JP2004532843A - 皮下投与治療用タンパク質の全身曝露の改良方法 - Google Patents
皮下投与治療用タンパク質の全身曝露の改良方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004532843A JP2004532843A JP2002580868A JP2002580868A JP2004532843A JP 2004532843 A JP2004532843 A JP 2004532843A JP 2002580868 A JP2002580868 A JP 2002580868A JP 2002580868 A JP2002580868 A JP 2002580868A JP 2004532843 A JP2004532843 A JP 2004532843A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- therapeutic protein
- administration
- systemic exposure
- systemic
- subcutaneous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
皮下投与治療用タンパク質の全身曝露の改良方法。
Description
【０００１】
（発明の背景）
現在、臓器移植、自己免疫疾患、再狭窄、ある種の形態の癌の治療のような種々の治療的適用、および、例えば、抗ウイルス剤としての予防的適用のために臨床試験中または創薬中の治療用タンパク質は非常にたくさんある。典型的には、かかるタンパク質は、静脈内（ｉｖ）または皮下（ｓｃ）のいずれかにて投与されるが、他の投与経路、例えば、筋肉内（ｉｍ）および鼻腔内経路もまた可能である。一般に、ｉｖ投与よりもｓｃ投与の方が好ましく、ｉｖ投与については、ホームセッティングにおける投与のためのカテーテル処置、診療所または医院で投与される場合の治療、または、より極限状況下での入院を必要とする。加えて、ｉｖ送達される療法は、ｓｃ投与と比べて投与するのに長くかかり、結果として、より高価な療法である。しかしながら、ｓｃ投与には欠点がないわけではない。例えば、注射部位で送達され得る極量について物理的な制限がある。
【０００２】
大型ポリペプチドは、皮下投与されるとまず、注射部位からリンパ系へ吸収され、次いで、血流中へ移動することが観察された（例えば、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２２２： ４２３−４２６ （１９８３）、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．， ３：８５−９５ （１９８５）、Ｓｕｐｅｒｓａｘｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， ７：１６７−１６９ （１９９０） を参照）。リンパ系に位置していない治療標的、例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）について、例えば、ｓｃ投与された抗ＲＳＶモノクローナル抗体の全身曝露はｉｖ投与されたものに匹敵し、生物学的利用能は、投与された治療用タンパク質の量の影響を受けない（例えば、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔ． Ｄｉｓｐ．， ２３：１０２８−１０３６ （１９９５） を参照）。
【０００３】
リンパ系に標的受容体および／または内在性結合タンパク質（複数も可）が存在している場合、吸収の程度（すなわち、全身曝露）は、リンパ系における治療用タンパク質とかかる標的との結合の影響を受け、血流に入る治療用タンパク質の量に影響を及ぼす（例えば、Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｂｕｇｅｌｓｋｉ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ５： ９５−１００ （１９９８） を参照）。癌のような全身性疾患を治療するために、有効量の治療用タンパク質が作用部位（複数も可）に到達するのが望ましい。皮下投与経路については、治療用タンパク質が血流に入るが、リンパ節またはリンパ系の他の領域には残らないことが必須である。
【０００４】
したがって、全身性疾患を治療するために治療用タンパク質を有効に送達することが必要とされている。本明細書に記載する方法は、本明細書を読むと当業者に明らかになるであろう。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、一般に、治療用タンパク質の分野、ならびに全身曝露および療法の薬理的有効性を増強する投与計画に関する。本発明は、リンパ系に存在する特異的受容体および／または内在性タンパク質と結合する治療用タンパク質に対する全身応答を増大させることによる疾患の改良治療方法を提供する。より具体的に、本発明は、リンパ系に存在する特異的受容体および／または内在性タンパク質と結合するインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）への全身曝露を増大させることによる疾患の改良治療方法を提供する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
発明者らは、ＩＬ−１８のような治療用タンパク質の複数回皮下投与が該治療用タンパク質の予期しない蓄積を生じるという知見を得た。この方法を用いることにより、ＩＬ−１８のような治療用タンパク質への全身曝露は、単回皮下投与薬物動態学プロフィールに基づいて予期されるよりも増大し、かつ、単回および複数回静脈内投与薬物動態学的プロフィールに基づいて予期されるよりも増大し、癌、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染および寄生虫感染のような全身性疾患の治療の改良が考えられる。最初にＩＬ−１８のような治療用タンパク質の飽和皮下投与（単数または複数）を提供（または投与）することにより、その後の皮下投与は、飽和投与（単数または複数）の利益なしで投与された等価な皮下投与よりも少なくとも５０％多い全身曝露を引き起こす。好ましくは、かかる治療用タンパク質の全身曝露は、少なくとも２倍増加し、より好ましくは、少なくとも４倍増加する。単回ｉｖ投与と比べた単回ｓｃ投与の相対的な全身曝露であるみかけの絶対生物学的利用能は、カニクイザルにおいて約１５％である（表１および２を比較、１日目のＡＵＣ０−２４、１０ｍｇ／ｋｇ）。図１は、サルへの単回静脈内投与（０．１、１または１０ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示す。血漿濃度は、静脈内投与後に〜５分の半減期により特徴付けられる急勾配の初期相を有する二相様式で傾斜した。最終処分相は〜２４時間の長い半減期を有するが、この相の間の濃度は低かった。ｉｖ投与後の血液からの相対的に急速なクリアランスのために、ｉｖ投与されたＩＬ−１８は、複数回投与では蓄積せず、ＩＬ−１８を毎日投与すると、２４時間にわたる全身曝露（ＡＵＣ０−２４）は、一日一日ほぼ同一である（表１、１日目対５日目のＡＵＣ０−２４）。このことは、幅広い投与範囲にわたるｉｖ投与に当てはまる（表１、１日あたり１０〜７５ｍｇ／ｋｇ）。図２ａ〜２ｃは、単回および反復静脈内投与（１０〜７５ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示す。毎日の全身曝露は、単回および反復ｉｖ投与後に１０〜７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与量に比例して増加し、ＩＬ−１８の直線的な薬物動態学を示す（表１をも参照）。Ｃｍａｘ値は１日目および５日目の両日で類似していた（表１）ので、５回の毎日静脈内投与後の最大血漿ＩＬ−１８濃度に顕著な変化はなかった。
【０００７】
しかしながら、毎日のｓｃ投与後のカニクイザルにおけるＩＬ−１８への全身曝露（ＡＵＣ０−２４）は、経時的に増加して、投与の４日後、４回目のｓｃ投与からの全身曝露は同量のｉｖ投与後の全身曝露に匹敵する。図３ａおよび３ｂは、単回および反復皮下または静脈内投与（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示す。皮下投与後、最大血漿濃度は〜０．５時間目に観察され、ＩＬ−１８がｓｃ注射部位から急速に吸収されることを示す。５回の１０ｍｇ／ｋｇの毎日静脈内投与後に蓄積がないこととは対照的に、カニクイザルへの４回のＩＬ−１８ １０ｍｇ／ｋｇの皮下投与は、有意な蓄積を生じた（表２を参照）。具体的には、みかけの絶対生物学的利用能は、約１００％に増大した（図４；表１および表２の比較、４日目のｓｃＡＵＣ０−２４、１日目のｉｖＡＵＣ０−２４と比較、１０ｍｇ／ｋｇ）。これは、理論的には、タンパク質療法について血管外投与後に得ることができる最大生物学的利用能である。また、Ｃｍａｘ値は、１日目に比べて４日目に３倍高いので、４回の毎日ｓｃ投与後の最大血漿ＩＬ−１８濃度にも顕著な変化があった（表２）。より低い投与量でのＩＬ−１８の７回の毎日ｓｃ投与後のアカゲザルにおいて同様の現象が観察された（表３、０．１ｍｇ／ｋｇ／日）。
【０００８】
【表１】
【０００９】
【表２】
【００１０】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、カニクイザルへの静脈内投与（０．１、１または１０ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図２】図２ａは、単回および反復静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。図２ｂは、単回および反復静脈内投与（３０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。図２ｃは、単回および反復静脈内投与（７５ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図３】図３ａは、単回および反復皮下投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日で４日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。図３ｂは、単回および反復静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図４】図４は、単回および反復皮下投与後のＩＬ−１８の平均（ＳＤ）生物学的利用能を示すグラフである。
（発明の背景）
現在、臓器移植、自己免疫疾患、再狭窄、ある種の形態の癌の治療のような種々の治療的適用、および、例えば、抗ウイルス剤としての予防的適用のために臨床試験中または創薬中の治療用タンパク質は非常にたくさんある。典型的には、かかるタンパク質は、静脈内（ｉｖ）または皮下（ｓｃ）のいずれかにて投与されるが、他の投与経路、例えば、筋肉内（ｉｍ）および鼻腔内経路もまた可能である。一般に、ｉｖ投与よりもｓｃ投与の方が好ましく、ｉｖ投与については、ホームセッティングにおける投与のためのカテーテル処置、診療所または医院で投与される場合の治療、または、より極限状況下での入院を必要とする。加えて、ｉｖ送達される療法は、ｓｃ投与と比べて投与するのに長くかかり、結果として、より高価な療法である。しかしながら、ｓｃ投与には欠点がないわけではない。例えば、注射部位で送達され得る極量について物理的な制限がある。
【０００２】
大型ポリペプチドは、皮下投与されるとまず、注射部位からリンパ系へ吸収され、次いで、血流中へ移動することが観察された（例えば、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２２２： ４２３−４２６ （１９８３）、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．， ３：８５−９５ （１９８５）、Ｓｕｐｅｒｓａｘｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， ７：１６７−１６９ （１９９０） を参照）。リンパ系に位置していない治療標的、例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）について、例えば、ｓｃ投与された抗ＲＳＶモノクローナル抗体の全身曝露はｉｖ投与されたものに匹敵し、生物学的利用能は、投与された治療用タンパク質の量の影響を受けない（例えば、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔ． Ｄｉｓｐ．， ２３：１０２８−１０３６ （１９９５） を参照）。
【０００３】
リンパ系に標的受容体および／または内在性結合タンパク質（複数も可）が存在している場合、吸収の程度（すなわち、全身曝露）は、リンパ系における治療用タンパク質とかかる標的との結合の影響を受け、血流に入る治療用タンパク質の量に影響を及ぼす（例えば、Ｄａｖｉｓ ａｎｄ Ｂｕｇｅｌｓｋｉ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ５： ９５−１００ （１９９８） を参照）。癌のような全身性疾患を治療するために、有効量の治療用タンパク質が作用部位（複数も可）に到達するのが望ましい。皮下投与経路については、治療用タンパク質が血流に入るが、リンパ節またはリンパ系の他の領域には残らないことが必須である。
【０００４】
したがって、全身性疾患を治療するために治療用タンパク質を有効に送達することが必要とされている。本明細書に記載する方法は、本明細書を読むと当業者に明らかになるであろう。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、一般に、治療用タンパク質の分野、ならびに全身曝露および療法の薬理的有効性を増強する投与計画に関する。本発明は、リンパ系に存在する特異的受容体および／または内在性タンパク質と結合する治療用タンパク質に対する全身応答を増大させることによる疾患の改良治療方法を提供する。より具体的に、本発明は、リンパ系に存在する特異的受容体および／または内在性タンパク質と結合するインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）への全身曝露を増大させることによる疾患の改良治療方法を提供する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
発明者らは、ＩＬ−１８のような治療用タンパク質の複数回皮下投与が該治療用タンパク質の予期しない蓄積を生じるという知見を得た。この方法を用いることにより、ＩＬ−１８のような治療用タンパク質への全身曝露は、単回皮下投与薬物動態学プロフィールに基づいて予期されるよりも増大し、かつ、単回および複数回静脈内投与薬物動態学的プロフィールに基づいて予期されるよりも増大し、癌、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染および寄生虫感染のような全身性疾患の治療の改良が考えられる。最初にＩＬ−１８のような治療用タンパク質の飽和皮下投与（単数または複数）を提供（または投与）することにより、その後の皮下投与は、飽和投与（単数または複数）の利益なしで投与された等価な皮下投与よりも少なくとも５０％多い全身曝露を引き起こす。好ましくは、かかる治療用タンパク質の全身曝露は、少なくとも２倍増加し、より好ましくは、少なくとも４倍増加する。単回ｉｖ投与と比べた単回ｓｃ投与の相対的な全身曝露であるみかけの絶対生物学的利用能は、カニクイザルにおいて約１５％である（表１および２を比較、１日目のＡＵＣ０−２４、１０ｍｇ／ｋｇ）。図１は、サルへの単回静脈内投与（０．１、１または１０ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示す。血漿濃度は、静脈内投与後に〜５分の半減期により特徴付けられる急勾配の初期相を有する二相様式で傾斜した。最終処分相は〜２４時間の長い半減期を有するが、この相の間の濃度は低かった。ｉｖ投与後の血液からの相対的に急速なクリアランスのために、ｉｖ投与されたＩＬ−１８は、複数回投与では蓄積せず、ＩＬ−１８を毎日投与すると、２４時間にわたる全身曝露（ＡＵＣ０−２４）は、一日一日ほぼ同一である（表１、１日目対５日目のＡＵＣ０−２４）。このことは、幅広い投与範囲にわたるｉｖ投与に当てはまる（表１、１日あたり１０〜７５ｍｇ／ｋｇ）。図２ａ〜２ｃは、単回および反復静脈内投与（１０〜７５ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示す。毎日の全身曝露は、単回および反復ｉｖ投与後に１０〜７５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与量に比例して増加し、ＩＬ−１８の直線的な薬物動態学を示す（表１をも参照）。Ｃｍａｘ値は１日目および５日目の両日で類似していた（表１）ので、５回の毎日静脈内投与後の最大血漿ＩＬ−１８濃度に顕著な変化はなかった。
【０００７】
しかしながら、毎日のｓｃ投与後のカニクイザルにおけるＩＬ−１８への全身曝露（ＡＵＣ０−２４）は、経時的に増加して、投与の４日後、４回目のｓｃ投与からの全身曝露は同量のｉｖ投与後の全身曝露に匹敵する。図３ａおよび３ｂは、単回および反復皮下または静脈内投与（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示す。皮下投与後、最大血漿濃度は〜０．５時間目に観察され、ＩＬ−１８がｓｃ注射部位から急速に吸収されることを示す。５回の１０ｍｇ／ｋｇの毎日静脈内投与後に蓄積がないこととは対照的に、カニクイザルへの４回のＩＬ−１８ １０ｍｇ／ｋｇの皮下投与は、有意な蓄積を生じた（表２を参照）。具体的には、みかけの絶対生物学的利用能は、約１００％に増大した（図４；表１および表２の比較、４日目のｓｃＡＵＣ０−２４、１日目のｉｖＡＵＣ０−２４と比較、１０ｍｇ／ｋｇ）。これは、理論的には、タンパク質療法について血管外投与後に得ることができる最大生物学的利用能である。また、Ｃｍａｘ値は、１日目に比べて４日目に３倍高いので、４回の毎日ｓｃ投与後の最大血漿ＩＬ−１８濃度にも顕著な変化があった（表２）。より低い投与量でのＩＬ−１８の７回の毎日ｓｃ投与後のアカゲザルにおいて同様の現象が観察された（表３、０．１ｍｇ／ｋｇ／日）。
【０００８】
【表１】
【表２】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、カニクイザルへの静脈内投与（０．１、１または１０ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図２】図２ａは、単回および反復静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。図２ｂは、単回および反復静脈内投与（３０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。図２ｃは、単回および反復静脈内投与（７５ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図３】図３ａは、単回および反復皮下投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日で４日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。図３ｂは、単回および反復静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間）後の平均血漿ＩＬ−１８濃度対時間プロフィールを示すグラフである。
【図４】図４は、単回および反復皮下投与後のＩＬ−１８の平均（ＳＤ）生物学的利用能を示すグラフである。
Claims (10)
- 全身性疾患の治療用タンパク質での治療の改良方法であって、
（ａ）かかる治療を必要とする患者に、初回飽和皮下投与量の治療用タンパク質を投与すること；および
（ｂ）該患者に、続いて１回またはそれ以上、皮下投与量の治療用タンパク質を投与すること
を含み、
２回目またはその後の投与からの治療用タンパク質の全身曝露が初回および等価な皮下投与量の治療用タンパク質よりも少なくとも５０％多い方法。 - 治療用タンパク質がＩＬ−１８である請求項１記載の方法。
- 全身性疾患が癌である請求項２記載の方法。
- 全身性疾患が細菌感染である請求項２記載の方法。
- 全身性疾患がウイルス感染である請求項２記載の方法。
- 全身性疾患が真菌感染である請求項２記載の方法。
- 全身性疾患が寄生虫感染である請求項２記載の方法。
- 治療用タンパク質が水溶性ポリマーに結合したＩＬ−１８である請求項１記載の方法。
- ２回目またはその後の投与からの治療用タンパク質の全身曝露が初回および等価な皮下用量の治療用タンパク質よりも少なくとも１００％多い請求項１記載の方法。
- ２回目またはその後の投与からの治療用タンパク質の全身曝露が、治療用タンパク質の等価な単回静脈内投与後の全身曝露に匹敵する請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24561800P | 2000-11-03 | 2000-11-03 | |
| PCT/US2001/051617 WO2002083063A2 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-01 | Method of improving systemic exposure of subcutaneously administered therapeutic proteins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004532843A true JP2004532843A (ja) | 2004-10-28 |
| JP2004532843A5 JP2004532843A5 (ja) | 2005-12-22 |
Family
ID=22927410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002580868A Pending JP2004532843A (ja) | 2000-11-03 | 2001-11-01 | 皮下投与治療用タンパク質の全身曝露の改良方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1353622A4 (ja) |
| JP (1) | JP2004532843A (ja) |
| AU (1) | AU2001297793A1 (ja) |
| WO (1) | WO2002083063A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008033499A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modulation of regulatory t cells by human il-18 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847325A (en) * | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
| US5993527A (en) * | 1994-11-17 | 1999-11-30 | Canon Kabushiki Kaisha | Ink-jet color recording process and ink set therefor |
| AU741138B2 (en) * | 1997-08-07 | 2001-11-22 | Toray Industries, Inc. | Canine interleukin 18, canine interleukin 1beta convertase, DNA sequences encoding the same, process for producing interleukin 18, and remedies for canine immunological diseases |
-
2001
- 2001-11-01 JP JP2002580868A patent/JP2004532843A/ja active Pending
- 2001-11-01 EP EP01273890A patent/EP1353622A4/en not_active Withdrawn
- 2001-11-01 AU AU2001297793A patent/AU2001297793A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-01 WO PCT/US2001/051617 patent/WO2002083063A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002083063A2 (en) | 2002-10-24 |
| EP1353622A4 (en) | 2005-06-22 |
| AU2001297793A1 (en) | 2002-10-28 |
| EP1353622A2 (en) | 2003-10-22 |
| WO2002083063A3 (en) | 2003-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Doherty et al. | Evidence for IFN-gamma as a mediator of the lethality of endotoxin and tumor necrosis factor-alpha. | |
| DE69931377T2 (de) | Verfahren zur behandlung von ig-e assozierten krankheiten und zusammensetzungen zur verwendung in diesen verfahren | |
| JP2002517451A (ja) | 慢性Ｃ型肝炎の処置のためのＰｅｇ−ＩＮＦ−アルファ及びリバビリンの使用 | |
| US20020009441A1 (en) | Reactively modified therapeutic compounds having an extended lifetime in vivo | |
| US11225517B2 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa | |
| JP2014114288A5 (ja) | ||
| WILLS et al. | Pharmacokinetics of recombinant alpha A interferon following IV infusion and bolus, IM, and PO administrations to African green monkeys | |
| RU2013132928A (ru) | Способы лечения псориаза | |
| TW200528104A (en) | Combination therapy for hcv infection | |
| JPH11507389A (ja) | 毒素を用いた腫瘍の治療用ワクチン | |
| EP0707473B1 (en) | Oral pharmaceutical compositions comprising a protein or peptide, an antibody and polymeric beads | |
| JP2004532843A (ja) | 皮下投与治療用タンパク質の全身曝露の改良方法 | |
| US20040042999A1 (en) | Method of improving systemic exposure of subcutaneously administered therapeutic proteins | |
| US20230235042A1 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa | |
| Nakamaru et al. | A novel angiotensin II peptide vaccine without an adjuvant in mice | |
| JP2001521009A (ja) | 敗血性疾患を治療するための医薬品としてのｔｎｆ拮抗物質の使用 | |
| TW200526243A (en) | Kits for treating rental cell carcinoma | |
| US9180173B2 (en) | Methods of treating psoriasis using candida antigen | |
| Myagkova et al. | Vaccines for substance abuse treatment: New approaches in the immunotherapy of addictions | |
| RU2772202C2 (ru) | Лечение гнойного гидраденита | |
| JP2002529515A5 (ja) | ||
| JP3167763B2 (ja) | 創傷治癒促進剤 | |
| Covelli et al. | Comparison between the efficacy of the Anti-BAFF monoclonal antibody belimumab vs methylprednisolone in active moderate-severe graves’ orbitopathy: an interim analysis | |
| EP4063506A1 (en) | Method for preventing or treating cholesterol-related diseases by using anti-pcsk9 antibody | |
| KR20170093704A (ko) | 면역글로불린 ｇ 제제의 피내 투여 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041029 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041029 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080226 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080715 |