JP2004527476A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、特に強力且つ選択的なcGMP PDE5阻害剤化合物、特に、真性糖尿病の処置のための化合物バルデナフィル(vardenafil)に関する。
Harrisons at Chapter 334: Diabetes Mellitus by J. Larry Jameson に詳述されるような改訂された真性糖尿病の分類には、下に挙げるような四つの主なグループが含まれる。概して、この分類は、現在理解されているような糖尿病の病因に基づいていてる。インスリン依存性糖尿病(IDDM)という用語は、1型糖尿病に代わって使われている。これら患者は、通常は免疫に媒介されたβ細胞破壊を有し、大部分が、絶対的インスリン欠乏を発症し且つケトーシス傾向にある。インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)という用語は、2型糖尿病に代わって使われているが、これは、最も一般的な形態の糖尿病を包含する。大部分の2型糖尿病患者は、インスリン抵抗性を示し、最後には、付随性インスリン分泌欠損症を発症する。第三のクラスには、インスリンの分泌および働きの遺伝的欠損、外分泌器官である膵臓の疾患、高血糖症を誘発する内分泌障害、薬剤誘発型の糖尿病、感染性原因の糖尿病、および増加した糖尿病発生数に関連している遺伝症候群が含まれる。妊娠糖尿病(GDM)がなお、別のクラスにある。
真性糖尿病の病因学的分類
I. 1型糖尿病*、通常は絶対的インスリン欠乏をもたらすβ細胞破壊:A.免疫媒介性;B.特発性
II. 2型糖尿病*(相対的インスリン欠乏とともに優先的に存在するインスリン抵抗性〜インスリン抵抗性とともに優先的に存在する分泌欠損までありうる)
III. 他の特定のタイプ:
A. β細胞機能の遺伝的欠損:染色体12、HNF−1α(以前はMODY3);染色体7、グルコキナーゼ(以前はMODY2);染色体20、HNF−4α(以前はMODY1);ミトコンドリアDNAなど。
I. 1型糖尿病*、通常は絶対的インスリン欠乏をもたらすβ細胞破壊:A.免疫媒介性;B.特発性
II. 2型糖尿病*(相対的インスリン欠乏とともに優先的に存在するインスリン抵抗性〜インスリン抵抗性とともに優先的に存在する分泌欠損までありうる)
III. 他の特定のタイプ:
A. β細胞機能の遺伝的欠損:染色体12、HNF−1α(以前はMODY3);染色体7、グルコキナーゼ(以前はMODY2);染色体20、HNF−4α(以前はMODY1);ミトコンドリアDNAなど。
B. インスリンの働きの遺伝的欠損:A型インスリン抵抗性;妖精症;ラブソン・メンデンハル(Rabson-Mendenhall)症候群;脂肪組織萎縮性糖尿病など。
C. 外分泌器官である膵臓の疾患:膵炎;外傷/膵切除;新形成;嚢胞性線維症;ヘモクロマトーシス;フィブリン結石性膵疾患など。
C. 外分泌器官である膵臓の疾患:膵炎;外傷/膵切除;新形成;嚢胞性線維症;ヘモクロマトーシス;フィブリン結石性膵疾患など。
D. 内分泌障害:末端肥大症;クッシング症候群;グルカゴノーマ;褐色細胞腫;甲状腺機能亢進症;ソマトスタチン産生腫瘍;アルドステロノーマなど。
E. 薬剤または化学物質誘発性:ヴァコア(vacor);ペンタミジン;ニコチン酸;グルココルチコイド;甲状腺ホルモン;ジアゾキシド;βアドレナリンアゴニスト;チアジド;ジランチン;インターフェロンαなど。
E. 薬剤または化学物質誘発性:ヴァコア(vacor);ペンタミジン;ニコチン酸;グルココルチコイド;甲状腺ホルモン;ジアゾキシド;βアドレナリンアゴニスト;チアジド;ジランチン;インターフェロンαなど。
F. 感染:先天性風疹;サイトメガロウイルスなど。
G. 例外的な免疫媒介型の糖尿病:「スティッフマン」症候群;抗インスリン受容体抗体など。
G. 例外的な免疫媒介型の糖尿病:「スティッフマン」症候群;抗インスリン受容体抗体など。
H. 糖尿病に時々関連する他の遺伝症候群:ダウン症候群;クラインフェルター症候群;ターナー症候群;ウォルフラム症候群;フリードライヒ運動失調;ハンチントン舞踏病;ローレンス・ムーン・ビードル症候群;筋緊張性ジストロフィー;ポリフィリン症;プラダー・ヴィリ症候群など。
IV. 妊娠糖尿病(GDM)
*いずれの型の糖尿病患者も、その疾患のある段階でインスリン処置を必要とすることがありうる。インスリンのこのような使用だけで患者を分類することはない。
*いずれの型の糖尿病患者も、その疾患のある段階でインスリン処置を必要とすることがありうる。インスリンのこのような使用だけで患者を分類することはない。
出典:The expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997。
2000年には、世界中に154,392,000人の糖尿病患者がいるであろうと推定されている。これらの内、15,000,000人は米国内、934,000人は英国内であろう。1998年について推定されたWHO管区内の男女双方の糖尿病患者の総数は、11,668,000人であった。したがって、2型糖尿病の処置のための有効且つ安全な経口療法が、医学的に大いに必要とされている。
2000年には、世界中に154,392,000人の糖尿病患者がいるであろうと推定されている。これらの内、15,000,000人は米国内、934,000人は英国内であろう。1998年について推定されたWHO管区内の男女双方の糖尿病患者の総数は、11,668,000人であった。したがって、2型糖尿病の処置のための有効且つ安全な経口療法が、医学的に大いに必要とされている。
本明細書中において、2型糖尿病の患者について成功した診断および処置は、若干のこれら患者の心臓血管病の発症の危険を減少させるであろうと提案する。真性糖尿病の主な病理は、グルコースを有効に調節できないことである。根本的な欠損は、本明細書中の前に概説されたように、糖尿病のタイプ間で異なる。
本発明により、哺乳動物の2型糖尿病を処置する方法であって、この哺乳動物に、有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書中において、2型糖尿病の患者について成功した診断および処置は、若干のこれら患者の心臓血管病の発症の危険を減少させるであろうと提案する。
真性糖尿病の主な病理は、グルコースを有効に調節できないことである。根本的な欠損は、本明細書中の前に概説されたように、糖尿病のタイプ間で異なる。
真性糖尿病の主な病理は、グルコースを有効に調節できないことである。根本的な欠損は、本明細書中の前に概説されたように、糖尿病のタイプ間で異なる。
2型糖尿病の場合、インスリンの作用への抵抗性(インスリン抵抗性)は、肝、脂肪組織および骨格筋などの代謝標的器官で示される。インスリン抵抗性によって影響を受ける代謝経路には、肝および筋細胞内での糖生成、解糖、糖新生およびGLUT−4輸送機構、更には、脂質生成、脂肪分解およびタンパク質合成が含まれる。
インスリンの作用への抵抗性は、インスリンの血管作用への内皮の減少した生物学的応答で認められることもありうる。すなわち、インスリンは、少なくとも一部分は酸化窒素の働きによって一つまたは複数の血管の弛緩を促す。次に、内皮で生じた酸化窒素は、血管中でcGMP産生を刺激して、血管を弛緩させるまたは拡張させる。血管のこの開放は、より多くの血液を流動させるが、これは、心臓のような決定的臓器により多くの血流が必要とされる場合に特に重要である。インスリン抵抗性の患者の内皮からは、減少した酸化窒素(NO)放出があること示されている。この減少した酸化窒素放出は、インスリンによるだけでなく、アセチルコリンのような他の重要な血管拡張薬にもよる。インスリンのこの血管作用は、代謝、特に、必ずしもこれに制限されるものではないが、グルコース代謝を調節するインスリンの作用に貢献していると考えられる。
酸化窒素の血管作用に加えて、NOは、骨格筋によって取り込まれるグルコースへの直接的作用も有する。すなわち、in vitro でのNOドナー物質(ニトロプルシド)での処置またはcGMP類縁体での処置は、グルコース取込み(GLUT4グルコース輸送体による輸送)を増加させる。この血管拡張に依存しない経路は、本明細書中にその内容が援用される G.J.Etgen, D.A.Fryburg and E.M.Gibbs in Diabetes, 46,1997 pp. 1915-1919 に記載されている。本明細書中において、総合すると、酸化窒素およびcGMPは、インスリンの作用に影響を与える、作用を媒介するまたは模擬する直接的組織レベル作用および血管作用を有するであろうと考えられる。
「正常な」生理機能において、NOは、内皮層を介して拡散し、血管平滑筋細胞(VSMC)弛緩を生じ、そしてグアニル酸シクラーゼの活性化およびサイクリックグアノシン一リン酸産生を経て、血管拡張(vasodilation)をもたらす。長期にわたる観点において、インスリンへの応答障害および関連するNO放出および関連した血管拡張の減少は、アテローム性動脈硬化症を引き起こすことがありうる内皮層下のVSMC細胞の移動および増殖をもたらすことがありうると考えられる。
2型糖尿病の個体は、その2型糖尿病/グルコース不耐症によって、いろいろな程度のインスリン感受性(インスリン抵抗性)を有し、したがって、非能率的なインスリン依存性経路を有する。
2型糖尿病には多数の症状発現があるが、本明細書中において、その状態の重要な根本的機構的根拠は、インスリンの血管作用および代謝作用両方への抵抗性にあると考えられる。2型糖尿病における血管抵抗性の根本的な病理は、インスリンに応答して内皮細胞によって産生される減少したNO量であるということも理解される。インスリン抵抗性個体のインスリン経路には、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−K)経路によるグルコース取込みについてのインスリンのシグナリング障害があり、非能率的なGLUT−4輸送機構をもたらすのであろう。いずれの特定の理論にも拘束されたくはないが、更に、本明細書中において、GLUT−4輸送機構の経路およびcGMP−NO機構的経路は、何らかの連結を有すると考えられる。
(GLUT−4輸送機構による)グルコース取込みについてのインスリンシグナリング経路を最適に機能させるためには、正常に機能するNO−cGMP経路を有することが好ましい。
更に、本明細書中において、2型糖尿病患者におけるcGMP特異的PDE5阻害剤を用いたcGMPシグナルの増幅は、インスリンのグルコース取込みシグナルを最適にし且つ鍵組織でのインスリンの働きを改善するのに役立つであろうと考えられる。
組織をインスリンに一層感受性にさせることにより、したがって、本明細書中において、2型糖尿病の臨床的パラメーターの改善は、次のものが含まれるがこれに限定されるわけではない改善をもたらすであろうとも考えられる。
1. 血中グルコース調節:真性糖尿病またはグルコース寛容減損(IGT)の患者の場合、本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、(絶食かまたは経口グルコース負荷試験後若しくは食後に)血漿グルコース濃度の減少を引き起こすはずであると仮定される。関連して、これら患者の病態生理によって調節されるように、絶食状態におけるかまたはグルコース負荷後若しくは食後の血清インスリン濃度が改善される可能性があるであろう。血中グルコース調節のこれら改善は、それら患者が2型糖尿病であるならば、ヘモグロビンA1c(グリコシル化ヘモグロビン)またはフルクトサミンに制限されるわけではないが、このような長期血中グルコース調節の目安の改善として現れると考えられる;および/または
2. 血圧:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、収縮期および拡張期両方の血圧の改善を生じることもありうると仮定される;および/または
3. 脂質:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、血清コレステロールおよび血清トリグリセリドが含まれるがこれに制限されるわけではない血清脂質の改善を生じることもありうると仮定される;および/または
4. 尿酸:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、血清尿酸の改善を生じることもありうると仮定される;および/または
5. 凝固因子:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、更に、プロコアグラント状態をより悪化させる因子を正常の方向に回復させるであろうと仮定される。
2. 血圧:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、収縮期および拡張期両方の血圧の改善を生じることもありうると仮定される;および/または
3. 脂質:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、血清コレステロールおよび血清トリグリセリドが含まれるがこれに制限されるわけではない血清脂質の改善を生じることもありうると仮定される;および/または
4. 尿酸:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、血清尿酸の改善を生じることもありうると仮定される;および/または
5. 凝固因子:本明細書中において、インスリン抵抗性の改善は、更に、プロコアグラント状態をより悪化させる因子を正常の方向に回復させるであろうと仮定される。
インスリン抵抗性(改善された感受性)のこれら改善は、代償性高インスリン血症の改善を伴うことがありうるしまたは伴わないこともありうる。
cGMP PDE5阻害剤は、cGMPを不活性GMPに変換するホスホジエステラーゼ5酵素の作用を妨げ、それによって、蓄積されるcGMPの量を増加させる。この蓄積は、利用可能な酸化窒素およびインスリンの血管拡張作用および抗アテローム発生作用を増幅させると考えられる。本明細書中において、この(cGMPの)増幅作用は、2型糖尿病の個体で認められる代償性高インスリン血症を軽減させ、したがって、(本明細書中の前に詳述されるような)無傷のMAPキナーゼ経路を介する過度のシグナリングのアテローム発生の結末を減少させるであろうと仮定される。
cGMP PDE5阻害剤は、cGMPを不活性GMPに変換するホスホジエステラーゼ5酵素の作用を妨げ、それによって、蓄積されるcGMPの量を増加させる。この蓄積は、利用可能な酸化窒素およびインスリンの血管拡張作用および抗アテローム発生作用を増幅させると考えられる。本明細書中において、この(cGMPの)増幅作用は、2型糖尿病の個体で認められる代償性高インスリン血症を軽減させ、したがって、(本明細書中の前に詳述されるような)無傷のMAPキナーゼ経路を介する過度のシグナリングのアテローム発生の結末を減少させるであろうと仮定される。
cGMP PDE5阻害剤は、cGMPを不活性GMPに変換するホスホジエステラーゼ5酵素の作用を妨げ、それによって、蓄積されるcGMPの量を増加させる。この蓄積は、利用可能な酸化窒素およびインスリンの血管拡張作用および抗アテローム発生作用を増幅させると考えられる。本明細書中において、この(血漿cGMPの)増幅作用は、2型糖尿病の個体で認められる代償性高インスリン血症を軽減させ、したがって、(本明細書中の前に詳述されるような)無傷のMAPキナーゼ経路を介する過度のシグナリングのアテローム発生の結末を減少させるであろうと仮定される。
cGMP PDE5阻害剤は、cGMPを不活性GMPに変換するホスホジエステラーゼ5酵素の作用を妨げ、それによって、蓄積されるcGMPの量を増加させ且つ利用可能な酸化窒素およびインスリンの血管拡張作用および抗アテローム発生作用を増幅させる。本明細書中において、この増幅作用は、2型糖尿病の個体で認められる代償性高インスリン血症を軽減させ、したがって、(本明細書中の前に詳述されるような)無傷のMAPキナーゼ経路を介する過度のシグナリングのアテローム発生の結末を減少させるであろうと仮定される。
バルデナフィルは、ヒト陰茎海綿体中に優先的に存在するホスホジエステラーゼ5型(PDE5)イソ酵素であるサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)特異的PDE5の強力且つ選択的な阻害剤であるイミダゾトリアジノン化合物である。本明細書中において、cGMPからGMPへの変換経路を阻害することにより、選択的cGMP PDE5阻害剤、特に、バルデナフィルは、酸化窒素(NO)に誘導されるcGMPの細胞内濃度を増加させ、それによって、NOの作用を増強し、そしてこのようにして、2型糖尿病の患者において利用可能なNOおよびインスリンの血管拡張作用および抗アテローム発生作用を増幅させることができると考えられる。
したがって、本発明の第一の側面により、本発明者は、2型糖尿病の患者を処置する方法であって、この患者を、有効量のバルデナフィルまたはその医薬組成物またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的にまたは獣医学的に許容しうる溶媒和物で処置することを含む方法を提供する。
疑わしさを避けるために、本明細書中で定義のバルデナフィルは、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オンであり、これは、1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られている。バルデナフィルの製造方法は、PCT出願WO99/24433号に公開されており、実施例20、19、337および336の化合物を参照されたい。
本発明のもう一つの側面により、2型糖尿病の治癒的、待期的または予防的処置のための薬剤の製造における、IC−351またはその医薬組成物または薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる塩、または薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和物の使用を提供する。疑わしさ避けるために、本明細書中で定義のIC−351は、公開された国際出願WO95/19978号の実施例78および95の化合物である(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351)である。
本発明の更にもう一つの側面により、次の化合物も、真性糖尿病の処置に有用である。公開された国際出願WO93/07124号の実施例1、3、7および8の化合物;および実施例11の化合物(EISAI);公開された国際特許出願WO93/12095号に開示されたキナゾリン−4−オン;公開された国際特許出願WO94/05661号に開示されたピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン;公開された国際特許出願WO94/00453号に開示されたプリン−6−オン;係属中の英国特許出願GB−A−9924020.2号に開示されたプリノン(purinone)化合物。この追加の側面にとって特に興味深いのは、公開された国際出願WO95/19978号に開示された化合物;公開された国際出願WO99/24433号に開示された化合物および公開された国際出願WO93/07124号に開示された化合物である。
また更に、本発明と連係して2型糖尿病の処置に有用な他の5型ホスホジエステラーゼ阻害剤には、4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミオノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチルシクロペント−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン(furazlocillin);cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩;Pharmaprojects No. 4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No. 5051(Bayer);Pharmaprojects No. 5064(Kyowa Hakko;WO96/26940号を参照されたい);Pharmaprojects No. 5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010(E−4010(Eisai);Bay−38−3045および38−9456(Bayer)およびSch−51866が含まれる。
本発明によって2型糖尿病の処置で用いるためのいずれか特定のcGMP PDE5阻害剤の適性は、参考文献方法を用いたその力価および選択性の評価につづいて、標準的な医薬慣例にしたがう、更には、本明細書中に詳述される試験方法による、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等の評価によって容易に決定することができる。
より詳しくは、本発明は、2型糖尿病の患者を処置する方法であって、その患者を、有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、多形体または医薬組成物で処置することを含む方法を提供する。
本発明は、更に、2型糖尿病の処置または予防用の組成物の製造のためのバルデナフィルの使用を提供する。
塩基性中心を含有する本発明で用いるためのバルデナフィルの薬学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸と、カルボン酸とまたは有機スルホン酸と形成される無毒性酸付加塩である。例には、HCl塩、HBr塩、HI塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩およびパモエート塩が含まれる。バルデナフィルのアンモニウム塩、またはバルデナフィルの有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは2−フェニルエチルアミンから誘導される1種類または複数の塩も、本明細書中の使用に薬学的に許容しうる。バルデナフィルは、塩基との薬学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が含まれる。適当な医薬塩に関する概説については、Berge et al, J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977 を参照されたい。
塩基性中心を含有する本発明で用いるためのバルデナフィルの薬学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸と、カルボン酸とまたは有機スルホン酸と形成される無毒性酸付加塩である。例には、HCl塩、HBr塩、HI塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩およびパモエート塩が含まれる。バルデナフィルのアンモニウム塩、またはバルデナフィルの有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは2−フェニルエチルアミンから誘導される1種類または複数の塩も、本明細書中の使用に薬学的に許容しうる。バルデナフィルは、塩基との薬学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が含まれる。適当な医薬塩に関する概説については、Berge et al, J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977 を参照されたい。
本発明によって2型糖尿病の処置に有用なバルデナフィル、その薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる溶媒和物は、単独で投与することができるが、ヒト療法の場合、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
例えば、バルデナフィルまたはその塩または溶媒和物は、経口で、口腔内または舌下に、持続、二重または間断供給施用のような即時、遅延、修正または制御放出のための、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤(ゲル軟カプセル剤を含めた)、小卵剤、エリキシル剤、水剤または懸濁剤の形で投与することができる。バルデナフィルは、急速分散性または急速溶解性の剤形によって、または高エネルギー分散の形でまたはコーティング粒子として投与してもよい。
バルデナフィルは、非経口で、例えば、海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、脊髄内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもできるし、または注入または無針注射技術によって投与してよい。
ヒト患者への経口および非経口投与について、バルデナフィルまたはその塩または溶媒和物の1日投薬レベルは、通常は、(単回または分割用量で)10〜500mgであろう。2型糖尿病の処置について、この投薬は、単回用量、分割1日用量、多数1日用量、一定期間の連続(長期)毎日投薬(1〜5日、または5日以上、例えば10日またはそれを以上でありうる)であってよい。或いは、2型糖尿病の処置は、例えば、制御放出剤形によるような連続投薬によって行うことができ、この場合、このような連続剤形は、かなりの日数期間1日基準で投与することができるしまたはこのような連続投薬は、一回あたり1日より長時間投薬する徐放製剤によって行うことができる。
ヒト使用について、経口投与の場合、0.001〜50mg/kg、好ましくは、0.01mg/kg〜20mg/kgの用量のバルデナフィルを投与することが、好適な実務である。非経口投与、例えば、鼻、口腔内または吸入で粘膜を経るような場合、0.001mg/kg〜0.5mg/kgの用量を用いるのが好適な実務である。
したがって、例えば、バルデナフィルまたはその塩または溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、1個、または一度に2個またはそれを超える投与のために5mg〜250mgの活性化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適当である実際の投薬量を決定するであろうし、そしてそれは、具体的な患者の年齢、体重および応答で異なるであろう。上の投薬量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い投薬量範囲に価値がある個々の場合がありうるし、このような場合は本発明の範囲内である。
バルデナフィルは、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。バルデナフィルは、アトマイザーによる供給用にまたは坐剤若しくはペッサリーの形で製剤化されてもよいし、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、水剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所適用されてよい。バルデナフィルまたはその塩または溶媒和物は、例えば、皮膚貼付剤の使用によって皮膚に投与されてよいしまたは経皮投与されてもよいし、眼、肺または直腸経路によって投与されてもよい。
概して、ヒトの場合、バルデナフィルの経口投与が好ましい経路であり、最も好都合である。レシピエントが、嚥下障害または経口投与後の薬物吸収障害に苦しんでいる場合、その薬物は、非経口、舌下または口腔内に投与されてよい。
獣医学使用について、バルデナフィルまたはその獣医学的に許容しうる塩、またはその獣医学的に許容しうる溶媒和物またはプロドラッグは、普通の獣医学慣例にしたがって適当に許容しうる製剤として投与され、そして獣医が、具体的な動物に最も適当である投薬計画および経路を決定するであろう。
前述の投与経路および製剤は、本明細書中の前に定義の2型糖尿病の処置のためのIC−351処置用のIC−351の使用にも応用できる。
本発明は、更に、本明細書中に定義のバルデナフィルと、次のものとの組合せでの2型糖尿病の処置を含む。
本発明は、更に、本明細書中に定義のバルデナフィルと、次のものとの組合せでの2型糖尿病の処置を含む。
(1)1種類またはそれを超える天然に存在するまたは合成のプロスタグランジンまたはそれらのエステル。本明細書中での使用に適当なプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13,14−ジヒドロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、エプロスチノール(eprostinol)、本明細書中に全て援用されるWO00033825号および/または2000年3月14日発行のUS6,037,346号に記載のものを含めた天然、合成および半合成のプロスタグランジンおよびそれらの誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシPGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3α、カルボプロストトロメタミン ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト(lipo prost)、ジェメプロスト(gemeprost)、メテノプロスト(metenoprost)、スルプロストン(sulprostune)、チアプロストおよびモキシシラート(moxisylate)のような化合物が含まれる;および/または
(2)1種類またはそれを超える、α遮断薬であるαアドレナリン受容体アンタゴニスト化合物。本明細書中での使用に適当な化合物には、1998年6月14日公開のPCT出願WO99/30697号に記載のαアドレナリン受容体遮断薬が含まれ(その中のαアドレナリン受容体に関する開示は本明細書中に援用される)、それらは選択的なα1アドレナリン受容体遮断薬またはα2アドレナリン受容体遮断薬および非選択的アドレナリン受容体遮断薬を含み、適当なα1アドレナリン受容体遮断薬には、フェントラミン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン(alfuzosin)、インドラミン(indoramin)、ナフトピジル(naftopidil)、タムスロシン(tamsulosin)、ダピプラゾール(dapiprazole)、フェノキシベンザミン、イダゾキサン(idazoxan)、エファラキサン(efaraxan)、ヨヒンビン(α2遮断薬)、ラウオルファアルカロイド、Recordati 15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、ドキサゾシン(doxazosin)、テラゾシン、アバノキル(abanoquil)およびプラゾシン;US6,037,346[2000年3月14日]によるα2遮断薬であるジベナルニン(dibenarnine)、トラゾリン、トリマゾシン(trimazosin)およびジベナルニン;本明細書中に各々援用されるUS特許第4,188,390号;第4,026,894号;第3,511,836号;第4,315,007号;第3,527,761号;第3,997,666号;第2,503,059号;第4,703,063号;第3,381,009号;第4,252,721号;および第2,599,000号に記載のαアドレナリン受容体が含まれ;α2アドレナリン受容体遮断薬には、場合により、ピルキサミン(pirxamine)のような強心薬の存在下のクロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる;および/または
(3)1種類またはそれを超えるNOドナー(NOアゴニスト)化合物。本明細書中での使用に適当なNOドナー化合物には、トリニトログリセリン(ニトログリセリンとしても知られる)、イソソルビド5−モノニトラート、イソソルビドジニトラート、ペンタエリトリトールテトラニトラート、エリトリチルテトラニトラート、ニトロプルシドナトリウム(SNP)、3−モルホリノシドノンイミンモルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP)、S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミルニトラート、リンシドミン(linsidomine)、リンシドミンクロロヒドラート、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ジアゼニウムジオラート(NONOアート)、1,5−ペンタンジニトラート、L−アルギニン、チョウセンニンジン1(ginseng)、ナツメ果実(zizphi fructus)、モルシドミン、Re−2047、公開されたPCT出願WO0012075号に記載のNMI−678−11およびNMI−937のようなニトロシル化マキシシライト誘導体(nitrosylated maxisylyte derivatives)を含めたモノ−、ジ−またはトリニトラートのような有機硝酸塩または有機硝酸エステルが含まれる;および/または
(4)1種類またはそれを超えるカリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター。本明細書中での使用に適当なカリウムチャンネルオープナー/モジュレーターには、ニコランジル(nicorandil)、クロモカリム(cromokalim)、レブクロマカリム(levcromakalim)、レマカリム(lemakalim)、ピナシジル(pinacidil)、クリアゾキシド(cliazoxide)、ミノキシジル(minoxidil)、カリブドトキシン、グリブリド、4−アミニピリジン、BaCl2が含まれる;および/または
(5)1種類またはそれを超えるドーパミン作動性薬、好ましくは、アポモルフィンまたは、プラミペキソール(pramipexole)およびロピリノール(ropirinol)(WO−0023056号の請求の範囲に記載のもの)、L−ドパまたはカルビドパ、PNU95666(WO−0040226号の請求の範囲に記載のもの)のような選択的D2、D3またはD2/D3アゴニスト;および/または
(6)1種類またはそれを超える血管拡張薬。本明細書中での使用に適当な血管拡張薬には、ニモジピン(nimodepine)、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン(chloroprumazine)、ハロペリドール、Rec15/2739、トラゾドン、および/または
(7)1種類またはそれを超えるトロンボキサンA2アゴニスト、および/または
(8)1種類またはそれを超える麦角アルカロイド。適当な麦角アルカロイドは、2000年3月14日発行のUS特許第6,037,346号に記載されており、アセテルガミン(acetergamine)、ブラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(bromerguride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロルゴトリル(delorgotrile)、ジスレルジン(disulergine)、エルゴノビンマレイン酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、エチスレルジン(etisulergine)、レルゴトリル(lergotrile)、リセルジド、メスレルジン(mesulergine)、メテルゴリン(metergoline)、メテルゴタミン、ニセルゴリン(nicergoline)、ペルゴリド、プロピセルジド(propisergide)、プロテルグリド(proterguride)、テルグリド(terguride)が含まれる;および/または
(9)1種類またはそれを超える化合物であって、中性エンドペプチダーゼの阻害剤のような、ナトリウム利尿因子、具体的には、心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる)、B型およびC型ナトリウム利尿因子の作用をモジュレートする化合物;および/または
(10)1種類またはそれを超える、ロサルタン(losartan)のようなアンギオテンシン受容体アンタゴニスト;および/または
(11)1種類またはそれを超える、L−アルギニンのようなNOシンターゼ基質;および/または
(12)1種類またはそれを超える、アムロジピン(amlodipine)のようなカルシウムチャンネル遮断薬;および/または
(13)1種類またはそれを超えるエンドセリン受容体アンタゴニストおよび阻害剤またはエンドセリン変換酵素;および/または
(14)1種類またはそれを超える、スタチン(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)/Lipitor−商標)およびフィブラート(fibrates)のようなコレステロール低下薬;および/または
(15)1種類またはそれを超える抗血小板薬および抗血栓薬、例えば、tPA、uPA、ワルファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤;および/または
(16)1種類またはそれを超える、Avandia または Actos のようなインスリン感作薬、およびグリピジド(スルホニル尿素)、メトホルミンまたはアカルボース(acarbose)に制限されるわけではないがこのような血糖降下薬;および/または
(17)1種類またはそれを超える、ドネジピル(donezipil)のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;および/または
(18)1種類またはそれを超えるエストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン(raloxifene)またはラソホキシフェン(rasofoxifene)、WO96/21656号にその製造が詳述されている(−)−cis−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその薬学的に許容しうる塩(下の化合物A)
(2)1種類またはそれを超える、α遮断薬であるαアドレナリン受容体アンタゴニスト化合物。本明細書中での使用に適当な化合物には、1998年6月14日公開のPCT出願WO99/30697号に記載のαアドレナリン受容体遮断薬が含まれ(その中のαアドレナリン受容体に関する開示は本明細書中に援用される)、それらは選択的なα1アドレナリン受容体遮断薬またはα2アドレナリン受容体遮断薬および非選択的アドレナリン受容体遮断薬を含み、適当なα1アドレナリン受容体遮断薬には、フェントラミン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン(alfuzosin)、インドラミン(indoramin)、ナフトピジル(naftopidil)、タムスロシン(tamsulosin)、ダピプラゾール(dapiprazole)、フェノキシベンザミン、イダゾキサン(idazoxan)、エファラキサン(efaraxan)、ヨヒンビン(α2遮断薬)、ラウオルファアルカロイド、Recordati 15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、ドキサゾシン(doxazosin)、テラゾシン、アバノキル(abanoquil)およびプラゾシン;US6,037,346[2000年3月14日]によるα2遮断薬であるジベナルニン(dibenarnine)、トラゾリン、トリマゾシン(trimazosin)およびジベナルニン;本明細書中に各々援用されるUS特許第4,188,390号;第4,026,894号;第3,511,836号;第4,315,007号;第3,527,761号;第3,997,666号;第2,503,059号;第4,703,063号;第3,381,009号;第4,252,721号;および第2,599,000号に記載のαアドレナリン受容体が含まれ;α2アドレナリン受容体遮断薬には、場合により、ピルキサミン(pirxamine)のような強心薬の存在下のクロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる;および/または
(3)1種類またはそれを超えるNOドナー(NOアゴニスト)化合物。本明細書中での使用に適当なNOドナー化合物には、トリニトログリセリン(ニトログリセリンとしても知られる)、イソソルビド5−モノニトラート、イソソルビドジニトラート、ペンタエリトリトールテトラニトラート、エリトリチルテトラニトラート、ニトロプルシドナトリウム(SNP)、3−モルホリノシドノンイミンモルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP)、S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミルニトラート、リンシドミン(linsidomine)、リンシドミンクロロヒドラート、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ジアゼニウムジオラート(NONOアート)、1,5−ペンタンジニトラート、L−アルギニン、チョウセンニンジン1(ginseng)、ナツメ果実(zizphi fructus)、モルシドミン、Re−2047、公開されたPCT出願WO0012075号に記載のNMI−678−11およびNMI−937のようなニトロシル化マキシシライト誘導体(nitrosylated maxisylyte derivatives)を含めたモノ−、ジ−またはトリニトラートのような有機硝酸塩または有機硝酸エステルが含まれる;および/または
(4)1種類またはそれを超えるカリウムチャンネルオープナーまたはモジュレーター。本明細書中での使用に適当なカリウムチャンネルオープナー/モジュレーターには、ニコランジル(nicorandil)、クロモカリム(cromokalim)、レブクロマカリム(levcromakalim)、レマカリム(lemakalim)、ピナシジル(pinacidil)、クリアゾキシド(cliazoxide)、ミノキシジル(minoxidil)、カリブドトキシン、グリブリド、4−アミニピリジン、BaCl2が含まれる;および/または
(5)1種類またはそれを超えるドーパミン作動性薬、好ましくは、アポモルフィンまたは、プラミペキソール(pramipexole)およびロピリノール(ropirinol)(WO−0023056号の請求の範囲に記載のもの)、L−ドパまたはカルビドパ、PNU95666(WO−0040226号の請求の範囲に記載のもの)のような選択的D2、D3またはD2/D3アゴニスト;および/または
(6)1種類またはそれを超える血管拡張薬。本明細書中での使用に適当な血管拡張薬には、ニモジピン(nimodepine)、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン(chloroprumazine)、ハロペリドール、Rec15/2739、トラゾドン、および/または
(7)1種類またはそれを超えるトロンボキサンA2アゴニスト、および/または
(8)1種類またはそれを超える麦角アルカロイド。適当な麦角アルカロイドは、2000年3月14日発行のUS特許第6,037,346号に記載されており、アセテルガミン(acetergamine)、ブラゼルゴリン(brazergoline)、ブロメルグリド(bromerguride)、シアネルゴリン(cianergoline)、デロルゴトリル(delorgotrile)、ジスレルジン(disulergine)、エルゴノビンマレイン酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、エチスレルジン(etisulergine)、レルゴトリル(lergotrile)、リセルジド、メスレルジン(mesulergine)、メテルゴリン(metergoline)、メテルゴタミン、ニセルゴリン(nicergoline)、ペルゴリド、プロピセルジド(propisergide)、プロテルグリド(proterguride)、テルグリド(terguride)が含まれる;および/または
(9)1種類またはそれを超える化合物であって、中性エンドペプチダーゼの阻害剤のような、ナトリウム利尿因子、具体的には、心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる)、B型およびC型ナトリウム利尿因子の作用をモジュレートする化合物;および/または
(10)1種類またはそれを超える、ロサルタン(losartan)のようなアンギオテンシン受容体アンタゴニスト;および/または
(11)1種類またはそれを超える、L−アルギニンのようなNOシンターゼ基質;および/または
(12)1種類またはそれを超える、アムロジピン(amlodipine)のようなカルシウムチャンネル遮断薬;および/または
(13)1種類またはそれを超えるエンドセリン受容体アンタゴニストおよび阻害剤またはエンドセリン変換酵素;および/または
(14)1種類またはそれを超える、スタチン(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)/Lipitor−商標)およびフィブラート(fibrates)のようなコレステロール低下薬;および/または
(15)1種類またはそれを超える抗血小板薬および抗血栓薬、例えば、tPA、uPA、ワルファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤;および/または
(16)1種類またはそれを超える、Avandia または Actos のようなインスリン感作薬、およびグリピジド(スルホニル尿素)、メトホルミンまたはアカルボース(acarbose)に制限されるわけではないがこのような血糖降下薬;および/または
(17)1種類またはそれを超える、ドネジピル(donezipil)のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;および/または
(18)1種類またはそれを超えるエストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン(raloxifene)またはラソホキシフェン(rasofoxifene)、WO96/21656号にその製造が詳述されている(−)−cis−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその薬学的に許容しうる塩(下の化合物A)
(19)1種類またはそれを超える追加のPDE阻害剤、より詳しくは、PDE2、4、7または8阻害剤、好ましくは、PDE2阻害剤であって、好ましくは、それぞれの酵素に対して100nM未満のIC50を有する阻害剤;および/または
(20)1種類またはそれを超えるNPY(ニューロペプチドY)阻害剤、より詳しくは、NPY1またはNPY5阻害剤、好ましくは、NPY1阻害剤であって、好ましくは、100nM未満、より好ましくは、50nM未満のIC50を有する(NPY1およびNPY5を含めた)NPYの阻害剤であり、適当なNPY、特に、NPY1阻害剤化合物は、EP−A−1097718号に記載されている;および/または
(21)1種類またはそれを超えるバソアクティブ・インテスティナル・ペプチド(VIP)、VIP模擬体、より詳しくは、1種類またはそれを超えるVIP受容体サブタイプVPAC1、VPACまたはPACAP(下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)によって媒介されるもの、1種類またはそれを超えるVIP受容体アゴニストまたはVIP類似体(例えば、Ro−125−1553)またはVIPフラグメント、1種類またはそれを超えるαアドレナリン受容体アンタゴニストとVIPの組合せ(例えば、Invicorp,Aviptadil);および/または
(22)1種類またはそれを超えるメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサーであって、メラノタンII(melanotan II)、PT−14、PT−141、またはWO−09964002号、WO−00074679号、WO−09955679号、WO−00105401号、WO−00058361号、WO−00114879号、WO−00113112号、WO−09954358号の請求の範囲に記載の化合物のようなもの;および/または
(23)1種類またはそれを超えるセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター、より詳しくは、WO−09902159号、WO−00002550号および/またはWO−00028993号に記載のものを含めた、5HT1A(VML670を含めた)、5HT2A、5HT2C、5HT3および/または5HT6受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター;および/または
(24)1種類またはそれを超えるテストステロン補充薬(デヒドロアンドロステンジオン(dehydroandrostendione)を含めた)、テストステルノン(testosternone)(Tostrelle)、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント;および/または
(25)1種類またはそれを超えるエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)(すなわち、組合せとして)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法薬(例えば、HRT、特に、Premarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、Tibolone);および/または
(26)1種類またはそれを超える、ノルアドレナリン、ドーパミンおよび/またはセロトニンの輸送体のモジュレーターであって、ブプロピオン、GW−320659のようなもの;および/または
(27)1種類またはそれを超えるプリン受容体アゴニストおよび/またはモジュレーター;および/または
(28)1種類またはそれを超える、WO−09964008号に記載のものを含めたニューロキニン(NK)受容体アンタゴニスト;および/または
(29)1種類またはそれを超えるオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター、好ましくは、ORL−1受容体のアゴニスト;および/または
(30)1種類またはそれを超える、オキシトシン/バソプレシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは、選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター;および/または
(31)1種類またはそれを超えるカンナビノイド受容体モジュレーター;および/または
(32)1種類またはそれを超えるCNS活性剤;および/または
(33)1種類またはそれを超える化合物であって、エナプリル(enapril)のような、アンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物、および1種類またはそれを超える組合せ阻害剤であって、オマパトリラト(omapatrilat)のような、アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの組合せ阻害剤;および/または
(34)L−DOPAまたはカルビドパ;および/または
(35)1種類またはそれを超えるステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬;および/または
(36)1種類またはそれを超える、LY333531のようなプロテインキナーゼC−β阻害剤;および/または
(37)1種類またはそれを超える、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオシドのような、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化因子;および/または
(38)インスリン;および/または
(39)シブトラミン(sibutramine)またはオルリスタト(orlistat)のような体重減少薬;および/または
(40)1種類またはそれを超える、NVP DPP728またはP32/98のようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;および/または
(41)1種類またはそれを超える、NNC25−2504のようなグルカゴンアンタゴニスト;および/または
(42)1種類またはそれを超える試剤であって、PTP112のような、PTP1Bを阻害する試剤;および/または
(43)1種類またはそれを超える試剤であって、アンチセンス技術を用いてPTP1Bレベルを減少させる試剤;および/または
(44)1種類またはそれを超える、Chir 98014のようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3阻害剤;および/または
(45)1種類またはそれを超える、GLP1、NN−2211またはエキセンジン(exendin)4のようなGLP−1アゴニスト;および/または
(46)1種類またはそれを超える、Avandia、Actos またはCS011のようなPPAR−γアゴニスト;および/または
(47)1種類またはそれを超える、フェノフィブラート(fenofibrate)のようなPPAR−αアゴニスト;および/または
(48)1種類またはそれを超える、ファルグリタザル(farglitazar)、ロシグリタソン(rosiglitasone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、GW1929、DRF2725、AZ242またはKRP297のような二重PPAR−α/PPAR−γアゴニスト;および/または
(49)1種類またはそれを超える、CP−470711のようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤;および/または
(50)1種類またはそれを超える、ゾポルレスタト(zopolrestat)、ゼナレスタト(zenarestat)またはフィダレスタト(fidarestat)のようなアルドースレダクターゼ阻害剤;および/または
(51)1種類またはそれを超える成長ホルモン標品または成長ホルモン分泌促進薬;および/または
(52)1種類またはそれを超えるNEP阻害剤であって、好ましくは、NEPがEC3.4.24.11であるもの、より好ましくは、EC3.4.24.11の選択的阻害剤であるNEP阻害剤、より好ましくは、100nM未満のIC50を有する、EC3.4.24.11の選択的阻害剤である選択的NEP阻害剤(例えば、オムパトリラト(ompatrilat)またはサムパトリラト(sampatrilat))。適当なNEP阻害剤化合物は、EP−A−1097719号に記載されている。
本発明によって用いるのに好ましい組合せには、バルデナフィルと、本明細書中の前に詳述されている(36)、(37)、(38)または(39)との組合せが含まれる。
これら好ましい組合せを含めた前述の組合せは、本明細書中の前に定義の2型糖尿病の処置のためのIC−351処置用のIC−351の使用にも応用できる。
これら好ましい組合せを含めた前述の組合せは、本明細書中の前に定義の2型糖尿病の処置のためのIC−351処置用のIC−351の使用にも応用できる。
本明細書中の処置の意味には全て、治癒的、待期的および予防的処置が含まれるということは理解されるはずである。
2型糖尿病に関連した鍵パラメーターに対するバルデナフィルの作用は、次の実験プロトコールにおいて有効量のバルデナフィルを調べることによって決定することができる。
2型糖尿病に関連した鍵パラメーターに対するバルデナフィルの作用は、次の実験プロトコールにおいて有効量のバルデナフィルを調べることによって決定することができる。
動物においてインスリン抵抗性症候群への作用を測定するプロトコール−ob/obマウスの血漿グルコースレベルおよび血清トリグリセリドレベルへの作用
実験プロトコール
試験化合物の有効量
以下の実験プロトコールで用いるためのバルデナフィルの有効量は、糖尿病マウスにおけるバルデナフィルの薬物動態学的/薬力学的プロフィールの測定によって決定することができる。このような薬物動態学的/薬力学的プロフィールは、以下に記載されるような、当薬理学業者に知られている標準法によって決定することができる。
実験プロトコール
試験化合物の有効量
以下の実験プロトコールで用いるためのバルデナフィルの有効量は、糖尿病マウスにおけるバルデナフィルの薬物動態学的/薬力学的プロフィールの測定によって決定することができる。このような薬物動態学的/薬力学的プロフィールは、以下に記載されるような、当薬理学業者に知られている標準法によって決定することができる。
試験化合物
調べられる化合物を、10%DMSO/0.1%プルロニク(pluronics)中に溶解させ、マウス用経口給餌針(20ゲージ,Popper & Sons, Inc., New Hyde Park, NY)を用いて経口強制飼養によって投与する。有効量(mg/kg(体重))を、各用量について投与する。化合物は、1〜50mg/kgの用量で調べることができる。或いは、試験化合物は、飲料水中で投与することができる。
調べられる化合物を、10%DMSO/0.1%プルロニク(pluronics)中に溶解させ、マウス用経口給餌針(20ゲージ,Popper & Sons, Inc., New Hyde Park, NY)を用いて経口強制飼養によって投与する。有効量(mg/kg(体重))を、各用量について投与する。化合物は、1〜50mg/kgの用量で調べることができる。或いは、試験化合物は、飲料水中で投与することができる。
実験動物:
Jackson Laboratories(Bar Harbor, ME)から入手されるものなどの雄ob/obマウスは、6〜10週令で実験に用いることができる。マウスは、1ケージにつき5匹収容し、D11マウスチャウ(Purina, Brentwood, MO)および水を自由に摂取させる。
Jackson Laboratories(Bar Harbor, ME)から入手されるものなどの雄ob/obマウスは、6〜10週令で実験に用いることができる。マウスは、1ケージにつき5匹収容し、D11マウスチャウ(Purina, Brentwood, MO)および水を自由に摂取させる。
薬物動態学的/薬力学的プロトコール:
マウスは、実験開始前の1週間、Pfizer 動物施設に順応させる。マウスを3匹づつの群に分け、試験化合物を投与する。0時およびその後のいろいろな時点に、マウスを斬首によって屠殺し、そして以下に記載のような血漿調製のために採血する。次に、血漿を、試験化合物およびcGMPのレベルについて以下に記載のように分析する。血漿薬物レベルを用いて、Winnonlin 分析を用いて試験化合物の薬物動態学的パラメーターを計算する。実験の時間経過にわたる血漿cGMPレベルは、薬力学的プロフィールを規定し、これを薬物動態学的プロフィールと比較して、引き続きの多数用量実験に適当な投薬範例を決定する。
マウスは、実験開始前の1週間、Pfizer 動物施設に順応させる。マウスを3匹づつの群に分け、試験化合物を投与する。0時およびその後のいろいろな時点に、マウスを斬首によって屠殺し、そして以下に記載のような血漿調製のために採血する。次に、血漿を、試験化合物およびcGMPのレベルについて以下に記載のように分析する。血漿薬物レベルを用いて、Winnonlin 分析を用いて試験化合物の薬物動態学的パラメーターを計算する。実験の時間経過にわたる血漿cGMPレベルは、薬力学的プロフィールを規定し、これを薬物動態学的プロフィールと比較して、引き続きの多数用量実験に適当な投薬範例を決定する。
多数用量プロトコール:
実験プロトコール:
マウスを、実験開始前の1週間、Pfizer 動物施設に順応させる。1日目、眼窩後血液試料を入手し、以下に記載のように血漿グルコースを決定する。次に、マウスを5匹づつの群に分けて、その際各群の平均血漿グルコース濃度に差がないようにする。1日目、マウスに、ビヒクルまたは有効量の試験化合物を午後にだけ投与する。続いて、2〜4日目の午前と午後の1日2回、マウスに投与する。5日目、マウスに午前の用量を与え、そして3時間後、下記のようなグルコースおよびトリグリセリド分析用の血漿調製のために採血する。或いは、試験化合物は、下記のようなグルコースおよびトリグリセリド分析用の血漿調製のために引き続きマウスから採血する場合、飲料水中で、1日目の午後に始めて5日目まで続けて投与することができる。最終的な血漿試料は、5日目に、下記のように眼窩後静脈洞出血させた後採取する。体重を実験の1日目と5日目に測定し、食物消費は5日間にわたって評価する。
実験プロトコール:
マウスを、実験開始前の1週間、Pfizer 動物施設に順応させる。1日目、眼窩後血液試料を入手し、以下に記載のように血漿グルコースを決定する。次に、マウスを5匹づつの群に分けて、その際各群の平均血漿グルコース濃度に差がないようにする。1日目、マウスに、ビヒクルまたは有効量の試験化合物を午後にだけ投与する。続いて、2〜4日目の午前と午後の1日2回、マウスに投与する。5日目、マウスに午前の用量を与え、そして3時間後、下記のようなグルコースおよびトリグリセリド分析用の血漿調製のために採血する。或いは、試験化合物は、下記のようなグルコースおよびトリグリセリド分析用の血漿調製のために引き続きマウスから採血する場合、飲料水中で、1日目の午後に始めて5日目まで続けて投与することができる。最終的な血漿試料は、5日目に、下記のように眼窩後静脈洞出血させた後採取する。体重を実験の1日目と5日目に測定し、食物消費は5日間にわたって評価する。
最終的な採血および組織採取:
実験最終日の午前のほぼ8時に、試験化合物またはビヒクルをマウスに投与する。投与から3時間後、25μLの血液を眼窩後静脈洞から得、Denville Scientific ミクロ試験管中の100μLの0.025%ヘパリン化食塩水に加える。これら試験管を、Beckman Microfuge 12において最高設定で2分間回転させる。血漿を、血漿グルコースおよびトリグリセリド決定用に採取する。次に、マウスを斬首によって屠殺し、そしてリチウムヘパリンを含む Becton-Dickinson Microtainer 銘柄血漿分離管中に約1mlの血液を採取する。次に、これら管を、Beckman Microfuge 12において最大設定で5分間回転させる。血漿を1.5ml Eppendorf 管中に採取し、液体窒素中で急速凍結させる。血漿試料は、分析されるまで−80℃で貯蔵する。
実験最終日の午前のほぼ8時に、試験化合物またはビヒクルをマウスに投与する。投与から3時間後、25μLの血液を眼窩後静脈洞から得、Denville Scientific ミクロ試験管中の100μLの0.025%ヘパリン化食塩水に加える。これら試験管を、Beckman Microfuge 12において最高設定で2分間回転させる。血漿を、血漿グルコースおよびトリグリセリド決定用に採取する。次に、マウスを斬首によって屠殺し、そしてリチウムヘパリンを含む Becton-Dickinson Microtainer 銘柄血漿分離管中に約1mlの血液を採取する。次に、これら管を、Beckman Microfuge 12において最大設定で5分間回転させる。血漿を1.5ml Eppendorf 管中に採取し、液体窒素中で急速凍結させる。血漿試料は、分析されるまで−80℃で貯蔵する。
代謝産物およびホルモンの分析:
血漿グルコースおよびトリグリセリドは、Alcyon Clinical Chemistry Analyzer(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)を用い、Abbott によって供給されるキットを用いて測定することができる。血漿cGMPは、Amersham(Piscataway, NJ)による Biotrak 酵素免疫検定システムを用いて測定することができる。類似の技法により、血漿インスリンは、ALPCO(Uppsala, Sweden)による Mercodia ELISA Insulin キットによって評価することができる。検定は全て、製造者によって与えられる取扱説明書にしたがって行う。
血漿グルコースおよびトリグリセリドは、Alcyon Clinical Chemistry Analyzer(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)を用い、Abbott によって供給されるキットを用いて測定することができる。血漿cGMPは、Amersham(Piscataway, NJ)による Biotrak 酵素免疫検定システムを用いて測定することができる。類似の技法により、血漿インスリンは、ALPCO(Uppsala, Sweden)による Mercodia ELISA Insulin キットによって評価することができる。検定は全て、製造者によって与えられる取扱説明書にしたがって行う。
試験化合物レベルの血漿分析:
調べられる化合物の定量は、LC/MS/MS検定を用いて、0.01〜10μg/mlの範囲(ダイナミックレンジ)で行う。調べられる化合物の血漿標準は、対照ob/obマウス血漿の連続希釈によって調製する。20μlアリコートの血漿を、50%メタノール/アセトニトリル中0.1μMの内部標準溶液200μlを含む0.7ml Qglass バイアルに加える。次に、それら試料を旋回させ、IEC Centra GP8%遠心分離機(International Equipment Company, Needham Hieghts, MA)中において3500rpmで3分間回転させる。遠心分離後、それら試料を、Phenomenex Primesphere 2.0x30mm 5μm C18カラム上に、25℃において3分間の実行時間(ランタイム)で注入する(3μl)。被検体を、5%メタノール(「A」)および95%の10mM酢酸アンモニウム(「B」)から成る勾配プログラムで、0.5ml/分の流速で最初に30秒間溶離させる。次の1.5分間にわたって、溶媒Aを95%に傾斜させると同時に、流速を0.75mL/分に傾斜させる。2分の時点で、溶媒AおよびBの濃度(それぞれ、95%および5%)を、更に30秒間一定に保持し、その後、それら濃度を1秒工程で出発条件に戻す。カラムは、次の注入の前に30秒間再平衡させる。カラムからの溶出液は、PE−Sciex API−3000三重四重極型質量分析計(Perkin Elmer-Sciex, Foster City, CA)の ターボイオンスプレー(Turbo Ionspray) 源(500℃,7L/分の窒素)に入れた。薬物および内部標準は、多重反応モニター(m/z=親イオン→薬物および内部標準それぞれのフラグメント化)を用いて、それぞれ2.4分および2.7分の保持時間で測定する。薬物対内部標準のピーク面積比は、1/x2秤量での線型最小二乗回帰分析を用いて適合させる。
調べられる化合物の定量は、LC/MS/MS検定を用いて、0.01〜10μg/mlの範囲(ダイナミックレンジ)で行う。調べられる化合物の血漿標準は、対照ob/obマウス血漿の連続希釈によって調製する。20μlアリコートの血漿を、50%メタノール/アセトニトリル中0.1μMの内部標準溶液200μlを含む0.7ml Qglass バイアルに加える。次に、それら試料を旋回させ、IEC Centra GP8%遠心分離機(International Equipment Company, Needham Hieghts, MA)中において3500rpmで3分間回転させる。遠心分離後、それら試料を、Phenomenex Primesphere 2.0x30mm 5μm C18カラム上に、25℃において3分間の実行時間(ランタイム)で注入する(3μl)。被検体を、5%メタノール(「A」)および95%の10mM酢酸アンモニウム(「B」)から成る勾配プログラムで、0.5ml/分の流速で最初に30秒間溶離させる。次の1.5分間にわたって、溶媒Aを95%に傾斜させると同時に、流速を0.75mL/分に傾斜させる。2分の時点で、溶媒AおよびBの濃度(それぞれ、95%および5%)を、更に30秒間一定に保持し、その後、それら濃度を1秒工程で出発条件に戻す。カラムは、次の注入の前に30秒間再平衡させる。カラムからの溶出液は、PE−Sciex API−3000三重四重極型質量分析計(Perkin Elmer-Sciex, Foster City, CA)の ターボイオンスプレー(Turbo Ionspray) 源(500℃,7L/分の窒素)に入れた。薬物および内部標準は、多重反応モニター(m/z=親イオン→薬物および内部標準それぞれのフラグメント化)を用いて、それぞれ2.4分および2.7分の保持時間で測定する。薬物対内部標準のピーク面積比は、1/x2秤量での線型最小二乗回帰分析を用いて適合させる。
統計的分析:
薬物処置と適当なビヒクルとの間の比較は、スチューデントt検定によって行うことができる。
薬物処置と適当なビヒクルとの間の比較は、スチューデントt検定によって行うことができる。
以上より、本発明は、本明細書中に記載の実験手順およびプロトコールによって示されうるような、有効量のバルデナフィルでの2型糖尿病の処置方法を提供する。
結果(要旨):
強力且つ選択的なPDE5阻害剤であるクエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)(ViagraTM)は、本明細書中に詳述される生物学的試験方法によって、ob/obマウスで生産される血漿グルコースレベルおよび血清トリグリセリドレベルを減少させることが示された。
結果(要旨):
強力且つ選択的なPDE5阻害剤であるクエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)(ViagraTM)は、本明細書中に詳述される生物学的試験方法によって、ob/obマウスで生産される血漿グルコースレベルおよび血清トリグリセリドレベルを減少させることが示された。
Claims (11)
- 2型糖尿病の治癒的、待期的または予防的処置のための薬剤の製造における、バルデナフィルまたはその医薬組成物または薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる塩、または薬学的に若しくは獣医学的に許容しうる溶媒和物の使用。
- ヒト以外の哺乳動物の2型糖尿病を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または組成物を投与することを含む方法。
- ヒト以外の哺乳動物の2型糖尿病を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または組成物を投与することを含み、ここにおいて、該投与が毎日投薬を含み、そして該投薬が、単回、多数または分割用量の形でありうる方法。
- ヒト以外の哺乳動物の2型糖尿病を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または組成物を投与することを含み、ここにおいて、該投与が、5日間またはそれ以上の毎日投薬を含み、該毎日投薬が、単回、多数または分割用量の形でありうる方法。
- ヒト以外の哺乳動物の2型糖尿病を処置する方法であって、該哺乳動物に、有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または組成物を投与することを含み、ここにおいて、該投与が、5日間またはそれ以上の連続投薬を含み、該連続投薬が、単回または多数の連続放出用量の形でありうる方法。
- バルデナフィルと、1種類またはそれ以上のプロテインキナーゼ阻害剤、AMP活性化プロテインキナーゼ、体重減少薬またはインスリンとを含む組合せ。
- キットであって、
(a)バルデナフィル、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、または該化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含む第一単位剤形;
第二単位剤形であって、
(b)プロテインキナーゼ阻害剤、AMP活性化プロテインキナーゼ、体重減少薬もしくはインスリン;該プロテインキナーゼ阻害剤、AMP活性化プロテイン、体重減少薬もしくはインスリンのプロドラッグもしくは溶媒和物;または上記剤またはプロドラッグもしくは溶媒和物の薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むもの;および
(c)容器
を含むキット。 - 有効量のバルデナフィルまたはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を含有する、哺乳動物の2型糖尿病を処置するための医薬組成物。
- 単回、多数または分割用量の形で、毎日投薬するための、請求項8記載の医薬組成物。
- 単回、多数または分割用量の形で、5日間またはそれ以上にわたり毎日投薬するための、請求項8記載の医薬組成物。
- 単回または多数の連続放出用量の形で、5日間またはそれ以上にわたり連続投薬するための、請求項8記載の組成物。
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