JP2004532198A - Ｈｉｖウイルスに対して活性な自然抗体 - Google Patents
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Abstract
ＨＩＶ-１ウイルスを中和し得るヒト抗体の調製物、およびＨＩＶ感染の処置におけるその使用。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全症ウイルスを中和する抗体に関する。該抗体は正常人の血清中に存在し、ＨＩＶ感染を予防したり、血清陽性患者での疾患の発症を遅らせたりするのに使用できる。本発明はさらに、該抗体を含有する医薬調製物およびＨＩＶ感染の受動免疫療法におけるその医薬調製物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ-１に対する効果的な免疫応答の誘導は、感染個体からの一次ＨＩＶ単離体の感染能を中和し得る抗体を誘発する候補ワクチンの不活化により、しばしは制限されている（１、２)。他方、感染者からの血清を分析すると、一次ウイルスの中和は弱く、突発的な傾向がある（３、４)。しかし、抗体をつくるのは難しいが、感染時にまたは実験的ワクチンで、ＩｇＧ１ｂ１２、２Ｆ５、２Ｇ１２などのモノクローナル抗体が存在する（５−７)。これらは一次ウイルスのサブタイプＡ−Ｅを中和できる。これらの抗体は、サブタイプＢ感染個体から誘導されるが、ワクチン接種ではつくられない（８)。
【０００３】
最も早く検出されたＨＩＶ-１特異的抗体はＩｇＧイソタイプであって（１２)、非通常的一次応答を示す（１３)。さらに、ＨＩＶ-１抗原が既存在レパートリーの抗体と反応することを示す知見がある（１４)。ＨＩＶ-１エンベロープを認識する交差反応性抗体が報告されている（１５)。
【０００４】
ＨＩＶ-１感染における強力な初期体液性応答が有利でないことがあり（１６)、正常なポリクローナル応答の代わりにモノクローナルおよびポリクローナル抗体集団をもたらすこと（１３）が示唆された。抗イディオタイプ抗体１Ｆ７はＨＩＶ抗原に対する応答を広げ得ることが示唆されている（１７)。
【０００５】
われわれの初期の研究において、ＨＩＶエンベロープタンパク質のＩｇＧ可変タンパク質との相同性を予測した（１８、１９)。しかし、最近のデータによると、ＨＩＶ-１ｇｐ１２０免疫優性エピトープと自然界発生のＩｇＧ抗体とは相補的な構造を分かち持つ（２０、２１)。
【０００６】
今回、ＨＩＶ感染個体でなく正常人の血清中に存在する一群の抗体がＨＩＶウイルスを中和し得ることを発見した。
【０００７】
抗体活性フラクションを正常人の血清から、全ヒトＩｇＧが結合するセファロース樹脂を用いるアフィニティークロマトグラフィ−により精製した。観測によると、この抗ＩｇＧ抗体フラクションはＰＢＭＣにおいてＨＩＶ-１感染を中和し得ることが明らかになった。市販の血清標本から得られる異なる抗ＩｇＧ調製物の種々の濃度を用いて実験を繰り返した。アフィニティー精製の全ＩｇＧ抗体を陰性対照とし、ＨＩＶＩＧおよびｍＡｂ４１１７Ｃ抗体を陽性対照として使用した。後者は９２ＨＴ５９３Ｂに不活性であった。図１に示す中和曲線は、ＨＩＶ-１一次単離体９２ＨＴ５９３ＢおよびＳＦ１６２ＷＴ、およびＮＬＨＸ-ＡＤＡ組換えウイルスで実施された代表的実験に関する。抗ＩｇＧ抗体が９２ＨＴ５９３ＢおよびＮＬＨＸ-ＡＤＡに対して、５０％阻止濃度が１以下−７μｇ／ｍｌの範囲で、活性であることがわかった。
【０００８】
抗ＩｇＧ抗体調製物で観測された中和作用が正常血清からの共精製ケモカイン類によるものである可能性はほとんどない。これらの物質の濃度が血清ｍｌにつき２０ｎｇを越えないし、特異的なバンドがＰＡＧＥで表れないからである。さらに、５０ｋＤａ以下の分子を抗体調製物の透析により除去した。抗ＩｇＧ調製物のＰＡＧＥ透析がＩｇＧの顕著な存在と汚染タンパク質の非常に少量の痕跡を明らかにした。
【０００９】
観測された作用についての可能な説明は、ＨＩＶ-１抗原決定基が、免疫ネットワークに属する自然抗体の可変領域と相補的構造を分け持つことである（９、２３)。しかし、この説明あるいは他の説明も本発明を制限するものでない。
【００１０】
従って、本発明の最初の態様は、ＨＩＶ-１を中和し得る全ヒトＩｇＧフラクションに対するヒト抗体調製物に関する。この調製物は、ＨＩＶ感染者ではなく正常人の血清を、全ヒトＩｇＧフラクションに結合する樹脂を用いるアフィニティークロマトグラフィ−にかけることにより得ることができる。単離された抗ＩｇＧ抗体の最終濃度は、好ましくは０.１−１０００μｇ／ｍｌの範囲、さらに好ましくは０.１−１００μｇ／ｍｌの範囲にある。出発材料は正常人からの血清プールからなる。さらなる態様において、本発明は、ＨＩＶ感染、好ましくはＨＩＶ-１感染の予防的または治療的処置での本発明調製物の使用に関する。
【００１１】
医療での使用のために、本発明調製物を薬学的に許容される賦形剤でもって適切に製剤する。賦形剤には、緩衝剤、安定剤、溶解剤、稀釈剤、等張化剤などがある。この調製物を非経口的に、好ましくは静脈に、皮膚に、または筋肉に好ましくは投与する。好ましい実施態様において、調製物をＨＩＶ-１感染の受動免疫療法に使用する。
【００１２】
図面についての開示
図１
一次ＨＩＶ-１単離体、ＳＦ１６２ＷＴ、９２ＨＴ５９３Ｂ、および組換えＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡウイルスの抗ＩｇＧ抗体による中和。各滴定曲線が単一の実験からのデータを表す。種々の実験における抗ＩｇＧの濃度は夫々１０９.７、１２.３、８０.０μｇ／ｍｌであり、全ＩｇＧについて１０００−３３３３μｇ／ｍｌであり、ＨＩＶＩＧについて１００００ｍｇである。抗ＩｇＧおよび全ＩｇＧ調製物を下記のように得た。ＨＩＶＩＧをＨＩＶ-１感染者の血清から調製した。
【００１３】
図２
アフィニティー精製抗体のＳＤＳ-ＰＡＧＥ分離。抗ＩｇＧおよび全ＩｇＧを下記のように調製した。抗ＩｇＧ抗体の電気泳動分離で予想どおりの量のＩｇＧを得た。加えて、高分子量のタンパク質のバンドが存在したが、弱かった。
【実施例１】
【００１４】
抗ＩｇＧ抗体の調製
抗ＩｇＧ抗体を２人の正常人血清のプールから、全ヒトＩｇＧ（GimmaBind セファロース４Ｂアフィニティーカラムから精製）が結合したセファロースビーズ（ＣＮＢｒ活性化セファロース４Ｂ）を用いるアフィニティークロマトグラフィ−により精製した。原則として、５−７ｍｇのＩｇＧ抗体／０.５−０.６ｇのセファロースビーズを用いた。結合を製造業者の指示書に従い行った。カラムを５ｘＰＢＳで平衡にし、熱不活化血清（１ｍｌ）を充填し、５ｘＰＢＳで１：１に稀釈した。インキュベーションを１時間室温または一夜４℃で行った。３０ｍｌの５ｘＰＢＳで洗った後、結合している抗体を０.１Ｍクエン酸塩、ｐＨ＝２.５で、ベースＴＲＩＳを含有する試験管中に溶出した。集めた溶出液を濃縮し、透析し（Centricon YM, 30000 MW cut-off)、１０％ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分析すると、ＩｇＧバンドが顕著に表れた（図２)。
【実施例２】
【００１５】
ＨＩＶ-１単離体の抗ＩｇＧ抗体による中和
ウイルス中和を公表のプロトコール（２２）に従ってＰＢＭＣにおいて調べた。中和アッセイを抗体の異なる４調製物について、５の別個の実験で実施した。
【００１６】
表１は、２種のＨＩＶ一次単離体（９２ＨＴ５９３Ｂ、ＳＦ１６２ＷＴ）および組換えＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡウイルスに対する中和についてのデータを示す。ＨＩＶＩＧおよびｍＡｂ４１１７Ｃを陽性対照とし、タンパク質Ｇ ＩｇＧを陰性対照として用いた。
【００１７】
この試験において、抗ＩｇＧ抗体のすべての調製物が９２ＨＴ５９３ＢおよびＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡによるＰＢＭＣ感染を阻止し得ることが分かった。一方、ＳＦ１６２ＷＴに対する中和活性を認めなかった。
【００１８】
表：ＨＩＶ-１感染者の血清および正常人の血清からの精製Ｉｇのウイルス中和力価
【表１】
【００１９】
引用文献
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【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】一次ＨＩＶ-１単離体、ＳＦ１６２ＷＴ、９２ＨＴ５９３Ｂ、および組換えＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡウイルスの抗ＩｇＧ抗体による中和を示す。
【図２】アフィニティー精製抗体のＳＤＳ-ＰＡＧＥ分離を示す。
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全症ウイルスを中和する抗体に関する。該抗体は正常人の血清中に存在し、ＨＩＶ感染を予防したり、血清陽性患者での疾患の発症を遅らせたりするのに使用できる。本発明はさらに、該抗体を含有する医薬調製物およびＨＩＶ感染の受動免疫療法におけるその医薬調製物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ-１に対する効果的な免疫応答の誘導は、感染個体からの一次ＨＩＶ単離体の感染能を中和し得る抗体を誘発する候補ワクチンの不活化により、しばしは制限されている（１、２)。他方、感染者からの血清を分析すると、一次ウイルスの中和は弱く、突発的な傾向がある（３、４)。しかし、抗体をつくるのは難しいが、感染時にまたは実験的ワクチンで、ＩｇＧ１ｂ１２、２Ｆ５、２Ｇ１２などのモノクローナル抗体が存在する（５−７)。これらは一次ウイルスのサブタイプＡ−Ｅを中和できる。これらの抗体は、サブタイプＢ感染個体から誘導されるが、ワクチン接種ではつくられない（８)。
【０００３】
最も早く検出されたＨＩＶ-１特異的抗体はＩｇＧイソタイプであって（１２)、非通常的一次応答を示す（１３)。さらに、ＨＩＶ-１抗原が既存在レパートリーの抗体と反応することを示す知見がある（１４)。ＨＩＶ-１エンベロープを認識する交差反応性抗体が報告されている（１５)。
【０００４】
ＨＩＶ-１感染における強力な初期体液性応答が有利でないことがあり（１６)、正常なポリクローナル応答の代わりにモノクローナルおよびポリクローナル抗体集団をもたらすこと（１３）が示唆された。抗イディオタイプ抗体１Ｆ７はＨＩＶ抗原に対する応答を広げ得ることが示唆されている（１７)。
【０００５】
われわれの初期の研究において、ＨＩＶエンベロープタンパク質のＩｇＧ可変タンパク質との相同性を予測した（１８、１９)。しかし、最近のデータによると、ＨＩＶ-１ｇｐ１２０免疫優性エピトープと自然界発生のＩｇＧ抗体とは相補的な構造を分かち持つ（２０、２１)。
【０００６】
今回、ＨＩＶ感染個体でなく正常人の血清中に存在する一群の抗体がＨＩＶウイルスを中和し得ることを発見した。
【０００７】
抗体活性フラクションを正常人の血清から、全ヒトＩｇＧが結合するセファロース樹脂を用いるアフィニティークロマトグラフィ−により精製した。観測によると、この抗ＩｇＧ抗体フラクションはＰＢＭＣにおいてＨＩＶ-１感染を中和し得ることが明らかになった。市販の血清標本から得られる異なる抗ＩｇＧ調製物の種々の濃度を用いて実験を繰り返した。アフィニティー精製の全ＩｇＧ抗体を陰性対照とし、ＨＩＶＩＧおよびｍＡｂ４１１７Ｃ抗体を陽性対照として使用した。後者は９２ＨＴ５９３Ｂに不活性であった。図１に示す中和曲線は、ＨＩＶ-１一次単離体９２ＨＴ５９３ＢおよびＳＦ１６２ＷＴ、およびＮＬＨＸ-ＡＤＡ組換えウイルスで実施された代表的実験に関する。抗ＩｇＧ抗体が９２ＨＴ５９３ＢおよびＮＬＨＸ-ＡＤＡに対して、５０％阻止濃度が１以下−７μｇ／ｍｌの範囲で、活性であることがわかった。
【０００８】
抗ＩｇＧ抗体調製物で観測された中和作用が正常血清からの共精製ケモカイン類によるものである可能性はほとんどない。これらの物質の濃度が血清ｍｌにつき２０ｎｇを越えないし、特異的なバンドがＰＡＧＥで表れないからである。さらに、５０ｋＤａ以下の分子を抗体調製物の透析により除去した。抗ＩｇＧ調製物のＰＡＧＥ透析がＩｇＧの顕著な存在と汚染タンパク質の非常に少量の痕跡を明らかにした。
【０００９】
観測された作用についての可能な説明は、ＨＩＶ-１抗原決定基が、免疫ネットワークに属する自然抗体の可変領域と相補的構造を分け持つことである（９、２３)。しかし、この説明あるいは他の説明も本発明を制限するものでない。
【００１０】
従って、本発明の最初の態様は、ＨＩＶ-１を中和し得る全ヒトＩｇＧフラクションに対するヒト抗体調製物に関する。この調製物は、ＨＩＶ感染者ではなく正常人の血清を、全ヒトＩｇＧフラクションに結合する樹脂を用いるアフィニティークロマトグラフィ−にかけることにより得ることができる。単離された抗ＩｇＧ抗体の最終濃度は、好ましくは０.１−１０００μｇ／ｍｌの範囲、さらに好ましくは０.１−１００μｇ／ｍｌの範囲にある。出発材料は正常人からの血清プールからなる。さらなる態様において、本発明は、ＨＩＶ感染、好ましくはＨＩＶ-１感染の予防的または治療的処置での本発明調製物の使用に関する。
【００１１】
医療での使用のために、本発明調製物を薬学的に許容される賦形剤でもって適切に製剤する。賦形剤には、緩衝剤、安定剤、溶解剤、稀釈剤、等張化剤などがある。この調製物を非経口的に、好ましくは静脈に、皮膚に、または筋肉に好ましくは投与する。好ましい実施態様において、調製物をＨＩＶ-１感染の受動免疫療法に使用する。
【００１２】
図面についての開示
図１
一次ＨＩＶ-１単離体、ＳＦ１６２ＷＴ、９２ＨＴ５９３Ｂ、および組換えＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡウイルスの抗ＩｇＧ抗体による中和。各滴定曲線が単一の実験からのデータを表す。種々の実験における抗ＩｇＧの濃度は夫々１０９.７、１２.３、８０.０μｇ／ｍｌであり、全ＩｇＧについて１０００−３３３３μｇ／ｍｌであり、ＨＩＶＩＧについて１００００ｍｇである。抗ＩｇＧおよび全ＩｇＧ調製物を下記のように得た。ＨＩＶＩＧをＨＩＶ-１感染者の血清から調製した。
【００１３】
図２
アフィニティー精製抗体のＳＤＳ-ＰＡＧＥ分離。抗ＩｇＧおよび全ＩｇＧを下記のように調製した。抗ＩｇＧ抗体の電気泳動分離で予想どおりの量のＩｇＧを得た。加えて、高分子量のタンパク質のバンドが存在したが、弱かった。
【実施例１】
【００１４】
抗ＩｇＧ抗体の調製
抗ＩｇＧ抗体を２人の正常人血清のプールから、全ヒトＩｇＧ（GimmaBind セファロース４Ｂアフィニティーカラムから精製）が結合したセファロースビーズ（ＣＮＢｒ活性化セファロース４Ｂ）を用いるアフィニティークロマトグラフィ−により精製した。原則として、５−７ｍｇのＩｇＧ抗体／０.５−０.６ｇのセファロースビーズを用いた。結合を製造業者の指示書に従い行った。カラムを５ｘＰＢＳで平衡にし、熱不活化血清（１ｍｌ）を充填し、５ｘＰＢＳで１：１に稀釈した。インキュベーションを１時間室温または一夜４℃で行った。３０ｍｌの５ｘＰＢＳで洗った後、結合している抗体を０.１Ｍクエン酸塩、ｐＨ＝２.５で、ベースＴＲＩＳを含有する試験管中に溶出した。集めた溶出液を濃縮し、透析し（Centricon YM, 30000 MW cut-off)、１０％ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分析すると、ＩｇＧバンドが顕著に表れた（図２)。
【実施例２】
【００１５】
ＨＩＶ-１単離体の抗ＩｇＧ抗体による中和
ウイルス中和を公表のプロトコール（２２）に従ってＰＢＭＣにおいて調べた。中和アッセイを抗体の異なる４調製物について、５の別個の実験で実施した。
【００１６】
表１は、２種のＨＩＶ一次単離体（９２ＨＴ５９３Ｂ、ＳＦ１６２ＷＴ）および組換えＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡウイルスに対する中和についてのデータを示す。ＨＩＶＩＧおよびｍＡｂ４１１７Ｃを陽性対照とし、タンパク質Ｇ ＩｇＧを陰性対照として用いた。
【００１７】
この試験において、抗ＩｇＧ抗体のすべての調製物が９２ＨＴ５９３ＢおよびＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡによるＰＢＭＣ感染を阻止し得ることが分かった。一方、ＳＦ１６２ＷＴに対する中和活性を認めなかった。
【００１８】
表：ＨＩＶ-１感染者の血清および正常人の血清からの精製Ｉｇのウイルス中和力価
【表１】
引用文献
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【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】一次ＨＩＶ-１単離体、ＳＦ１６２ＷＴ、９２ＨＴ５９３Ｂ、および組換えＮＬ-ＨＸ-ＡＤＡウイルスの抗ＩｇＧ抗体による中和を示す。
【図２】アフィニティー精製抗体のＳＤＳ-ＰＡＧＥ分離を示す。
Claims (5)
- ＨＩＶ-１を中和しうる、ヒトＩｇＧ全フラクションに対するヒト抗体。
- ヒトＩｇＧ全フラクションに結合する樹脂を用いるアフィニティークロマトグラフィ−に、ＨＩＶ非感染正常人に由来する血清をかけることにより得られうる、請求項１の抗体。
- 請求項１または２の抗体を含有する医薬調製物。
- ＨＩＶ感染の予防または治療のための医薬の製造における請求項１または２の抗体の使用。
- ＨＩＶ-１感染の受動免疫療法のための医薬の製造における請求項１または２の抗体の使用。
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