JP2004528310A - 眼内圧を制御するためのプロペントフィリンの使用 - Google Patents
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Abstract
プロペントフィリンを使用して眼内圧を制御するための方法を開示する。１つの局面において、本発明は、緑内障または高眼圧症に関連する眼内圧を制御するための方法であって、該方法が、薬学的に有効量のプロペントフィリンを投与することを包含する方法を提供する。１つの実施形態において、緑内障または高眼圧症を処置するための追加的な薬剤を投与することをさらに包含する。別の局面において、本発明は、緑内障または高眼圧症に関連する眼内圧を制御するための薬学的組成物の調製のためのプロペントフィリンの使用を提供する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼内圧（ＩＯＰ）、特に、緑内障および／または高眼圧症に関連した上昇した眼内圧を制御するためのプロペントフィリン（ｐｒｏｐｅｎｔｆｙｌｌｉｎｅ）の使用に関連付けられる。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、視神経乳頭の変性および視覚の喪失に関連した眼性疾患であり、緑内障は、不可逆的な失明をもたらし得る。上昇したＩＯＰ（高眼圧症）は、緑内障の主要な危険因子である。ＩＯＰは、毛様体上皮からの眼房水産物の速度と、小柱網（ＴＭ）およびブドウ膜強膜経路を通ったその流出物の速度との間の平衡によって調節される。原発開放隅角緑内障において、ＩＯＰの異常な増加は、流出能力の顕著な減少をもたらすＴＭにおける病理学的な変化に主に起因する（Ｂｅｌｌｏｗｓ編，Ｇｌａｕｃｏｍａ：Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｓｓｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９７９：２４−４８中のＬａｎｇｈａｍ，Ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．；Ｂｅｌｌｏｗｓ編，Ｇｌａｕｃｏｍａ：Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｓｓｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９７９：１７−２３中のＳｅｇａｗａ，Ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ．；Ｒｏｈｅｎ，Ｗｈｙ ｉｓ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｉｍｐｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ？ Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９８３；９０：７５８−７６５）。
【０００３】
ＴＭを介する眼房水流出の抵抗性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は、通常、ＴＭにおける継続中の細胞外マトリクスターンオーバーによって部分的に調節されることが報告されている（Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９；２６４９−２６５８）。マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ＴＭにおいて細胞外マトリクスのターンオーバーを調節する重要な酵素として提唱されている（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；３２：１７２−１８０．１９９１；Ｄｒａｎｃｅ，Ｖａｎ Ｂｕｓｋｉｒｋ，＆ Ｎｅｕｆｅｌｄ編，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９２：１２５−１２７．１９９２中のＡｃｏｔｔ，Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．；Ｓａｍｐｌｅｓら，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３；３４：３３８６−３３９５）。これらの酵素の活性化は、理論的に、緑内障の眼において過剰およびうっ血性の細胞外マトリクスを減少させ、そして入れ替わりに流出経路の流体抵抗を減少させ得る。実際に、精製したメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９）をヒトの眼球の前区に灌流するために使用した場合、流出能力が、少なくとも５日間持続して５０％よりも増加した（Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９：２６４９−２６５８）。同様に、インターロイキン−１α（ＴＭにおいてマトリクスメタロプロテイナーゼの発現を増加させることが知られているサイトカイン）を用いる眼球の前区の灌流もまた、流出能力を増強した（Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９：２６４９−２６５８）。対照的に、メタロプロテイナーゼインヒビターは、ペプチド（例えば、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター）であろうと、または非ペプチド（例えば、ミノサイクリン、Ｌ−トリプトファンヒドロキサメート）であろうと、水性流出物を抑制した。さらに、Ａｃｏｔｔら（米国特許第５，２６０，０５９号）は、組織インヒビターのメタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）に対するマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の比率（すなわちＭＭＰ／ＴＩＭＰ）を調節するための物質を用いて、開放隅角緑内障を処置するための方法を開示している。これを達成するためのその発明者らの最も好ましい物質は、マトリクスメタロプロテイナーゼを含む（第３欄、３３〜３７行を参照のこと）。
【０００４】
プロペントフィリン（ＨＷＡ ２８５；３−メチル−１−（５’−オキソヘキシル）−７−プロピル−キサンチン）は、末梢血管拡張薬である。プロペントフィリンは、米国特許第４，２８９，７７６号（Ｍｏｈｌｅｒら）において、動脈血流の障害または血管拡張不全を処置するために有用であるとして；米国特許第４，６３６，５０７号（Ｓｈｅｅｔｚ）において、外傷に対する宿主の防衛機構を処置するために；米国特許第５，３１０，６６６号（Ａｒｅｔｚら）において、末梢、脳および眼の血管障害の処置のために；米国特許第４，７１９，２１２号（Ｇｏｔｏら）において脳障害の処置のために；米国特許第５，７６２，９５３号（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａｎ）において、アルツハイマー病の処置のために；米国特許第５，４０９，９３５号（Ｓｃｈｕｂｅｒｔら）において、頭蓋−脳外傷後の二次的神経細胞損傷および機能障害の処置のために；そして米国特許第６，０３７，３４７号（Ｓｃｈｕｂｅｒｔら）において、痴呆の処置のために、開示されている。
【０００５】
米国特許第５，７８０，４５０号（Ｓｈａｄｅ）において、アデノシン取り込み（ｕｐｔａｋｅ）インヒビターは、急性または慢性の緑内障、水腫、虚血、低酸素症、もしくは外傷の後の、網膜および視神経乳頭の損傷を処置するために有用であるとして開示されている。この特許に開示されたアデノシン取り込みインヒビター（プロペントフィリンを含む）は、眼組織の神経細胞へのアデノシンの取り込みまたは再吸収を阻害し、従って上記に参照した状態によって誘発されるかまたはその状態から生じる損傷から神経細胞を保護するのに役立つ。ＩＯＰを低下させるかまたは制御するためのアデノシン取り込みインヒビターの使用は、開示も示唆もされていない。プロペントフィリンはまた、種々の状態（緑内障を含む）から生じる眼の神経変性を処置するために有用な神経栄養因子刺激物質であることも決定された（ＷＯ／００／３２１９７，Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。
【０００６】
いずれの上記の刊行物も、ＩＯＰを低下させるかもしくは制御するためのプロペントフィリンの使用、または眼組織におけるＭＭＰの発現の調節に対するプロペントフィリンの効果を開示していない。
【０００７】
ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）は、プロペントフィリンに近縁（ｃｌｏｓｅ）のアナログである。２％のペントキシフィリンの局所点眼は、眼の正常血圧性のウサギにおいてＩＯＰのわずかな減少の生成することが報告された（Ｈａｒｉｔｏｎ，Ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｏｐｉｃａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４；２５８：８５〜９４）。この原稿はまた、ペントキシフィリンが、他の化合物（例えば、３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、およびトリフルペリドール）と組合わせて投与された場合、ペントキシフィリンのＩＯＰを低下させる効果を記載する。しかし、プロペントフィリンは、この報告において研究も言及もされていなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトにおいてプロペントフィリンを用いて眼内圧を制御するための方法に関連付けられる。
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
プロペントフィリンは、培養されたヒト小柱網細胞において、メタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３；ストロメライシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ））の発現を刺激することが予想外に発見された。１００μＭプロペントフィリンを用いるこの細胞の７２時間にわたるインキュベーションは、ＭＭＰ−３の発現を有意に増加させた（図１、上部パネル）。この予想外の効果は、プロペントフィリンに独特であった。なぜなら、他のアデノシン再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）インヒビターおよびプロペントフィリンの近縁の化学アナログ（例えば、ジピリダモール、ペントキシフィリン、およびヒドロキシ−プロペントフィリン）は、ＴＭ細胞におけるＭＭＰ−３発現において統計的に有意な変化を生成しなかったからである（図１、下部パネル）。このＴＭ細胞によるＭＭＰ−３産生に関するプロペントフィリンに独特な刺激性効果は、この効果が、眼における水性流体力学を調節し得、そしてＩＯＰに影響し得ることを示唆する。
【００１０】
プロペントフィリンがＩＯＰを低下させるという先行する証拠の欠如にも関わらず、本発明者らは、この化合物が、ヒトの眼の灌流器官培養物において水性流出の機能（ｆａｃｉｌｉｔｙ）を向上させることを見出した。このエキソビボ研究において、緑内障でないドナーの眼の前区を、１００μＭのプロペントフィリンで連続的に灌流した。灌流開始の２日後および３日後、プロペントフィリンを受けている眼の流出速度は、ビヒクルで処置した眼と比較した場合、有意に増加した（実施例２）。
【００１１】
プロペントフィリンを、ＩＯＰに対するプロペントフィリンの潜在的な効果についてウサギにおいて試験した。プロペントフィリンは、統計的に有意な変化を生じなかった（表１）。この研究において、ウサギを、レストレーナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）中に配置し、そしてＩＯＰを、０．１％プロパラカイン（生理食塩水で希釈したＡｌｃａｉｎｅ（登録商標））で軽い角膜の麻酔の後、Ａｌｃｏｎ Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒで決定した。各ＩＯＰ測定に続いて、残留する麻酔薬を、生理食塩水で洗い流した。２回のベースライン測定の後、動物を、ビヒクルまたはプロペントフィリン（２×２５μＬ、１％溶液）を用いて角膜上に局所投与した。次いで、ＩＯＰ測定を、指示された間隔で行った。この知見は、眼上への５００μｇのプロペントフィリンの局所投与が、ウサギのＩＯＰに影響しなかったことを示す。この化合物は、この研究において十分に耐容性（ｔｏｌｅｒａｔｅ）であった。
【００１２】
【表１】
同じ研究において、プロペントフィリンと同様に、ペントキシフィリンが、ウサギにおいて有意に低下したＩＯＰでなかったことも見出した（表２）。
【００１３】
【表２】
ウサギの眼における種々の薬理学的薬剤へのＩＯＰ応答は、霊長類におけるＩＯＰ応答に必ずしも対応しない。例えば、臨床的に活性なＩＯＰ低下化合物（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）またはピロカルピン）は、ウサギにおいてＩＯＰに関する測定可能な効果を有さなかった（Ｄｉｎｓｌａｇｅら、Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ ｂｙ ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ＩＩ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｈａｎｄｌｉｎｇ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９：２４８５〜２４８９；Ｖａｎ Ｂｉｊｓｔｅｒｖｅｌｄら、Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｆｔｅｒ ｗａｔｅｒｌｏａｄｉｎｇ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ，Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，１９８１；５２：１８９〜１９８）。従って、ウサギから得られたＩＯＰに関する実験データは、霊長類（ヒトを含む）における薬学的作用を推定するために一般化され得ない。
【００１４】
高眼圧症のサルにおいて試験した場合に、霊長類におけるプロペントフィリンのＩＯＰを低下させる効果を発見した。この動物モデルにおいて、カニクイザルのＩＯＰを、ＴＭのレーザー誘起光凝固によって人工的に増加させた。水溶液中の５００μｇのプロペントフィリンを、麻酔していないサルのレーザー処理した眼の表面上に点眼した場合、ＩＯＰにおいて劇的な減少を生じた（図３、上部パネル）。このＩＯＰを低下させる効果は、継続的な７日間の薬物処置（５００μｇ、１日に２回）の後でさえも持続した（図３、下部パネル）。ウサギと同様に、この化合物は、十分に耐容性であった。
【００１５】
本発明の組成物は、プロペントフィリンおよび薬学的に受容可能なビヒクルを含有する。本明細書中において使用される場合、用語「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、受容可能（すなわち、安全）である任意の処方物をいい、そして所望の投与経路について有効量のプロペントフィリンの適切な送達を提供する。本発明の組成物は、経口投与され得るか、またはこの組成物は、局所的な投薬を介してか、もしくは眼の盲管に配置された連続放出デバイスによって眼に局所投与され得る。
【００１６】
プロペントフィリンは、経口投与のために処方物（例えば、錠剤またはカプセル剤）中に組込まれ得る。従って、１００〜１０００ｍｇのプロペントフィリンは、不活性成分（例えば、スターチ、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム）と組合わされ得、そして錠剤またはカプセル剤の処方物の当業者に公知の手順に従って処方され得る。錠剤処方物の例を、実施例４に示す。この処方物は、１日に１〜６回、各回に１〜３個の錠剤で患者に投与される。
【００１７】
プロペントフィリンは、眼への送達のために種々の型の眼の処方物中に組込まれ得る。この化合物は、水性で無菌の眼科の懸濁液または溶液を形成するために、眼科学的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透促進物質、緩衝液、塩化ナトリウム、および水と組合わせられ得る。眼科溶液処方物は、この化合物を生理学的に受容可能な等張性の水性緩衝液中に溶解することによって調製され得る。さらに、眼科溶液は、この化合物の溶解を補助するために、眼科学的に受容可能な界面活性剤を含み得る。さらに、眼科溶液は、結膜嚢におけるこの処方物の保持を改良するために、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含み得る。無菌の眼科軟膏剤処方物を調製するために、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリン）において防腐剤と組合わされ得る。無菌の眼科ゲル剤処方物は、類似の眼科調製物についての公開された処方に従って、例えば、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９４０などの組合わせから調製される親水性基剤中に、活性成分を懸濁させることによって調製され得；防腐剤および張性（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）剤が、組込まれ得る。
【００１８】
プロペントフィリンはまた、眼の盲管に配置された連続放出システムに組込まれ得る。このようなデバイスの例は、Ｚａｔｔａｒｏｎｉによって示されている（米国特許第４，１８６，１８４号）。このデバイスにおけるプロペントフィリンの放出速度は、１０μｇ／時間〜１ｍｇ／時間である。
【００１９】
プロペントフィリンは、好ましくは、約４．５〜８．０のｐＨを有する、局所眼科懸濁液または局所眼科溶液として処方される。通常、これらの処方物において、０．１重量％〜５重量％の量で含まれるが、好ましくは、０．２重量％〜３重量％の量で含まれる。局所眼科処方物の例は、実施例５において示される。従って、局所提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）について、１〜３滴のこれらの処方物は、熟練の臨床医の日常的な裁量に従って１日あたり１〜４回、眼の表面に送達される。
【００２０】
プロペントフィリンはまた、緑内障を処置するための他の薬剤と組合わせて使用され得、これらの薬剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：β−ブロッカー（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロパノロール）、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト（例えば、イオピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストーン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、バイマトプロスト）、ならびに米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；同第５，６８８，８１９号；および同第５，１５１，４４４号に示される化合物、「降圧性（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）脂質」（例えば、５，３５２，７０８に示される化合物）、セロトニン様剤（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）、ならびに神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号からの化合物、特に、係属出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０６／２０３３５０に示されるようなエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、およびＲ−エリプロジル、ならびにメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）のようなＷＯ９４／１３２７５からの適切な化合物。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
（培養されたヒト小柱網（ＨＴＭ−３５Ｄ）細胞におけるＭＭＰ−３発現に関する種々の化合物の効果）
Ｓｔｅｅｌｙら、Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｏｎ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ ｃｅｌｌｓ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２；３３：２２４２〜２２５０に記載されるように、ヒトＴＭ細胞を、単離し、特徴付け、そして培養した。これらを、１０％ウシ胎仔血清および５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＧｌｕｔａｍａｘ Ｉを含むＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地から構成される培地中、５％ＣＯ２および３７℃で維持した。コンフルーエントな細胞培養物を、指示された最終濃度の指示された化合物で７２時間処理し、そしてこの培地を、市販のＥＬＩＳＡアッセイキットによってプロＭＭＰ−３についてアッセイした。（図１を参照のこと）。略語：ＰＰＦ−ＯＨは、ヒドロキシプロペントフィリンである。
【００２２】
（実施例２）
（ヒト眼性灌流器官培養物における流出に関するプロペントフィリンの効果）
ヒト眼性灌流器官培養物は、記載されるように実施した（Ｔｓｃｈｕｍｐｅｒら、Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０；９：３６３〜３６９；Ｃｌａｒｋら、Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｙｅｓ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５；３６：４７８〜４８９）。簡潔には、ヒト死体の眼（死後１６〜２０時間）を、赤道および水晶体で解剖し、硝子体および虹彩を取り出した。ＴＭおよび毛様体を含む、角膜ならびに強膜輪を含む眼の前区を、特注のプレキシガラス培養皿に配置し、そして適所にプレキシガラスＯ−リングで密封した。培養培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地）を、レザバに配置し、そして皿の下部における中心カニューレを通じて灌流した。このレザバを、灌流された眼の中央と比較して、約１１ｍｍＨｇの静水圧を生成するように上昇させた。このレザバの重量を、毎日記録した。流出速度を、単位時間あたりのレザバの重量における変化として定義した。
【００２３】
２〜４日間の安定化期間の後、眼を、１００μＭのプロペントフィリン（ＰＰＦ）またはビヒクル単独のいずれかで灌流し、これらの流出速度を、さらに４日間モニタリングした。＊は、スチューデントのｔ検定によって、ｐ＜０．０５を示す。（図２を参照のこと）。
【００２４】
（実施例３）
（レーザー処理したサルの眼におけるプロペントフィリンのＩＯＰを低下させる効果）
上部パネル：レーザー処理したサルの眼におけるプロペントフィリン（ＰＰＦ）（５００μｇ）のＩＯＰを低下させる効果。この効果は、局所的な眼投薬後１時間でＩＯＰを明らかに減少させた。
【００２５】
下部パネル：プロペントフィリンは、繰り返し用量後でさえも低眼圧性（ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）であった。これらのサルは、指示された日にわたって毎日２回５００μｇのプロペントフィリンを受け、そしてＩＯＰを、朝の投薬直後に測定した。ビヒクルのコントロールを受けた眼のＩＯＰは、変化しなかった（データを示さず）。
【００２６】
研究を、以前に記載したように実施した（Ｔｏｒｉｓら、Ａｑｕｅｏｕｓ ｈｕｍｏｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｍｏｎｋｅｙｓ ｗｉｔｈ ｌａｓｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｌａｕｃｏｍａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０００；１６：１９〜２７）。（図３を参照のこと）。
【００２７】
（実施例４）
経口投与に適切であり、そして眼内圧を制御するために有用である錠剤処方物。
【００２８】
【表３】
（実施例５）
高眼圧症を処置するために有用な局所眼科組成物：
【００２９】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】なし
【図２】なし
【図３】なし
【０００１】
本発明は、眼内圧（ＩＯＰ）、特に、緑内障および／または高眼圧症に関連した上昇した眼内圧を制御するためのプロペントフィリン（ｐｒｏｐｅｎｔｆｙｌｌｉｎｅ）の使用に関連付けられる。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、視神経乳頭の変性および視覚の喪失に関連した眼性疾患であり、緑内障は、不可逆的な失明をもたらし得る。上昇したＩＯＰ（高眼圧症）は、緑内障の主要な危険因子である。ＩＯＰは、毛様体上皮からの眼房水産物の速度と、小柱網（ＴＭ）およびブドウ膜強膜経路を通ったその流出物の速度との間の平衡によって調節される。原発開放隅角緑内障において、ＩＯＰの異常な増加は、流出能力の顕著な減少をもたらすＴＭにおける病理学的な変化に主に起因する（Ｂｅｌｌｏｗｓ編，Ｇｌａｕｃｏｍａ：Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｓｓｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９７９：２４−４８中のＬａｎｇｈａｍ，Ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．；Ｂｅｌｌｏｗｓ編，Ｇｌａｕｃｏｍａ：Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｓｓｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９７９：１７−２３中のＳｅｇａｗａ，Ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ．；Ｒｏｈｅｎ，Ｗｈｙ ｉｓ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｉｍｐｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ？ Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９８３；９０：７５８−７６５）。
【０００３】
ＴＭを介する眼房水流出の抵抗性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は、通常、ＴＭにおける継続中の細胞外マトリクスターンオーバーによって部分的に調節されることが報告されている（Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９；２６４９−２６５８）。マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ＴＭにおいて細胞外マトリクスのターンオーバーを調節する重要な酵素として提唱されている（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１；３２：１７２−１８０．１９９１；Ｄｒａｎｃｅ，Ｖａｎ Ｂｕｓｋｉｒｋ，＆ Ｎｅｕｆｅｌｄ編，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９２：１２５−１２７．１９９２中のＡｃｏｔｔ，Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．；Ｓａｍｐｌｅｓら，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３；３４：３３８６−３３９５）。これらの酵素の活性化は、理論的に、緑内障の眼において過剰およびうっ血性の細胞外マトリクスを減少させ、そして入れ替わりに流出経路の流体抵抗を減少させ得る。実際に、精製したメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９）をヒトの眼球の前区に灌流するために使用した場合、流出能力が、少なくとも５日間持続して５０％よりも増加した（Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９：２６４９−２６５８）。同様に、インターロイキン−１α（ＴＭにおいてマトリクスメタロプロテイナーゼの発現を増加させることが知られているサイトカイン）を用いる眼球の前区の灌流もまた、流出能力を増強した（Ｂｒａｄｌｅｙら，Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；３９：２６４９−２６５８）。対照的に、メタロプロテイナーゼインヒビターは、ペプチド（例えば、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター）であろうと、または非ペプチド（例えば、ミノサイクリン、Ｌ−トリプトファンヒドロキサメート）であろうと、水性流出物を抑制した。さらに、Ａｃｏｔｔら（米国特許第５，２６０，０５９号）は、組織インヒビターのメタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）に対するマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の比率（すなわちＭＭＰ／ＴＩＭＰ）を調節するための物質を用いて、開放隅角緑内障を処置するための方法を開示している。これを達成するためのその発明者らの最も好ましい物質は、マトリクスメタロプロテイナーゼを含む（第３欄、３３〜３７行を参照のこと）。
【０００４】
プロペントフィリン（ＨＷＡ ２８５；３−メチル−１−（５’−オキソヘキシル）−７−プロピル−キサンチン）は、末梢血管拡張薬である。プロペントフィリンは、米国特許第４，２８９，７７６号（Ｍｏｈｌｅｒら）において、動脈血流の障害または血管拡張不全を処置するために有用であるとして；米国特許第４，６３６，５０７号（Ｓｈｅｅｔｚ）において、外傷に対する宿主の防衛機構を処置するために；米国特許第５，３１０，６６６号（Ａｒｅｔｚら）において、末梢、脳および眼の血管障害の処置のために；米国特許第４，７１９，２１２号（Ｇｏｔｏら）において脳障害の処置のために；米国特許第５，７６２，９５３号（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａｎ）において、アルツハイマー病の処置のために；米国特許第５，４０９，９３５号（Ｓｃｈｕｂｅｒｔら）において、頭蓋−脳外傷後の二次的神経細胞損傷および機能障害の処置のために；そして米国特許第６，０３７，３４７号（Ｓｃｈｕｂｅｒｔら）において、痴呆の処置のために、開示されている。
【０００５】
米国特許第５，７８０，４５０号（Ｓｈａｄｅ）において、アデノシン取り込み（ｕｐｔａｋｅ）インヒビターは、急性または慢性の緑内障、水腫、虚血、低酸素症、もしくは外傷の後の、網膜および視神経乳頭の損傷を処置するために有用であるとして開示されている。この特許に開示されたアデノシン取り込みインヒビター（プロペントフィリンを含む）は、眼組織の神経細胞へのアデノシンの取り込みまたは再吸収を阻害し、従って上記に参照した状態によって誘発されるかまたはその状態から生じる損傷から神経細胞を保護するのに役立つ。ＩＯＰを低下させるかまたは制御するためのアデノシン取り込みインヒビターの使用は、開示も示唆もされていない。プロペントフィリンはまた、種々の状態（緑内障を含む）から生じる眼の神経変性を処置するために有用な神経栄養因子刺激物質であることも決定された（ＷＯ／００／３２１９７，Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。
【０００６】
いずれの上記の刊行物も、ＩＯＰを低下させるかもしくは制御するためのプロペントフィリンの使用、または眼組織におけるＭＭＰの発現の調節に対するプロペントフィリンの効果を開示していない。
【０００７】
ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）は、プロペントフィリンに近縁（ｃｌｏｓｅ）のアナログである。２％のペントキシフィリンの局所点眼は、眼の正常血圧性のウサギにおいてＩＯＰのわずかな減少の生成することが報告された（Ｈａｒｉｔｏｎ，Ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｏｐｉｃａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４；２５８：８５〜９４）。この原稿はまた、ペントキシフィリンが、他の化合物（例えば、３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、およびトリフルペリドール）と組合わせて投与された場合、ペントキシフィリンのＩＯＰを低下させる効果を記載する。しかし、プロペントフィリンは、この報告において研究も言及もされていなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトにおいてプロペントフィリンを用いて眼内圧を制御するための方法に関連付けられる。
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
プロペントフィリンは、培養されたヒト小柱網細胞において、メタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３；ストロメライシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ））の発現を刺激することが予想外に発見された。１００μＭプロペントフィリンを用いるこの細胞の７２時間にわたるインキュベーションは、ＭＭＰ−３の発現を有意に増加させた（図１、上部パネル）。この予想外の効果は、プロペントフィリンに独特であった。なぜなら、他のアデノシン再取り込み（ｒｅｕｐｔａｋｅ）インヒビターおよびプロペントフィリンの近縁の化学アナログ（例えば、ジピリダモール、ペントキシフィリン、およびヒドロキシ−プロペントフィリン）は、ＴＭ細胞におけるＭＭＰ−３発現において統計的に有意な変化を生成しなかったからである（図１、下部パネル）。このＴＭ細胞によるＭＭＰ−３産生に関するプロペントフィリンに独特な刺激性効果は、この効果が、眼における水性流体力学を調節し得、そしてＩＯＰに影響し得ることを示唆する。
【００１０】
プロペントフィリンがＩＯＰを低下させるという先行する証拠の欠如にも関わらず、本発明者らは、この化合物が、ヒトの眼の灌流器官培養物において水性流出の機能（ｆａｃｉｌｉｔｙ）を向上させることを見出した。このエキソビボ研究において、緑内障でないドナーの眼の前区を、１００μＭのプロペントフィリンで連続的に灌流した。灌流開始の２日後および３日後、プロペントフィリンを受けている眼の流出速度は、ビヒクルで処置した眼と比較した場合、有意に増加した（実施例２）。
【００１１】
プロペントフィリンを、ＩＯＰに対するプロペントフィリンの潜在的な効果についてウサギにおいて試験した。プロペントフィリンは、統計的に有意な変化を生じなかった（表１）。この研究において、ウサギを、レストレーナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）中に配置し、そしてＩＯＰを、０．１％プロパラカイン（生理食塩水で希釈したＡｌｃａｉｎｅ（登録商標））で軽い角膜の麻酔の後、Ａｌｃｏｎ Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒで決定した。各ＩＯＰ測定に続いて、残留する麻酔薬を、生理食塩水で洗い流した。２回のベースライン測定の後、動物を、ビヒクルまたはプロペントフィリン（２×２５μＬ、１％溶液）を用いて角膜上に局所投与した。次いで、ＩＯＰ測定を、指示された間隔で行った。この知見は、眼上への５００μｇのプロペントフィリンの局所投与が、ウサギのＩＯＰに影響しなかったことを示す。この化合物は、この研究において十分に耐容性（ｔｏｌｅｒａｔｅ）であった。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
高眼圧症のサルにおいて試験した場合に、霊長類におけるプロペントフィリンのＩＯＰを低下させる効果を発見した。この動物モデルにおいて、カニクイザルのＩＯＰを、ＴＭのレーザー誘起光凝固によって人工的に増加させた。水溶液中の５００μｇのプロペントフィリンを、麻酔していないサルのレーザー処理した眼の表面上に点眼した場合、ＩＯＰにおいて劇的な減少を生じた（図３、上部パネル）。このＩＯＰを低下させる効果は、継続的な７日間の薬物処置（５００μｇ、１日に２回）の後でさえも持続した（図３、下部パネル）。ウサギと同様に、この化合物は、十分に耐容性であった。
【００１５】
本発明の組成物は、プロペントフィリンおよび薬学的に受容可能なビヒクルを含有する。本明細書中において使用される場合、用語「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、受容可能（すなわち、安全）である任意の処方物をいい、そして所望の投与経路について有効量のプロペントフィリンの適切な送達を提供する。本発明の組成物は、経口投与され得るか、またはこの組成物は、局所的な投薬を介してか、もしくは眼の盲管に配置された連続放出デバイスによって眼に局所投与され得る。
【００１６】
プロペントフィリンは、経口投与のために処方物（例えば、錠剤またはカプセル剤）中に組込まれ得る。従って、１００〜１０００ｍｇのプロペントフィリンは、不活性成分（例えば、スターチ、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム）と組合わされ得、そして錠剤またはカプセル剤の処方物の当業者に公知の手順に従って処方され得る。錠剤処方物の例を、実施例４に示す。この処方物は、１日に１〜６回、各回に１〜３個の錠剤で患者に投与される。
【００１７】
プロペントフィリンは、眼への送達のために種々の型の眼の処方物中に組込まれ得る。この化合物は、水性で無菌の眼科の懸濁液または溶液を形成するために、眼科学的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透促進物質、緩衝液、塩化ナトリウム、および水と組合わせられ得る。眼科溶液処方物は、この化合物を生理学的に受容可能な等張性の水性緩衝液中に溶解することによって調製され得る。さらに、眼科溶液は、この化合物の溶解を補助するために、眼科学的に受容可能な界面活性剤を含み得る。さらに、眼科溶液は、結膜嚢におけるこの処方物の保持を改良するために、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含み得る。無菌の眼科軟膏剤処方物を調製するために、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリン）において防腐剤と組合わされ得る。無菌の眼科ゲル剤処方物は、類似の眼科調製物についての公開された処方に従って、例えば、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９４０などの組合わせから調製される親水性基剤中に、活性成分を懸濁させることによって調製され得；防腐剤および張性（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）剤が、組込まれ得る。
【００１８】
プロペントフィリンはまた、眼の盲管に配置された連続放出システムに組込まれ得る。このようなデバイスの例は、Ｚａｔｔａｒｏｎｉによって示されている（米国特許第４，１８６，１８４号）。このデバイスにおけるプロペントフィリンの放出速度は、１０μｇ／時間〜１ｍｇ／時間である。
【００１９】
プロペントフィリンは、好ましくは、約４．５〜８．０のｐＨを有する、局所眼科懸濁液または局所眼科溶液として処方される。通常、これらの処方物において、０．１重量％〜５重量％の量で含まれるが、好ましくは、０．２重量％〜３重量％の量で含まれる。局所眼科処方物の例は、実施例５において示される。従って、局所提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）について、１〜３滴のこれらの処方物は、熟練の臨床医の日常的な裁量に従って１日あたり１〜４回、眼の表面に送達される。
【００２０】
プロペントフィリンはまた、緑内障を処置するための他の薬剤と組合わせて使用され得、これらの薬剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：β−ブロッカー（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロパノロール）、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト（例えば、イオピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストーン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、バイマトプロスト）、ならびに米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；同第５，６８８，８１９号；および同第５，１５１，４４４号に示される化合物、「降圧性（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）脂質」（例えば、５，３５２，７０８に示される化合物）、セロトニン様剤（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）、ならびに神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号からの化合物、特に、係属出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０６／２０３３５０に示されるようなエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、およびＲ−エリプロジル、ならびにメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）のようなＷＯ９４／１３２７５からの適切な化合物。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
（培養されたヒト小柱網（ＨＴＭ−３５Ｄ）細胞におけるＭＭＰ−３発現に関する種々の化合物の効果）
Ｓｔｅｅｌｙら、Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｏｎ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ ｃｅｌｌｓ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２；３３：２２４２〜２２５０に記載されるように、ヒトＴＭ細胞を、単離し、特徴付け、そして培養した。これらを、１０％ウシ胎仔血清および５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＧｌｕｔａｍａｘ Ｉを含むＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地から構成される培地中、５％ＣＯ２および３７℃で維持した。コンフルーエントな細胞培養物を、指示された最終濃度の指示された化合物で７２時間処理し、そしてこの培地を、市販のＥＬＩＳＡアッセイキットによってプロＭＭＰ−３についてアッセイした。（図１を参照のこと）。略語：ＰＰＦ−ＯＨは、ヒドロキシプロペントフィリンである。
【００２２】
（実施例２）
（ヒト眼性灌流器官培養物における流出に関するプロペントフィリンの効果）
ヒト眼性灌流器官培養物は、記載されるように実施した（Ｔｓｃｈｕｍｐｅｒら、Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０；９：３６３〜３６９；Ｃｌａｒｋら、Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｙｅｓ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５；３６：４７８〜４８９）。簡潔には、ヒト死体の眼（死後１６〜２０時間）を、赤道および水晶体で解剖し、硝子体および虹彩を取り出した。ＴＭおよび毛様体を含む、角膜ならびに強膜輪を含む眼の前区を、特注のプレキシガラス培養皿に配置し、そして適所にプレキシガラスＯ−リングで密封した。培養培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地）を、レザバに配置し、そして皿の下部における中心カニューレを通じて灌流した。このレザバを、灌流された眼の中央と比較して、約１１ｍｍＨｇの静水圧を生成するように上昇させた。このレザバの重量を、毎日記録した。流出速度を、単位時間あたりのレザバの重量における変化として定義した。
【００２３】
２〜４日間の安定化期間の後、眼を、１００μＭのプロペントフィリン（ＰＰＦ）またはビヒクル単独のいずれかで灌流し、これらの流出速度を、さらに４日間モニタリングした。＊は、スチューデントのｔ検定によって、ｐ＜０．０５を示す。（図２を参照のこと）。
【００２４】
（実施例３）
（レーザー処理したサルの眼におけるプロペントフィリンのＩＯＰを低下させる効果）
上部パネル：レーザー処理したサルの眼におけるプロペントフィリン（ＰＰＦ）（５００μｇ）のＩＯＰを低下させる効果。この効果は、局所的な眼投薬後１時間でＩＯＰを明らかに減少させた。
【００２５】
下部パネル：プロペントフィリンは、繰り返し用量後でさえも低眼圧性（ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）であった。これらのサルは、指示された日にわたって毎日２回５００μｇのプロペントフィリンを受け、そしてＩＯＰを、朝の投薬直後に測定した。ビヒクルのコントロールを受けた眼のＩＯＰは、変化しなかった（データを示さず）。
【００２６】
研究を、以前に記載したように実施した（Ｔｏｒｉｓら、Ａｑｕｅｏｕｓ ｈｕｍｏｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ｍｏｎｋｅｙｓ ｗｉｔｈ ｌａｓｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｌａｕｃｏｍａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０００；１６：１９〜２７）。（図３を参照のこと）。
【００２７】
（実施例４）
経口投与に適切であり、そして眼内圧を制御するために有用である錠剤処方物。
【００２８】
【表３】
高眼圧症を処置するために有用な局所眼科組成物：
【００２９】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】なし
【図２】なし
【図３】なし
Claims (17)
- 緑内障または高眼圧症に関連する眼内圧を制御するための方法であって、該方法が、薬学的に有効量のプロペントフィリンを投与することを包含する、方法。
- 緑内障または高眼圧症を処置するための追加的な薬剤を投与することをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
- 前記プロペントフィリンが、経口投与される、請求項１に記載の方法。
- １００〜１０００ｍｇのプロペントフィリンが、経口投与される、請求項３に記載の方法。
- 前記プロペントフィリンが、眼に局所投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記プロペントフィリンが、０．１〜５重量％の濃度で局所処方物へ送達される、請求項５に記載の方法。
- 前記プロペントフィリンが、眼の盲管中に配置された連続放出システムへ送達される、請求項１に記載の方法。
- 緑内障または高眼圧症に関連する眼内圧を制御するための薬学的組成物の調製のためのプロペントフィリンの使用。
- 緑内障または高眼圧症を処置するための薬学的組成物の調製のための追加的な薬剤を用いる、請求項８に記載の使用。
- 前記組成物が、経口組成物である、請求項８に記載の使用。
- 前記組成物が、局所的な眼の組成物である、請求項８に記載の使用。
- 前記プロペントフィリン濃度が、０．１〜５重量％である、請求項１１に記載の使用。
- 前記組成物が、眼の前記盲管中に配置された連続放出組成物である、請求項８に記載の使用。
- 前記プロペントフィリンおよび前記追加的な薬剤が、別々の組成物で投与される、請求項２に記載の方法。
- 前記プロペントフィリンおよび前記追加的な薬剤が、共通の組成物で投与される、請求項２に記載の方法。
- 前記追加的な薬剤が、プロペントフィリンと別の組成物中にある、請求項９に記載の使用。
- 前記追加的な薬剤が、プロペントフィリンと共通の組成物中にある、請求項９に記載の使用。
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