的によって引き起こされるＣＶＤを有することが疑われる患者に投与される。この患者は、ＭＲＩスキャナ（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｍａｒｃｏｎｉなどにより開発されたもののなかからの任意のＭＲＩスキャナ）の内部に居たままで、標的化剤を受容し得る。三次元ＭＲＩデータの二次元表示を生成し得るコンピューターシステムもまた提供される。代表的なコンピューターシステムとしては、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ’ｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ｓｉｅｍｅｎｓ’ ３Ｄ Ｖｉｒｔｕｏｓｏ、およびＳｙｎｇｏ、Ｐｈｉｌｉｐｓ’ Ｅａｒｌｙ Ｖｉｓｉｏｎ、Ｖｉｔａｌ Ｉｍａｇｅ’ｓ Ｖｉｔｒｅａ、ならびにＡｌｇｏｔｅｃ’ｓ ＰｒｏＶｉｓｉｏｎが挙げられる。
【００９９】
標的化造影剤を患者に投与した後、第１のデータセットが、工程２１において取得されて、脈管系の画像を生成する。工程２２では、第２のデータセットが取得されて、静止標的が存在する場合に、その静止標的自体の画像を生成する。この第２のデータセットは、静止標的のコントラスト増強が、血液および組織のバックグラウンドと比較して観察可能なレベルである場合に取得される。
【０１００】
工程２３において、第１のデータセットと第２のデータセットとを、これらの２つのデータセットが明らかに位置合わせされていないような場合に、互いに対して位置合わせする。２つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第２のデータセットの生成方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文献において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にＭＲを取得した場合には、標準的なＤＩＣＯＭヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。
【０１０１】
工程２４において、これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する。任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用可能であり得る。
【０１０２】
工程２５において、第１のデータセットと第２のデータセットとは組み合わせられて、第１のデータセットおよび第２のデータセットの改変された画像強度の直接的な計算結果である第３のデータセットを作成する。この２つのデータセットは、Ｓｔｅｆａｎｃｉｋらにより、２００１年２月７日に出願された出願番号０９／７７８，５８５の米国特許出願（発明の名称「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ Ｄａｔａ」）（この全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはＭＲＩ機器によって作成される２つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な任意の他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。終わりに、工程２６において、第３のデータセットが作成され、そして脈管系における静止標的の位置を示すように表示される。
【０１０３】
図１はまた、本発明の方法の代替的な実施形態を示し、ここでは、第２の造影剤（例えば、脈管ＭＲＩ造影剤）が、標的化ＭＲＩ剤を投与した後の任意の時点で哺乳動物（例えば、患者）に投与される。このような実施形態は、標的化ＭＲＩ造影剤の特定用量が、それ自体では、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液Ｔ１の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に使用され得る。
【０１０４】
（標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の使用）
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の別の目的であり、この方法では、標的化ＭＲＩ造影剤および脈管ＭＲＩ造影剤の両方が哺乳動物に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットが取得される。例えば、標的化ＭＲＩ造影剤の特定用量が、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液Ｔ１の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に（上記の考察を参照のこと）、さらなる脈管造影剤が、標的化造影剤の前か、標的化造影剤に加えてか、または標的化造影剤の注射後のいずれかで投与され得る。
【０１０５】
この２つの薬剤の投与順序は変動し、そして使用される造影剤の選択に依存する。変数としては、脈管剤の血液クリアランスの速度および標的化造影剤による静止標的結合の速度が挙げられる。脈管造影剤が血液中から比較的緩やかに排除されかつ標的化剤が迅速に局在化する場合には、脈管造影剤は、二番目に投与されるべきである。脈管造影剤が血液中から迅速に排除されかつ標的化剤が比較的短い期間に局在化される場合には、この２つの薬剤は同時に投与され得る。あるいは、標的化剤が局在化するために長期間を要する場合には、脈管造影剤は、標的化造影剤より前に投与され得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、脈管系に対応するデータセットよりも前に標的化データセットに対応するデータセットを取得することが好ましい。なぜなら、一般的に、コントラストの増強された脈管系が、通常の画像化（「明るさ」）レベルに戻るには、静止標的が、標的化造影剤の存在に起因するそのコントラスト増強を損失するために要する時間よりも長い時間を要するからである。
【０１０７】
脈管データセットおよび標的化データセットを取得するための時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、標的への標的化造影剤の浸透速度、および標的に対する標的化造影剤の親和性に依存する。データセットを取得するための時間は通常、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織に対するコントラスト増強が、観察可能なレベルまたはその最高レベルにあるときである。
【０１０８】
静止標的データセットは、標的化剤が静止標的に結合される場合の静止標的の短いＴ１
を使用するパルスシーケンスを使用して取得され得る。例えば、ＷＯ ０１／０８７１２は、ウサギの頸静脈に位置する血栓を画像化するために、ＴＲ＝３６、ＴＥ＝５および３０°のフリップ角度を有するスポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用することを開示している。標的化剤が、Ｔ２またはＴ２ ＊の短縮化を引き起こす鉄粒子またはいくつかの調製物に基づく場合、標的を過剰強度または過少強度にするために適切なシーケンスが選択される。例えば、Ｓｃｈｍｉｔｚらは、ＵＳＰＩＯを含むアテローム性動脈硬化症斑を画像化するために、３Ｄ高速低アングルショットグラジェントエコーシーケンス（ＴＲ＝４１、ＴＥ＝１１、およびフリップ角度＝１５°）を使用した。
【０１０９】
哺乳動物（例えば、患者）に投与される標的化造影剤の用量は、その薬剤自体および静止標的に対するその特異的親和性、患者の健康履歴、年齢、体重、性別、遺伝子構造、および身体状態、ならびに他の要因（例えば、可視化される静止標的について推定される大きさ、位置および数）に依存し得る。標的化造影剤がその標的に対して非常に高い特異的親和性を示す場合、その標的化造影剤は、比較的低い用量で投与され得る。投薬量は、最終的には、本明細書中に記載される画像化に従う種々の投薬量の実験的決定後に、医療従事者により決定される。脈管系における血栓を可視化するために、フィブリン血餅に対して親和性を有する代表的な薬剤について示唆される用量が、ＷＯ ０１／０８７１２（この全体が本明細書中で参考として援用される）に記載される。いくつかの実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤は、５００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態では、標的化ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の静止標的のＴ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１１０】
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、または生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、ＣＶＤに関連する構造物（例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、または血栓塞栓症など）であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。ＣＶＤに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、ＣＶＤにおいて高濃度で存在するタンパク質（例えば、フィブリンおよびコラーゲン）である。
【０１１１】
上記のように、本方法は、哺乳動物に標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。標的化ＭＲＩ造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を示す。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、５０μＭ未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、５μＭ未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、０．５μＭ未満である。
【０１１２】
本明細書中に開示される本発明の方法において使用するための標的化造影剤としての使用について示唆される化合物または組成物は、ＷＯ ０１／０８７１２（この全体が、本明細書中で参考として援用される）において同定される造影剤、ならびにＺｈａｎｇら（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．に譲渡）により２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇら（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．に譲渡）により本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」（この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）に開示される化合物または組成物である。
【０１１３】
本発明において使用することが意図される他の標的化造影剤としては、以下が挙げられる：Ｌａｎｚａら，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．５（補遺１）：Ｓ１７３−Ｓ１７６（１９９８）およびＹｕら，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４４：８６７−８７２（２０００）に記載されるフィブリン標的化造影剤；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．Ｉｍａｇｉｎｇ １３：６１５−６１８（２００１）の血小板標的化粒子；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４（５）：６２３−６２６（１９９８）のαＶβ３インテグリン標的化剤；Ｓｉｐｋｉｎｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：１−９（２０００）のＩＣＡＭ−１標的化剤；Ｍｏｏｒｅら，ＪＭＲＩ ７：１１４０−１１４５（１９９７）に記載されるような、斑または感染に対するマクロファージ標的化因子；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８１：２４５−２４９（１９９１）に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤；Ｋｏｒｎｇｕｔｈら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ６６：８９８０９０６（１９８７）のリンパ球特異的薬剤；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ３５（８）：４６０−４７１（２０００）の斑標的化剤；ならびにＲｕｅｈｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：４１５−４２２（２００１年６月２３日）の斑標的化剤（このすべてが、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される）。
【０１１４】
本発明の方法において使用される標的化ＭＲＩ造影剤の特定の例を、以下に挙げる：
【０１１５】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
および
【０１２０】
【化３５】
本方法に従って、脈管ＭＲＩ造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。原則として、脈管系を画像化する際に使用するために適切なＭＲＩ造影剤としては、現在市販されているかまたは臨床開発中である造影剤（細胞外造影剤、粒子状の酸化鉄造影剤（例えば、ＵＳＰＩＯおよびＭＩＯＮ）および血液プール造影剤が挙げられる）が挙げられる。一般的には、ガドリニウム（ＩＩＩ）を含有する造影剤（「Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｃｈｅｌａｔｅｓ ａｓ ＭＲＩ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｐ．Ｃａｒａｖａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９．２２９３−２３５２（１９９９）を参照のこと（この全体が、本明細書中で参考として援用される））が利用される。なぜなら、これらは、画像化のために必要とされる多用量において無毒性であるからである。
【０１２２】
脈管ＭＲＩ造影剤は、３００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管ＭＲＩ造影剤は、１７５ｍｓ未満または１００ｍｓ未満の投与後血液Ｔ１を生じさせるに十分な用量で投与される。
【０１２３】
本発明の方法において使用されることが意図される細胞外造影剤のいくつかの例としては、ＰｒｏＨａｎｃｅＴＭ（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）のような、当業者に公知の薬剤が挙げられる。本発明の方法において使用されることが意図される細胞外ＭＲＩ造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる：
【０１２４】
【化３６】
【化３７】
ガドリニウムに基づく薬剤が一般に意図されるが、酸化鉄粒子の造影剤もまた、脈管系を増強する（負のコントラストを介して）ために使用され得る。このような薬剤としては、酸化鉄の超小型粒子（ＵＳＰＩＯ）または単結晶性酸化鉄粒子（ＭＩＯＮ）が挙げられる。これらの後者の薬剤は、細網内皮系（ＲＥＳ）および単核食細胞系（ＭＰＳ）の両方によって取り込まれ、肝臓、脾臓、肺およびマクロファージ活性の活性な領域（例えば、アテローム性動脈硬化症病変）における分布を生じさせる、酸化鉄粒子である。例としては、薬剤ＦｅｒｒｉｄｅｘＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【０１２７】
本発明の方法において使用することが意図される血液プール造影剤に関して、例としては、市販されているかまたは開発中もしくは臨床試験中にある薬剤（ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅＴＭ（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）；ＭＳ−３２５（ＥＰＩＸ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．）；ＥｏｖｉｓｔＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）が挙げられる）、および米国特許第５，７９８，０９２号および同第５，６９５，７３９号；および同第５，７３３，５２８号に開示される造影剤が挙げられる。
【０１２８】
血液プールは、多量の総容量（例えば、ヒト成体において約３リットルの血漿容量）を有する可動性の移動組織であることに留意すべきである。血液プールはまた、肝臓、腎臓、脾臓、および肺のような他の器官を通して濾過され、このことが、その容量および分布ならびにそれらの器官において画像化され得る血管のサイズに影響を与える。細胞外造影剤および血液プール造影剤は両方とも脈管空間を通して分布するが、いずれも、哺乳動物の脈管系における静止標的を直接的に画像化するようには設計されず、そして一般的には、静止標的に対して特異的親和性を示さない。「血液プール」ＭＲＩ造影剤に関する一般的な情報については、「Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ＭＲ Ｉｍａｇｉｎｇ」、Ｌ．Ｊ．Ｍ．Ｋｒｏｆｔら、ＪＭＲＩ １０，３９５−４０３（１９９９）（本明細書中で参考として援用される）、および「Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｒａｓｔ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：Ａｒｅ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｎｅｅｄｅｄ？」、Ａ．Ｍｕｅｈｌｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．３３，７０９−７１４（１９９８）（これもまた本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１２９】
本発明において使用されることが意図される血液プール造影剤の他の例としては、以下が挙げられる：ＭＰ−２２６９（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．）および米国特許第５，８８８，５７６号に開示される造影剤；ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９５／２８１７９およびＷＯ ９６／２３５２６（これらの全体が、本明細書中で参考として援用される）に開示される造影剤；Ｐ７６０（Ｇｅｕｒｂｅｔ）；Ｇａｄｏｍｅｒ−１７ＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）および米国特許第５，８７６，６９８号、同第５，８２０，８４９号、同第５，６８ｌ，５４３号、同第５，６５０，１３６号および同第５，３６４，６１４号に開示される造影剤；ＣｌａｒｉｓｃａｎＴＭ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＰＣＴ公開ＷＯ ９６／０９８４０およびＷＯ ９７２５０７３に開示される造影剤；ならびにＢ２２９５６／１（Ｂｒａｃｃｏ ＳｐＡ）およびＰＣＴ公開ＷＯ ００／３０６８８、ＷＯ ９８／０５６２５、ＷＯ ９８／０５６２６、ＷＯ ９５／３２７４１、ＷＯ ９８／３８７３８、ＷＯ ９５／３２７４１および米国特許第５，６４９，５３７号に開示される造影剤。
【０１３０】
特に、本発明において使用することが意図される特定の血液プール造影剤の構造としては、以下が挙げられる：
【０１３１】
【化３８】
【化３９】
脈管ＭＲＩ造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液中および血清中に存在するタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質）が挙げられる。
【０１３４】
脈管ＭＲＩ造影剤の用量は、注射方法および血液プールからの薬剤のクリアランス速度によって影響を受け得る。例えば、ボーラス注射（単回注射であって、これは次いで、経時的に血液プール全体にわたって分布される）または短期間での高速の注射は、代表的に、二分極化した減衰を伴って減少する脈管造影剤の血中濃度を生じさせる。Ｔ１変化またはＴ２変化は、造影剤濃度の関数であるので、Ｔ１またはＴ２における大きな変化は、一般的に、造影剤濃度が最高である場合に生じ、これにより高い程度のコントラストが得られる。結果として、血液プールを（そして従って、脈管系を）画像化するために都合の良い時間は、血液濃度が高くかつクリアランスが最少である場合には、脈管ＭＲＩ剤投与のすぐ後である。例えば、「動的」コントラストＭＲＡの間に、画像化は、血液プールを画像化するように設計された造影剤（例えば、ＭＳ−３２５）のボーラス注射の直後に実施される。
【０１３５】
一般的に、それぞれ、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３００μｍｏｌ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇ、または約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇ）の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。あるいは、標的化ＭＲＩ造影剤は、約０．００１〜約５μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与され得、そして脈管ＭＲＩ造影剤は、約０．０１〜約３μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与される。
【０１３６】
本方法では、脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化ＭＲＩデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
【０１３７】
１つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化ＭＲＩデータセットは、脈管ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管ＭＲＩデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットよりも前に取得される。標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のＭＲＩセッションにおいて取得され得、この単一のＭＲＩセッションにおいて、哺乳動物（例えば、患者）はＭＲＩ機器内において留められる。
【０１３８】
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから２時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから３０分間以内または互いから１５分間以内に投与される。脈管ＭＲＩ造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、１５分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、１０分間未満または３分間未満の注入時間が使用される。
【０１３９】
標的化ＭＲＩデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第３のＭＲＩデータセットが作成され得る。この第３のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第３のＭＲＩデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
【０１４０】
これらのデータセットは、標的化ＭＲＩデータセットと脈管ＭＲＩデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管ＭＲＩデータセットと標的化ＭＲＩデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。１つの実施形態では、例えば、脈管ＭＲＩデータセットまたは標的化ＭＲＩデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得；次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。１つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管ＭＲＩデータセットおよび標的化ＭＲＩデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する。
【０１４１】
（データの表示）
ＭＲデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式（すなわち、個々の取得スライスの平面画像）においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、ＭＲＩにおいて通常使用される２つの主要なアルゴリズム方法（最大強度投影（ＭＩＰ）およびボリュームレンダリング（ＶＲ））を有する。これらのアルゴリズムの各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
【０１４２】
ＭＲＩにおいて通常取得されるものような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセルの大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される；従って、得られる表示画像は主に、ＭＲＩデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量（第３のデータセット）は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
【０１４３】
特に、表示様式の一例は、標準的なグレースケールＭＩＰであり、ここで静止標的は最高の一般強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は低い一般強度を有する。このアプローチの延長では、特定の強度のバンドにカラーコードを与え、グレースケールＭＩＰにおける強度差異に対して、その色および強度に基づいてかまたは排他的にその色に基づいて構造を識別することを可能にする。別の表示方法は、データのＶＲ表示であり、ここでは、静止標的は最高の強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は、低い一般強度を有する。ＶＲ表示における変更は、示差的な可視化のために強度領域のいくつかまたはすべてをカラーコード化すること、および／または特定の強度のバンドのαチャネル（不透明度）を制御することが挙げられる。色および／またはαの制御は、一般的なＶＲ設定であり、そして当業者に周知である。
【０１４４】
データセットの表示の第３の例は、取得スライスの平面的な可視化である。この場合、表示される画像は、取得された解剖学的領域を示す一連の画像である。組み合わせられた画像の強度はまた、可視化される主な構造物の各々について、高い強度、中程度の強度、および低い強度へと分けられ得る。カラーコード化および／またはコントラスト／強度の操作は、表示される画像結果の種々の実施形態を提供する。
【０１４５】
出力データを表示する第４の例は、多断面再構成（ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｎａｒ ｒｅｆｏｒｍａｔ）（ＭＰＲ）として公知である。ＭＰＲは、一般的に、平面様式で画像データを表示する；しかし、可視化される領域の厚さ、方向および間隔、ならびに出力画像へとボクセル要素を組み合わせる方法は変動し得る。ＭＰＲは、上記で概説された強度差異およびカラーコード化の概念を利用して、先の３つの例において概説された様式と非常に類似した様式で識別可能な色および／または強度を伴う静止標的要素、脈管系要素、および周辺組織を有する画像を提供し得る。
【実施例】
【０１４６】
（実施例）
（実施例１：脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用する、インビボプロトコール）
脈管剤（例えば、細胞外造影剤または血液プール剤）および標的化造影剤を用いて、脈管系における静止標的（例えば、血栓）をインビボで画像化するための１つの手順は、以下の通りである：６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離する。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させる。細胞外造影剤である１００μｍｏｌ／ｋｇのＧｄＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を注射し、そしてモルモットの咽頭領域を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ １．５Ｔ ＭＲＩにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する：Ｔ１−重み付けＳＰＧＲ、ＴＥ＝３．１、ＴＲ＝２２、フリップ角度＝４０°（あるいは、血液プール造影剤を注射する）。ＧｄＤＴＰＡ注射の直後に脈管構造にいくらかの増強が見られたが、ＧｄＤＴＰＡ注射後に血栓の増強は見られなかった。３０分後、ＧｄＤＴＰＡは、血液中から排除され、そして静止標的（血栓）標的化ＭＲＩ剤を、６μｍｏｌ／ｋｇの用量で注射する。血栓は、血液および脈管系と比べて明るく見え、そしてこの明光な画像は、標的化剤の注射後６０分間目までに経時的に緩やかに衰退する。暗黙的に（ｉｍｐｌｉｃｉｔｌｙ）位置あわせされているデータを、組み合わせ、そしてＡｌｇｏｔｅｃ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎワークステーションを使用して可視化し、以下のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す：
−Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｍａｎａｇｅｒを使用して、脈管画像のシリーズをシリーズ１（Ｓｅｒｉｅｓ １）として選択し、次いで、静止標的画像のシリーズをシリーズ２（Ｓｅｒｉｅｓ ２）として選択する；
−「プロセシング（Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」メニューのもとで、「画像を組み合わせる（Ｃｏｍｂｉｎｅ Ｉｍａｇｅｓ）」を選択する；
−ポップアップメニューにおいて、「組み合わせる画像（Ｉｍａｇｅｓ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎｅ）」について２を選択する；
−ポップアップメニューにおいて、シリーズ１（Ｓｅｒｉｅｓ １）およびシリーズ２（Ｓｅｒｉｅｓ ２）について適切な値を入力する；
−画像の組合せを実行し、そして所望の位置で画像を保存する。
【０１４７】
（実施例２：脈管系および静止標的を画像化するための標的化ＭＲＩ造影剤の使用についてのインビボプロトコール）
血栓標的化造影剤を用いた、脈管系および静止標的の血栓のインビボ画像化のための手順は、以下の通りである：６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離する。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させる。本明細書中に記載されるような血栓標的化造影剤（１０μｍｏｌ／ｋｇ、４０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を、カテーテルを介して頸動脈に送達し、そしてこの動物を、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ １．５Ｔ ＭＲＩにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する：Ｔ１−重み付けＳＰＧＲ、ＴＥ＝３．１、ＴＲ＝２２、フリップ角度＝２７°。最初に、血液は、血栓よりも明るく見える。時間と共に、血液中のシグナルは衰退し、一方で、血栓におけるシグナル強度は持続する。その結果、血栓は、血液と比べて明るく見えるようになる。暗黙的に位置合わせされている、初期相の脈管系データおよび血栓増強を示す後期に取得されたデータを組み合わせ、そしてＡｌｇｏｔｅｃ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎワークステーションを使用して可視化し、上記のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す。
【０１４８】
（実施例３：標的化剤のみを使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析）
図２Ａは、標的化造影剤が、脈管系および静止標的の両方を画像化するために使用された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度（濃度の関数）を示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的である血栓に存在する造影剤の有意な濃度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に対する薬剤の特異的親和性に依存する。次いで、静止標的における標的化剤の濃度は減少する。従って、静止標的におけるシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像を取得するために好ましい１つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
【０１４９】
実際には、標的化造影剤は、血液（脈管系（例えば、静脈））および静止標的において同時に存在する。画像化データセットが注射後短期間のうちに取得される場合、血液のシグナル強度は、静止標的のシグナル強度に匹敵するか、または静止標的のシグナル強度よりも高い。このグラフは、静止標的の有意な増強前における、この脈管系のシグナル増強を示している。この初期のデータセットは、血管造影図（脈管系の画像）を提供する。このような画像における静止標的は、その静止標的の周囲にある明るい血管によって覆い隠され得るので、この画像のみでは、静止標的を検出するための最適な画像とはならない。第２の画像化データセットが、血液中のシグナルがベースラインレベルに近づいているが静止標的のシグナル強度が依然として高い時点で取得される場合に、グラフに示されるように、脈管系に対する静止標的のコントラストは高くなる。この第２の画像化データセットは、静止標的を画像化する。この２つのデータセットを比較することによって、標的と脈管系との間の関係がより良好に確認される。
【０１５０】
（実施例４：脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析）
図２Ｂは、標的化造影剤が、脈管剤の投与後に患者に投与された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度（濃度の関数）を示すグラフを示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的に存在する標的化造影剤に起因する静止標的（血栓）の有意な強度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に対する標的化剤の特異的親和性に依存する。この時点で、静止標的における標的化剤の濃度は減少した。従って、静止標的のシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像化するために好ましい１つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
【０１５１】
実際には、標的化造影剤は、脈管系（例えば、静脈）および静止標的において同時に存在する。しかし、投与された標的化造影剤が低用量であることに起因して、血液のシグナル強度は、脈管系の明瞭な画像を生成するには低すぎるものであり得る。細胞外造影剤または血液プール造影剤は、患者に標的化造影剤を投与する前にその患者に投与されるか、患者に標的化造影剤を投与するのと組み合わせてその患者に投与されるか、または患者に標的化造影剤を投与した後でその患者に投与されて、脈管系の画像を提供し得る。示されるグラフでは、脈管剤は、標的化造影剤の注射前に投与されている。脈管系の画像は、脈管剤の存在に起因して脈管系のシグナル強度が増強されている間に取得され得る。脈管剤のクリアランスそして同時に起こる脈管系のシグナル増強の低下の後で、次いで、標的化剤を注射して、静止標的を画像化した。
【０１５２】
（実施例５：データセットを組み合わせる方法の実施形態）
ここで図３を参照すると、第３のデータセットを作成するために、脈管コントラスト画像に対応するデータセットと、標的化コントラスト画像に対応するデータセットとを組み合わせるためのフローチャートが記載される。このフローチャートにおいて言及される数学記号は、以下の通りである：
Ａ：コントラスト増強された脈管系を示すデータセット；
Ｔ：コントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）を示すデータセット；
Ｏ：出力データセット；
α、β：出力データセットＯを作成するために組み合わせられるデータセットについてのスケーリング因子；
ａ：専らコントラスト増強された脈管系シグナルからなるＡのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１５３】
ｔ：専らコントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）シグナルからなるＴのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１５４】
ｂ：専ら静止標的または脈管系のいずれかの構造からなる、ＡまたはＴのいずれかのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
【０１５５】
ａ、ｂ、ｔ、Ａ、ＴおよびＯのセットの各々は、同じ大きさを有する（すなわち、これらは、必要に応じて、上記のようにして補間および位置合わせされている）。
【０１５６】
工程３０において、サブセットａが生成され、そして工程３１においてサブセットｔが生成される。工程３２において、サブセットｂが生成される。次いで、工程３３において、第１のデータセットおよび第２のデータセットの両方が独立したＭＲＩスキャンである場合に、出力データセットＯを以下の式に従って生成する：
（Ｉ） Ｏ＝αＡ＋βＴ
（ＩＩ）Ｏｉ＝ｍａｘ（αＡ，βＴ）。
【０１５７】
この式において、αおよびβは、予め決定された可変の重み付け因子である。式Ｉにおいて、出力データセットＯは、従来の算術設定により生成される。式ＩＩにおいて、出力セットＯは、空間座標の各々において最高のＴ１（すなわち、「最大」シグナル）を有する値のみを取ることによって生成される。
【０１５８】
式Ｉにおいて、値αおよびβは、好ましくは、１＞α、β＞０の範囲にあり、そして好ましくは、α＋β＝１である。この重み付け因子の範囲により、出力データセットが、寄与するデータセットとほぼ同じ大きさの強度のものになることが可能になり、そしてこれは、出力データセットが、いかなる有意な表示エラーも有さないことを保証するためのみに行われる。データセットが、保存された可変型について最大の表示範囲を利用する場合には、適切な出力表示を確実にするためのより精巧な測定が必要とされ得る。代表的に、ＭＲ画像化において、ＤＩＣＯＭデータセットは、このレベルの動的な範囲操作を必要とせず、従って、α、β表示は大半の場合において十分となる。
【０１５９】
式ＩＩにおいて、値αおよびβは、好ましくは、生じるデータセットＯが、単一の画像において、コントラスト増強された静止標的（例えば、血栓）およびコントラスト増強された脈管系（例えば、血液プール）の統合された表示を有する場合に、両方とも１に等しくなる。αおよびβを操作して、２つのデータセットＡとＴとの間の基本の強度差異を補間することによって、最大の操作により、表示される脈管系（血液プール）および静止標的（血栓）を有するデータセットを提示するという適切な結果を生じさせることが確実になり得る。
【０１６０】
第１のデータセットおよび第２のデータセットの一方または両方が、ポストプロセシングアルゴリズムによって供給源データセットから導き出される場合、出力データセットＯは、以下の式のいずれかによって生成される：
（ＩＩＩ）Ｏ＝αＡ±γｔ
（ＩＶ） Ｏ＝αａ＋βＴ
（Ｖ） Ｏ＝αａ＋βｔ＋γｔ。
【０１６１】
上記の場合と同様に、これらの式において、α、β、およびγは、相対的な重み付け因子である。好ましい値は、１＞α、β、γ＞０の範囲であり、そして好ましくは、α＋β＋γ＝１である。式（ＩＩＩ）について、脈管系情報を含むデータセットに対して、重み付けされた静止標的（例えば、血栓）の「マスク」データセットを加えることは、適切に実行された場合、静止標的（例えば、血栓）および脈管系が、強度差異を通して互いからおよび周辺組織から識別可能なデータセットを生じさせる。式（ＩＶ）は、脈管情報が、静止標的（例えば、血栓）を含むデータセットにその全体において加えられることを除いて、式（ＩＩＩ）とかなり類似する。式（Ｖ）は、元々の画像化領域の３つの区分化要素からの出力データセットの作成を示す。３つの要素の各々の適切な重み付けにより、３つの要素の強度差異に関して最大の差異が可能になる出力データセットが作成される。
【０１６２】
（実施例６：標的化ＭＲＩ剤を使用し、次いで、脈管ＭＲＩ剤を使用する、静止標的のインビボ検出）
２．５ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１６３】
血栓を、５０分間にわたり熟成させた。５ｍＭの標的化造影剤の１．０ｍＬ溶液（構造ＩＩＩ、２μｍｏｌ／ｋｇ）を、耳の静脈を介して投与した。３０分後、この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして第１のＭＲＩデータセットおよび画像を、以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用することによって得た：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅（ｂａｎｄｗｉｔｈ）＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。さらに３０分後、脈管剤Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡ、３ｍＬの８０ｍＭ Ｇｄ溶液（８０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を注射した。同じシーケンスを使用して、第２のＭＲＩデータセットおよび画像を取得した。
【０１６４】
図４Ａは、第１の画像の最大強度投影（ＭＩＰ）を示す。ＭＩＰの上部左手の象限に明るい領域が存在する。図４Ｂは、脈管剤Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡの注射直後に取得された第２の画像のＭＩＰを示す。このＭＩＰでは、ウサギの咽頭および頸部の領域の血管（例えば、頸動脈および頸静脈）が容易に視覚可能である。図５は、図４Ａおよび図４Ｂに示されるデータセットの組み合わせから作成された画像である。これらの２つの画像は、同じ解像度のものであり、そしてこの２つのスキャンは、同じ解剖学的位置のものであるので、この組み合わせられた画像は、式（Ｉ）のＯ＝０．２Ａ＋０．８Ｔに相当する。図５の組み合わせられた画像では、血栓標的化剤により増強された明るい領域は、動物の右頸動脈に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
【０１６５】
（実施例７：標的化ＭＲＩ剤のみを使用する、静止標的のインビボ検出）
３．１ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１６６】
血栓を、４５分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。注射前に１回スキャンした後、１．５ｍＬ溶液の４．２ｍＭ標的化造影剤溶液（２μｍｏｌ／ｋｇ、構造Ｉ）を、耳の静脈を介して投与し、そして画像シーケンスを繰り返して、第１のＭＲＩデータセットを得た。血中濃度を３５分間にわたり減少させた後、この動物を、同じシーケンスを使用して再度画像化し、第２のＭＲＩデータセットを得た。
【０１６７】
図６Ａは、第１のＭＲＩデータセットの最大強度投影（ＭＩＰ）を示す。血管の増強が存在し、そして頸動脈および頸静脈が同定され得る。図６Ｂは、第２のＭＲＩデータセットのＭＩＰであり、ここでは、血管はもはや観察され得ないが、標的化造影剤からの画像の上部中央領域に明るい領域が観察され得る。図７は、第１のＭＲＩデータセットおよび第２のＭＲＩデータセット（例えば、それぞれ、図６Ａおよび図６Ｂの画像に具現化されるＭＲＩデータセット）の１：１（すなわち、式（Ｉ）：Ｏ＝０．５Ａ＋０．５Ｔ）の組み合わせから作成された画像であり、ここでは、図６Ｂにおいて観察された明るい領域がこの動物の右頸静脈における静止標的に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
【０１６８】
（実施例８：標的化ＭＲＩ造影剤の注射後に取得された脈管および静止標的のＭＲ画像）
３．０ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１６９】
血栓を、４０分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｍｍの空間を適用した。１回スキャンした後、標的化造影剤（（１０μｍｏｌ／ｋｇ）、４．０ｍＬ溶液の構造２３の７．６ｍＭ溶液（Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」に示される））を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを、引き続く８０分間にわたり繰り返した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１７０】
注射前に、血栓および血液を、ＭＲ画像において等強度（ｉｓｏｉｎｔｅｎｓｅ）にした。標的化造影剤の注射後に取得された第１の画像は、血管が、注射前の画像と比べて４．４倍増強されていることを示した。血栓もまた、注射前の画像と比べて増強された。注射後の第２のスキャンにより、血栓は、血液と比べて２．２倍増強されていることが示された。血栓は、研究の間、血液よりも明るいままであった（約３倍の明るさ）。まとめると、標的造影剤の注射後の第１の画像（脈管系ＭＲＩ画像）は、血管が明るくなることを示した。経時的に、以後の画像（静止ＭＲＩ画像）は、血液のシグナルの減少を示し、そして静止標的（例えば、血栓）は、血液と比べてより高いシグナルに起因して明るく見えた。
【０１７１】
（実施例９：標的化ＭＲＩ造影剤を注射し、次いで脈管ＭＲＩ造影剤を投与した後に取得された静止標的ＭＲ画像、および脈管ＭＲ画像の取得）
３．１ｋｇの雌性Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅウサギに、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。ｉ．ｖ．カテーテル（２４ｇ）を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に１８ｇ針を配置し、次いで、３−０縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の５ｍｍの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を５ｍｍ区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約３秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、５ｍｍ区画に沿って２度押しつぶした。４分後、クリップを取り除いた。頸静脈の５ｍｍセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、１００μＬの３．７単位のトロンビン、０．０６ＭのＣａＣｌ２、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。４分後、クリップを取り除いた。
【０１７２】
血栓を、４５分間にわたり熟成させた。この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝３９ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の４０ｃｍの空間を適用した。標的化ＭＲＩ造影剤の注射前に１回スキャンした後、１．５ｍＬ溶液の４．２ｍＭの構造Ｉ（上記を参照のこと）の溶液（２μｍｏｌ／ｋｇ）を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを引き続く８０分間にわたり繰り返した。８０分後、血液プール脈管ＭＲＩ造影剤であるＧｄ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡ、３ｍＬの８０ｍＭ Ｇｄ溶液（８０μｍｏｌ Ｇｄ／ｋｇ）を注射した。同じシーケンスを使用して、さらなる画像を取得した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１７３】
血栓および血液を、標的化造影剤の注射前に等強度にした。注射後に取得された第１の画像は、血栓血餅の顕著な増強（例えば、明るいスポット）および血液のわずかな増強（これは、迅速に低下した）を示した。血液と比較すると、血栓は、２〜３倍明るかった。血液プール剤の注射後、血液および血栓の両方のシグナル強度は劇的に増加し、脈管系の詳細な観察を提供した。この２つの画像を比較および組み合わせることにより、静止標的（血栓）およびその位置の詳細な分析が提供された。
【０１７４】
（実施例１０：細胞外脈管ＭＲＩ造影剤を投与し、次いで標的化ＭＲＩ造影剤を投与した後に得られる脈管ＭＲ画像、および静止ＭＲ画像の取得）
６００ｇのモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）に、Ｋｅｔａｍｉｎｅ（５０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｃｅａｐｒｏｍａｚｉｎｅ（２．５ｍｇ／ｋｇ）およびＲｏｍｐｏｎ（５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム（必要に応じて、約０．３５ｍｇ／ｋｇ）により維持した。咽喉を切開し、そして頸静脈の１つを単離した。頸静脈の１ｃｍ切片を、脈管クランプを用いて単離した。動物から新たに採血された血液（５０μＬ）を、ヒトトロンビン（５０μＬ、４単位）と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射した。注射から４分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、３０分間にわたり熟成させた。
【０１７５】
この動物を、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｓｉｇｎａ ＬｘＣＶｉ １．５テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた３Ｄ ＲＦスポイルドグラジェントエコーシーケンス（ＳＰＧＲ）を使用して画像化した：ＴＲ＝２２ｍｓ、ＴＥ＝３．１ｍｓ、フリップ角度＝４０°、視野＝８ｃｍ、取得バンド幅＝３１．２５ｋＨｚ。１回スキャンした後、細胞外脈管ＭＲＩ造影剤である１００μｍｏｌ／ｋｇのＧｄＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を、カテーテルを介して、頸動脈に注射した。画像シーケンスを引き続く３０分間にわたって５回繰り返し、脈管ＭＲＩデータセットを取得した。３０分後、５μｍｏｌ／ｋｇの血栓標的化ＭＲＩ造影剤（構造３２（Ｚｈａｎｇらにより２００１年７月３０日に出願された、出願番号６０／３０８，７２１の米国仮出願「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」、およびＺｈａｎｇらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ Ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」に示される））を、注射した。同じシーケンスを、引き続く８０分間にわたり使用して、標的化ＭＲＩデータセットを取得した。目的の領域（ＲＯＩ）の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
【０１７６】
脈管ＭＲ画像において脈管系の増強（４倍）が見られ、血栓の観察可能な増強は見られなかった。血栓は、静止ＭＲ画像において血液と比較して明るく見え、この明るい画像は、標的化造影剤の注射後８０分間目までに経時的に緩やかに減衰した。
【０１７７】
本発明の多数の実施形態を記載した。しかしやはり、種々の改変が、本発明の意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態が、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図１は、本発明の１つの実施形態を示すフローチャートである。
【図２】図２Ａは、静止標的および脈管系（例えば、静脈）の両方を増強するために適切な用量の標的化造影剤を患者に投与した場合の、時間に対する、脈管系（例えば、静脈）に存在する標的化造影剤または静止標的（例えば、血栓）に結合した標的化造影剤のシグナル強度（任意の単位、ａ．ｕ．）を示すグラフである。図２Ｂは、脈管造影剤を標的化造影剤よりも前に投与した場合の、時間に対する脈管系および静止標的のシグナル強度（任意の単位、ａ．ｕ．）を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明のＭＲＩデータセットを組み合わせる方法の１つの実施形態を例示するフローチャートである。
【図４Ａ】図４Ａは、標的化ＭＲＩ造影剤の結合によって増強された、静止標的（ここでは、血栓）のＭＲＩ画像である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、脈管造影剤の投与によって増強された、脈管系のＭＲＩ画像である。
【図５】図５は、図４Ａおよび図４Ｂのデータセットから組み合わされた第３のデータセットの実施形態であり、これにより、静止標的および脈管系の両方の画像が示され、そして脈管系における静止標的の位置が示される。
【図６Ａ】図６Ａは、標的化造影剤の投与によって増強された、脈管系のＭＲＩ画像である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、標的化ＭＲＩ造影剤の結合によって増強された、静止標的（ここでは、血栓）のＭＲＩ画像である。
【図７】図７は、図６Ａおよび図６Ｂのデータセットから組み合わされた第３のデータセットの実施形態であり、これにより、静止標的および脈管系の両方の画像が示され、そして脈管系における静止標的の位置が示される。【Technical field】
[0001]
(Related application data)
This application is related to US Provisional Application No. 60 / 308,690, filed July 30, 2001, entitled "Systems and Methods for Targeted Magnetic Resonance Imaging of the Vascularity," U.S. Pat. (E) Claim priority under (1).
[0002]
(Technical field)
The present invention relates to magnetic resonance imaging of vascular and cardiovascular disease states, and more particularly, to improved detection, localization of stationary targets (eg, thrombus or atherosclerotic lesions) in the vascular system. And systems and methods for clinical evaluation.
[Background Art]
[0003]
(background)
Cardiovascular disease (CVD) such as hypertension, heart attack, stroke, angina, atherosclerosis and atherosclerosis currently affects millions of people worldwide and is the leading cause of death Has become. CVD mainly consists of progressive narrowing of arteries that nourish organs or tissues (eg, the heart). Narrowing is caused by excessive build up of fatty spots along the arterial wall. The formation of fatty spots can cause aneurysms and thrombi (ie, blood clots), which in turn can cause thrombosis, heart attack and stroke.
[0004]
An important key to CVD therapy is early detection and diagnosis, so that appropriate treatment can be initiated. Accurately identifying the presence, location and size of CVD (eg, thrombotic or atherosclerotic lesions) in the vascular system requires an appropriate course of treatment, the need for surgical intervention, and the It is diagnostically important to establish the site.
[0005]
Effective detection and diagnosis of plaque build-up, aneurysms, thrombus and other damage or disease processes often requires the use of imaging techniques to visualize the patient's vascular system. Such imaging techniques include X-ray angiography, computed tomography (CT) and spiral CT angiography, and magnetic resonance imaging (MRI). The use of magnetic resonance angiography (MRA) to diagnose CVD has become increasingly common. This is because the use of MRA is generally understood to be cost-effective, convenient and safe. MRA is a non-invasive MRI technique that uses short magnetic pulses to provide three-dimensional ("3D") images of arteries and blood vessels that supply blood to the heart and other vital organs.
[0006]
Contrast agents can be administered during the MRA test to improve visualization of the vascular system. The contrast agent, when administered to a subject, increases the image contrast between a selected target, tissue or organ in the field of view of the image and the rest (eg, the rest of the body) (eg, , Which provide contrast enhancement). "Vascular" contrast agents typically alter the contrast of the vascular system with respect to surrounding tissue by increasing (highly sensitizing) the vascular system (eg, blood). Visualization can be improved.
[0007]
Injecting a vascular contrast agent into a patient's bloodstream provides enhanced contrast to vascular images, and allows clinicians to visualize and measure the diameter of blood vessels, including very small ones Can make it possible. Accurately defining vessel size and diameter is important for the diagnosis of CVD. Because the diameter of the vessel indicates the presence of a stenosis characterized by narrowing of the blood vessel and an aneurysm characterized by dilation of the vessel. Other types of CVD can also be detected indirectly by using vascular contrast agents during MRI studies. For example, thrombus and atherosclerotic lesions can be detected indirectly by making the blood vessels appear to be blocked or narrowed in contrast-enhanced images as they replace the blood.
[0008]
Despite the use of vascular contrast agents, the diagnosis of CVD in the vascular system remains difficult. For example, a physician must find dark areas (eg, areas of negative contrast) in a vascular image from within a bright (eg, augmented) vasculature. In addition, the use of vascular contrast agents typically allows a physician to distinguish between a vessel containing a thrombus inside the vessel and some other type of blockage (eg, a blockage in the vessel wall). Do not allow.
[0009]
Another class of contrast agents, referred to herein as "targeted" contrast agents, may function by binding to specific targets that may be present in the vasculature. For example, a targeting agent may bind to a CVD target (eg, a thrombus) present in a blood vessel. Thus, the targeting agent may enhance the contrast between the target and the background tissue and blood, for example, by highly sensitizing the target to background tissues and blood vessels. However, the use of such targeting agents does not indicate whether the contrast-enhancing target is actually in a blood vessel, and as such does not identify the location or size of the target in the vascular system. Therefore, targeted images often lack important anatomical information needed for effective diagnosis and treatment of CVD.
[0010]
It is useful for clinicians to be able to accurately identify the presence, location and size of CVD targets in the vascular system using cost-effective, safe and convenient methods. In addition, it would be useful for the clinician to have a way to distinguish between a selected target (eg, CVD) and the vascular system, one from the other, and also from the remaining background tissue in the field of view.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Means for Solving the Problems]
[0011]
(Summary)
The present invention relates to MRI-based methods and systems useful for diagnosing and clinically assessing the presence, location and size of CVD (eg, thrombus and atherosclerotic lesions) in the vascular system. Using the methods and systems of the present invention, improved anatomical information regarding CVD can be obtained from vascular and targeted MRI images, and greater flexibility in such studies. And facilitate proper patient management.
[0012]
Accordingly, it is an aspect of the present invention to provide a method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vasculature. Static targets in the vasculature can be, for example, tissues, biological structures, cells, cell surfaces, and biopolymers. Examples of biological structures include CVD such as thrombi, atherosclerotic plaques, atherosclerotic lesions, tumors and thromboembolism. Alternatively, the stationary target can be a biopolymer. Examples of biomacromolecules include lipids, lipoproteins, proteins, polypeptides and polysaccharides. When the biopolymer is a protein, the biopolymer can be a protein that typically is present at higher concentrations in CVD, including, for example, fibrin and collagen.
[0013]
According to one embodiment of the present invention, a targeted MRI contrast agent is administered to a mammal. Targeted MRI contrast agents have a specific affinity for stationary targets, and targeted MRI contrast agents can also provide contrast enhancement for both stationary targets and the mammalian vasculature.
[0014]
In one embodiment, the specific affinity of the targeted MRI contrast agent for a stationary target is less than 50 μM, expressed as a dissociation constant. Alternatively, the specific affinity of the targeted MRI contrast agent for a stationary target is less than 5 μM or less than 0.5 μM, expressed as a dissociation constant.
[0015]
In principle, any contrast agent that shows a specific affinity for a stationary target can be used in the method of the invention. Some structures of the targeted MRI contrast agents used in the present invention are listed below:
[0016]
Embedded image
Embedded image
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Embedded image
and
[0021]
Embedded image
Additional information regarding the above structures I-IX can be found in U.S. Provisional Application No. 60 / 308,721, "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed July 30, 2001 by Zhang et al., And by Zhang et al. It is described in U.S. Application No. "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed concurrently herewith, both of which are incorporated herein by reference in their entirety.
[0023]
In one embodiment, the targeted MRI contrast agent has a post-administration blood T of less than 500 ms.1Can be administered at a dose sufficient to produce Alternatively, the targeted MRI contrast agent has a post-administration blood T of less than 300 ms.1Or a blood T after administration less than 175 ms1Is administered at a dose sufficient to produce Typically, the targeted MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.001 to about 500 μmol / kg. In other embodiments, the dose is about 0.001 to about 50 μmol / kg, or about 0.001 to about 5 μmol / kg.
[0024]
A first MRI data set of an image of the vascular system is acquired. Subsequently, a second MRI data set of the image of the stationary target is acquired. This second MRI data set is acquired at the appropriate time to provide observable levels of contrast enhancement of the stationary target relative to background blood and tissue enhancement when stationary targets are present. Is done. A second MRI data set may be obtained using a spoiled gradient echo sequence.
[0025]
In one embodiment, the targeted MRI contrast agent has a T of a stationary target of less than 500 ms.1Is administered at a dose sufficient to produce Alternatively, the targeted MRI contrast agent has a T target of less than 300 ms for stationary targets.1Or a T of a stationary target of less than 100 ms1Is administered at a dose sufficient to produce
[0026]
The first and second MRI data sets may be acquired in a single MRI session. In one embodiment, this single MRI session lasts for less than 6 hours. Alternatively, this single MRI session may last for less than 4 hours, or less than 2 hours, or less than 1 hour.
[0027]
Then, if the second MRI data set indicates the presence of a stationary target, the first and second MRI data sets are compared to determine the presence of the stationary target in the vascular system. For example, a first MRI dataset and a second MRI dataset can be combined to create a third MRI dataset that includes images of both stationary targets and the vascular system. This third data set may indicate the position of the stationary target in the vascular system, if present. If desired, this third MRI data set may be displayed on a display device to indicate the location of a stationary target in the vascular system. This third MRI data set may also indicate the size of the stationary target in the vascular system.
[0028]
The first MRI dataset and the second MRI dataset may be combined by spatially aligning the first MRI dataset and the second MRI dataset with respect to each other. The combining step may further include interpolating the spatial resolution of the first MRI data set or the second MRI data set, such that the first MRI data set and the second MRI data set are , Have equivalent spatial resolution. For example, it can be determined which of the first data set and the second data set has a higher spatial resolution, and for a higher spatial resolution, the corresponding spatial resolution of the other data set is interpolated. Can be done. Furthermore, by direct calculation of the modified image intensity obtained from the combination of the individual values from the first data set and the second data set and thus the aligned and interpolated data elements, The sets can be combined. In this regard, the direct calculation of the modified image intensity may include the step of arbitrarily weighting the individual values of the aligned and interpolated data elements from the first data set and the second data set. .
[0029]
In addition to its specific affinity for quiescent targets, targeted MRI contrast agents can also exhibit specific affinity for non-quiescent biological components present in the mammalian vasculature. Non-resting biological components present in the mammalian vascular system include, for example, proteins present in the vascular blood pool (eg, human serum albumin, fibrinogen, alpha acid glycoprotein, globulin and lipoprotein). possible.
[0030]
Another object of the present invention is to provide a method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vascular system, wherein both the targeted MRI contrast agent and the vascular MRI contrast agent are provided. Administered to mammals. The method includes administering to the mammal a targeted MRI contrast agent. Targeted contrast agents have specific affinity for stationary targets, and targeted contrast agents can provide contrast enhancement for stationary targets.
[0031]
Static targets in the vasculature can be tissues, biological structures, cells, cell surfaces, and biomacromolecules. In embodiments where the stationary target is a biological structure, the biological structure may be a structure associated with CVD (eg, thrombus, atherosclerotic plaque, atherosclerotic lesion, tumor, and Thromboembolism). Alternatively, the stationary target can be a biopolymer. Examples of biopolymers associated with CVD are lipids, lipoproteins, proteins, polypeptides, and polysaccharides. Where the stationary target is a biopolymer, the biopolymer is typically a protein (eg, fibrin and collagen) that is present at high concentrations in CVD.
[0032]
This targeted MRI contrast agent has a T target of less than 500 ms for stationary targets.1Can be administered at a dose sufficient to produce In other embodiments, the targeted MRI contrast agent has a T target of less than 300 ms or less than 100 ms for stationary targets.1Is administered at a dose sufficient to produce
[0033]
This targeted MRI contrast agent shows specific affinity for stationary targets. In some embodiments, the specific affinity of the targeted MRI contrast agent is less than 50 μM, expressed as a dissociation constant. In another embodiment, the specific affinity is less than 5 μM. In still other embodiments, the specific affinity is less than 0.5 μM.
[0034]
Examples of structures of targeted MRI contrast agents used in the present invention are given below:
[0035]
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Embedded image
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As mentioned earlier, the above structures I-IX are described in U.S. Provisional Application No. 60 / 308,721, "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed July 30, 2001 by Zhang et al. And U.S. Application No. "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed concurrently with this application by Zhang et al., Both of which are incorporated by reference herein in their entirety.
[0040]
According to the method, a vascular MRI contrast agent is also administered to the mammal. Angiographic agents can provide contrast enhancement of the mammalian vasculature. The vascular MRI contrast agent has a post-administration blood T of less than 300 ms.1Can be administered at a dose sufficient to produce Alternatively, the vascular MRI contrast agent may have a post-administration blood T of less than 175 ms or less than 100 ms.1Is administered at a dose sufficient to produce
[0041]
The vascular MRI contrast agent can be an extracellular MRI contrast agent. Examples of such extracellular MRI contrast agents are given below:
[0042]
Embedded image
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Alternatively, the vascular MRI contrast agent can be iron particles, including, for example, iron oxide microparticles (USPIO) and single crystalline iron oxide particles (MION).
[0045]
In yet another embodiment, the vascular MRI contrast agent is a blood pool contrast agent. Some structures of blood pool contrast agents contemplated for use in the present invention are listed below:
Gadomer-17, P760,
[0046]
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Vascular MRI contrast agents can also exhibit specific affinity for non-resting biological components present in the mammalian vascular system. Examples of non-static biological components present in the mammalian vasculature include proteins found in blood and serum (eg, human serum albumin, fibrinogen, alpha acid glycoprotein, globulin, and lipoprotein). Is mentioned.
[0049]
Each of the targeted MRI contrast agents can be administered at a dose of about 0.001 to about 500 μmol / kg (eg, about 0.001 to about 50 μmol / kg, or about 0.001 to about 5 μmol / kg), and The vascular MRI contrast agent can be administered at a dose of about 0.01 to about 300 μmol / kg (eg, about 0.01 to about 30 μmol / kg, or about 0.01 to about 3 μmol / kg). In other embodiments, the targeted MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.001 to about 50 μmol / kg, and the vascular MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.01 to about 30 μmol / kg. You. Alternatively, the targeted MRI contrast agent can be administered at a dose of about 0.001 to about 5 μmol / kg, and the vascular MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.01 to about 3 μmol / kg.
[0050]
Both a vascular MRI dataset containing images of the vascular system and a targeted MRI dataset containing images of the stationary target are acquired. The targeting data set should be acquired at the appropriate time to provide observable levels of contrast enhancement of the stationary target, relative to background blood and tissue enhancement, when the stationary target is present. It is. In some embodiments, the targeted MRI data set is acquired using a spoiled gradient echo sequence.
[0051]
In one embodiment, the targeted contrast agent is administered before the vascular contrast agent, and the targeted MRI dataset is acquired before the vascular MRI dataset. Alternatively, the targeted contrast agent and the vascular contrast agent are administered simultaneously, and the vascular MRI data set is acquired before the targeted MRI data set. In one embodiment, the targeting dataset and the vascular dataset may be acquired in a single MRI session.
[0052]
The targeted contrast agent and the vascular contrast agent can be administered within two hours of each other. Alternatively, the targeted contrast agent and the vascular contrast agent are administered within 30 minutes of each other or within 15 minutes of each other. The vascular MRI contrast agent can be administered as a bolus or by injection. When administered by infusion, infusion times of less than 15 minutes can be used. In other embodiments, infusion times of less than 10 minutes or less than 3 minutes are used.
[0053]
If the targeted MRI dataset indicates the presence of a stationary target, the vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset can be compared to determine the presence of the stationary target in the vascular system. The vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset can also be combined. For example, the vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset can be combined to create a third MRI dataset that includes images of both the stationary target and the vascular system. This third data set may also indicate the location and size of the stationary target in the vascular system, if present. If desired, this third MRI data set may be displayed on a display device to indicate the location and size of a stationary target, if present, in the vascular system.
[0054]
These datasets can be combined by spatially aligning the targeted MRI dataset and the vascular MRI dataset with respect to each other. The combining may also include interpolating the spatial resolution of either the vascular MRI dataset or the targeted MRI dataset, such that the vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset are: It will have an equivalent spatial resolution. In one embodiment, for example, it may be determined whether a vascular MRI dataset or a targeted MRI dataset has a higher spatial resolution; then, for a higher spatial resolution, the corresponding other data The spatial resolution of the set can be interpolated. Further, the combining step is a direct step of modifying the image intensity obtained from the combination of individual values from the vascular MRI data set and the targeted MRI data set and thus the aligned and interpolated data elements. Calculations can be included. In one embodiment, the direct calculation of the modified image intensity comprises the step of randomly weighting the individual values of the aligned and interpolated data elements from the vascular MRI data set and the targeted MRI data set. Is included.
[0055]
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, suitable methods and materials are described below. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control. In addition, the methods, materials, and examples are illustrative only and not intended to be limiting.
[0056]
Commonly used chemical abbreviations not explicitly defined in the present disclosure include The American Chemical Society Style Guide, 2nd edition; American Chemical Society, Washington, D.C. C. (1997); "2001 Guidelines for Authors", J. Am. Org. Chem. 66 (1), 24A (2001); and "A Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science", J. Am. Peptide Sci. 5, 465-471 (1999).
[0057]
The details of one or more embodiments of the invention are set forth in the accompanying drawings and the description below. Other features, objects, and advantages of the invention will be apparent from the description and drawings, and from the claims.
[0058]
(Detailed description)
(Definition)
Specific Affinity As used herein, specific affinity refers to the degree to which a contrast agent, to a greater extent than other compounds, is analyzed for a particular stationary target (one or more organisms that make up the stationary target). (Including biological components). Specific affinity is often determined by the equilibrium dissociation constant KdIs measured by Specific affinity, as used herein, refers to the ability of a particular contrast agent (eg, USPIO or ION) to detect the reticuloendothelial system (RES) and / or the mononuclear phagocyte system (MPS). It does not explicitly mention the mechanisms that are taken up or phagocytosed by cells.
[0059]
Stationary Target A stationary target, as used herein, is a biological component in the mammalian vasculature that defines its position in the vasculature during an MRI session, A biological component that does not undergo significant translation in either the Y or Z axis. Translational movement of a stationary target due to mammalian breathing, intravascular blood flow, movement of the mammalian body, or external pressure applied to the mammal or the mammalian vasculature, all evaluates any movement of the stationary target Should be excluded in cases. At certain times, some stationary targets (eg, thrombi) may be observed to be substantially fixed spatially in the vascular system.
[0060]
Non-Static Target A non-static target, as used herein, is a biological component in the mammalian vasculature that defines the X-axis, Y, A biological component that undergoes significant translational or rotational motion in the axis and the Z axis.
[0061]
Polypeptide As used herein, a polypeptide refers to a chain of amino acids longer than about 3 amino acids, which may include unnatural amino acids, and may be synthesized post-translationally and post-translationally processed It is independent of post-modification and post-synthesis processing.
[0062]
Biopolymer As used herein, biopolymer refers to a polymeric material that is normally naturally formed in biological systems. Certain biomacromolecules can be constructed from a defined set of building subunits, and common functional groups link those subunits (eg, proteins or polypeptides are usually subunits of amino acids (naturally occurring). And amide bonds link their subunits).
[0063]
Biological Structure As used herein, a biological structure is usually constructed from a homogeneous or heterogeneous collection of biological components (covalently or non-covalently linked). , A physical structure present in the mammalian vascular system.
[0064]
Blood Pool Contrast Agent As used herein, the term blood pool contrast agent refers to the amount of extracellular contrast agent in the blood pool volume over a longer period of time than is retained in the blood pool volume. Means the contrast agent that is retained. Blood pool agents can be retained in a blood pool volume for a number of reasons, such as due to molecular size and molecular weight or specific affinity for some components in the blood pool or vascular system.
[0065]
Extracellular contrast agent As used herein, the term extracellular contrast agent refers to a biological component present in the vascular system (such as a biological structure present in the vascular system or a biological component). (Including molecules) and does not show significant specific affinity for the protein and does not remain in the blood volume for a significant length of time.
[0066]
As used herein, the term “Gd” is to mean the ionic form of metallic gadolinium: such ionic forms include Gd (III), Gd3+, Gado and the like. No difference in ionic form is intended.
[0067]
The present invention relates to MRI-based methods and systems useful for diagnosing and clinically assessing the presence, location and size of CVD (eg, thrombus and atherosclerotic lesions) in the vascular system. By using the methods and systems of the present invention, improved anatomical information regarding CVD can be obtained from vascular and targeted MRI images, and clinicians can plan more effective treatment plans It becomes possible.
[0068]
(Use of targeted MRI contrast agent)
Accordingly, it is an aspect of the present invention to provide a method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vasculature. In one embodiment, the method of the invention comprises obtaining two MRI data sets after administration of the targeted MRI contrast agent. Generally, the targeted contrast agent is administered to a mammal (eg, a patient) suspected of having CVD before acquiring the data set.
[0069]
Static targets in the vasculature can be, for example, tissues, biological structures, cells, cell surfaces, and biomacromolecules. Examples of biological structures include CVD, such as thrombus, atherosclerotic plaque, atherosclerotic lesion, tumor and thromboembolism. Alternatively, the stationary target can be a biopolymer. Examples of biomacromolecules include lipids, lipoproteins, proteins, polypeptides and polysaccharides. When the biopolymer is a protein, the biopolymer can be a protein that typically is present at higher concentrations in CVD, including, for example, fibrin and collagen.
[0070]
According to one embodiment of the method, the targeted MRI contrast agent is administered to a mammal. Targeted MRI contrast agents have a specific affinity for stationary targets, and targeted MRI contrast agents can also provide contrast enhancement for both stationary targets and the mammalian vasculature. In one embodiment, the specific affinity of the targeted MRI contrast agent for a stationary target is less than 50 μM, expressed as a dissociation constant. Alternatively, the specific affinity of the targeted MRI contrast agent for a stationary target is less than 5 μM or less than 0.5 μM, expressed as a dissociation constant.
[0071]
Some targeted MRI contrast agents contemplated for use in the present invention include stasis containing biological components or structures present in CVD, such as thrombus, plaques, or atherosclerotic lesions. It has specific affinity for the target, including: WO 01/08712 and WO 01/09188, which are incorporated by reference herein in their entirety. Fibrin-binding contrast agents; Lanza et al., Acad. Radiol. 5 (Supplement 1): S173-S176 (1998) and a fibrin-targeted contrast agent described in Yu et al., Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000); Johansson et al., J. Am. Mag. Res. Imaging 13: 615-618 (2001); platelets targeting particles; α of Sippins et al., Nature Medicine 4 (5): 623-626 (1998).Vβ3Integrin targeting agents; Sipkins et al. Neuroimmunol. 104: 1-9 (2000); ICAM-1 targeting agent; macrophages targeting against plaques or infections, as described in Moore et al., JMRI 7: 1140-1145 (1997); Weissleder et al., Radiology. 181: 245-249 (1991); anti-myosin agents for myocardial infarction; Kornguth et al. Neurosurg 66: 8980906 (1987); lymphocyte-specific agents; Schmitz et al., Investigative Radiology 35 (8): 460-471 (2000) plaque targeting agent; and Ruehm et al., Circulation: 415-422 (June 2001). 23) plaque targeting agent.
[0072]
In particular, some structures of targeted MRI contrast agents contemplated for use in the methods of the invention include the following:
[0073]
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
and
[0078]
Embedded image
As indicated above, the above structures I-IX are disclosed in U.S. Provisional Application No. 60 / 308,721, "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed July 30, 2001 by Zhang et al. And U.S. Application No. "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed concurrently herewith with Zhang et al., Both of which are incorporated by reference herein in their entirety.
[0080]
The dose of targeted MRI contrast agent administered to a mammal can typically be much lower than the usual amount of MRI contrast agent used for vascular imaging. In order to obtain a fully enhanced vascular image, the targeted MRI contrast agent requires less than 500 ms of blood T1(I.e., the water proton relaxation time of the blood) should be administered at a dose sufficient to produce. Alternatively, the targeted MRI contrast agent has a post-administration blood T of less than 300 ms.1Or a blood T after administration less than 175 ms1Is administered at a dose sufficient to produce Typically, the targeted MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.001 to about 500 μmol / kg. In other embodiments, the dose is about 0.001 to about 50 μmol / kg, or about 0.001 to about 5 μmol / kg.
[0081]
At various times after administration of the targeted MRI contrast agent, a first MRI data set of images of the vascular system is acquired. Subsequently, a second MRI data set of the image of the stationary target is acquired. This second MRI data set is acquired at the appropriate time to provide observable levels of contrast enhancement of the stationary target relative to background blood and tissue enhancement when stationary targets are present. Is done. The time at which the first and second data sets are acquired depends on the concentration of the targeted contrast agent in the blood, the rate of penetration of the targeted contrast agent into the stationary target, and the specificity of the targeted contrast agent relative to the stationary target. Depends on affinity. Such parameters, if not provided for the particular contrast agent used, can be determined by a preliminary optimization procedure that includes administering the agent and imaging the subject over time. Can be determined. In some embodiments, the preferred time to image the target is when the signal intensity at the target is near its peak or when there is maximum contrast enhancement relative to background blood and tissue enhancement. It is.
[0082]
Various MRI image acquisition parameters may be used depending on the patient's body region to be visualized, as well as the desired field of view of the vascular system and the composition of the stationary target. These parameters include magnetic resonance (MR), pulse sequence specified for relaxation time, repetition time (TR), echo time (TE), flip angle, desired resolution and dimensions for the image, and field of view. obtain.
[0083]
A pulse sequence is a sequence of RF pulses used to disrupt the nuclear orientation of the atoms being imaged. After the pulse sequence has passed through the patient, the nuclei return to alignment with the external magnetic field, and in doing so, re-emit high frequency energy as a signal, which is detected by the receiver coil and ultimately The generated MRA image is generated. Relaxation time is the time required for the nucleus to return to its normal position. Several types of relaxation times are available, each producing different magnetization properties and states. A typical relaxation time is T1, T2, And T2 *Is mentioned. Finally, the repetition time (TR) specifies the time interval between the application of each RF pulse, the echo time (TE) is the time between the excitation pulse and the re-emitted echo, and the flip angle Is the angle at which the nucleus has moved from its normal position.
[0084]
The pulse sequence parameters should be selected to specify a pulse sequence that makes the blood vessels and vascular system appear bright. Blood T1For contrast agents that shorten (eg, make blood appear brighter), these sequences include T1Load (T1 weighted, spoiled gradient echo, or fast gradient echo. In one contemplated embodiment, the second MRI data set may be acquired using a spoiled gradient echo sequence. The choice of TR, TE and flip angle depends on the pulse sequence. For example, Prince (US Pat. No. 5,417,213) describes special parameters for bright blood imaging. For contrast agents that make blood appear dark due to susceptibility effects (eg, certain iron particle based agents), the appropriate T2 *A weighted imaging protocol should be used. It should be understood by those skilled in the art that many variations of the pulse sequence may be used.
[0085]
In one embodiment, the targeted MRI contrast agent has a T of a stationary target of less than 500 ms.1Is administered at a dose sufficient to produce Alternatively, the targeted MRI contrast agent has a T target of less than 300 ms for stationary targets.1Or a T of a stationary target of less than 100 ms1Is administered at a dose sufficient to produce
[0086]
Generally, the vasculature dataset and the stationary target dataset are acquired over a short period of time from each other. For example, the two data sets may be acquired during a single MRI session, in which the subject's mammal remains in the same position within the MRI scanner. In one embodiment, this single MRI session lasts for less than 6 hours. Alternatively, this single MRI session may last for less than 4 hours, or less than 2 hours, or less than 1 hour.
[0087]
Then, if the second MRI data set indicates the presence of a stationary target, the first and second MRI data sets are compared to determine the presence of the stationary target in the vascular system. In one embodiment, the first MRI dataset and the second MRI dataset are displayed on a display device (eg, side by side or sequentially in any order) and visually compared. Is done.
[0088]
Alternatively, the first and second MRI data sets may be combined to generate a third MRI data set that includes images of both the stationary target and the vascular system. The first MRI dataset and the second MRI dataset may be combined by spatially aligning the first MRI dataset and the second MRI dataset with respect to each other. The combining step may further include interpolating the spatial resolution of the first MRI data set or the second MRI data set, such that the first MRI data set and the second MRI data set are , Have equivalent spatial resolution. For example, it can be determined which of the first data set and the second data set has a higher spatial resolution, and for a higher spatial resolution, the corresponding spatial resolution of the other data set is interpolated. Can be done. Furthermore, by direct calculation of the modified image intensity obtained from the combination of the individual values from the first data set and the second data set and thus the aligned and interpolated data elements, The sets can be combined. In this regard, the direct calculation of the modified image intensity may include the step of arbitrarily weighting the individual values of the aligned and interpolated data elements from the first data set and the second data set. .
[0089]
The third data set may indicate the position of the stationary target in the vasculature, if present. If desired, this third MRI data set may be displayed on a display device to indicate the location of a stationary target in the vascular system. This third MRI dataset may also indicate the size and number of stationary targets in the vascular system.
[0090]
Using software methods, the stationary target image and the vascular system image may be combined together into a third MRI dataset that includes the stationary target and vascular system present in a single image. In one embodiment, the software method performs the following steps: (1) If the two datasets are not explicitly aligned, the first dataset and the second dataset (2) If the datasets have different spatial resolutions, the lower resolution datasets are compared to the spatial resolutions of the higher resolution datasets. Interpolating; (3) direct modification of image intensities resulting from a combination of individual values from the first and second data sets and thus interpolated elements from the interpolated elements; Creating a third data set that is the result of the calculation; and (4) displaying the third data set to display the stationary target and its size. And shape, and generating a single image related vascular system image and relative position. Thus, the combined images aid in visualization of the target and allow for diagnosis and further therapeutic intervention.
[0091]
The step of aligning is performed to align the anatomical structures displayed in the image volume, which image volumes do not necessarily occupy the same area, even if they occupy the same area in separate image volumes. It does not have to be occupied. If the images are absolutely registered (ie, the patient (mammal) has not been moved and the MRI scan has been performed in the same imaging session), the appropriate anatomical It may not be necessary to manipulate the data volume for accurate alignment. However, if the patient moves, or if the image volume has been acquired in a separate imaging session, registration is a mandatory step. The particular method of aligning the two datasets depends on how the second dataset was created. Specific algorithms for performing this alignment are well documented and well known to those skilled in the art. For continuous MR acquisition, a simple conversion using the information contained in a standard DICOM header may be sufficient. In other cases, alignment using commercially available packages may be required to provide the desired accuracy. Similarly, if it is necessary to interpolate the lower resolution data relative to the spatial resolution of the higher resolution data set, any commonly accepted interpolation algorithm may be applied.
[0092]
After the two sets have been interpolated to the same spatial resolution, these data sets are combined and aligned from the first and second data sets and the individual values from the interpolated elements A third data set may be created that is a direct calculation of the modified image intensity obtained from the combination of. The two data sets are described by Stefanicik et al. In U.S. patent application Ser. Or by using other algorithms available for registering and superimposing two images created by the MRI machine, such as those described in US Pat. Can be
[0093]
In addition to the specific methods and algorithms described above, there are a variety of other ways to combine data sets in a meaningful way to generate images that may be medically useful. In addition to simply displaying images side-by-side, these include techniques for minimizing deviations (eg, Woods, RP, SR Cherry and JC Mazziotta, Rapid Automated Algorithm for Aligning PET Resizing PEGs). (Journal of Computer Assisted Tomography, 1992.16 (4): 620-633) or by aligning based on a reference identity that is common to both the vascular and targeting phases. It can be spatially aligned (to interpolate motion). Alternatively, these data sets can be combined to generate a single composite image containing information of both the vascular system and stationary targets. This combination may be performed using a grayscale image by combining the various weights of the two images together; for example, the stationary target may be scaled to be about twice as bright as the vascular image . One example of such a variable weighting is the following equation:
Image (x, y) = a (targeted image (x, y)) + b (vascular image (x, y))
Here, a and b are selected automatically based on the histogram or semi-automatically using target selection from the underlying image. Alternatively, the combination of data sets may use color mapping that maps the information of the set of stationary target images superimposed on the set of vascular images to the appropriate color code.
[0094]
A third data set includes markers to indicate the location in the vascular system (eg, in an artery or vein) where the stationary target is present and its location relative to an anatomical landmark (eg, a branch point in a blood vessel). Used as a point. The third data set may also identify the number of stationary targets, their size, and their shape. The third data set may be displayed in combination with the rendering of the vascular system to generate the exact location of the target, and its size and shape.
[0095]
In a standard implementation using MRI data, one examines the data set in its native acquisition modality (ie, a planar image of an acquired slice of the individual) or projects the total data volume onto a representative set of two-dimensional images. Use visualization algorithms to do this. The latter method of visualization has two main algorithmic methods commonly used in MRI: maximum intensity projection (MIP) and volume rendering (VR). Each of these algorithmic methods calculates a display image of that data capacity by methods well described in the scientific literature. These visualization methods are commonly available on many image inspection workstations.
[0096]
For size-based images, such as those typically obtained in MRI, the displayed image is calculated by these algorithms using the size of each voxel; thus, the resulting displayed image is primarily It depends on the difference in intensity in the MRI data volume. The combined data volume (third data set) is created to create intensity differences between related structures identifiable by these algorithms, thereby providing an output image that simultaneously shows the structures in question.
[0097]
In addition to its specific affinity for stationary targets, targeted MRI contrast agents can also exhibit specific affinity for non-static biological components present in the mammalian vasculature. Non-resting biological components present in the mammalian vascular system include, for example, proteins present in the vascular blood pool (eg, human serum albumin, fibrinogen, alpha acid glycoprotein, globulin, and lipoproteins). possible.
[0098]
Referring to FIG. 1, there is shown a flow chart using the system and method of the present invention to improve the visualization of stationary targets in the vascular system. In
[0099]
After administering the targeted contrast agent to the patient, a first data set is acquired at step 21 to generate an image of the vascular system. At
[0100]
In
[0101]
In
[0102]
In
[0103]
FIG. 1 also illustrates an alternative embodiment of the method of the present invention, wherein a second contrast agent (eg, a vascular MRI contrast agent) is added at any time after administration of the targeted MRI agent. Administered to a mammal (eg, a patient). Such an embodiment is such that a specific dose of the targeted MRI contrast agent may itself require the blood T1Can be used if it is too low to induce a sufficient change in
[0104]
(Use of targeted MRI contrast agent and vascular MRI contrast agent)
It is another object of the present invention to provide a method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vasculature, in which both a targeted MRI contrast agent and a vascular MRI contrast agent are provided. Is administered to the mammal, and a vascular MRI dataset and a targeted MRI dataset are acquired. For example, a specific dose of a targeted MRI contrast agent may reduce the blood T required to obtain an acceptable vascular system image.1If too low to elicit a sufficient change in (see discussion above), additional vascular contrast agent may be added before, in addition to, or It can be administered either after injection of the agent.
[0105]
The order of administration of the two agents varies and depends on the choice of contrast agent used. Variables include the rate of vascular agent blood clearance and the rate of static target binding by the targeted contrast agent. If the vascular contrast agent is cleared relatively slowly from the blood and the targeting agent is rapidly localized, the vascular contrast agent should be administered second. If the angiographic agent is cleared rapidly from the blood and the targeting agent is localized for a relatively short period of time, the two agents can be administered simultaneously. Alternatively, if the targeting agent requires an extended period of time to localize, the vascular contrast agent may be administered before the targeting agent.
[0106]
In some embodiments, it is preferable to obtain a data set corresponding to the targeted data set before a data set corresponding to the vascular system. Because, in general, a vasculature with enhanced contrast returns to normal imaging ("brightness") levels, the stationary target loses its contrast enhancement due to the presence of the targeted contrast agent This is because it takes a longer time than the time required to perform.
[0107]
The time to acquire vascular and targeted datasets depends on the concentration of the targeted contrast agent in the blood, the rate of penetration of the targeted contrast agent into the target, and the affinity of the targeted contrast agent for the target I do. The time to acquire the data set is usually when the signal intensity at the stationary target is near its peak, or when the contrast enhancement for background blood and tissue is at the observable or its highest level.
[0108]
The stationary target dataset contains the short T of the stationary target when the targeting agent is bound to the stationary target.1
Can be obtained using a pulse sequence using For example, WO 01/08712 discloses using a spoiled gradient echo sequence with TR = 36, TE = 5 and a flip angle of 30 ° to image a thrombus located in the jugular vein of a rabbit. ing. The targeting agent is T2Or T2 *When based on iron particles or some preparations that cause shortening of the target, an appropriate sequence is selected to make the target over- or under-intensified. For example, Schmitz et al. Used a 3D fast low angle shot gradient echo sequence (TR = 41, TE = 11, and flip angle = 15 °) to image atherosclerotic plaques, including USPIO. .
[0109]
The dose of the targeted contrast agent administered to a mammal (eg, a patient) depends on the agent itself and its specific affinity for stationary targets, the patient's health history, age, weight, gender, genetic structure, and physical condition, As well as other factors, such as the estimated size, location and number of stationary targets to be visualized. If the targeted contrast agent shows a very high specific affinity for its target, the targeted contrast agent can be administered at a relatively low dose. Dosage will ultimately be determined by the practitioner after experimental determination of the various dosages according to the imaging described herein. Suggested doses for representative agents with affinity for fibrin clots to visualize thrombus in the vascular system are given in WO 01/08712, which is hereby incorporated by reference in its entirety. ). In some embodiments, the targeted MRI contrast agent has a T1Can be administered at a dose sufficient to produce In other embodiments, the targeted MRI contrast agent has a T of a stationary target of less than 300 ms or less than 100 ms.1Is administered at a dose sufficient to produce
[0110]
A quiescent target in the vascular system can be a tissue, a biological structure, a cell, a cell surface, or a biopolymer. In embodiments where the stationary target is a biological structure, the biological structure may be a structure associated with CVD, such as a thrombus, atherosclerotic plaque, atherosclerotic lesion, tumor, or Thromboembolism, etc.). Alternatively, the stationary target can be a biopolymer. Examples of biopolymers associated with CVD are lipids, lipoproteins, proteins, polypeptides, and polysaccharides. Where the stationary target is a biopolymer, the biopolymer is typically a protein (eg, fibrin and collagen) that is present at high concentrations in CVD.
[0111]
As described above, the method includes administering a targeted MRI contrast agent to the mammal. Targeted contrast agents have specific affinity for stationary targets, and targeted contrast agents can provide contrast enhancement for stationary targets. Targeted MRI contrast agents show specific affinity for stationary targets. In some embodiments, the specific affinity of the targeted MRI contrast agent is less than 50 μM, expressed as a dissociation constant. In another embodiment, the specific affinity is less than 5 μM. In still other embodiments, the specific affinity is less than 0.5 μM.
[0112]
Compounds or compositions suggested for use as targeted contrast agents for use in the methods of the invention disclosed herein are described in WO 01/08712, which is hereby incorporated by reference in its entirety. And US Provisional Application No. 60 / 308,721, filed July 30, 2001 by Zhang et al. (Assigned to EPIX Medical Inc.), entitled "Peptide-Based Multimeric". Targeted Contrast Agents "and U.S. Application No." Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents "filed concurrently with this application by Zhang et al. Both, in their entirety, a compound or composition disclosed to) incorporated herein by reference.
[0113]
Other targeted contrast agents contemplated for use in the present invention include the following: Lanza et al., Acad. Radiol. 5 (Supplement 1): S173-S176 (1998) and a fibrin-targeted contrast agent described in Yu et al., Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000); Johansson et al., J. Am. Mag. Res. Imaging 13: 615-618 (2001); platelets targeting particles; α of Sippins et al., Nature Medicine 4 (5): 623-626 (1998).Vβ3Integrin targeting agents; Sipkins et al. Neuroimmunol. 104: 1-9 (2000) ICAM-1 targeting agent; macrophage targeting factor for plaques or infections as described in Moore et al., JMRI 7: 1140-1145 (1997); Weissleder et al., Radiology 181: 245-249 (1991); antimyosin agents for myocardial infarction; Kornguth et al. Neurosurg 66: 8980906 (1987); lymphocyte-specific agents; Schmitz et al., Investigative Radiology 35 (8): 460-471 (2000) plaque targeting agent; and Ruehm et al., Circulation: 415-422 (June 2001). 23) plaque targeting agent, all of which are incorporated herein by reference in their entirety.
[0114]
Specific examples of targeted MRI contrast agents used in the methods of the invention are listed below:
[0115]
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and
[0120]
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According to the method, a vascular MRI contrast agent is also administered to the mammal. Angiographic agents can provide contrast enhancement of the mammalian vasculature. In principle, suitable MRI contrast agents for use in imaging the vascular system include those that are currently commercially available or are in clinical development (extracellular contrast agents, particulate iron oxide contrast agents). (Eg, USPIO and ION) and blood pool contrast agents. In general, a contrast agent containing gadolinium (III) (“Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications”, P. Caravan et al., Chem. Rev. 992.393. ), Which is incorporated by reference herein in its entirety). Because they are non-toxic at the high doses required for imaging.
[0122]
The vascular MRI contrast agent has a post-administration blood T of less than 300 ms.1Can be administered at a dose sufficient to produce Alternatively, the vascular MRI contrast agent may have a post-administration blood T of less than 175 ms or less than 100 ms.1Is administered at a dose sufficient to produce
[0123]
Some examples of extracellular contrast agents contemplated for use in the methods of the invention include ProHanceTMAgents known to those skilled in the art, such as (Bracco SpA) and Magnevist (Schering AG). Some structures of extracellular MRI contrast agents intended for use in the methods of the invention are listed below:
[0124]
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Although gadolinium-based agents are generally contemplated, iron oxide particle contrast agents can also be used to enhance the vasculature (via negative contrast). Such agents include microparticles of iron oxide (USPIO) or monocrystalline iron oxide particles (MION). These latter drugs are taken up by both the reticuloendothelial system (RES) and the mononuclear phagocyte system (MPS) and are active in liver, spleen, lung and macrophage activity (eg, atherosclerotic lesions). ) Is the iron oxide particles that give rise to the distribution in. Examples include the drug FerridexTM(Advanced Magnetics, Inc.).
[0127]
With respect to blood pool contrast agents intended for use in the methods of the invention, examples include agents that are commercially available or are in development or in clinical trials (MultiHance).TM(Bracco SpA); MS-325 (EPIX Medical Inc.); EovistTM(Schering AG)) and the contrast agents disclosed in U.S. Patent Nos. 5,798,092 and 5,695,739; and 5,733,528.
[0128]
It should be noted that the blood pool is a mobile, mobile tissue that has a large total volume (eg, about 3 liters of plasma capacity in adult humans). The blood pool is also filtered through other organs such as the liver, kidney, spleen, and lung, which affects its volume and distribution and the size of blood vessels that can be imaged in those organs. Both extracellular and blood pool contrast agents are distributed throughout the vascular space, but neither are designed to directly image stationary targets in the mammalian vasculature, and Shows no specific affinity for quiescent targets. For general information on “Blood Pool” MRI contrast agents, see “Blood Pool Contrast Agents for Cardiovascular MR Imaging”, L.M. J. M. Kroff et al., JMRI 10, 395-403 (1999), which is incorporated herein by reference, and "The Future of Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Angography: Are Blood Pool Agents. Muehler Invest. Radiol. 33, 709-714 (1998), which is also incorporated herein by reference.
[0129]
Other examples of blood pool contrast agents contemplated for use in the present invention include: MP-2269 (Mallinckrodt, Inc.) and disclosed in US Pat. No. 5,888,576. Contrast agents; Contrast agents disclosed in PCT Publication Nos. WO 95/28179 and WO 96/23526, which are incorporated herein by reference in their entirety; P760 (Geurbet); Gadomer-17.TM(Schering AG) and U.S. Patent Nos. 5,876,698, 5,820,849, 5,681,543, 5,650,136 and 5,364,614. A contrast agent disclosed in US Pat.TM(Nycomed Amersham) and contrast agents disclosed in PCT Publications WO 96/09840 and WO 9725073; and B22956 / 1 (Bracco SpA) and PCT Publications WO 00/30688, WO 98/05625, WO 98/05626, WO 95 /. Contrast agents disclosed in US Pat. No. 3,274,541, WO 98/38738, WO 95/32741 and US Pat. No. 5,649,537.
[0130]
In particular, specific blood pool contrast agent structures contemplated for use in the present invention include the following:
[0131]
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Vascular MRI contrast agents can also exhibit specific affinity for non-resting biological components present in the mammalian vascular system. Examples of non-resting biological components present in the mammalian vasculature include proteins present in blood and serum (eg, human serum albumin, fibrinogen, alpha acid glycoprotein, globulin and lipoproteins). ).
[0134]
The dose of a vascular MRI contrast agent can be influenced by the method of injection and the rate of clearance of the agent from the blood pool. For example, bolus injections (single injections, which are then distributed throughout the blood pool over time) or short-term fast injections typically decrease with a dipolarized decay This causes blood levels of vascular contrast agents to develop. T1Change or T2Since the change is a function of the contrast agent concentration,1Or T2A large change in is typically encountered at the highest contrast agent concentrations, which results in a high degree of contrast. As a result, a convenient time to image the blood pool (and thus the vascular system) is shortly after vascular MRI agent administration when blood concentrations are high and clearance is minimal. . For example, during a “dynamic” contrast MRA, imaging is performed immediately after a bolus injection of a contrast agent (eg, MS-325) designed to image the blood pool.
[0135]
Generally, each targeted MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.001 to about 500 μmol / kg (eg, about 0.001 to about 50 μmol / kg, or about 0.001 to about 5 μmol / kg). And the vascular MRI contrast agent can be administered at a dose of about 0.01 to about 300 μmol / kg (eg, about 0.01 to about 30 μmol / kg, or about 0.01 to about 3 μmol / kg). . In other embodiments, the targeted MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.001 to about 50 μmol / kg, and the vascular MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.01 to about 30 μmol / kg. You. Alternatively, the targeted MRI contrast agent can be administered at a dose of about 0.001 to about 5 μmol / kg, and the vascular MRI contrast agent is administered at a dose of about 0.01 to about 3 μmol / kg.
[0136]
In this method, both a vascular MRI dataset and a targeted MRI dataset containing images of the vascular system are acquired. The targeting data set should be acquired at the appropriate time to provide observable levels of contrast enhancement of the stationary target, relative to background blood and tissue enhancement, when the stationary target is present. It is. In some embodiments, the targeted MRI data set is acquired using a spoiled gradient echo sequence.
[0137]
In one embodiment, the targeted contrast agent is administered before the vascular contrast agent, and the targeted MRI dataset is acquired before the vascular MRI dataset. Alternatively, the targeted contrast agent and the vascular contrast agent are administered simultaneously, and the vascular MRI data set is acquired before the targeted MRI data set. The targeting data set and the vascular data set can be acquired in a single MRI session, in which the mammal (eg, patient) is pinned in the MRI machine.
[0138]
The targeted contrast agent and the vascular contrast agent can be administered within two hours of each other. Alternatively, the targeted contrast agent and the vascular contrast agent are administered within 30 minutes of each other or within 15 minutes of each other. The vascular MRI contrast agent can be administered as a bolus or by injection. When administered by infusion, infusion times of less than 15 minutes can be used. In other embodiments, infusion times of less than 10 minutes or less than 3 minutes are used.
[0139]
If the targeted MRI dataset indicates the presence of a stationary target, the vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset can be compared to determine the presence of the stationary target in the vascular system. The vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset can also be combined. For example, the vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset can be combined to create a third MRI dataset that includes images of both the stationary target and the vascular system. This third data set may also indicate the location and size of the stationary target in the vascular system, if present. If desired, this third MRI data set may be displayed on a display device to indicate the location and size of a stationary target, if present, in the vascular system.
[0140]
These datasets can be combined by spatially aligning the targeted MRI dataset and the vascular MRI dataset with respect to each other. The combining may also include interpolating the spatial resolution of either the vascular MRI dataset or the targeted MRI dataset, such that the vascular MRI dataset and the targeted MRI dataset are: It will have an equivalent spatial resolution. In one embodiment, for example, it may be determined whether a vascular MRI dataset or a targeted MRI dataset has a higher spatial resolution; then, for a higher spatial resolution, the corresponding other data The spatial resolution of the set can be interpolated. Further, the combining step is a direct step of modifying the image intensity obtained from the combination of individual values from the vascular MRI data set and the targeted MRI data set and thus the aligned and interpolated data elements. Calculations can be included. In one embodiment, the direct calculation of the modified image intensity comprises variably weighting the individual values of the aligned and interpolated data elements from the vascular MRI data set and the targeted MRI data set. Is included.
[0141]
(Data display)
In a standard implementation using MR data, one examines the data set in its raw acquisition mode (ie, a planar image of each acquired slice) or projects the total data volume onto a representative set of two-dimensional images. Use visualization algorithms to do this. The latter visualization method has two main algorithmic methods commonly used in MRI: maximum intensity projection (MIP) and volume rendering (VR). Each of these algorithms computes a display image of its data capacity by methods well described in the scientific literature. These visualization methods are commonly available on many image inspection workstations.
[0142]
For size-based images, such as those typically obtained in MRI, the displayed images are calculated by these algorithms using the size of each voxel; thus, the resulting displayed images are primarily MRI data Depends on the difference in strength in volume. The combined data volume (third data set) is created to create intensity differences between related structures identifiable by these algorithms, thereby providing an output image that simultaneously shows the structures in question.
[0143]
In particular, one example of a display format is a standard grayscale MIP, where the stationary target has the highest general intensity, the vascular system has a medium general intensity, and the surrounding tissue has a lower general intensity. Having. An extension of this approach is to assign a color code to a band of specific intensity and identify structures based on their color and intensity, or exclusively based on that color, for intensity differences in grayscale MIPs. enable. Another display method is a VR display of the data, where the stationary target has the highest intensity, the vascular system has a medium general intensity, and the surrounding tissue has a low general intensity. Changes in the VR display include color coding some or all of the intensity regions for differential visualization and / or controlling the alpha channel (opacity) of a band of a particular intensity. Control of color and / or α is a common VR setting and is well known to those skilled in the art.
[0144]
A third example of a display of a dataset is a planar visualization of an acquired slice. In this case, the displayed image is a series of images showing the acquired anatomical region. The intensity of the combined image can also be divided into high intensity, medium intensity, and low intensity for each of the primary structures being visualized. Color coding and / or contrast / intensity manipulation provide various embodiments of the displayed image results.
[0145]
A fourth example of displaying output data is known as multi-planar reform (MPR). MPR generally displays image data in a planar manner; however, the thickness, orientation and spacing of the regions to be visualized, and the manner in which voxel elements are combined into an output image can vary. MPR utilizes the concept of intensity differences and color coding outlined above to identify stationary targets with identifiable colors and / or intensities in a manner very similar to the manner outlined in the previous three examples. An image may be provided having elements, vasculature elements, and surrounding tissue.
【Example】
[0146]
(Example)
Example 1 In Vivo Protocol Using a Vascular Agent, Then Using a Targeting Agent
One procedure for in vivo imaging of stationary targets (eg, thrombus) in the vascular system using vascular agents (eg, extracellular contrast agents or blood pool agents) and targeted contrast agents is as follows: The procedure is as follows: Anesthetize a 600 g guinea pig (Hartley male). An incision is made in the throat and one of the jugular veins is isolated. A 1 cm section of the jugular vein is isolated using a vascular clamp. Freshly drawn blood (50 μL) from the animal is mixed with human thrombin (50 μL, 4 units) and injected into the clamped segment of the vein. Four minutes after injection, the clamp is removed and the thrombus is aged for 30 minutes. The extracellular contrast agent, 100 μmol / kg GdDTPA (Magnevist®) is injected and the pharyngeal region of the guinea pig is imaged using the following pulse sequence on a GE Medical Systems 1.5T MRI: T1 Weighted SPGR, TE = 3.1, TR = 22, flip angle = 40 ° (or inject blood pool contrast agent). There was some enhancement of the vasculature immediately following GdDTPA injection, but no enhancement of thrombus after GdDTPA injection. After 30 minutes, GdDTPA is cleared from the blood and a static target (thrombus) targeted MRI agent is injected at a dose of 6 μmol / kg. The thrombus looks brighter than the blood and vasculature, and this bright image slowly fades over time by the 60th minute after injection of the targeting agent. The implicitly aligned data was combined and visualized using an Algotec Provisioning workstation to indicate the location of the enhanced thrombus in the vascular system as follows:
-Using Archives Manager, select a series of vascular images as Series 1 (Series 1) and then select a series of stationary target images as Series 2 (Series 2);
-Under the "Processing" menu, select "Combine Images";
-In the pop-up menu, select 2 for "Images to Combine";
-In the pop-up menu, enter the appropriate values for Series 1 (Series 1) and Series 2 (Series 2);
Perform the image combination and save the image in the desired location.
[0147]
Example 2 In Vivo Protocol for Using Targeted MRI Contrast Agent to Image Vascular System and Stationary Target
The procedure for in vivo imaging of vascular and stationary target thrombi using a thrombus-targeting contrast agent is as follows: Anesthetize a 600 g guinea pig (Hartley male). An incision is made in the throat and one of the jugular veins is isolated. A 1 cm section of the jugular vein is isolated using a vascular clamp. Freshly drawn blood (50 μL) from the animal is mixed with human thrombin (50 μL, 4 units) and injected into the clamped segment of the vein. Four minutes after injection, the clamp is removed and the thrombus is aged for 30 minutes. A thrombus-targeted contrast agent as described herein (10 μmol / kg, 40 μmol Gd / kg) is delivered to the carotid artery via a catheter, and the animal is subjected to GE Medical Systems 1.5T MRI. Image using the following pulse sequence: T1-weighted SPGR, TE = 3.1, TR = 22, flip angle = 27 °. Initially, blood appears brighter than thrombus. Over time, the signal in the blood decays, while the signal intensity in the thrombus persists. As a result, the thrombus appears brighter than the blood. The implicitly aligned early phase vasculature data and late acquired data showing thrombopotentiation were combined and visualized using an Algotec Provision workstation, and vascularized as described above. 2 shows the location of the enhanced thrombus in the system.
[0148]
(Example 3: Analysis of signal intensity in vascular system and stationary target when only targeting agent is used)
FIG. 2A shows signal intensity (function of concentration) at a stationary target and vasculature versus time when a targeted contrast agent was used to image both the vascular system and the stationary target. The graph shows that immediately after injection of the targeted contrast agent, no significant concentration of the contrast agent present in the thrombus, which is a stationary target, was observed, and after a period of time, the concentration of the targeted contrast agent in the stationary target was increased. Is shown. This period depends on the rate of penetration of the drug into the stationary target and the specific affinity of the drug for the stationary target. The concentration of the targeting agent at the stationary target then decreases. Thus, the signal intensity at the stationary target increased, reached a maximum, and then decreased. One preferred time to acquire an image of a stationary target is when the signal intensity at the stationary target is near its peak and the signal intensity from the targeting agent in other surrounding tissues is at a minimum.
[0149]
In practice, targeted contrast agents are present simultaneously in blood (the vascular system (eg, veins)) and stationary targets. If the imaging dataset is acquired shortly after injection, the signal intensity of the blood is comparable to or higher than the signal intensity of the stationary target. This graph shows the signal enhancement of this vasculature before significant enhancement of the stationary target. This initial dataset provides angiograms (images of the vascular system). Since the stationary target in such an image can be obscured by bright blood vessels around the stationary target, this image alone is not the optimal image for detecting the stationary target. As shown in the graph, a second set of imaging data is acquired when the signal in the blood is approaching the baseline level but the signal intensity of the stationary target is still high, as shown in the graph. The contrast of the target is higher. This second imaging dataset images a stationary target. By comparing the two data sets, the relationship between the target and the vascular system is better confirmed.
[0150]
Example 4 Analysis of Signal Intensity in Vascular System and Stationary Target Using Vascular Agent and then Targeting Agent
FIG. 2B shows a graph showing signal intensity (a function of concentration) at a stationary target and vasculature over time when a targeted contrast agent is administered to a patient following administration of a vascular agent. According to this graph, immediately after injection of the targeted contrast agent, no significant intensity of the stationary target (thrombus) due to the targeted contrast agent present in the stationary target is seen, and after a certain period of time, the targeted It indicates that the concentration of the agent has been increased. This period depends on the rate of penetration of the drug into the stationary target and the specific affinity of the targeting agent for the stationary target. At this point, the concentration of the targeting agent in the stationary target has decreased. Thus, the signal intensity of the stationary target increased, reached a maximum, and then decreased. One preferred time for imaging a stationary target is when the signal intensity at the stationary target is near its peak and the signal intensity from the targeting agent in other surrounding tissues is at a minimum.
[0151]
In practice, targeted contrast agents are simultaneously present in the vascular system (eg, veins) and stationary targets. However, due to the low dose of the targeted contrast agent administered, the signal intensity of the blood may be too low to produce a clear image of the vascular system. Whether the extracellular contrast agent or blood pool contrast agent is administered to the patient prior to administering the targeted contrast agent to the patient, or is administered to the patient in combination with administering the targeted contrast agent to the patient , Or administered to a patient after administering the targeted contrast agent to provide an image of the vascular system. In the graph shown, the vascular agent has been administered prior to injection of the targeted contrast agent. An image of the vasculature can be acquired while the signal intensity of the vasculature is enhanced due to the presence of the vasculature. After clearance of the vascular agent and concomitant reduction in vasculature signal enhancement, the targeting agent was then injected to image the stationary target.
[0152]
(Example 5: Embodiment of a method for combining data sets)
Referring now to FIG. 3, a flowchart is described for combining a data set corresponding to a vascular contrast image with a data set corresponding to a targeted contrast image to create a third data set. The mathematical symbols referred to in this flowchart are as follows:
A: Data set showing contrast enhanced vasculature;
T: dataset showing contrast enhanced stationary target (eg, thrombus);
O: output data set;
α, β: scaling factors for datasets combined to create output dataset O;
a: Subset of A consisting exclusively of contrast-enhanced vascular signals. This subset can be determined by any desired post-processing method.
[0153]
t: Subset of T consisting exclusively of contrast-enhanced stationary target (eg, thrombus) signals. This subset can be determined by any desired post-processing method.
[0154]
b: Any subset of A or T, consisting exclusively of structures of either the stationary target or the vascular system. This subset can be determined by any desired post-processing method.
[0155]
Each of the sets of a, b, t, A, T, and O has the same magnitude (ie, they are interpolated and aligned as needed, as described above).
[0156]
In
(I) O = αA + βT
(II) Oi= Max (αA, βT).
[0157]
In this equation, α and β are predetermined variable weighting factors. In Equation I, the output data set O is generated with conventional arithmetic settings. In Equation II, the output set O is the highest T in each of the spatial coordinates.1(I.e., by taking only values that have a "maximum" signal).
[0158]
In formula I, the values α and β are preferably in the range 1> α, β> 0, and preferably α + β = 1. This range of weighting factors allows the output data set to be of approximately the same magnitude as the contributing data set, and that the output data set has no significant display errors. Done only to ensure that there is no If the data set utilizes the maximum display range for the stored variants, more elaborate measurements may be required to ensure proper output display. Typically, in MR imaging, the DICOM dataset does not require this level of dynamic range manipulation, so the α, β representation is sufficient in most cases.
[0159]
In Formula II, the values α and β are preferably such that the resulting data set O is such that, in a single image, the contrast-enhanced stationary target (eg, thrombus) and the contrast-enhanced vasculature (eg, blood pool) Are both equal to one if we have a unified representation of By manipulating α and β to interpolate the fundamental intensity difference between the two datasets A and T, the largest manipulation gives the displayed vasculature (blood pool) and stationary target (thrombus) Can be assured to produce the appropriate result of presenting a data set with
[0160]
If one or both of the first data set and the second data set are derived from the source data set by a post-processing algorithm, the output data set O is generated by any of the following equations:
(III) O = αA ± γt
(IV) O = αa + βT
(V) O = αa + βt + γt.
[0161]
As in the above case, in these equations, α, β, and γ are relative weighting factors. Preferred values are in the range 1> α, β, γ> 0, and preferably α + β + γ = 1. For Equation (III), adding a weighted stationary target (eg, thrombus) “mask” data set to a data set containing vascular information, if properly performed, can be performed on a stationary target (eg, , Thrombus) and the vascular system give rise to datasets that are distinguishable from each other and from surrounding tissues through intensity differences. Equation (IV) is quite similar to equation (III), except that vascular information is added in its entirety to a dataset containing stationary targets (eg, thrombus). Equation (V) illustrates the creation of an output data set from the three segmentation elements of the original imaging region. With proper weighting of each of the three elements, an output data set is created that allows the greatest difference in intensity differences between the three elements.
[0162]
Example 6: In vivo detection of a stationary target using a targeted MRI agent followed by a vascular MRI agent
A 2.5 kg female New Zealand White rabbit was anesthetized with a cocktail of Ketamine (50 mg / kg), Aceapromazine (2.5 mg / kg) and Rompon (5 mg / kg), and anesthesia was performed with sodium pentobarbital (necessary). About 0.35 mg / kg, depending on the i. v. Catheters (24 g) were placed in the ear vein and ear artery. The jugular vein and carotid artery were isolated. A stenosis was created in the carotid artery by placing an 18 g needle on the upper vessel and then suturing it in place using a 3-0 suture. The needle was then removed. A 5 mm section of the artery was then sectioned distally from the stenosis using microvascular clips. The artery was crushed twice along a 5 mm section. The proximal vascular clip was released and blood flowed to this compartment for approximately 3 seconds. The clip was reapplied and the artery was crushed twice again along the 5 mm section. After 4 minutes, the clip was removed. A 5 mm segment of the jugular vein was isolated using a microvascular clip. The thrombus was treated with 100 μL of 3.7 units of thrombin, 0.06 M CaCl2, Made by injecting a rabbit whole blood mixture. After 4 minutes, the clip was removed.
[0163]
The thrombus was aged for 50 minutes. A 1.0 mL solution of 5 mM targeted contrast agent (Structure III, 2 μmol / kg) was administered via the ear vein. Thirty minutes later, the animal is placed inside a General Electric Signa LxCVi 1.5 Tesla scanner and the first MRI dataset and images are converted to a 3D RF spoiled gradient echo sequence (SPGR) using the following parameters: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, flip angle = 40 °, field of view = 8 cm, acquisition bandwidth = 31.25 kHz. Chemical fat saturation was applied and a space of 40 cm below and above the saturation band was applied. After another 30 minutes, the vascular agent Gd-DTPA-BSA, 3 mL of an 80 mM Gd solution (80 μmol Gd / kg) was injected. A second set of MRI data and images were acquired using the same sequence.
[0164]
FIG. 4A shows a maximum intensity projection (MIP) of the first image. There is a bright area in the upper left hand quadrant of the MIP. FIG. 4B shows the MIP of the second image acquired immediately after injection of the vascular agent Gd-DTPA-BSA. In this MIP, blood vessels in the pharyngeal and cervical regions of the rabbit (eg, carotid artery and jugular vein) are easily visible. FIG. 5 is an image created from the combination of the data sets shown in FIGS. 4A and 4B. Since these two images are of the same resolution, and the two scans are of the same anatomical location, the combined image is given by O = 0.2A + 0. 8T. In the combined image of FIG. 5, it is clear that the bright area enhanced by the thrombus targeting agent corresponds to the right carotid artery of the animal, which indicates that there is a thrombus in the right carotid artery of the animal. Is suggested.
[0165]
Example 7: In vivo detection of stationary targets using only targeted MRI agents
A 3.1 kg female New Zealand White rabbit is anesthetized with a cocktail of Ketamine (50 mg / kg), Aceapromazine (2.5 mg / kg) and Rompon (5 mg / kg), and anesthesia is performed with sodium pentobarbital (need About 0.35 mg / kg, depending on the i. v. Catheters (24 g) were placed in the ear vein and ear artery. The jugular vein and carotid artery were isolated. A stenosis was created in the carotid artery by placing an 18 g needle on the upper vessel and then suturing it in place using a 3-0 suture. The needle was then removed. A 5 mm section of the artery was then sectioned distally from the stenosis using microvascular clips. The artery was crushed twice along a 5 mm section. The proximal vascular clip was released and blood flowed to this compartment for approximately 3 seconds. The clip was reapplied and the artery was crushed twice again along the 5 mm section. After 4 minutes, the clip was removed. A 5 mm segment of the jugular vein was isolated using a microvascular clip. The thrombus was treated with 100 μL of 3.7 units of thrombin, 0.06 M CaCl2, Made by injecting a rabbit whole blood mixture. After 4 minutes, the clip was removed.
[0166]
The thrombus was aged for 45 minutes. The animal was placed inside a General Electric Signa LxCVi 1.5 Tesla scanner and imaged using a 3D RF spoiled gradient echo sequence (SPGR) with the following parameters: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, flip angle = 40 °, field of view = 8 cm, acquisition bandwidth = 31.25 kHz. Chemical fat saturation was applied and a space of 40 cm below and above the saturation band was applied. After one scan prior to injection, a 1.5 mL solution of 4.2 mM targeted contrast agent solution (2 μmol / kg, structure I) was administered via the ear vein and the image sequence was repeated to give the first MRI data sets were obtained. After the blood concentration was reduced over 35 minutes, the animals were re-imaged using the same sequence to obtain a second MRI data set.
[0167]
FIG. 6A shows a maximum intensity projection (MIP) of the first MRI data set. Vascular enhancement is present, and the carotid artery and jugular vein can be identified. FIG. 6B is a MIP of the second MRI data set, where blood vessels can no longer be seen, but a bright region can be seen in the upper middle region of the image from the targeted contrast agent. FIG. 7 illustrates a 1: 1 (ie, equation (I)) of a first MRI data set and a second MRI data set (eg, the MRI data sets embodied in the images of FIGS. 6A and 6B, respectively): O = 0.5A + 0.5T), where it is clear that the bright areas observed in FIG. 6B correspond to stationary targets in the right jugular vein of this animal, It is suggested that there is a thrombus in the right carotid artery of this animal.
[0168]
Example 8: MR images of vascular and stationary targets acquired after injection of targeted MRI contrast agent
A 3.0 kg female New Zealand White rabbit is anesthetized with a cocktail of Ketamine (50 mg / kg), Aceapromazine (2.5 mg / kg) and Rompon (5 mg / kg), and anesthesia is performed with sodium pentobarbital (necessary). About 0.35 mg / kg, depending on the i. v. Catheters (24 g) were placed in the ear vein and ear artery. The jugular vein and carotid artery were isolated. A stenosis was created in the carotid artery by placing an 18 g needle on the upper vessel and then suturing it in place using a 3-0 suture. The needle was then removed. A 5 mm section of the artery was sectioned distally from the stenosis using a microvascular clip. The artery was crushed twice along a 5 mm section. The proximal vascular clip was released and blood flowed to this compartment for approximately 3 seconds. The clip was reapplied and the artery was crushed twice again along the 5 mm section. After 4 minutes, the clip was removed. A 5 mm segment of the jugular vein was isolated using a microvascular clip. The thrombus was treated with 100 μL of 3.7 units of thrombin, 0.06 M CaCl2, Made by injecting a rabbit whole blood mixture. After 4 minutes, the clip was removed.
[0169]
The thrombus was aged for 40 minutes. The animal was placed inside a General Electric Signa LxCVi 1.5 Tesla scanner and imaged using a 3D RF spoiled gradient echo sequence (SPGR) with the following parameters: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, flip angle = 40 °, field of view = 8 cm, acquisition bandwidth = 31.25 kHz. Chemical fat saturation was applied and a 40 mm space below and above the saturation band was applied. After one scan, a targeted contrast agent ((10 μmol / kg), a 7.6 mM solution of
[0170]
Prior to injection, the thrombus and blood were isointense in MR images. The first image acquired after injection of the targeted contrast agent showed that the blood vessels were enhanced 4.4-fold compared to the pre-injection image. The thrombus was also enhanced compared to the pre-injection image. A second scan after injection showed that the thrombus was 2.2-fold enhanced compared to blood. The thrombus remained brighter than the blood during the study (approximately three times lighter). In summary, the first image (vascular MRI image) after injection of the targeted contrast agent showed that the blood vessels were brighter. Over time, subsequent images (still MRI images) showed a decrease in blood signal, and the stationary target (eg, thrombus) appeared brighter due to a higher signal compared to blood.
[0171]
Example 9: Acquisition of stationary target MR image and vascular MR image acquired after injection of targeted MRI contrast agent and then administration of vascular MRI contrast agent
A 3.1 kg female New Zealand White rabbit is anesthetized with a cocktail of Ketamine (50 mg / kg), Aceapromazine (2.5 mg / kg) and Rompon (5 mg / kg), and anesthesia is performed with sodium pentobarbital (need About 0.35 mg / kg, depending on the i. v. Catheters (24 g) were placed in the ear vein and ear artery. The jugular vein and carotid artery were isolated. A stenosis was created in the carotid artery by placing an 18 g needle on the upper vessel and then suturing it in place using a 3-0 suture. The needle was then removed. A 5 mm section of the artery was then sectioned distally from the stenosis using microvascular clips. The artery was crushed twice along a 5 mm section. The proximal vascular clip was released and blood flowed to this compartment for approximately 3 seconds. The clip was reapplied and the artery was crushed twice again along the 5 mm section. After 4 minutes, the clip was removed. A 5 mm segment of the jugular vein was isolated using a microvascular clip. The thrombus was treated with 100 μL of 3.7 units of thrombin, 0.06 M CaCl2, Made by injecting a rabbit whole blood mixture. After 4 minutes, the clip was removed.
[0172]
The thrombus was aged for 45 minutes. The animal was placed inside a General Electric Signa LxCVi 1.5 Tesla scanner and imaged using a 3D RF spoiled gradient echo sequence (SPGR) using the following parameters: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, flip angle = 40 °, field of view = 8 cm, acquisition bandwidth = 31.25 kHz. Chemical fat saturation was applied and a space of 40 cm below and above the saturation band was applied. After one scan prior to injection of the targeted MRI contrast agent, a 1.5 mL solution of 4.2 mM of structure I (see above) (2 μmol / kg) was administered via the ear vein. . The image sequence was repeated for the next 80 minutes. Eighty minutes later, Gd-DTPA-BSA, a blood pool vascular MRI contrast agent, was injected with 3 mL of an 80 mM Gd solution (80 μmol Gd / kg). Additional images were acquired using the same sequence. Analysis of the area of interest (ROI) was performed on axial slices selected for thrombus and normal jugular vein.
[0173]
Thrombi and blood were equipotent prior to injection of the targeted contrast agent. The first image acquired after the injection showed a significant enhancement of the thrombus clot (eg, a bright spot) and a slight enhancement of the blood (which quickly declined). The thrombus was 2-3 times brighter than blood. After injection of the blood pool, the signal intensity of both blood and thrombus increased dramatically, providing detailed observations of the vascular system. Comparing and combining the two images provided a detailed analysis of the stationary target (thrombus) and its location.
[0174]
Example 10: Acquisition of a vascular MR image and a static MR image obtained after administering an extracellular vascular MRI contrast agent and then administering a targeted MRI contrast agent
A 600 g guinea pig (Hartley male) is anesthetized with a cocktail of Ketamine (50 mg / kg), Aceapromazine (2.5 mg / kg) and Rompon (5 mg / kg), and the anesthesia is treated with sodium pentobarbital (optionally). About 0.35 mg / kg). The throat was dissected and one of the jugular veins was isolated. A 1 cm section of the jugular vein was isolated using a vascular clamp. Freshly drawn blood (50 μL) from animals was mixed with human thrombin (50 μL, 4 units) and injected into the clamped segment of the vein. Four minutes after injection, the clamp was removed and the thrombus was aged for 30 minutes.
[0175]
The animal was placed inside a General Electric Signa LxCVi 1.5 Tesla scanner and imaged using a 3D RF spoiled gradient echo sequence (SPGR) using the following parameters: TR = 22 ms, TE = 3.1 ms, flip angle = 40 °, field of view = 8 cm, acquisition bandwidth = 31.25 kHz. After one scan, an extracellular vascular MRI contrast agent, 100 μmol / kg GdDTPA (Magnevist®) was injected into the carotid artery via a catheter. The image sequence was repeated five times over the subsequent 30 minutes to acquire a vascular MRI data set. Thirty minutes later, 5 μmol / kg thrombus-targeted MRI contrast agent (Structure 32 (US Provisional Application No. 60 / 308,721, filed July 30, 2001 by Zhang et al., “Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast”). Agents, and U.S. Application No. "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents," filed concurrently with Zhang et al.)). The same sequence was used for the subsequent 80 minutes to acquire a targeted MRI dataset. Analysis of the region of interest (ROI) was performed on axial slices selected for thrombus and normal jugular vein.
[0176]
There was an enhancement of the vascular system (4x) in the vascular MR image, with no observable enhancement of thrombus. The thrombus appeared brighter in the static MR image compared to the blood, and this bright image slowly attenuated over time by the 80th minute after injection of the targeted contrast agent.
[0177]
A number of embodiments of the invention have been described. Nevertheless, it will be understood that various modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, other embodiments are within the scope of the following claims.
[Brief description of the drawings]
[0178]
FIG. 1 is a flowchart illustrating one embodiment of the present invention.
FIG. 2A illustrates the vasculature (eg, vs. time) when a patient receives an appropriate dose of a targeted contrast agent to enhance both the stationary target and the vascular system (eg, vein). FIG. 4 is a graph showing the signal intensity (arbitrary units, au) of a targeted contrast agent present in a vein) or bound to a stationary target (eg, thrombus). FIG. 2B is a graph showing signal intensity (arbitrary units, au) of the vasculature and stationary target over time when the vascular contrast agent was administered prior to the targeted contrast agent.
FIG. 3 is a flowchart illustrating one embodiment of a method for combining MRI data sets of the present invention.
FIG. 4A is an MRI image of a stationary target (here, a thrombus) enhanced by the binding of a targeted MRI contrast agent.
FIG. 4B is an MRI image of the vascular system enhanced by administration of a vascular contrast agent.
FIG. 5 is an embodiment of a third data set combined from the data sets of FIGS. 4A and 4B, which shows images of both stationary targets and the vasculature, and The location of the stationary target in the tubing is shown.
FIG. 6A is an MRI image of the vascular system enhanced by administration of a targeted contrast agent.
FIG. 6B is an MRI image of a stationary target (here, a thrombus) enhanced by the binding of a targeted MRI contrast agent.
FIG. 7 is an embodiment of a third dataset combined from the datasets of FIGS. 6A and 6B, showing images of both the stationary target and the vasculature, and The location of the stationary target in the tubing is shown.
Claims (81)
ａ）該哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、該標的化ＭＲＩ造影剤は、該静止標的に対して特異的親和性を有し、そして該標的化ＭＲＩ造影剤はさらに、該静止標的および該哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｂ）該脈管系の画像を含む第１のＭＲＩデータセットを取得する工程；および
ｃ）第２のＭＲＩデータセットを取得する工程であって、該第２のＭＲＩデータセットは、該静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの該静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。A method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vascular system, comprising:
a) administering a targeted MRI contrast agent to the mammal, wherein the targeted MRI contrast agent has a specific affinity for the stationary target, and the targeted MRI contrast agent Can further provide contrast enhancement of the quiescent target and the mammalian vasculature;
b) obtaining a first MRI data set including an image of the vascular system; and c) obtaining a second MRI data set, wherein the second MRI data set includes the stationary target. Is obtained at a suitable time to provide an observable level of contrast enhancement of the stationary target relative to background blood and tissue enhancement, if present.
前記第１のデータセットおよび前記第２のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程；および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、請求項７に記載の方法。The step of interpolating comprises:
Determining which of the first data set and the second data set has a higher spatial resolution; and, for the data set determined to have a higher spatial resolution, a corresponding other one The method of claim 7, comprising interpolating the spatial resolution of the dataset.
ａ）該哺乳動物に対して標的化ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、該標的化造影剤は、該静止標的に対して特異的親和性を有し、かつ該標的化造影剤は、該静止標的のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｂ）該哺乳動物に脈管ＭＲＩ造影剤を投与する工程であって、該脈管造影剤は、該哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程；
ｃ）該脈管系の画像を含む脈管ＭＲＩデータセットを取得する工程；ならびに
ｄ）標的化ＭＲＩデータセットを取得する工程であって、該標的化データセットは、該静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの該静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。A method for determining the presence or absence of a stationary target in a mammalian vascular system, comprising:
a) administering a targeted MRI contrast agent to the mammal, wherein the targeted contrast agent has a specific affinity for the stationary target, and the targeted contrast agent comprises: Providing contrast enhancement of the stationary target;
b) administering a vascular MRI contrast agent to the mammal, wherein the vascular contrast agent can provide contrast enhancement of the vascular system of the mammal;
c) obtaining a vascular MRI data set including an image of the vascular system; and d) obtaining a targeted MRI data set, wherein the targeted data set is in the presence of the stationary target. Obtaining a contrast enhancement of said stationary target at an observable level with respect to background blood and tissue enhancement.
前記脈管データセットまたは前記標的化データセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程；および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、請求項４９に記載の方法。The step of interpolating comprises:
Determining whether the vascular dataset or the targeted dataset has a higher spatial resolution; and, for the dataset determined to have a higher spatial resolution, a corresponding other dataset 50. The method of claim 49, comprising interpolating the spatial resolution of
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