JP2004522726A - Motilide compounds - Google Patents

Abstract

The present invention provides novel macrolide compounds of the formula: for the treatment of gastrointestinal motility disorders. In general, the methods of using the compounds of the invention include administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Illustrative examples of disorders that can be treated by the compounds of the present invention include gastroparesis, gastroesophageal reflux disease, anorexia, gallbladder congestion, postoperative paralytic ileus, scleroderma, intestinal pseudoobstruction, gastritis, vomiting, And chronic constipation (weak colon).

Description

スキームＡにより図示されるように、エリスロマイシンＡ１は、胃において酸触媒性の転位を受けてエノールエーテル２を形成し、次いでエノールエーテル２はさらに分解されてスピロケタール３となる。エリスロマイシンＡおよびこのエノールエーテルの両者は、モチリンアゴニストであるが、スピロケタールはモチリンアゴニストではない。このエノールエーテルは、モチリンアゴニストとしてエリスロマイシンＡよりもおよそ１０倍強力であり、そしてまた、抗微生物活性を保持しないので、運動促進性薬剤としてのエノールエーテル誘導体の潜在的な臨床用途が調査されている。
【０００８】
臨床試験の下のエノールエーテルエリスロマイシン誘導体としては、構造が以下に示される、ＥＭ−５２３（４）；ＥＭ−５７４（５）；ＬＹ２６７，１０８（６）；ＧＭ−６１１（７）；およびＡＢＴ−２２９（８）が挙げられる。米国特許第５，５７８，５７９号；同第５，６５８，８８８号；同第５，９２２，８４９号；同第６，０７７，９４３号；および同第６，０８４，０７９号を参照のこと（これらは全て本明細書において参考文献として援用される）。
【０００９】
【化２２】

他の潜在的な目的のモチライドとしては、ラクタムエノールエーテル誘導体、およびラクタムエポキシド誘導体が挙げられる。これらラクタム化合物の例示的な例としては、構造が以下に示される、Ａ−８１６４８（９）およびＡ−１７３５０８（１０）が挙げられる。米国特許第５，７１２，２５３号；同第５，５２３，４０１号；同第５，５２３，４１８号；同第５，５３８，９６１号；同第５，５５４，６０５号もまた参照のこと（これらは本明細書において参考として援用される）。
【００１０】
【化２３】

一般的に、これらマクロライドおよびこれまでに開示された他のマクロライドは、エリスロマイシンＡまたはＢに由来する、合成して利用可能な化合物である。天然では、その運動促進性活性に対してエリスロマイシンの構造は最適化されていないので、おそらくモチライドアゴニストの効力は大いに増強され得る。そのような尽力より生じる化合物は、広く種々の疾患および状態の処置に有意に有益であり得る。本発明は、そのような化合物を提供する。
【００１１】
（好ましい実施形態の記載）
本発明は、増強されたＧＩ運動性が必要とされるかまたは所望される胃腸障害の処置に対して、優れた薬理学的および薬物動態学的な性質を有する、新規マクロライド化合物（またはその中間体）を提供する。本発明の化合物は、代表的に「非天然の」エリスロマイシンに由来し、そして一般的に、天然に存在するエリスロマイシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤとは、非エチル基（−ＣＨ_２ＣＨ_３ではない基）、またはＣ−１３に置換されたエチルを有することにおいて、および／またはＣ−６でメチル基の代わりに水素を有すること（Ｃ−６デスメチル化合物）において、異なる。
【００１２】
（定義）
本発明の化合物のうちの多くのものは、１つ以上のキラル中心を含む。他に示されていない限り、示された構造の全て立体異性体が、純粋な化合物および立体異性体の混合物として、本発明の範囲内に含まれる。同様に、全ての幾何異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。さらに、化合物の結晶構造のいくつかは多型として存在し得、従って本発明に含まれることが意図される。さらに、化合物のいくつかは水を含む溶媒和物（例えば、水和物）または通常の有機溶媒を形成し得、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００１３】
医薬における使用のために、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に受容可能な塩」を称する。しかし、他の塩が、本発明に従った化合物の調製、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の調製において有用であり得る。その化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、例えばその化合物の溶液を薬学的に受容可能な酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸）の溶液と共に混合することにより形成される、酸付加塩を含む。さらに本発明の化合物が酸性部位を有する場合、その適切な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；および適切な有機配位子と共に形成される塩（例えば、第四アンモニウム塩）を含み得る。従って、代表的な薬学的に受容可能な塩として、次のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラブアミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エムボネート）（ｐａｍｏａｔｅ（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩）。
【００１４】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物へとインビボで容易に転換可能である化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、語句「投与（する）」は、特別に開示された化合物について、または特別に開示され得るわけではないが患者への投与後に特定の化合物へとインビボで転換する化合物について記載された、多様な障害の処置を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣習的な方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）中に記載される。
【００１５】
以下列挙されたものは、本発明を記載するために使用された種々の語句の定義である。これらの定義は、他に特定の例に限定されない限り、個々にまたはより大きな群の一部としてかのいずれかとして、この明細書を通して使用されるように、その語句に対して適用される。
【００１６】
語句「アルキル」または「非置換アルキル」とは、直線状、分枝状、または環状の炭化水素を称する。「アルケニル」または「非置換アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直線状鎖、分枝状鎖、または環状鎖の炭化水素を称する。「アルキニル」または「非置換アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直線状、分枝状、または環状の炭化水素を称する。置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルは、それぞれ、１つ以上の置換基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を称する。置換基の例示的な例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクロオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アルカノイル（−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）；アリールオキシ；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アラルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；２つのアミノ置換基が、アルキル、アリール、またはアラルキルより選択される、２置換アミン；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ；アラルカノイルアミノ；置換アルカノイルアミノ；置換アリールアミノ；置換アラルカノイルアミノ；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アラルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリールチオノ；アラルキルチオノ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル：アラルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）；置換スルホンアミド；ニトロ；シアノ；カルボキシル；カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２）；置換カルバミル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ここでＲ’およびＲ’’は各々独立して水素、アルキル、アリール、アラルキル、などである）；アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ（例えば、インドイル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、など）が挙げられるが、これらに限定されない。適用し得る場合、置換基は、さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルなどで置換され得る。
【００１７】
語句「アリール」または「非置換アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を有する芳香環を称し、そしてヘテロアリール（１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳおよびＯ）を有するアリール）を含む。アリールの例示的な例として、ビフェニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピロイル（ｐｙｒｒｙｌ）、キノリル、キノキサリル、テトラゾイル、チアゾイル、チエニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。置換されたアリールとは、例えば１〜４つの置換基（例えば、置換および非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール；ハロ；トリフルオロメトキシ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロオキシ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アラルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；ジアルキルアミノ；アルカノイルアミノ；チオ；アルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；ウレイド；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルボキシアルキル；カルバミル；アルコキシカルボニル；アルキルチオノ；アリールチオノ；アルキルスルホニル；スルホンアミド；アリールオキシ；など）により置換された、アリール基を称する。置換基はさらに、例えば、ハロ、ヒドロキシ；アルキル、アルコキシ；アリール、置換アリール、置換アルキル、置換アラルキル、などにより置換され得る。
【００１８】
語句「アルキルアリール」または「アリールアルキル」（もしくは、「非置換アルキルアリール」または「非置換アリールアルキル」）とは、アルキル基（例えば、ベンジル）を介して直接結合したアリール基を称する。同様に、語句「アルケニルアリール」および「アリールアルケニル」（もしくは、「非置換アルケニルアリール」または「非置換アリールアルケニル」）とは、アルケニル基を介して直接結合したアリール基を称し、そして、「アルキニルアリール」および「アリールアルキニル」（もしくは、「非置換アルキニルアリール」または「非置換アリールアルキニル」）とは、アルキニル基を介して直接結合したアリール基を称する。これら部分の置換されたカウンターパートは、１つ以上の置換基により置換されるそれぞれの部分である。
【００１９】
語句アミドアルキルアリールとは、式−ＺＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’Ｒ’’の基を称し、ここで、Ｚは存在するかまたは存在しない。そしてＺおよびＲ’は、各々独立して置換された、または非置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そしてＲ’’は置換アリール、または非置換アリールである。
【００２０】
語句「ハロゲン」「ハロ」または「ハライド（ｈａｌｉｄｅ）」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を称する。
【００２１】
語句「エリスロマイシン」とは、式
【００２２】
【化２４】

の化合物、誘導体および類似体のことを称し、ここで、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^８は本明細書に記載されるとおりである。
【００２３】
本発明の化合物における遊離のヒドロキシル基は、必要に応じて、ヒドロキシル保護基で保護され得る。用語「ヒドロキシ保護基」とは、そのような目的のために、当該分野において公知の基をいう。一般的に用いられるヒドロキシル保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示される。例示的なヒドロキシル保護基としては、テトラヒドロピラニル；ベンジル；メチルチオメチル；エチルチオメチル；ピバロイル；フェニルスルホニル；トリフェニルメチル、３置換シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど）；アシルおよびアロイル（例えば、アセチル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよび脂肪族アシルアリールなど）が挙げられ得るが、これらに限定されない。本発明の化合物の、ヒドロキシルが保護されたバージョンはまた、本発明の範囲内に包含される。
【００２４】
上記の基における明示された置換に加えて、本発明の化合物は、適用可能な場合に他の置換を含み得る。例えば、エリスロマイシン骨格または骨格置換基は、さらに、１つ以上の置換基（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、フェニル、または官能基）で、（例えば、水素のうちの１つを置換することによってか、または非水素基を誘導体化することによって）置換され得る。適切な官能基の例示的な例としては、アルコール、スルホン酸、ホスフィン、ホスホネート、ホスホン酸、チオール、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、アミン、四級アンモニウム、イミン、アミド、イミド、ニトロ、カルボン酸、ジスルフィド、カルボネート、イソシアネート、カルボジイミド、カルボアルコキシ、カルバメート、アセタール、ケタール、ボロネート、シアノヒドリン、ヒドラゾン、オキシム、ヒドラジド、エナミン、スルホン、スルフィド、スルフェニル、およびハロゲンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」とは、処置、観察または実験の対象となった動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「治療的有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって調べられている組織系、動物またはヒトにおいて、処置される疾患または障害の症状の緩和を含む、生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００２８】
（本発明の化合物）
本発明の１つの局面において、以下の構造を有する化合物が、提供される：
【００２９】
【化２５】

ここで：
Ｒは、水素、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、ハライド、ＮＨ_２、ＯＲ^９、
【００３０】
【化２６】

からなる群より選択され、ここで、Ｒ^９は、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり、そしてＲ^１０およびＲ^１１は、各々独立して、水素、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、および非置換アルキニルアリールからなる群より選択されるか、またはＲ^２およびＲ^３は、一緒になって、シクロアルキルまたはアリール部分を形成し；
Ｒ^４は、水素またはメチルであり；
Ｒ^５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシルまたはＯＲ^１２であり、ここで、Ｒ^１２は、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、または非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルであり；
Ｒ^７は、メチル、非置換Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^８は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして
ｘは、単結合または二重結合である。
【００３１】
本発明の別の局面において、構造Ｉの化合物が提供され、ここでＣ−８炭素は、Ｒ配置である。本発明の別の局面において、構造Ｉの化合物が提供され、ここでＣ−９炭素は、Ｒ配置である。本発明の別の局面において、構造Ｉの化合物が提供され、ここでＣ−８炭素およびＣ−９炭素は、両方Ｒ配置である。
【００３２】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、または非置換アルキルアリールであり；Ｒ^０は、ヒドロキシル、メトキシであり；Ｒ^１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、置換フェニル、非置換フェニル、置換ベンジルまたは非置換ベンジルであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；Ｒ^６は、水素、ヒドロキシル、またはＯＲ^１２であり、ここでＲ^１２は、置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、または非置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^７は、置換メチル、非置換メチル、置換Ｃ_３〜Ｃ_５アルキル、非置換Ｃ_３〜Ｃ_５アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリールまたはアルケニルアリールであり；Ｒ^８は、置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリールであり；そしてｘは、単結合または二重結合である。
【００３３】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；Ｒ^０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ^１は、水素またはヒドロキシであり；Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；Ｒ^６は、水素、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ^７およびＲ^８は、アミドアルキルアリールである。
【００３４】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ^０は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ^１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ^２は、メチルであり；Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチルであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、ヒドロキシルであり；Ｒ^６は、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ^７は、メチル、ビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；Ｒ^８は、メチル、エチル、ビニル、プロピル、イソブチル、ペンチル、プロプ−２−エニル、プロパルギル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり；ｘは、単結合または二重結合である。
【００３５】
本発明の別の局面において、構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物が提供され、ここで：Ｒは、水素であり；Ｒ^０は、メトキシであり；Ｒ^１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^３は、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、ヒドロキシルであり；Ｒ^６は、ヒドロキシルであり；Ｒ^７は、プロピル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、フェニル、またはベンジルであり；Ｒ^８は、エチル、プロピル、ブタ−３−エニル、２−アジドエチル、フェニル、またはベンジルであり；そしてｘは、単結合または二重結合である。
【００３６】
本発明の別の局面において、以下の構造の化合物が提供される：
【００３７】
【化２７】

ここでＲ^１は、水素またはヒドロキシルであり；Ｒ^３は、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；Ｒ^７は、プロピルまたはフルオロエチルであり；そしてＲ^８は、エチル、フルオロエチル、またはプロピルである。
【００３８】
本発明の別の局面において、以下の構造を有する化合物が提供される：
【００３９】
【化２８】

Ｙは、水素、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、非置換アルキニルアリール、非置換クラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）、または置換クラジノースであり；
Ｒ^３は、水素、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^５は、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシルまたはＯＲ^１２であり、ここで、Ｒ^１２は、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、または非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルであり；
Ｒ^７は、メチル、非置換Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^１３は、水素、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして、
Ｒ^１７は、水素またはメチルである。
【００４０】
本発明の別の局面において、構造ＶＩＩの化合物が提供され、
ここで
Ｒ^３は、置換Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_４〜Ｃ_１０アルケニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、または非置換アルケニルアリールであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、両方ヒドロキシルであり；
Ｒ^７は、プロピルまたはフルオロエチルであり；
Ｒ^１７は、水素またはメチルであり；そして
Ｙは、クラジノース、４−アシル−クラジノース、４−スルホニル−クラジノース、または４−カルバモイル−クラジノースである。
【００４１】
本発明の別の局面において、以下の構造を有する化合物が提供される：
【００４２】
【化２９】

Ｒ^３は、水素、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^７は、メチル、非置換Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；
Ｒ^１３は、水素、非置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、非置換Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、置換アルキルアリール、非置換アルキルアリール、置換アルケニルアリール、非置換アルケニルアリール、置換アルキニルアリール、または非置換アルキニルアリールであり；そして
Ｒ^１８は、水素、アシル、スルホニルまたはカルバモイルである。
【００４３】
本発明の別の局面において、構造ＶＩＩＩの化合物が提供され、ここで、Ｒ^３は、
【００４４】
【化３０】

であり、
Ｒ^７は、プロピルまたは２−フルオロエチルであり；
Ｒ^ｌ３は、
【００４５】
【化３１】

であり；そして、
Ｒ^１８は、
【００４６】
【化３２】

である。
【００４７】
（出発物質）
本発明の化合物は、組換えＤＮＡ技術および有機化学の組み合わせによる本発明の方法に従って調製され得る。
【００４８】
組換え技術を使用して、多くの場合、天然に存在するエリスロマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤと、１つ以上の位置で異なる「非天然の」のエリスロマイシンまたはエリスロマイシン誘導体を提供する。任意の適切な組換え手段が使用され得るが、有用な開始点は、ベクター中にクローン化されており、従って、Ｅ．ｃｏｌｉ中での遺伝的操作、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ中でのポリケチドの発現の影響を受け入れる、完全な６−ｄＥＢシンターゼ遺伝子クラスターである（本明細書中で参考として全てが援用されている、米国特許第５，６７２，４９１号；同第５，８３０，７５０号；同第５，８４３，７１８号；同第５，７１２，１４６号；および同第５，９６２，２９０号を参照のこと）。一旦アグリコン（ａｇｌｙｃｏｎｅ）が生成されると、次いで、所望の官能性を有する変換系統（ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ ｓｔｒａｉｎ）により適切な位置でヒドロキシル化および／または糖修飾および／またはメチル化される。
【００４９】
特に有用な変換系統は、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａ ｅｒｙＡ変異株であり、この変異株は６−ｄＥＢを産生し得ないが、なおも所望の変換を実施し得る（Ｗｅｂｅｒら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６４（１）：４２５−４３３（１９８５））。この変異株は、外因的に供給された６−ｄＥＢを取り込み得、そしてこの６−ｄＥＢをエリスロノリド（ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、３−α−マイカロシルエリスロノリド（ｍｙｃａｒｏｓｙｌｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、エリスロマイシンＤ、エリスロマイシンＣ、そして最終的にエリスロマイシンＡに変換させることによりエリスロマイシンＡに処理する。エリスロマイシンＡへの代替的な経路は、エリスロマイシンＢを経る経路で、ここで、外因的に供給された６−ｄＥＢが、エリスロノリドＢ、３−α−マイカロシルエリスロノリドＢ、エリスロマイシンＤ、エリスロマイシンＢ、そして最終的にエリスロマイシンＡに変換される。他の変異株（例えばｅｒｙＢ、ｅｒｙＣ、ｅｒｙＧ、および／またはｅｒｙＫ変異体）、あるいは複数の遺伝子中で変異を有する変異株が、Ｃ−６およびＣ−１２でのヒドロキシル化、Ｃ−３およびＣ−５でのグリコシル化、ならびにＣ−３”−ＯＨでのメチル化の任意の組み合わせを有する化合物を製造するために、使用され得る。これらの生成物のいずれかが、本発明の実施のための出発物質として使用され得る。
【００５０】
Ｃ−１３での置換基が、メチル、またはエチルであるエリスロマイシンに関して、Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ由来の６−デオキシエリスロノリドＢシンターゼ（「ＤＥＢＳ」）を、米国特許第５，６７２，４９１号に記載されている組換え発現系で使用して、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ中でアグリコンを産生し得る。必要に応じて、オレアンドリド（ｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）またはメガロマイシン（ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ）ポリケチドシンターゼ（「ＰＫＳ」）遺伝子が、この発現系において使用され得る（全てが本明細書中で参考として援用されている、１９９９年１０月８日に出願された米国仮特許出願番号６０／１５８，３０５、および２０００年１０月４日に出願された出願番号０９／６７９，２７９（発明の名称は「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｇｅｎｅｓ」、発明者はＲｏｂｅｒｔ ＭｃＤａｎｉｅｌおよびＹａｎａ Ｖｏｌｃｈｅｇｕｒｓｋｙであり、代理人整理（Ｄｏｃｋｅｔ）番号．３００６２−２００４７．２０）；ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／０２６３４９を参照のこと）。
【００５１】
Ｃ−１３での置換基が、メチルまたはエチル以外のものであるエリスロマイシンに関して、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２、または、モジュール１のケトシンターゼドメインが突然変異（ＫＳ１°変異）によって不活化されたＰＫＳを含む、機能的に同様の菌株の発酵により、ＳＮＡＣ−ジケチドと呼ばれる活性化チオエステルが１３−置換した６−ｄＥＢ誘導体（１３−Ｒ−１３デスエチル−６−ｄＥＢ化合物）に変換される、化学的生合成として公知の技術を使用し得る。この方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９７／０２３５８およびＷＯ ９９／０３９８６、ならびに米国特許第６，０６６，７２１号に記載されており、全てが本明細書中に参考として援用されている。さらなるＳＮＡＣ−ジケチド化合物および対応するアグリコンは、本明細書中に参考として援用されている、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／４４７１７に記載されている。
【００５２】
６−ｄＥＢおよび６−ｄＥＢ誘導体（例えば、１３位を置換された６−ｄＥＢ）は、適切な変換系統によって所望のエリスロマイシン出発物質に変換される。例えば、ＰＫＳ後生成物のいずれか１つが、出発物質（例えば、１３位を置換された、以下の物質への対応物（本来Ｃ−１３に存在するエチル基が別の置換基に置換されている）として使用され得る：エリスロノリドＢ、３−α−ミカロシルエリスロノリドＢ、エリスロマイシンＤ、エリスロマイシンＢ、エリスロマイシンＣ、およびエリスロマイシンＡ。特に、１３位を置換されたエリスロマイシンＡは、６−ｄＥＢの産生は不可能であるが、なおも所望の変換を実施し得るｅｒｙＡ変異体による発酵によって製造され得る。１３位を置換されたエリスロマイシンＢは、６−ｄＥＢを産生不可能なｅｒｙＡ変異体による発酵によって製造され得、そしてｅｒｙＡ変異体内では、ｅｒｙＫ（１２−ヒドロキシラーゼ）遺伝子が欠失しているか、または別な方法で不活化されている。あるいは、エリスロマイシンＢ誘導体は、Ｓ．ｅｒｙｔｈａｅａのＫＳ１°／ｅｒｙＫ変異株中で製造され得る。修飾された６−ｄＥＢを製造するための化学生合成を使用するための、この一般的な方法は、１３−プロピル−６−ｄＥＢ（１３−プロピル−１３−デスエチル−６−ｄＥＢ）を特に参照して実施例１により説明される。ｅｒｙＡ変換系統の使用による、修飾された６−ｄＥＢ化合物の所望のヒドロキシル化およびグリコシル化された形態への変換に関する一般的な方法は、１３−プロピル６−ｄＥＢの１３−プロピルエリスロマイシンＡ（１３−プロピル−１３−デスエチル−エリスロマイシンＡ）への変換を特に参照して実施例２により説明される。
【００５３】
本発明のフラニルエリスロマイシン（化学式ＩＩまたはＩＶの化合物）を製造するための出発物質である６−デスメチルエリスロマイシンは、エリスロマイシンアグリコンの６−デスメチルアナログを提供するために、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリド（ｄｅｏｘｙｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）シンターゼのモジュール４（６−メチル基をコードしている）のアシルトランスフェラーゼ（「ＡＴ」）ドメインを、マロニル特異的ＡＴドメイン（６−水素をコードする）で置換することにより製造される。マロニル特異的なＡＴドメインの説明に役立つ実例は、ラパマイシンのＡＴ２およびＡＴ１２；エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）のＡＴ３およびＡＴ４；ならびにＦＫ−５２０のＡＴ１０を含む。
【００５４】
あるいは、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリドポリケチドシンターゼのＡＴ４領域は、マロニル特異性を有するＡＴドメインにより特有のＡＴドメインに一致するために変異される。より詳しくは、３つの変異が形成される。第１に、ＡＴ４（ＣＧＣ ＧＴＣ ＧＡＣ ＧＴＧ ＣＴＣ）をコードするオープンリーディングフレームのヌクレオチド６２１４〜６２２７を、配列、
【００５５】
【数１】

（ここで、太字は変更されたヌクレオチドを示す）に改変して、コードされるアミノ酸をＲＶＤＶＬＱからＤＤＬＹＡに変化させる。第２に、ヌクレオチド６３１６〜６３１８（ＣＡＧ）を配列
【００５６】
【数２】

に改変して、コードされるアミノ酸をＱからＬに変化させる。第３に、ヌクレオチド６６１３〜６６２１（ＴＡＣ ＧＣＣ ＴＣＣ）を配列
【００５７】
【数３】

に改変して、コードされるアミノ酸をＹＡＳからＨＡＦに変化させる。
【００５８】
いずれの場合にしても、生じたアグリコンは、Ｃ−６ヒドロキシル化のために何らかの修飾が必要とされ得るが、上記に記載されているように６−デスメチルエリスロマイシンに生物学的に変換される。
【００５９】
他の出発物質としては、６−ヒドロキシ−エリスロマイシン（Ｃ−６のメチルがヒドロキシル基で置換されている）、６−オキソエリスロマイシン（Ｃ−６のメチルがオキソ基で置換されている）、６−メトキシエリスロマイシン（Ｃ−６のメチルがメトキシ基で置換されている）、および６−デスメチル，７−ヒドロキシ−エリスロマイシンが挙げられる。１つの実施形態において、６−ＯＨ、６−ＯＭｅエリスロマイシンは、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリドシンターゼのＡＴ４を、ヒドロキシマロネートまたはメトキシマロネートをコードするＡＴドメインで置換することにより製造される（本明細書中で参考として援用されている、ＰＣＴ公開ＷＯ ００／２０６０１を参照のこと）。この６−ＯＨアグリコンおよび６−ＯＭｅアグリコンは、適切なｅｒｙＡ変異体による発酵によって６−デスメチル−６−ヒドロキシエリスロマイシンおよび６−デスメチル６−メトキシエリスロマイシンにそれぞれ生変換される。ここで、ｅｒｙＡ変異体は６−ｄＥＢを産生することは不可能であり、そしてｅｒｙＦ（Ｃ−６ヒドロキシラーゼ）機能が欠失されるかあるいは他の様式で不活化されている。ｅｒｙＦ（または同等物）機能を有するｅｒｙＡ変異体による６−ＯＨアグリコンまたは６−ＯＭｅアグリコンの発酵は、６−デスメチル−６−オキソエリスロマイシンを生じる。
【００６０】
１つの実施形態において、６−デスメチル，７−ヒドロキシエリスロマイシンは、６−ｄＥＢまたは８，８ａ−デオキシオレアンドリドポリケチドシンターゼのＡＴ４を上記のようなマロニル特異的ＡＴで置換することによって、ならびに、モジュール３（「ＤＨ３」）のデヒドラターゼ活性を欠失させるかまたは他の様式で不活化することによって、製造される。生じた６−デスメチル，７−ヒドロキシアグリコンは、上記のように６−ｄＥＢを産生することが不可能である、適切なｅｒｙＡ変異体による発酵によって、対応するエリスロマイシン誘導体に変換される。
【００６１】
（合成方法）
本明細書中に記載の方法は、明確に制限されていない限り、一般に、エリスロマイシンおよびそれらの誘導体に適用可能である。従って、特定の実施形態の言及は説明の目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００６２】
本発明の１つの局面において、対応するラクタムに後で変換される主要な型の中間の化合物を形成するための方法が提供される。これらの中間の化合物は、６，９−エノール−エーテル、６，９−エポキシド、およびフラニルエリスロマイシンを含む。この６，９−エノール−エーテルエリスロマイシンはまた、８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−エノールエーテル、エノールエーテルまたはジヒドロ葉酸とも呼ばれる。この６，９−エポキシドはまた、エポキシドまたはテトラヒドロフランとも呼ばれる。
【００６３】
スキーム１Ａは、エリスロマイシンＡ誘導体から、エノールエーテルおよびエポキシド化合物を製造するための１つの実施形態を示す（ここで、Ｒ^７は前述の通りである）。
【００６４】
【化３３】

エノールエーテル化合物１２は、所望のエリスロマイシン出発物質（例えば、１１）をマイルドな酸で処理することにより形成される。対応するエポキシド１３は、エノールエーテル１２のＣ−８とＣ−９との間の炭素−炭素の二重結合を還元することにより形成される。スキーム１Ｂは、エポキシド１３を製造するための別の実施形態を図示する。
【００６５】
【化３４】

エリスロマイシン１１の遊離型のヒドロキシル基は保護されており、そしてそのＣ−９オキソは、水素化ホウ素ナトリウムにより９−ジヒドロエリスロマイシン中間体１４（ここで、Ｃ−９は−ＣＨＯＨ−である）へと還元される。適切な保護基の説明に役立つ実例としては、Ｃ−２’についてはアセチル、Ｃ−４”ヒドロキシル基についてはカルボネートエステル（例えば、Ｔｒｏｃ、Ｃｂｚ、またはＢｏｃ）、ならびにＣ−１１およびＣ−１２のヒドロキシル基については環状カルボネートが挙げられる。化合物１４のＣ−９のヒドロキシル基は、後に活性化され、そしてエポキシド１３を形成するために外される。１つの実施形態において、このエポキシドはトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物およびピリジンによる処理によって形成される。
【００６６】
フラニルエリスロマイシンは、いくつかの異なるストラテジーを用いて調製され得る。１つの実施形態において、フラニルエリスロマイシンは、天然に存在するＣ−６のメチル基を脱メチルすることにより合成的に調製される。例えば、適切に保護されたエリスロマイシンは、二硫化炭素およびヨウ化メチルとの反応を経由して６−Ｏ−キサントゲン酸塩に変換され、そしてこのキサントゲン酸塩は、６，６ａ−アンヒドロエリスロマイシンを生じるために熱分解される。オゾン分解は、６−オキソエリスロマイシンを生じ、この６−オキソ−エリスロマイシンは、マイルドな酸または無水酢酸による処置由来の脱水により６，９−エポキシドに変換され得る。あるいは、この６−オキソ−エリスロマイシンは、前述のように、組換え的に調製され得る。スキーム２は、６−ジスメチルエリスロマイシンを用いた別の実施形態を図示する。
【００６７】
【化３５】

６−ジスメチルエリスロマイシン１５（ここで、Ｒ’およびＲ^６は水素またはヒドロキシル基であり、そしてＲ^８は前述の通りである）は、マイルドな酸（例えば、ジクロロ酢酸）によって処理され、エノールエーテル１６を生成する。次いで、化合物１６は、マイルドな酸化剤（例えば、塩基中の臭素）によって処理され、フラニルエリスロマイシン１７を生ずる。さらに別の実施形態において、６−デスメチル−７−ヒドロキシ−８，９無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタール（Ｒ’がヒドロキシル基である化合物１６の特定の実施形態である）は、メシレート化され、そして塩基に触媒された脱離を受けて、フラニルエリスロマイシン１７を生ずる。
【００６８】
本発明の別の局面において、エノールエーテル、エポキシドおよびフラニル中間体を対応するラクタムに変換するための方法が提供される。１つの実施形態において、エリスロマイシンラクタムは、スキーム３Ａに示されるように、６，９−エノールエーテル（ｘが二重結合である１７）および６，９−エポキシド（ｘが単結合である１７）から生成される。
【００６９】
【化３６】

化合物１７は、メタノール中の炭酸カリウムによって処理されて、１２員の誘導体１８を形成する。この誘導体１８は、マーティンスルフラン（Ｍａｒｔｉｎ ｓｕｌｆｕｒａｎｅ）での処理によって１２，１３エポキシド１９に変換される。化合物１９はＮＨ_２Ｒと反応されて、エリスロマイシンラクタム２０（ここでＲは前述の通りである）を形成する。６，９エノールエーテルラクタム化合物は、ｘが二重結合である２０であり、そして６，９−エーテルラクタムは、ｘが単結合である２０である。
【００７０】
スキーム３Ｂに図示されるように、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）エリスロマイシンラクタムを、同様に作製する。
【００７１】
【化３７】

フラニルエリスロマイシン２１（ここで、Ｒ^８は、以前に記載された通りである）は、炭酸カリウムで処理され、１２員環誘導体２２（Ｍａｒｔｉｎ スルフランによる処理によって１２，１３エポキシド２３へ変換される）を形成する。化合物２３は、ＮＨ_２Ｒと反応し、フラニルエリスロマイシンラクタム２０を形成する（ここで、Ｒは、以前に記載された通りである）。
【００７２】
ラクタム２０および２４の誘導体は、ラクタム形成の前または後のいずれかにおいて所望の改変を施すことによって作製され得る。多くの場合、改変のタイミングは、合成の都合に基づく。
【００７３】
本発明の別の局面において、３’−Ｎ−デスメチル−３’Ｎ−アルキルラクタム化合物を作製する方法を、提供する。３’−Ｎ−メチル基の１つまたは両方が、脱メチル化され、そして脱メチル化された３’窒素は、引き続き、置換または非置換、アルキル基またはアリール基と反応する。３’−Ｎ脱メチル化および続くアルキル化（アリール化）は、エリスロマイシン、エノールエーテル、エポキシドおよびフラニルエリスロマイシン、ならびにそれに対応するラクタムを使用して、実行され得る。スキーム４は、１実施形態を図示し、ここでは、脱メチル化およびアルキル化反応が、６，９−エノールエーテル１２に関して図示される。
【００７４】
【化３８】

エノールエーテル１２（これは、以前に、スキーム１Ａによって記載されるようにエリスロマイシン１１から形成される）は、光、ヨウ素および酢酸ナトリウムでの処理によって３’−Ｎが脱メチル化される。所望であれば、さらに試薬を用いることおよび長期の反応時間とすることにより、メチル基の両方が取り除かれる。脱メチル化エノールエーテル２５は、次いで、適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールによってアルキル化またはアリール化され、化合物２６を得る。エノールエーテル２６は、必要であれば、スキーム１Ａによって記載される手順を使用して還元され得、その対応する６，９エポキシドを形成する。化合物２６またはその対応するエポキシドは、スキーム３に記載されるプロトコールのための出発物質として使用され、対応する３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキルラクタムを作製する。
【００７５】
本発明の別の局面において、４’’−デスオキシラクタムを作製する方法を、提供する。１実施形態において、４’’−デスオキシエリスロマイシンが、スキーム５によって記載されるように作製される。
【００７６】
【化３９】

エリスロマイシン１１は、２’ヒドロキシルがアセチル化され、化合物２６を得る。２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシン２６は、次いで、ジクロロメタン中でチオカルボニルジイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理される。生じた生成物は、単離され、そして水素化トリブチルスズで処理されて、化合物２７を得る。対応するラクタムは、スキーム１および３によって記載されるプロトコールにおける出発物質として化合物２７を使用して作製され得る。
【００７７】
本発明の別の局面において、エリスロマイシンラクタムを作製するためのもう一方の経路を、提供する。
【００７８】
【化４０】

スキーム６に示されるように、エリスロマイシン１１を、２’−Ｏ−アセチル−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ１１，１２，環状カルバメート２８へ変換し、これを、対応する６，９−エポキシドへ転換する。次いで、６，９−エポキシドを、スキーム３に以前に記載されるように、ラクタム２９に変換する。化合物２９を、当該技術分野において公知である標準的な手順を使用して続けて改変し得る。例えば、本明細書中に参考として援用される、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第三版（１９８５）を参照のこと。例えば、３’−Ｎ−メチル基を、脱メチル化し得、そして還元的アミノ化によって続けて改変し、化合物３０を得る。あるいは、ケト基を、２’，４’’および１２ヒドロキシルを保護し、そしてＣ−１１のヒドロキシルをケトンに酸化することによってＣ−１１に形成し得る。
【００７９】
本発明の別の局面において、３’−デスメチルエリスロマイシンオキシイミノエステルを作製する方法を、提供する。１実施形態が、スキーム７に示される。
【００８０】
【化４１】

スキーム７に示されるように、エリスロマイシン１１を、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールヒドロキシルアミンを使用し、９−オキシイミノエーテル３２へ変換する。あるいは、オキシイミノエーテル３２を、エリスロマイシン ９−オキシムのアルキル化によって調製し得る。次いで、デソサミン糖の３’ジメチル基の１つを、ヨウ素によって脱メチル化し、化合物３３を得る。
本発明の別の局面において、３’−デスメチルエリスロマイシンオキシイミノエステルを、３’−デスメチル−Ｒ エリスロマイシンオキシイミノエステルに変換する方法を提供する。２つの実施様態を、スキーム８に図示する。
【００８１】
【化４２】

スキーム８に示されるように、第一の経路において、ＮａＢＨ_３ＣＮの存在下においてアルデヒドまたはケトンを使用する３３の還元的アルキル化は、置換または非置換、アルキル基、アルケニル基、またはアリール基としてＲ^３を導入する。第二の経路において、３３の３’−アミノ基を、適当なハロゲン化アシルＲ^ｌ４ＣＯＣｌによる反応を介して、アミド、カルバメートまたは尿素に変換する。
【００８２】
本発明の別の局面において、クラジノースの４’’ヒドロキシル基を改変する方法を、提供する。１実施形態を、スキーム９に図示する。
【００８３】
【化４３】

スキーム９に示されるように、デソサミンの２’ヒドロキシルを、保護基（例えば、アセチル）によって保護し、そしてクラジノースの４’’ヒドロキシルを、例えば、塩基（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下において、酸塩化物を使用して官能基化する。例えば、化合物３６を、この例示において使用し、対応する４’’改変化合物を作製する。メタノールによる脱保護は、所望の産物（本ケースにおいては、化合物３７である）を生じる。
【００８４】
本発明の別の局面において、クラジノースを除去する方法を、提供する。１実施形態を、スキーム１０によって図示する。
【００８５】
【化４４】

スキーム１０に示されるように、化合物の１０，１１−ジオール（例えば、本実施例における化合物３６）を、エチレンカルボネートによるカルボネート交換を通じて保護し、そしてクラジノース部分を中程度の酸加水分解（０．５Ｎ ＨＣｌ）によって除去する。生じるＣ−３ヒドロキシルにおいてさらなる化学反応が望まれる場合、２’ヒドロキシルを、保護基（例えば、アセチル基）によって、一過的に保護し、化合物３８を得る。
【００８６】
本発明の別の局面において、Ｃ−３ヒドロキシルを改変する方法を、提供する。本法の２つの実施形態を、スキーム１１に図示する。
【００８７】
【化４５】

スキーム１１に示されるように、適切に保護された化合物（例えば、３８）を、カルバモイル化を通じて官能基化し得ることによって化合物３９を得、あるいは混合したアセタールの形成を介することによって化合物４０を得る。
【００８８】
（使用方法）
一般に、本発明の化合物を使用する方法は、本発明の化合物の治療的に効果的な量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。この創見に富む化合物によって処置され得る障害の例示的な例としては、胃不全麻痺、食道逆流疾患、食欲不振、胆嚢うっ血、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘（結腸慣性）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
治療的効果量は、本発明の１つまたは複数の化合物の日々の全用量として表され得、そして単一用量または分割した用量で被験体へ投与され得る。日々の全用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり、またはより通常には、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。単一用量組成物は、このような量またはその約数を含み得、日々の用量を形成する。一般に、本発明に従う処置レジメンは、単一用量または複数用量で１日に約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を含む。
【００９０】
代表的に、創見に富む化合物は、薬学的組成物または薬学的調製物の一部であり、この組成物または調整物は、任意の適切な形態（例えば、固体、準固体、または液体形態）であり得る。一般に、薬学的調製物は、活性成分として、本発明の１つ以上の化合物、および薬学的受容可能な担体を含む。代表的に、活性成分は、外部適用、経腸適用、非経口適用に適切な、有機物または無機物の担体または賦形剤と混合される。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、ペッサリー、溶液、乳液、懸濁液、および用途に適切ないかなる他の形態のための、通常は毒性のない、薬学的に受容可能な担体と配合され得る。経口投薬形態は、本質的には、Ｈｏｎｄｏら，１９８７，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ＸＩＸ，補遺６：１７−２２（本明細書中に参考として援用される）に記載されているように、調製し得る。
【００９１】
使用され得る担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状のシリカ、かたくり粉、尿素、および調製物の製造における使用に適切な、固体、準固体、または液状形態の、他の担体が挙げられる。さらに、補助安定剤、増粘剤、および着色剤および香水が、使用され得る。例えば、本発明の化合物は、本質的には、米国特許第４，９１６，１３８号（本明細書中に参考として援用される）に記載されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に、あるいは、本質的には、ＥＰＯ特許公開番号第４２８，１６９号（本明細書中に参考として援用される）に記載されるように、界面活性剤と共に利用され得る。
【００９２】
要約すると、本発明は、新規マクロライド化合物、それを作製する方法、およびそれを使用する方法を提供し、これらは以下の実施例によってさらに例示される。
【００９３】
（実施例１）
（１３−プロピル−６−デオキシエリトロノリド（ｄｅｏｘｙｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）Ｂ（１３−プロピル−６−ｄＥＢ）を製造する方法）
ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２（モジュール１のケトン合成酵素（ｋｅｔｏｓｙｎｔｈａｓｅ）ドメインが、変異により不活性化されたＰＫＳを含むＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ）ワーキング細胞バンク（ｗｏｒｋｉｎｇ ｃｅｌｌ ｂａｎｋ）の１ｍｌのバイアルを、解凍し、バイアルの内容物を、２５０ｍＬバフルフラスコ（ｂａｆｆｌｅｄ ｆｌａｓｋ）中の５０ｍＬの培地１に加える。
【００９４】
培地１は、４５ｇ／Ｌのコーンスターチ；１０ｇ／Ｌのコーンスチープ（ｃｏｒｎ ｓｔｅｅｐ）溶液；１０ｇ／Ｌの乾燥し、不活性化されたビール酵母；および１ｇ／ＬのＣａＣＯ_３を含む。この溶液を、９０分間１２１℃のオートクレーブによって滅菌する。滅菌の後、１００％ＤＭＳＯ中に滅菌濾過された５０ｍｇ／ｍｌのチオストレプトン（ｔｈｉｏｓｔｒｅｐｔｏｎ）１ｍＬ／Ｌおよびオートクレーブされた１００％消泡剤Ｂシリコン乳濁液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）１ｍＬ／Ｌを使用の前に加える。
【００９５】
このフラスコを、４８±１０時間の間、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭに維持したインキュベーター／振盪機中に置く。次いで５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの培地１を含む２．８Ｌのバフルフラスコに加える。このフラスコを、４８±１０時間の間、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭにおいてインキュベーター／振盪機中でインキュベートする。次いで５Ｌの培地１を含む１０Ｌの発酵槽を植えつけるために、５００ｍＬの培養物を加える。発酵槽を、３０℃、２．５Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ６．５、攪拌速度６００ＲＰＭ、ならびに空気の流速１〜２ＬＰＭに制御する。気泡を、必要に応じて消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。発酵槽培養液を、２４±５時間の間これらの条件下で増殖させる。
【００９６】
１５０Ｌの発酵槽を、１２１℃で４５分間、１００Ｌの培地１を滅菌することにより調製する。増殖期の後で、１０Ｌ発酵槽の内容物を、無菌的に１５０Ｌ発酵槽に加える。この発酵槽を、３０℃、２．５Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ６．５、攪拌速度（５００〜７００ＲＰＭ）により空気飽和度８０％の以上の溶存酸素を、空気の流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／または背圧制御（０．１〜０．４バール）に制御する。必要に応じて気泡を、消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。
【００９７】
３５±５時間目、すなわち溶存酸素量が最小値に達しそしてＣＯ_２含有量が最大値に達した後で、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシペンタノイル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔａｎｏｙｌ）−Ｎ−アセチルシステアミン（プロピルジケチド（ｐｒｏｐｙｌ ｄｉｋｅｔｉｄｅ））を、最終濃度２ｇ／Ｌとなるように加える。プロピルジケチドを、ジメチルスルホキシド中に２：３（ジケチド対ＤＭＳＯ）の割合で溶解することによって調製し、次いで滅菌濾過する（０．２μｍ、ナイロンフィルタ）。１３−プロピル−６−デオキシエリトロノリドＢ（１３−プロピル−６ｄＥＢ）の製造を、８日目に止め、そして発酵培養物（ｆｅｒｍｅｎｔｅｒ）を、回収する。発酵培養物を、Ａｌｐｈａ Ｌａｖａｌ ＡＳ−２６遠心分離機内で２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、主に分離液（ｃｅｎｔｒａｔｅ）中に存在する；遠心分離した細胞集団を、廃棄する。
【００９８】
遠心分離の後、固相抽出を、ＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて行う。ＨＰ２０樹脂１リットルあたり１５ｇ １３−プロピル−６ｄＥＢである充填能力を超えないように、カラムサイズを、分離液の容積および力価に基づいて選択する。遠心分離された培養液を、３００±２０ｃｍ／ｈの線形流速（ｌｉｎｅａｒ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）でこの樹脂床（ｒｅｓｉｎ ｂｅｄ）に通す。カラムの圧力は１５ｐｓｉを超えるべきではない。次いで樹脂を、カラム容量（ＣＶ）の２倍量の水で洗浄し、次いで２ＣＶの３０％メタノールで洗浄し、ここで流速は各々３００±２０ｃｍ／ｈである。１３−プロピル−６ｄＥＢを、流速３００±２０ｃｍ／ｈの７〜１０ＣＶの１００％メタノールを用いて溶出する。溶出の間、１／２ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、そして含有する生成物を、遠心分離された培養液中の本来の１３−プロピル−６ｄＥＢを９５％以上含有する生成物プールを得るために合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。この段階における、生成物の純度は５〜３５％である。本来の培養液量１００Ｌあたり３Ｌの１００％メタノール中で、この固形物を懸濁し、２０分間混合し、そして濾過することにより、メタノール不溶性物質を、生成物プールから取り除く。
【００９９】
最後の精製工程は、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を使用するクロマトグラフィーである。ＨＰ２０ＳＳ樹脂１リットルあたり１５ｇ １３−プロピル−６ｄＥＢである充填能力を超えないように、カラムのサイズを、生成物の量に基づいて選択する。濾過したメタノール溶液を、等容量の水を加えることにより希釈した。５０％メタノール溶液を、３００±２０ｃｍ／ｈの線形流速で樹脂床に通す。次いで、カラムを、流速３００±２０ｃｍ／ｈの２ＣＶの５０％メタノールで洗浄する。生成物を、流速３００±２０ｃｍ／ｈの１２ＣＶの７０％メタノールを用いて溶出する。溶出の間、１／２ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、５０ｍｇ／Ｌ以上の１３−プロピル−６ｄＥＢを含みかつ２０％以上のクロマトグラフィー純度を有する分画を、合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。この段階における、生成物の純度は、６５％以上であり、そして適切なエリスロマイシンへの生物変換に適している。
【０１００】
（実施例２）
（１３−プロピルエリスロマイシンＡを製造する方法）
ワーキング細胞バンクＫ３９−１４Ｖ（６−ｄＥＢを産生できないＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａのｅｒｙＡ変異体）の１ｍｌのバイアルを、解凍し、バイアルの内容物を、２５０ｍＬバフルフラスコ中の５０ｍＬの培地２に加える。
【０１０１】
培地２は、１６ｇ／Ｌのコーンスターチ；１０ｇ／Ｌのコーンデキストリン；１５ｇ／Ｌのダイズミール（ｓｏｙ ｍｅａｌ）粉末；４ｇ／ＬのＣａＣｏ_３；５ｇ／Ｌのコーンスチープ溶液；６ｇ／Ｌのダイズ油；２．５ｇ／ＬのＮａＣｌ；および１ｇ／Ｌ（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を含む。この溶液を、６０分間１２１℃のオートクレーブによって滅菌し、１ｍＬ／Ｌのオートクレーブし１００％消泡剤Ｂシリコン乳濁液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を使用の前に加える。
【０１０２】
このフラスコを、４８±１０時間の間、３４±１℃および１７５±２５ＲＰＭを保持したインキュベーター／振盪機中に置く。次いで５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの培地２を含む２．８Ｌのバフルフラスコに加える。このフラスコを、４８±１０時間の間、３４±１℃および１７５±２５ＲＰＭにおいてインキュベーター／振盪機中にでインキュベートする。次いで５００ｍＬの培養物を、５Ｌの培地２を含む１０Ｌの発酵槽に植えつけるために使用した。発酵槽を、３４℃、２．５Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ７．０、攪拌速度６００ＲＰＭ、ならびに空気の流速１〜２ＬＰＭに制御する。気泡を、必要に応じて消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。発酵槽培養液を、２４±５時間の間これらの条件下で増殖させる。
【０１０３】
１５０Ｌの発酵槽を、１００Ｌの培地３を１２１℃、４５分間の滅菌により調製した。培地３は、１７．５ｇ／Ｌのコーンスターチ；１６ｇ／Ｌのコーンデキストリン；１６．５ｇ／Ｌのダイズミール粉末；４ｇ／ＬのＣａＣｏ_３；６ｇ／Ｌのコーンスチープ溶液；３ｇ／Ｌのダイズ油；３．５ｇ／ＬのＮａＣｌ；および１ｇ／Ｌ（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を含む。増殖期の後で、１０Ｌ発酵槽の内容物を、無菌的に１５０Ｌ発酵槽に移す。この発酵槽を、３４℃、２．５Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ７．０、攪拌速度（５００〜７００ＲＰＭ）により空気飽和度８０％の以上の溶存酸素、空気の流速（１５〜５０ＬＰＭ）、および／または背圧制御（０．１〜０．４バール）に制御する。気泡を、消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により制御する。
【０１０４】
２４±５時間目に５８〜６０ｍＬ／時間で１５％デキストリン（ｗ／ｖ）の供給を始める。デキストリン溶液を、供給期間の間継続的に混合する。２４±５時間目に２５グラムの１３−プロピル−６ｄＥＢを、発酵槽に加える。１３−プロピル−６ｄＥＢを、２５グラムの１３−プロピル−６ｄＥＢを４００〜６００ｍＬの１００％エタノールに可溶化し、濾過（０．２μｍ、ナイロンフィルタ）することにより調製する。１３−プロピル−６ｄＥＢから１３−プロピル−エリスロマイシンＡへの変換は、６０±１０時間後に止め、そして発酵槽を、回収した。発酵培養物を、Ａｌｐｈａ Ｌａｖａｌ ＡＳ−２６遠心分離機内で２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、主に分離液中に存在する；遠心分離した細胞集団を、廃棄する。
【０１０５】
遠心分離の後、固相抽出を、ＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて行う。ＨＰ２０樹脂１リットルあたり１５ｇ １３−プロピル−エリスロマイシンＡである充填能力を超えないように、カラムサイズを、分離液の容積および力価に基づいて選択する。遠心分離された培養液を、ｐＨ９に調整し、次いで、２７５±２５ｃｍ／ｈの線形流速で樹脂床に通す。カラムの圧力は１５ｐｓｉを超えるべきではない。次いで樹脂を、流速２７５±２５ｃｍ／ｈのカラム容量の１倍量（ＣＶ）の水で洗浄する。１３−プロピル−６ｄＥＢを、流速２７５±２５ｃｍ／ｈの５ＣＶの１００％メタノールを用いて溶出する。溶出の間、１ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、そして含有する生成物を、生成物プール得るために合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０６】
本来の培養液量１００Ｌあたり１Ｌの１００％メタノール中で、固形物を懸濁し、ｐＨ９に調整し、そして濾過することにより、メタノール不溶性物質を、生成物プールから取り除く。生成物プール（濾液）を、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０７】
１３−プロピル−エリスロマイシンＡを、本来の培養液量１００Ｌあたり２Ｌの４：１ ヘキサン：アセトンの添加、２０分間の混合、および濾過により生成物プール（固形物）から抽出する。残存する固形物を、さらに２回の同一の方法抽出し、この濾液と合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０８】
最後の精製工程は、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を使用するクロマトグラフィーである。ＨＰ２０ＳＳ樹脂１リットルあたり１５ｇ １３−プロピル−エリスロマイシンＡである充填能力を超えないように、カラムのサイズを、生成物の量に基づいて選択する。以前の工程に由来する固形物を、本来の培養液量１００Ｌあたり１Ｌの１００％メタノール中で溶解し、等容量の水を加える。５０％メタノール溶液を、２７５±２５ｃｍ／ｈの線形流速でこの樹脂床に通す。次いでカラムを、１ＣＶの５０％メタノールで、次いで３ＣＶの６０％メタノールで洗浄し、ここで流速は各々２７５±２５ｃｍ／ｈである。生成物を、３ＣＶの７０％メタノールで、次いで１０ＣＶの７５％メタノールを用いて溶出し、ここで流速は各々２７５±２５ｃｍ／ｈである。溶出の間、１／２ＣＶの分画を、回収する。次いで、この分画を、分析し、１３−プロピル−エリスロマイシンＡを含む分画を、合わせる。生成物プールを、回転エバポレーションを使用して固体物に縮小する。
【０１０９】
（実施例３）
（８，９−無水−６，９−ヘミアセタール（エノールエーテル）形成）
無水アセトニトリル（２ｍＬ）中のエリスロマイシン（１００ｍｇ）溶液を、薄層クロマトグラフィーが出発物質の消失を明らかにするまで、不活性雰囲気下においてジクロロ酢酸（０．０１５ｍＬ）で処理する（２日）。反応混合物を、濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて洗浄した。粗生成物を得るために有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾かし、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ_３Ｎを含むアセトン、ヘキサン）は、純粋な生成物を与える。本発明の他の化合物を、上記の手順におけるエリスロマイシンに対応するエリスロマイシン誘導体の置換により生成する。
【０１１０】
本発明の一つの化合物に対する例示的なＮＭＲデータとしての、８，９−無水エリスロマイシンＡ６，９−ヘミアセタールの例示的なＮＭＲデータは以下の通り。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １７８．２，１５１．７，１０２．９，１０１．４，９４．６，８５．５，８０．１，７８．２，７８．１，７６．３，７５．３，７３．０，７０．８，７０．１，６８．８，６５．８，６５．６，４９．５，４４．７，４３．２，４２．６，４０．３，３４．６，３０．５，２８．７，２６．２，２１．５，２１．３，２１．０，１８．２，１６．１，１５．０，１３．４，１１．９，１１．４，１０．８，８．６。
【０１１１】
（実施例４）
（８，９−無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタールから（８Ｓ，９Ｒ）−９−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンへの水素付加）
２４ｍＬの氷酢酸中の８，９−無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタール（０．５５ｍｍｏｌ；実施例３）溶液を、ジフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）および酸化白金（０．４ｇ）で処理する。この混合物を、４気圧の水素の下で周囲温度で３時間、または出発物質の消費が薄層クロマトグラフィにより示されるまで振盪する。酢酸アンモニウム（０．３ｇ）を、加え、混合物を、１５分間攪拌し、次いで濾過、濃縮する。残留物を、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、エバポレートする。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ_３Ｎを含むアセトン、ヘキサン）は、純粋な生成物を与える。
【０１１２】
（実施例５）
（１４員マクロライドから１２員マクロライドへの環縮小）
８，９−無水エリスロマイシン６，９−ヘミアセタール誘導体の溶液（１ｍｍｏｌ；実施例３）およびメタノール（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２００ｍｇ）溶液を、薄層クロマトグラフィ分析が反応が平衡に達したことを示すまで、加熱環流する。この混合物を、乾燥させるためエバポレートし、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフした。１４員のエノールエーテルおよび９−デオキシ−６，９−エポキシドの両方を、この手順を使用して１２員のマクロライド対応物に変換する。これらの２’−Ｏ−アセテート、４’’−Ｏ−ギ酸塩、４’’−Ｏ−（２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル）、または１１，１２−環状カルボネートを含有する誘導体を、この過程の間に脱保護した。
【０１１３】
（実施例６）
（３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシン誘導体）
酢酸ナトリウム３水和物（３００ｍｇ）およびヨウ素（１１６ｍｇ）を３ｍＬのメタノール中のエリスロマイシン（３００ｍｇ）の溶液に同時に加えた。その反応混合物を１２０Ｗのフラッドランプにさらし、そして、完全な反応が薄層クロマトグラフィー分析によって測定されるまで撹拌した。過剰の試薬を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチし、そしてその揮発物を減圧下で除去し、そしてその混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン＋２％Ｅｔ_３Ｎ、ヘキサン）によって純粋な生成物を得た。
【０１１４】
上記の手順で、エリスロマイシンの代わりに８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタルを用いることによって３’−Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタルを調製した。
【０１１５】
（実施例７）
（３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−エリスロマイシン誘導体）
アセトニトリル（６ｍＬ）中の３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシン誘導体（０．５ｍｍｏｌ；実施例６）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）および所望のアルキル化試薬（０．６ｍｍｏｌ）で処理し、薄層クロマトグラフィー分析によって決定されるようにエリスロマイシン開始剤が消費されるまで不活性雰囲気下で４０〜８０℃で撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に再び溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン＋２％Ｅｔ_３Ｎ、ヘキサン）によって純粋な生成物を得た。
【０１１６】
本手順で有用なアルキル化試薬としては、ヨウ化エチル、臭化ベンジル、２−ヨードプロパン、４−ブロモ−１−ブテン、臭化アリル、臭化プロパルギル、またはｓｅｃ−ヨウ化ブチル、または３’−Ｎ−エチル、イソプロピル、ブテニル、アリル、プロパルギル、もしくはｓｅｃ−ブチル誘導体をそれぞれ生じる、対応するトリフルオロメタネスルホネートが挙げられる。
【０１１７】
上記の手順で、３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンの代わりに３’−Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタール（実施例７）を用いることによって、３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−ヘミアセタールを調製した。
【０１１８】
（実施例８）
（２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン）
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のエリスロマイシン（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を無水酢酸（１．４ｍＬ）で３０分間処理し、次いで周囲温度で４時間保存した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。その生成物は、結晶化されるかまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製されるかのいずれかである。本発明の化合物の１つである２’−Ｏ−アセチル−１３−プロピルエリスロマイシンＡのＮＭＲデータを以下に示す：^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２２２．３、１７５．４、１７０．０、１００．９、９６．１、８３．４、７９．７、７５．１、７５．０、７４．５、７２．７、７１．７、６８．９、６８．４、６５．７、６３．６、４９．４、４５．２、４４．８、４０．７、３９．２、３８．１、３７．８、３５．０、３１．６、３０．３、３０．２、２７．０、２２．６、２１．５、２１．５、２１．２、１９．５、１８．６、１８．１、１６．３、１５．８、１４．１、１４．０、１２．０、９．０。
【０１１９】
（実施例９）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−エリスロマイシン）
（工程１）１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン（３．５ｍｍｏｌ；実施例８）、チオカルボニルジイミダゾール（１ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．６７ｇ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、次いで有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物４’’−Ｏ−チオカルボニルイミダゾリドを結晶化した。
【０１２０】
（工程２）工程１由来の生成物を６０ｍＬのトルエンに溶解し、９８℃まで加熱した。水素化トリブチルスズ（１．９ｍＬ）に続いて２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（６０ｍｇ）を加え、３５分間加熱を続けた。その混合物を減圧下で濃縮した。その油状の残渣を３４０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、５つに分けたヘキサンで洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を得た。本発明の化合物の１つである２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシエリスロマイシンＡのＮＭＲデータを以下に示す：^１３Ｃ−ＮＭＲ：δ２２２．０、１７５．６、１７０．０、１００．４、９６．８、８３．２、７９．０、７４．８、７４．６、７１．７、７０．５、６８．９、６７．９、６３．２、６１．４、４９．２、４５．３、４５．１、４４．７、４０．７、３８．９、３７．９、３４．１、３０．７、２６．８、２５．５、２５．２、２２．２、２１．９、２１．５、２１．２、１８．２、１６．３、１５．９、１２．０、１０．６、９．１。
【０１２１】
（実施例１０）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−エリスロマイシン）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン（１００ｍｍｏｌ；実施例８）および４−ジメチルアミノピリジン（４９．０ｇ）の溶液を−７８℃まで冷却し、不活性の雰囲気下で撹拌した。クロロギ酸トリクロロエチル（５０ｍＬ）を滴下し、そしてその混合物を４８時間撹拌した。周囲温度まで加熱後、その混合物を冷リン酸緩衝液（５％ＫＨ_２ＰＯ_４と１％Ｋ_２ＨＰＯ_４の１：１ｖ／ｖ混合物）、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を結晶化またはシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１２２】
（実施例１１）
（エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート）
１３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−エリスロマイシンＡ（１．６ｍｍｏｌ；実施例９）、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．６４ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｇ）の混合物をその固体が溶解するまで穏やかに加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌を維持した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いでその混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして２’−Ｏ−アセチル−４’’デオキシ−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネートを得た。
【０１２３】
（実施例１２）
（（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン）
１０ｍＬのエタノール中の２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート（０．５ｍｍｏｌ；実施例１１）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）で処理し、そしてその反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。その反応が約８０％完了した時、０．５Ｍのリン酸緩衝液（５０ｍＬ）を加え、そして混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物をリン酸緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物、（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’デオキシ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネートをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。本発明の化合物の１つである（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネートのＮＭＲデータを以下に示す：^１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１７５．８、１６９．９、１５３．８、１００．１、９６．７、８５．３、８２．３、８１．１、８０．０、７７．７、７６．５、７４．６、７１．７、７０．６、６８．６、６２．９、６１．８、４９．１、４５．３、４４．７、４２．３、４０．７、３４．５、３４．２、３３．６、３０．９、２５．５、２５．１、２２．９、２１．５、２１．４、２１．０、２０．１、１４．５、１４．４、１４．３、１０．７、９．２。
【０１２４】
（実施例１３）
（９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシン）
２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルボネート（１ｍｍｏｌ；実施例１２）の溶液をピリジン（０．２６ｍＬ；実施例２１）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３５ｍＬ）とともに０℃で処理した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、そして混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物である（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１３−デスエチル−１３−Ｒ−エリスロマイシンＡをシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２５】
（実施例１４）
（２’−Ｏ−アセテートおよび１１，１２−環状カルボネート保護基の除去）
２５ｍＬのメタノール中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシン１１，１２−環状カルボネート（１ｍｍｏｌ；実施例１１）の溶液を炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応の完了後、その混合物をエバポレートし、その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。その抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２６】
（実施例１５）
（４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）保護物の除去）
ヨウ化サマリウムを、２．５時間、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中のサマリウム（３．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で攪拌することで調製した。周囲温度まで冷却した後、１０ｍｇのＮｉＩ_２を加え、その混合物を−７８℃まで冷却した。１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）で保護されたエリスロマイシン誘導体（０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることによってクエンチし、周囲温度まで加熱し、そしてエーテルで抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１２７】
（実施例１６）
（１２員マクロライド１２，１３−エポキシド）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１２員マクロライド（１ｍｍｏｌ；実施例５）溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２中のビス［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノラト］−ジフェニルイオウ（１．５ｇ）の溶液に加えた。４５分後、２回に分けたスルフラン（０．７５ｇ）を加え、その反応をさらに３０分続けた。その混合物を酢酸エチルに注ぎ、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液を水相のｐＨが７に達するまで加えた。その有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで３度抽出した。その有機溶液を合わせ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２８】
（実施例１７）
（エリスロマイシンＡラクタム）
７Ｎメタノール酸アンモニア（１００ｍＬ）中のエポキシド（１ｍｍｏｌ；実施例１６）および塩化アンモニウム（２ｇ）の溶液を、封をされた容器（ｂｏｍｂ）内に入れ、４日間、１００℃で加熱した。その容器を冷却して開き、そしてその混合物を乾固するまでエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１２９】
（実施例１８）
（Ｎ−アルキル−エリスロマイシンＡラクタム）
エポキシド（１ｍｍｏｌ；実施例１６）、アルキルアミンＲ−ＮＨ_２（０．５ｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）の溶液を封をされた容器内に入れ、４日間、１００℃で加熱した。その容器を冷却して開き、そしてその混合物を乾固するまでエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３０】
（実施例１９）
（３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンラクタム）
１０ｍＬのメタノール／水（８０：２０）中の９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシンＡラクタム（１ｍｍｏｌ；実施例１７）および酢酸ナトリウム３水和物（６９０ｍｇ）を４７℃まで加熱し、そしてヨウ素（２５７ｍｇ）で処理した。必要な場合、１ＮのＮａＯＨを加えることによってそのｐＨを８〜９の範囲に維持した。２時間後、その無色の混合物を水に注ぎ、ｐＨ１０に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その抽出物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３１】
（実施例２０）
（３’−Ｎ−デスメチル−エリスロマイシンラクタムの代替的な調製）
４０ｍＬの無水ＣＨ_３ＣＮ中の９−デオキソ−６，９−エポキシ−１３−エリスロマイシンＡラクタム（１ｍｍｏｌ；実施例１７）の溶液を０℃で、小さく分けられたＮ−ヨードスクシンイミド（２７０ｍｇ）によって処理した。添加後、その混合物を１２時間周囲温度で保管した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳＯ_３水溶液、５％のＮａ_２ＣＯ_３およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３２】
（実施例２１）
（３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−エリスロマイシンラクタム）
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３’−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシンＡラクタム（１ｍｍｏｌ；実施例１９および２０）の溶液を固体のＮａＨＣＯ_３（４２０ｍｇ）およびアルキル化剤（例えば、アルキルハライドまたはアルキルスルホン酸）（１．１ｍｍｏｌ）で周囲温度において２日間攪拌することで処理した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３３】
（実施例２２）
（３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−アルキル−エリスロマイシンラクタムの代替的な調製）
２０ｍＬのメタノール中の３’−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−エリスロマイシンＡラクタム（２ｍｍｏｌ；実施例１９および２０）およびアルデヒドまたケトン（８ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（０．４６ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）で１２時間、室温で処理した。さらにアルデヒド、またはケトン（４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ）、およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．１３ｇ）を加え、反応をさらに２４時間続けることを維持した。その混合物を乾固するまで濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、５％のＮａ_２ＣＯ_３水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
【０１３４】
（実施例２３）
（２’−Ｏ−アセチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１３５】
【化４６】

２ｍＬの酢酸エチル中の無水酢酸（１．３９ｍＬ）の溶液を、５０ｍＬの酢酸エチル中の１５−メチルエリスロマイシンＡ（１０．０ｇ、約９０％純度）を０℃にて加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで周囲温度まで加熱して、４時間攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で３０分間処理し、次いで酢酸エチルで３度抽出した。その抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンから結晶化し、７．５ｇの生成物を得た。
【０１３６】
（実施例２４）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾリルチオカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１３７】
【化４７】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（４．５ｇ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５２ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０４ｇ）の混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。１，１’チオカルボニルジイミダゾール（１．０ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６８ｇ）のさらなる部分を、添加し、そして反応をさらに２４時間続けた。この反応を、薄層クロマトグラフィー（１：１アセトン／ヘキサン、ＮＨ_３蒸気でプレートを前処理する）によって示されるように、出発材料が完全に消失するまで温めた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和溶液および水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ、２：１〜１：１のグラジエント）によって部分精製し、４．５ｇの淡黄色の固体を提供した。
【０１３８】
（実施例２５）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１３９】
【化４８】

２５ｍＬのトルエン中の、不活性雰囲気下の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾリルチオカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ（１．０ｇ）の溶液を、１００℃の油浴で加温し、そして１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（５０ｍｇ）で処理し、次いで水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．９ｍＬ）を滴下して添加した。加熱を１時間続け、その時間で、薄層クロマトグラフィー分析は、反応の完了を示した。この反応を、その３．５倍のスケールで繰り返し、そして最終的な溶液を、合わせ、そして蒸発させた。残渣を、６００ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、そしてヘキサン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。これらのヘキサン洗浄物を合わせ、アセトニトリルで１回抽出した。そのアセトニトリル溶液を合わせ、そして蒸発させて、粗生成物を得、そしてその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、３．１ｇの生成物を得た。
【０１４０】
（実施例２６）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート）
【０１４１】
【化４９】

２０ｍＬのトルエン中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（３．１ｇ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．９８ｇ）の溶液を、１．５時間、８０℃で加熱した。この反応を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして冷緩衝液（５％ＫＨ_２ＰＯ_４＋１％Ｋ_２ＨＰＯ_４）およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液で連続的に洗浄した。この溶液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、２．３ｇの白色固体を得た。
【０１４２】
（実施例２７）
（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート）
【０１４３】
【化５０】

２−プロパノール（１５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート（１．４７ｇ）の溶液を、周囲温度にて、ボロ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）で処理した。４時間後、さらに８５ｍｇのボロ水素化ナトリウムを添加し、そしてその混合物を１２時間撹拌した。この混合物を、冷緩衝液（５％ＫＨ_２ＰＯ_４＋１％Ｋ_２ＨＰＯ_４）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この抽出物を緩衝液で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、０．８ｇの白色固体を提供した。ＮＭＲ分析は、この物質は約８５％の純度であり、そして約１５％の１１，１２−環状カルボネート欠損物質を含むことを示した。
【０１４４】
（実施例２８）
（（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート）
【０１４５】
【化５１】

３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の、（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート（７９８ｍｇ）の溶液を、氷で冷却し、そしてピリジン（２５３μＬ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３６μＬ）で処理した。３０分後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、そしてこの混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この抽出物を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、６００ｍｇの固体を提供した。
【０１４６】
（実施例２９）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１４７】
【化５２】

１５ｍＬの無水メタノール中の、（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート（６００ｍｇ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ）の溶液を、３時間、周囲温度にて撹拌し、次いで７０℃の油浴でさらに８時間加熱した。この溶媒を蒸発させ、そして残渣をエチルアセテートとＮａＨＣＯ_３飽和溶液との間で分離した。このエチルアセテート抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、３６７ｍｇを提供した。
【０１４８】
（実施例３０）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’，１３−ジデオキシ−９−デオキソ−６，９；１２，１３−ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１４９】
【化５３】

３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の、環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（３６７ｍｇ）およびＭａｒｔｉｎスルフラン（７４０ｍｇ）の溶液を、４５分間、周囲温度にて撹拌した。その混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、そしてエチルアセテートで抽出した。このエチルアセテート抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、ジフェニル硫化物の不純物をいくらか含む３２６ｍｇの物質を提供した。
【０１５０】
（実施例３１）
（（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１５１】
【化５４】

１０ｍＬのメタノール中の７Ｍ ＮＨ_３中の、環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−４’’，１３−ジデオキシ−９−デオキソ−６，９；１２，１３−ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシン（２５０ｍｇ）および塩化アンモニウム（１７８ｍｇ）の溶液をボンベに密閉し、そして４．５日間１２０℃の油浴で加熱した。このボンベを、冷却しそして開け、そしてこの混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出した。この有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、８６６ｍｇの白色固体を提供した。
【０１５２】
（実施例３２）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１５３】
【化５５】

１０ｍＬのメタノール／水（８０：２０）中の、（８Ｒ，９Ｒ）−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム（８０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４６ｍｇ）およびヨウ素（２８．５ｍｇ）の溶液を、５０℃で加熱し、そして０．６ｍＬの０．２Ｍ ＬｉＯＨを８と９との間のｐＨに保つように数回にわたって添加した。２時間後、この無色の溶液を、水に注ぎ、ｐＨ１０に調整し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この抽出物を、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この生成物（８２ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０１５４】
（実施例３３）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１５５】
【化５６】

４ｍＬのアセトニトリル中の、（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−４’’−デオキシ−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチル−エリスロマイシンＡラクタム（８２ｍｇ）、２−ヨードプロパン（４０２μＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の溶液を、２４時間、７０℃の浴槽で加熱した。この混合物を、水およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製し、３７ｍｇの白色固体を提供した。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）：□１７８．８；１０４．６；９６．７；８９．５；８５．０；８４．５；７９．６；７６．６；７２．１；７１．９；６９．７；６４．０；６２．４；５６．６；５４．２；５０．５；４８．４；４７．７；４４．１；４４．０；３５．０；３４．６；３４．５；３２．２；３２．０；２９．３；２６．８；２３．２；２２．６；２２．３；２１．６；２１．５；１８．７；１６．３；１５．８；１５．２；１０．４；１０．２。
【０１５６】
（実施例３４）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１５７】
【化５７】

トリクロロエチルクロロホルメート（２．５ｇ）を、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（７．９ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｇ）の混合物に滴下して添加し、そしてこの混合物を２４時間撹拌する。周囲温度にまで温めた後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そしてリン酸緩衝液（５％ＫＨ_２ＰＯ_４＋１％Ｋ_２ＨＰＯ_４）およびブラインで連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５８】
（実施例３５）
（２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート）
【０１５９】
【化５８】

２０ｍＬのトルエン中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ（３．２ｇ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ）および４−（ジエチルアミノ）ピリジン（０．９８ｇ）の溶液を、１．５時間８０℃で加熱する。この反応を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして冷緩衝液（５％ＫＨ_２ＰＯ_４＋１％Ｋ_２ＨＰＯ_４）およびＮａＨＣＯ_３で連続的に洗浄する。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製する。
【０１６０】
（実施例３６）
（（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート）
【０１６１】
【化５９】

２−プロパノール（１５ｍＬ）およびエーテル（４５ｍＬ）中の、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート（１．８ｇ）の溶液を、周囲温度にて、ボロ水素化ナトリウム（８５ｍｇ）で処理する。４時間後、さらに８５ｍｇのボロ水素化ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を１２時間撹拌する。この混合物を冷緩衝液（５％ＫＨ_２ＰＯ_４＋１％Ｋ_２ＨＰＯ_４）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。この抽出物を、緩衝液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製する。
【０１６２】
（実施例３７）
（（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート）
【０１６３】
【化６０】

３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の、（９Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−ジヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート（９９０ｍｇ）の溶液を、氷で冷却し、そしてピリジン（２５３μＬ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３６μＬ）によって処理する。３０分後、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を、添加し、そしてこの混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。この抽出物を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製する。
【０１６４】
（実施例３８）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１６５】
【化６１】

１５ｍＬの無水アルコール中の、（８Ｒ，９Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルボネート（７５０ｍｇ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ）の溶液を、３時間、周囲温度にて撹拌し、次いでさらに８時間、７０℃の油浴で加熱する。この溶液を、蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３飽和溶液との間で分離する。この酢酸エチル抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製する。
【０１６６】
（実施例３９）
（環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−１３−デオキシ−９−デオキソ−６，９；１２，１３−ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ）
【０１６７】
【化６２】

３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の、環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（４５０ｍｇ）およびＭａｒｔｉｎスルフラン（７４０ｍｇ）の溶液を、４５分間、周囲温度にて撹拌する。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製する。
【０１６８】
（実施例４０）
（（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１６９】
【化６３】

メタノール中の７Ｍ ＮＨ_３ １０ｍＬ中の環縮小した（８Ｒ，９Ｒ）−１３−デオキシ−９−デオキソ−６，９；１２−１３ビスエポキシ−１５−メチルエリスロマイシン（３１０ｍｇ）およびアンモニウムクロライド（１７８ｍｇ）の溶液を、ボンベ内に密閉し、油浴で１２０℃、４．５日加熱する。このボンベを冷却して開封し、そして混合物を水および酢酸エチルで希釈する。これらの層は分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によりシリカゲル上で精製する。
【０１７０】
（実施例４１）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１７１】
【化６４】

８０：２０メタノール／水 １０ｍＬ中の（８Ｒ，９Ｒ）−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム（１００ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４６ｍｇ）およびヨウ素（２８．５ｍｇ）の溶液を５０℃に加熱し、０．２Ｍ ＬｉＯＨ ０．６ｍＬを一部添加して、ｐＨ８〜９に保つ。２時間後、この無色の溶液を水に注ぎ、ｐＨ１０に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。抽出物を５％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびブラインで連続して洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。この生成物をさらなる精製を行わずに用いる。
【０１７２】
（実施例４２）
（（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム）
【０１７３】
【化６５】

アセトニトリル４ｍＬ中の（８Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−デスメチル−９−デオキソ−６，９−エポキシ−１５−メチルエリスロマイシンＡラクタム（１００ｍｇ）、２−ヨードプロパン（４０２μＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の溶液を、水浴で７０℃、２４時間加熱する。この混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によりシリカゲル上で精製する。
【０１７４】
（実施例４３）
（エリスロマイシンＡ ９−オキシミノエーテル）
【０１７５】
【化６６】

２−プロパノール（２００ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（１００ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（８０ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（３２．５ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。室温への冷却の際、沈殿物が形成され、これを、濾過により回収し、水で洗浄した。減圧乾燥により、白い固体状のエリスロマイシンＡ ９−オキシムの酢酸塩（５５．１ｇ）を得た。
【０１７６】
この合わせた水溶性濾過物を４Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で処理し、ｐＨを１１より高くに調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒エバポレートにより白い固体を得、これを２−プロパノール／水から再結晶させ、別のエリスロマイシンＡ ９−オキシム３０．４ｇを得た。
【０１７７】
【数４】

氷浴で冷却したＤＭＦ（４ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ ９−オキシム（１．０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル２−ブロモ酢酸（０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８５％ＫＯＨ粉末（０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃、２時間で攪拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。この溶液を攪拌しながら水（１００ｍＬ）に添加した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で徹底的に洗浄し、そして真空中で乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化させ、白粉末状の生成物０．７９ｇを得た。
【０１７８】
【数５】

他の化合物を、類似の方法を用いて調製した。ここで、ベンジル２−ブロモ酢酸を、適切なアルキルまたはアリールハロゲン化物を置換して化合物を産生した。この化合物において、Ｃ−９オキシミンが＝ＮＯＲ^１３であり、ここでＲ^１３は
【０１７９】
【化６７】

である。
【０１８０】
（実施例４４）
（３’−Ｎ−アルキル−３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ ９−オキシミノエーテル（３）の合成）
【０１８１】
【化６８】

メタノール（９０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ ９−メトキシム（３．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、水（１０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム三水和物（３．４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、ヨウ素結晶（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。３部のＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、各０．５ｍＬ）を、５分後、１５分後、および１時間後に添加した。この溶液を５０℃、２時間で攪拌し（ＴＬＣは反応の完了を示した）そして室温に冷却した。０．５Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、過剰のヨウ素をクエンチした。４Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）１．５ｍＬを添加後、溶液を攪拌しながら水（５００ｍＬ）に添加した。濾過により沈殿物を回収し、水で徹底的に洗浄した。この粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化させ、白色固体状の３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ ９−メトキシミン２．８ｇを得た。
【０１８２】
【数６】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ ９−メトキシム（１．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．７６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃、２時間で攪拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。この混合物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液２０ｍＬで処理し、ロータリーエバポレーターでエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで再結晶化させ、白色固体１．３ｇを得た（収率７７％）。
【０１８３】
【数７】

実施例４３のオキシムを、同様の方法を用いて、（ただし、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えたことを除く）デゾサミン窒素でさらに修飾し、化合物を得た。この化合物において、Ｒ_２はメチルであり、そしてＲ_３は
【０１８４】
【化６９】

である。
【０１８５】
（実施例４５）
（４’’−Ｏ−アシル−３’−Ｎ−アルキル−３’−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ ９−オキシミノエーテル）
【０１８６】
【化７０】

酢酸エチル（１５ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ ９−（２−クロロベンジル）オキシム（１．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸物（０．３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した（ＴＬＣは反応の完了を示した）。炭酸水素ナトリウム水溶液と共に３０分攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒エバポレートにより、白い固体状の２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−（２−クロロベンジル）オキシム１．８ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ９１６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０１８７】
ピリジン（３ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−（２−クロロベンジル）オキシム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、キノキサロイルクロライド（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃、２時間で加熱した後、さらにキノキサロイルクロライド（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。ピリジンをエバポレートし、この残渣をジクロロメタン中に再溶解させた。ポリスチレン結合エチレンジアミン樹脂を用いて過剰の塩化アシルを除去した。この粗生成物（４’’−Ｏ−キノキサロイル−２’−Ｏ−アシルエリスロマイシンＡ ９−（２−クロロベンジル）オキシム）をメタノールと共に一晩攪拌して２’−アセチル基を除去した。４’’−Ｏ−キノキサロイルエリスロマイシンＡ ９−（２−クロロベンジル）オキシム生成物をＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ ｍ／ｚ１０３１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０１８８】
実施例４３および４４の他のオキシムを、類似方法（キノキサロイルクロライドを適切なハロゲン化物で置き換えたことを除く）を用いて、クラジノースの４’’水酸基でさらに修飾し、化合物を得た。この化合物において、４’’水酸基は、−ＯＲ^１４で修飾され、ここでＲ^１４は
【０１８９】
【化７１】

である。
（実施例４６）
（モチリンレセプター競合結合アッセイ）
本発明の化合物を、モチリンレセプター競合結合測定アッセイを用いて試験する。このようなアッセイのための例証となるプロトコルは、Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５：１４３（１９８６）に記載され、これは本明細書中で参考として援用される。一般に、ウサギの洞および十二指腸から調製された膜を、２５〜５０ｐＭの^１２５Ｉ標識したモチリンおよび種々の濃度の試験リガンドと共にインキュベートする。タンパク質結合放射能を１００ｎｍの未標識モチリンを添加した並行反応から推測する。試験化合物の効力をＩＣ_５０で表し、これは、特異的結合の能力を５０％に減少するための試験化合物の濃度である。
【０１９０】
（実施例４７）
（収縮活性アッセイ）
本発明の化合物を、Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１１：５１５〜５１９（１９９０）（これは本明細書中で参考として援用される）に記載された、収縮活性アッセイを用いて試験する。簡単には、ウサギの小腸の完全セグメント（１．５〜２ｃｍ）を、組織バス（１０ｍｌ）に垂直につるし、酸素９５％、二酸化炭素５％のガスを継続して供給し、そして３７℃に保つ。この組織バスは、Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）（１３７ｍＭ ＮａＣｌ；５．９ｍＭ ＫＣｌ；１．２ｍＭ ＣａＣｌ_２；１．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１１．６ｍＭ Ｈｅｐｅｓ；および１１．５ｍＭ グルコースを含む）を含む。収縮を等張的に記録する。累積濃度応答曲線を、１００μｌ量で試験化合物の対数的に増加する用量をバスに加えることにより、確立する。各々の曲線から、最大濃度の５０％を誘導するのに必要な濃度の負の対数（ｐＥＤ_５０）を、データにＳ字曲線を当てはめることにより決定する。[0001]
(background)
The present invention provides novel prokinetic agents with excellent pharmacological and pharmacokinetic properties for the treatment of gastrointestinal motility disorders. The present invention relates to the fields of chemistry, medicinal chemistry, medicine, molecular biology, and pharmacology.
[0002]
Gastrointestinal (“GI”) motility regulates the regular movement of ingested substances through the gut to ensure proper absorption of nutrients, electrolytes and fluids. Proper movement through the esophagus, stomach, small intestine, and colon controls the forward movement of GI contents and prevents local reflux of GI contents, preventing intraluminal pressure and some sphincter muscles. Dependent. Normal GI motility patterns can be compromised by a variety of situations, including disease and surgery.
[0003]
Gastrointestinal motility disorders include, for example, gastroparesis and gastroesophageal reflux disease ("GERD"). Gastroparesis is a delay in emptying the stomach contents. Symptoms of gastroparesis include stomach upset, heartburn, nausea, and vomiting. Acute gastroparesis can result, for example, from drugs (eg, opiates), viral enteritis, and hyperglycemia, and is usually treated by treating the underlying disease rather than a motor disorder. The most common cause of chronic gastroparesis is associated with long-term diabetes, or idiopathic pseudoobstruction, often with so-called "non-ulcer" or "functional" dyspepsia.
[0004]
GERD refers to the diverse clinical manifestations of reflux of gastric and duodenal contents into the esophagus. The most common symptoms are heartburn and aphasia; blood loss can also result from esophageal erosion. GERD can be associated with hypotonia and inappropriate relaxation of the lower esophageal sphincter and occurs with gastroparesis in about 40% of cases. In most cases, GERD can be treated with agents that reduce the release of acidic irritants by the stomach (eg, Prilosec) or that increase the tone of the lower esophageal sphincter (eg, cisapride). There seems to be. Other examples of disorders in which the symptoms include impaired gastrointestinal motility include anorexia, gallbladder congestion, postoperative palsy ileus, scleroderma, intestinal pseudoobstruction, gastritis, vomiting, and chronic constipation (colonic Lack).
[0005]
These GI disorders are generally treated with prokinetic agents that enhance forward movement. Motilide is a macrolide compound such as erythromycin and its derivatives, which are agonists of the motilin receptor. Evidence for potential clinical utility of motilide includes the ability of the mobile motor complex ("MMC") to induce phase III. MMC refers to the four phases (I-IV) of electrical activity exhibited by the fasting stomach and small intestine. Muscle contractions, which occur simultaneously with the peristaltic waves that drive fasting intestinal contents ahead, occur in phases III and IV. Other effects that are clinically relevant include: increased esophageal peristalsis and LES pressure in normal volunteers and GERD patients; and enhanced emptying of the stomach in patients with gastroparesis; And stimulation of gallbladder contraction in normal volunteers, patients after gallstone removal, and diabetic patients with autonomic dysfunction.
[0006]
The discovery of the first motilide compound was unexpected. Since the 1950's, erythromycin A1 has been known to cause GI side effects (eg, nausea, vomiting, and abdominal discomfort). These effects are now largely due to the motilin agonist activity of erythromycin A and the acid-catalyzed degradation product 8,9-anhydro-6,9-hemiacetal 2 (also known as the enol ether form). Explained.
[0007]
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As illustrated by Scheme A, erythromycin A1 undergoes an acid-catalyzed rearrangement in the stomach to form enol ether 2, which is then further decomposed to spiroketal 3. Erythromycin A and its enol ether are both motilin agonists, whereas spiroketal is not. Because this enol ether is approximately ten times more potent than erythromycin A as a motilin agonist and also does not retain antimicrobial activity, potential clinical uses of enol ether derivatives as prokinetic agents are being explored. .
[0008]
As enol ether erythromycin derivatives under clinical trials, EM-523 (4); EM-574 (5); LY267,108 (6); GM-611 (7); and ABT- 229 (8). See U.S. Patent Nos. 5,578,579; 5,658,888; 5,922,849; 6,077,943; and 6,084,079. (All of which are incorporated herein by reference.)
[0009]
Embedded image

Other potential molyides of interest include lactam enol ether derivatives and lactam epoxide derivatives. Illustrative examples of these lactam compounds include A-81648 (9) and A-173508 (10), whose structures are shown below. See also U.S. Patent Nos. 5,712,253; 5,523,401; 5,523,418; 5,538,961; and 5,554,605. (These are incorporated herein by reference).
[0010]
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Generally, these and other previously disclosed macrolides are synthetically available compounds derived from erythromycin A or B. In nature, the potency of motilide agonists could probably be greatly enhanced, since the structure of erythromycin has not been optimized for its prokinetic activity. Compounds resulting from such efforts can be significantly beneficial in treating a wide variety of diseases and conditions. The present invention provides such compounds.
[0011]
(Description of preferred embodiments)
The present invention relates to a novel macrolide compound (or a novel macrolide compound thereof) having excellent pharmacological and pharmacokinetic properties for the treatment of gastrointestinal disorders where enhanced GI motility is required or desired. Intermediate). The compounds of the present invention are typically derived from "unnatural" erythromycin, and generally, naturally occurring erythromycins A, B, C and D include a non-ethyl group (-CH ₂ CH ₃ Different groups), or having ethyl substituted at C-13 and / or having a hydrogen instead of a methyl group at C-6 (C-6 desmethyl compound).
[0012]
(Definition)
Many of the compounds of the present invention contain one or more chiral centers. Unless otherwise indicated, all stereoisomers of the depicted structure are included within the scope of the present invention, as pure compounds and mixtures of stereoisomers. Similarly, all geometric isomers are also included within the scope of the present invention. Furthermore, some of the crystal structures for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. Furthermore, some of the compounds may form solvates (eg, hydrates) with water or common organic solvents, and such solvates are also intended to be included within the scope of the invention. Is done.
[0013]
For use in medicine, the salts of the compounds of this invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts." However, other salts may be useful in preparing compounds according to the present invention, or in preparing pharmaceutically acceptable salts thereof. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compound include, for example, solutions of the compound in a pharmaceutically acceptable acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid). Acid, tartaric acid, carbonic acid, or phosphoric acid). Further, when the compound of the present invention has an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof are alkali metal salts (eg, sodium or potassium salts); alkaline earth metal salts (eg, calcium salts or magnesium salts) Salts); and salts formed with appropriate organic ligands (eg, quaternary ammonium salts). Thus, representative pharmaceutically acceptable salts include: acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide. Edetate calcium salt, camphorsulfonate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estrate, esylate ), Fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyllarsanilate, hexylresorcinol, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate ( hydroxyaphthoate), iodide , Isothionate, lactate, lactobionate, laurylate, malate, maleate, mandelicate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucate, napsylate (Napsylate), nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturon Acid salts, salicylates, stearates, sulfates, basic acetates, succinates, tannates, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodide, and valerate).
[0014]
The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds which are readily convertible in vivo into the required compound. Thus, in the method of treatment of the present invention, the phrase “administering” refers to a specifically disclosed compound, or, although not specifically capable of being converted, to a particular compound in vivo after administration to a patient. And the treatment of a variety of disorders described for the compounds. Routine methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs" (edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
[0015]
Listed below are definitions of various terms used to describe the invention. These definitions apply to the terms as used throughout this specification, either individually or as part of a larger group, unless otherwise limited to specific examples.
[0016]
The phrase "alkyl" or "unsubstituted alkyl" refers to a straight, branched, or cyclic hydrocarbon. “Alkenyl” or “unsubstituted alkenyl” refers to a straight, branched, or cyclic hydrocarbon having at least one carbon-carbon double bond. "Alkynyl" or "unsubstituted alkynyl" refers to a straight, branched, or cyclic hydrocarbon having at least one carbon-carbon triple bond. Substituted alkyl, substituted alkenyl, or substituted alkynyl refers to an alkyl, alkenyl, or alkynyl group, respectively, substituted with one or more substituents. Illustrative examples of substituents include alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halo; trifluoromethyl; trifluoromethoxy; hydroxy; alkoxy; cycloalkoxy; heterocyclooxy; oxo (= O); alkanoyl (-C (= Aryloxy; alkanoyloxy; amino; alkylamino; arylamino; aralkylamino; cycloalkylamino; heterocycloamino; wherein two amino substituents are selected from alkyl, aryl, or aralkyl; Substituted amine; alkanoylamino; aroylamino; aralcanoylamino; substituted alkanoylamino; substituted arylamino; substituted aralcanoylamino; thiol; alkylthio; arylthio; aralkylthio; cycloalkylthio; Shikurochio; alkylthiono; arylthiono; aralkylthio Bruno; alkylsulfonyl; arylsulfonyl: aralkylsulfonyl; sulfonamides (e.g., SO ₂ NH ₂ Nitro; cyano; carboxyl; carbamyl (eg CONH) ₂ Substituted carbamyl (e.g., -C (= O) NR'R ", wherein R 'and R" are each independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, etc.); alkoxycarbonyl, aryl, Guanidino, and heterocyclo (eg, indoyl, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl, and the like) include, but are not limited to. Where applicable, substituents may be further substituted such as with halogen, alkyl, alkoxy, aryl, or aralkyl.
[0017]
The phrase “aryl” or “unsubstituted aryl” refers to an aromatic ring having 6 to 12 carbon atoms and is heteroaryl (aryl having one or more heteroatoms (eg, N, S and O)). including. Illustrative examples of aryl include, but are not limited to, biphenyl, furyl, imidazolyl, indolyl, isoquinolyl, naphthyl, oxazolyl, phenyl, pyridyl, pyrryl, quinolyl, quinoxalyl, tetrazoyl, thiazoyl, thienyl, and the like. Not done. Substituted aryl refers to, for example, 1-4 substituents (eg, substituted and unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, and aryl; halo; trifluoromethoxy; trifluoromethyl; hydroxy; alkoxy; cycloalkyloxy; Heterocyclooxy; alkanoyl; alkanoyloxy; amino; alkylamino; aralkylamino; cycloalkylamino; heterocycloamino; dialkylamino; alkanoylamino; thio; alkylthio; cycloalkylthio; heterocyclothio; ureido; nitro; cyano; Carboxyalkyl; carbamyl; alkoxycarbonyl; alkylthiono; arylthiono; alkylsulfonyl; sulfonamide; aryloxy; To. Substituents can be further substituted, for example, by halo, hydroxy; alkyl, alkoxy; aryl, substituted aryl, substituted alkyl, substituted aralkyl, and the like.
[0018]
The phrase “alkylaryl” or “arylalkyl” (or “unsubstituted alkylaryl” or “unsubstituted arylalkyl”) refers to an aryl group bonded directly through an alkyl group (eg, benzyl). Similarly, the terms “alkenylaryl” and “arylalkenyl” (or “unsubstituted alkenylaryl” or “unsubstituted arylalkenyl”) refer to an aryl group bonded directly through an alkenyl group and "Aryl" and "arylalkynyl" (or "unsubstituted alkynylaryl" or "unsubstituted arylalkynyl") refer to an aryl group bonded directly through an alkynyl group. The substituted counterparts of these moieties are each moieties substituted by one or more substituents.
[0019]
The phrase amidoalkylaryl refers to a group of formula -ZNH- (C = O) -R'R ", where Z is present or absent. And Z and R ′ are each independently a substituted or unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Is alkyl, alkenyl, or alkynyl, and R ″ is substituted aryl or unsubstituted aryl.
[0020]
The terms "halogen", "halo" or "halide" refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0021]
The phrase “erythromycin” has the formula
[0022]
Embedded image

Refers to compounds, derivatives and analogs of ⁰ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , And R ⁸ Is as described herein.
[0023]
Free hydroxyl groups in the compounds of the present invention may be optionally protected with a hydroxyl protecting group. The term "hydroxy protecting group" refers to groups known in the art for such purpose. Commonly used hydroxyl protecting groups are described, for example, in T.W. H. Greene and P.M. G. FIG. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, New York (1991), which is incorporated herein by reference. Exemplary hydroxyl protecting groups include: tetrahydropyranyl; benzyl; methylthiomethyl; ethylthiomethyl; pivaloyl; phenylsulfonyl; triphenylmethyl, trisubstituted silyls (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, triisopropylsilyl, t -Butyldimethylsilyl, tri-t-butylsilyl, methyldiphenylsilyl, ethyldiphenylsilyl, t-butyldiphenylsilyl and the like); acyl and aroyl (for example, acetyl, pivaloylbenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzoyl and Aliphatic acylaryl, etc.). Hydroxyl protected versions of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention.
[0024]
In addition to the specified substitutions in the above groups, the compounds of the invention may include other substitutions where applicable. For example, an erythromycin backbone or backbone substituent can further include one or more substituents (eg, C ₁ ~ C ₅ Alkyl, C ₁ ~ C ₅ Alkoxy, phenyl, or a functional group) (eg, by substituting one of the hydrogens or derivatizing a non-hydrogen group). Illustrative examples of suitable functional groups include alcohol, sulfonic acid, phosphine, phosphonate, phosphonic acid, thiol, ketone, aldehyde, ester, ether, amine, quaternary ammonium, imine, amide, imide, nitro, carboxylic acid , Disulfide, carbonate, isocyanate, carbodiimide, carbalkoxy, carbamate, acetal, ketal, boronate, cyanohydrin, hydrazone, oxime, hydrazide, enamine, sulfone, sulfide, sulfenyl, and halogen.
[0025]
As used herein, the term "subject" refers to an animal (preferably a mammal, most preferably a human) that has been the subject of treatment, observation or experiment.
[0026]
As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the disease or disease to be treated in a tissue system, animal or human being examined by a researcher, veterinarian, physician or other clinician. An amount of an active compound or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response, including alleviation of the symptoms of a disorder.
[0027]
As used herein, the term "composition" results, directly or indirectly, from a product comprising a particular amount of a particular component, and from a combination of a particular amount of a particular component. It is intended to include any product.
[0028]
(Compound of the present invention)
In one aspect of the invention, there is provided a compound having the structure:
[0029]
Embedded image

here:
R is hydrogen, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ⁰ Is hydroxyl or methoxy;
R ¹ Is hydrogen, hydroxyl, halide, NH ₂ , OR ⁹ ,
[0030]
Embedded image

Selected from the group consisting of ⁹ Is the substitution C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl; ¹⁰ And R ¹¹ Is independently hydrogen, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ² And R ³ Is independently hydrogen, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Selected from the group consisting of alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, and unsubstituted alkynylaryl, or R ² And R ³ Together form a cycloalkyl or aryl moiety;
R ⁴ Is hydrogen or methyl;
R ⁵ Is hydroxyl or oxo;
R ⁶ Is hydrogen, hydroxyl or OR ¹² Where R ¹² Is the substitution C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl or unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl;
R ⁷ Is methyl, unsubstituted C ₃ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ⁸ Is unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl; and
x is a single bond or a double bond.
[0031]
In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure I, wherein the C-8 carbon is in the R configuration. In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure I, wherein the C-9 carbon is in the R configuration. In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure I, wherein the C-8 carbon and the C-9 carbon are both in the R configuration.
[0032]
In another aspect of the present invention, there is provided a compound of structure I and structure II, wherein: R is hydrogen substituted C ₁ ~ C ₅ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₅ Alkyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, or unsubstituted alkylaryl; ⁰ Is hydroxyl, methoxy; R ¹ Is hydrogen or hydroxyl; R ² And R ³ Is each independently a substituted C ₁ ~ C ₅ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₅ Alkyl, substituted phenyl, unsubstituted phenyl, substituted benzyl or unsubstituted benzyl; ⁴ Is methyl; R ⁵ Is hydroxyl or oxo; R ⁶ Is hydrogen, hydroxyl, or OR ¹² Where R ¹² Is the substitution C ₁ ~ C ₅ Alkyl or unsubstituted C ₁ ~ C ₅ R is alkyl; ⁷ Is substituted methyl, unsubstituted methyl, substituted C ₃ ~ C ₅ Alkyl, unsubstituted C ₃ ~ C ₅ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₅ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₅ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₅ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₅ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl or alkenylaryl; ⁸ Is the substitution C ₁ ~ C ₅ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₅ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₅ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₅ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₅ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₅ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl; and x is a single or double bond.
[0033]
In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure I and structure II, wherein: R is hydrogen, C ₁ ~ C ₅ R is alkyl, aryl, or alkylaryl; ⁰ Is hydroxyl or methoxy; R ¹ Is hydrogen or hydroxy; R ² And R ³ Are each independently C ₁ ~ C ₅ Alkyl, phenyl or benzyl; R ⁴ Is methyl; R ⁵ Is hydroxyl or oxo; R ⁶ Is hydrogen, hydroxyl or methoxy; R ⁷ And R ⁸ Is amidoalkylaryl.
[0034]
In another aspect of the present invention, there is provided a compound of structure I and structure II, wherein: R is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl or benzyl; ⁰ Is hydroxyl or methoxy; R ¹ Is hydrogen or hydroxyl; R ² Is methyl; R ³ Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertbutyl; R ⁴ Is methyl; R ⁵ Is hydroxyl; R ⁶ Is hydroxyl or methoxy; R ⁷ Is methyl, vinyl, propyl, isobutyl, pentyl, prop-2-enyl, propargyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, cyclohexyl, phenyl, or benzyl; R ⁸ Is methyl, ethyl, vinyl, propyl, isobutyl, pentyl, prop-2-enyl, propargyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, cyclohexyl, phenyl, or benzyl; x is a single bond or a double bond.
[0035]
In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure I and structure II, wherein: R is hydrogen; ⁰ Is methoxy; R ¹ Is hydrogen or hydroxyl; R ² Is methyl and R ³ Is methyl, ethyl, or isopropyl; ⁴ Is methyl; R ⁵ Is hydroxyl; R ⁶ Is hydroxyl; R ⁷ Is propyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, phenyl, or benzyl; R ⁸ Is ethyl, propyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, phenyl, or benzyl; and x is a single or double bond.
[0036]
In another aspect of the present invention, there is provided a compound having the structure:
[0037]
Embedded image

Where R ¹ Is hydrogen or hydroxyl; R ³ Is methyl, ethyl, or isopropyl; ⁷ Is propyl or fluoroethyl; and R ⁸ Is ethyl, fluoroethyl, or propyl.
[0038]
In another aspect of the invention, there is provided a compound having the structure:
[0039]
Embedded image

Y is hydrogen, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, unsubstituted alkynylaryl, unsubstituted cladinose, or substituted cladinose;
R ³ Is hydrogen, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ⁵ Is hydroxyl or oxo;
R ⁶ Is hydrogen, hydroxyl or OR ¹² Where R ¹² Is the substitution C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl or unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl;
R ⁷ Is methyl, unsubstituted C ₃ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ^Thirteen Is hydrogen, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ¹⁷ Is hydrogen or methyl.
[0040]
In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure VII:
here
R ³ Is the substitution C ₃ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₃ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₄ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₄ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, or unsubstituted alkenylaryl;
R ⁵ And R ⁶ Are both hydroxyl;
R ⁷ Is propyl or fluoroethyl;
R ¹⁷ Is hydrogen or methyl; and
Y is cladinose, 4-acyl-clazinose, 4-sulfonyl-clazinose, or 4-carbamoyl-clazinose.
[0041]
In another aspect of the invention, there is provided a compound having the structure:
[0042]
Embedded image

R ³ Is hydrogen, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ⁷ Is methyl, unsubstituted C ₃ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl;
R ^Thirteen Is hydrogen, unsubstituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₁ ~ C ₁₀ Alkyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkenyl, substituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, unsubstituted C ₂ ~ C ₁₀ Alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl, unsubstituted alkenylaryl, substituted alkynylaryl, or unsubstituted alkynylaryl; and
R ¹⁸ Is hydrogen, acyl, sulfonyl or carbamoyl.
[0043]
In another aspect of the invention, there is provided a compound of structure VIII, wherein R ³ Is
[0044]
Embedded image

And
R ⁷ Is propyl or 2-fluoroethyl;
R ^l3 Is
[0045]
Embedded image

And; and
R ¹⁸ Is
[0046]
Embedded image

It is.
[0047]
(Starting material)
The compounds of the invention can be prepared according to the methods of the invention by a combination of recombinant DNA technology and organic chemistry.
[0048]
Recombinant technology is often used to provide an "unnatural" erythromycin or erythromycin derivative that differs at one or more positions from naturally occurring erythromycin A, B, C, or D. Although any suitable recombination means may be used, a useful starting point is that it has been cloned into a vector, and A complete 6-dEB synthase gene cluster that accepts the effects of genetic manipulation in E. coli and expression of polyketides in Streptomyces (US Pat. 5,672,491; 5,830,750; 5,843,718; 5,712,146; and 5,962,290). Once the aglycone is produced, it is then hydroxylated and / or sugar modified and / or methylated at the appropriate position by a converter strain with the desired functionality.
[0049]
A particularly useful conversion strain is the Saccharopolyspora erythraea eryA mutant, which is not capable of producing 6-dEB, but can still perform the desired conversion (Weber et al., J. Bacteriol. 164 (1)). : 425-433 (1985)). This mutant can take in exogenously supplied 6-dEB and convert the 6-dEB to erythronolide B, 3-α-mycarosylerythronolide B, erythromycin D, erythromycin C And finally converted to erythromycin A by conversion to erythromycin A. An alternative route to erythromycin A is via erythromycin B, where exogenously supplied 6-dEB is replaced by erythronolide B, 3-α-mycarosyl erythronolide B, erythromycin D, erythromycin B, and finally to erythromycin A. Other mutants (e.g., eryB, eryC, eryG, and / or eryK mutants), or mutants having mutations in multiple genes, have hydroxylated at C-6 and C-12, C-3 and C-12. Any of these products can be used to prepare compounds having any combination of glycosylation at -5 as well as methylation at C-3 "-OH. Can be used as starting material for
[0050]
For erythromycin where the substituent at C-13 is methyl or ethyl, 6-deoxyerythronolide B synthase from E. erythraea ("DEBS") can be used in a recombinant expression system described in U.S. Patent No. 5,672,491 to produce aglycones in Streptomyces coelicolor. . If desired, an oleandolide or megalomycin polyketide synthase ("PKS") gene may be used in this expression system (all of which are incorporated herein by reference, October 1999). US Provisional Patent Application No. 60 / 158,305 filed on Oct. 8, and Application No. 09 / 679,279 filed on Oct. 4, 2000 (title of "Recombinant Megalomicin Biosynthetic Genes", inventor) Are Robert McDaniel and Yana Volchegursky, see Attorney Docket No. 30062-20047.20; and PCT Publication No. WO 00/026349).
[0051]
With respect to erythromycin wherein the substituent at C-13 is other than methyl or ethyl, The fermentation of a functionally similar strain, including P. coelicolor CH999 / pJRJ2 or PKS in which the ketosynthase domain of module 1 has been inactivated by mutation (KS1 ° mutation), has resulted in the activation of an activated thioester called SNAC-diketide by fermentation. Techniques known as chemical biosynthesis, which are converted to substituted 6-dEB derivatives (13-R-13 desethyl-6-dEB compounds), may be used. This method is described in PCT Publication Nos. WO 97/02358 and WO 99/03986, and U.S. Patent No. 6,066,721, all of which are incorporated herein by reference. Additional SNAC-diketide compounds and corresponding aglycones are described in PCT Publication No. WO 00/44717, which is incorporated herein by reference.
[0052]
6-dEB and 6-dEB derivatives (eg, 6-dEB substituted at position 13) are converted to the desired erythromycin starting material by a suitable conversion system. For example, any one of the post-PSK products may be replaced with a starting material (eg, a 13-substituted counterpart to the following material (an ethyl group originally present at C-13 replaced with another substituent): Erythronolide B, 3-α-mycarosyl erythronolide B, erythromycin D, erythromycin B, erythromycin C, and erythromycin A. In particular, erythromycin A substituted at position 13 is 6-dEB Is not possible, but can still be produced by fermentation with an eryA mutant that can still carry out the desired transformation.Erythromycin B substituted at position 13 can be produced by an eryA mutant that cannot produce 6-dEB. Can be produced by fermentation and in the eryA mutant the eryK (12-hydroxylase) gene is deleted Alternatively, the erythromycin B derivative can be produced in a KS1 ° / eryK mutant of S. erytheea using chemical synthesis to produce a modified 6-dEB. This general method for doing this is described by example 1 with particular reference to 13-propyl-6-dEB (13-propyl-13-desethyl-6-dEB) by using the eryA conversion system. A general method for converting the modified 6-dEB compound to the desired hydroxylated and glycosylated form is the 13-propyl 6-dEB 13-propyl erythromycin A (13-propyl-13-desethyl-). Illustrated by Example 2 with particular reference to the conversion to erythromycin A).
[0053]
6-desmethylerythromycin, the starting material for preparing furanyl erythromycin (compounds of formulas II or IV) of the present invention, can be used to provide a 6-desmethyl analog of erythromycin aglycone with 6-dEB or 8, Replacement of the acyltransferase ("AT") domain of module 4 (encoding a 6-methyl group) of 8a-deoxyoleandolide synthase with a malonyl-specific AT domain (encoding 6-hydrogen) It is manufactured by doing. Illustrative examples of malonyl-specific AT domains include AT2 and AT12 of rapamycin; AT3 and AT4 of epothilone; and AT10 of FK-520.
[0054]
Alternatively, the AT4 region of 6-dEB or 8,8a-deoxyoleandlide polyketide synthase is mutated by an AT domain with malonyl specificity to match a unique AT domain. More specifically, three mutations are formed. First, nucleotides 6214-6227 of the open reading frame encoding AT4 (CGC GTC GAC GTG CTC) are replaced with the sequence:
[0055]
(Equation 1)

(Where the bold letters indicate the altered nucleotides), changing the encoded amino acid from RVDVLQ to DDLYA. Second, sequence nucleotides 6316-6318 (CAG).
[0056]
(Equation 2)

To change the encoded amino acid from Q to L. Third, sequence nucleotides 6613-6621 (TAC GCC TCC)
[0057]
[Equation 3]

To change the encoded amino acid from YAS to HAF.
[0058]
In any case, the resulting aglycone is biologically converted to 6-desmethylerythromycin as described above, although any modifications may be required for C-6 hydroxylation .
[0059]
Other starting materials include 6-hydroxy-erythromycin (C-6 methyl substituted with hydroxyl group), 6-oxoerythromycin (C-6 methyl substituted with oxo group), 6-hydroxyerythromycin (C-6 methyl substituted with oxo group) Methoxyerythromycin (where the methyl at C-6 has been replaced with a methoxy group), and 6-desmethyl, 7-hydroxy-erythromycin. In one embodiment, 6-OH, 6-OMe erythromycin is obtained by replacing the AT4 of 6-dEB or 8,8a-deoxyoleandlide synthase with an AT domain encoding hydroxymalonate or methoxymalonate. Manufactured (see PCT Publication WO 00/20601, incorporated herein by reference). The 6-OH and 6-OMe aglycones are bioconverted to 6-desmethyl-6-hydroxyerythromycin and 6-desmethyl 6-methoxyerythromycin, respectively, by fermentation with the appropriate eryA mutant. Here, the eryA mutant is incapable of producing 6-dEB and the eryF (C-6 hydroxylase) function has been deleted or otherwise inactivated. Fermentation of 6-OH aglycone or 6-OMe aglycone by an eryA mutant with eryF (or equivalent) function results in 6-desmethyl-6-oxoerythromycin.
[0060]
In one embodiment, 6-desmethyl, 7-hydroxyerythromycin is obtained by replacing the AT4 of 6-dEB or 8,8a-deoxyoleandlide polyketide synthase with a malonyl-specific AT as described above, and a module 3 ("DH3") by deleting or otherwise inactivating the dehydratase activity. The resulting 6-desmethyl, 7-hydroxyaglycone is converted to the corresponding erythromycin derivative by fermentation with the appropriate eryA mutant, which is incapable of producing 6-dEB as described above.
[0061]
(Synthesis method)
The methods described herein are generally applicable to erythromycin and derivatives thereof, unless expressly limited. Accordingly, references to particular embodiments are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.
[0062]
In one aspect of the invention, a method is provided for forming a major type of intermediate compound that is subsequently converted to the corresponding lactam. These intermediate compounds include 6,9-enol-ether, 6,9-epoxide, and furanylerythromycin. The 6,9-enol-ether erythromycin is also called 8,9-anhydroerythromycin 6,9-enol ether, enol ether or dihydrofolate. The 6,9-epoxide is also called epoxide or tetrahydrofuran.
[0063]
Scheme 1A shows one embodiment for producing enol ether and epoxide compounds from erythromycin A derivatives, where R ⁷ Is as described above).
[0064]
Embedded image

Enol ether compound 12 is formed by treating the desired erythromycin starting material (eg, 11) with a mild acid. The corresponding epoxide 13 is formed by reducing the carbon-carbon double bond between C-8 and C-9 of the enol ether 12. Scheme 1B illustrates another embodiment for making epoxide 13.
[0065]
Embedded image

The free hydroxyl group of erythromycin 11 is protected and its C-9 oxo is converted to 9-dihydroerythromycin intermediate 14 by sodium borohydride, where C-9 is -CHOH-. Be reduced. Illustrative examples of suitable protecting groups include acetyl for C-2 ', carbonate esters (e.g., Troc, Cbz, or Boc) for the C-4 "hydroxyl group, and C-11 and C-12. Cyclic carbonates are mentioned for the hydroxyl group of .The C-9 hydroxyl group of compound 14 is later activated and removed to form epoxide 13. In one embodiment, the epoxide is triflic ( triflic) formed by treatment with anhydride and pyridine.
[0066]
Furanyl erythromycin can be prepared using several different strategies. In one embodiment, furanyl erythromycin is prepared synthetically by demethylating the naturally occurring C-6 methyl group. For example, appropriately protected erythromycin is converted to 6-O-xanthogenate via reaction with carbon disulfide and methyl iodide, and the xanthogenate converts 6,6a-anhydroerythromycin. Pyrolyzed to produce. Ozonolysis results in 6-oxoerythromycin, which can be converted to 6,9-epoxide by dehydration from treatment with a mild acid or acetic anhydride. Alternatively, the 6-oxo-erythromycin can be prepared recombinantly, as described above. Scheme 2 illustrates another embodiment using 6-dismethylerythromycin.
[0067]
Embedded image

6-Dismethylerythromycin 15 (where R 'and R ⁶ Is a hydrogen or hydroxyl group and R ⁸ Is treated with a mild acid (eg, dichloroacetic acid) to produce the enol ether 16. Compound 16 is then treated with a mild oxidizing agent (eg, bromine in a base) to give furanyl erythromycin 17. In yet another embodiment, 6-desmethyl-7-hydroxy-8,9 anhydrous erythromycin 6,9-hemiacetal (which is a particular embodiment of compound 16 where R ′ is a hydroxyl group) is mesylated; And undergoes base-catalyzed elimination to give furanyl erythromycin 17.
[0068]
In another aspect of the present invention, there is provided a method for converting an enol ether, epoxide and furanyl intermediate to the corresponding lactam. In one embodiment, erythromycin lactam is synthesized from 6,9-enol ether (17 where x is a double bond) and 6,9-epoxide (17 where x is a single bond) as shown in Scheme 3A. Generated.
[0069]
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Compound 17 is treated with potassium carbonate in methanol to form a 12-membered derivative 18. This derivative 18 is converted to the 12,13 epoxide 19 by treatment with Martin sulfurane. Compound 19 is NH ₂ Reacts with R to form erythromycin lactam 20 (where R is as described above). The 6,9 enol ether lactam compound is 20 where x is a double bond and the 6,9-ether lactam is 20 where x is a single bond.
[0070]
As illustrated in Scheme 3B, furanyl erythromycin lactam is similarly made.
[0071]
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Furanylerythromycin 21 (where R ⁸ Is treated with potassium carbonate to form the 12-membered ring derivative 22 (converted to the 12,13 epoxide 23 by treatment with Martinsulfuran). Compound 23 is NH 3 ₂ Reacts with R to form furanylerythromycin lactam 20, where R is as previously described.
[0072]
Derivatives of lactams 20 and 24 can be made by making the desired modifications either before or after lactam formation. In many cases, the timing of the modification is based on synthetic convenience.
[0073]
In another aspect of the present invention, there is provided a method of making a 3′-N-desmethyl-3′N-alkyl lactam compound. One or both of the 3'-N-methyl groups are demethylated, and the demethylated 3 'nitrogen subsequently reacts with a substituted or unsubstituted alkyl or aryl group. 3'-N demethylation and subsequent alkylation (arylation) can be performed using erythromycin, enol ethers, epoxides and furanyl erythromycin, and the corresponding lactams. Scheme 4 illustrates one embodiment where the demethylation and alkylation reaction is illustrated for 6,9-enol ether 12.
[0074]
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Enol ether 12 (which was previously formed from erythromycin 11 as described by Scheme 1A) has its 3′-N demethylated by treatment with light, iodine and sodium acetate. If desired, both methyl groups are removed by using additional reagents and prolonged reaction times. The demethylated enol ether 25 is then alkylated or arylated with a suitable alkyl or aryl halide to give compound 26. Enol ether 26 can be reduced, if necessary, using the procedure described by Scheme 1A to form its corresponding 6,9 epoxide. Compound 26 or its corresponding epoxide is used as a starting material for the protocol described in Scheme 3 to make the corresponding 3'-N-desmethyl-3'-N-alkyl lactam.
[0075]
In another aspect of the present invention, there is provided a method of making 4 ″ -desoxylactam. In one embodiment, 4 ″ -desoxyerythromycin is made as described by Scheme 5.
[0076]
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Erythromycin 11 is acetylated at the 2 ′ hydroxyl to give compound 26. 2'-O-acetylerythromycin 26 is then treated with thiocarbonyldiimidazole and 4-dimethylaminopyridine in dichloromethane. The resulting product is isolated and treated with tributyltin hydride to give compound 27. The corresponding lactam can be made using compound 27 as a starting material in the protocols described by Schemes 1 and 3.
[0077]
In another aspect of the invention, another route for making erythromycin lactam is provided.
[0078]
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As shown in Scheme 6, erythromycin 11 is converted to 2'-O-acetyl-9-dihydroerythromycin A11,12, cyclic carbamate 28, which is converted to the corresponding 6,9-epoxide. The 6,9-epoxide is then converted to lactam 29 as previously described in Scheme 3. Compound 29 can be subsequently modified using standard procedures known in the art. See, for example, Advanced Organic Chemistry Third Edition by Jerry March (1985), which is incorporated herein by reference. For example, the 3'-N-methyl group can be demethylated and subsequently modified by reductive amination to give compound 30. Alternatively, a keto group may be formed on C-11 by protecting the 2 ′, 4 ″ and 12 hydroxyls and oxidizing the C-11 hydroxyl to a ketone.
[0079]
In another aspect of the present invention, there is provided a method of making 3'-desmethylerythromycin oxyimino ester. One embodiment is shown in Scheme 7.
[0080]
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As shown in Scheme 7, erythromycin 11 is converted to 9-oxyimino ether 32 using O-alkyl or O-arylhydroxylamine. Alternatively, oximino ether 32 may be prepared by alkylation of erythromycin 9-oxime. Then, one of the 3 'dimethyl groups of the desosamine sugar is demethylated with iodine to give compound 33.
In another aspect of the present invention, there is provided a method for converting 3'-desmethyl-erythromycin oxyimino ester to 3'-desmethyl-R erythromycin oxyimino ester. Two embodiments are illustrated in Scheme 8.
[0081]
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As shown in Scheme 8, in the first route, NaBH ₃ The reductive alkylation of 33 using an aldehyde or ketone in the presence of CN can be accomplished by substituting R or ³ Is introduced. In a second route, 33 3'-amino groups are replaced with a suitable acyl halide R ^l4 Conversion to amide, carbamate or urea via reaction with COCl.
[0082]
In another aspect of the present invention, there is provided a method of modifying the 4 ″ hydroxyl group of cladinose. One embodiment is illustrated in Scheme 9.
[0083]
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As shown in Scheme 9, the 2 ′ hydroxyl of desosamine is protected by a protecting group (eg, acetyl) and the 4 ″ hydroxyl of cladinose is acidified, for example, in the presence of a base (eg, DMAP). Functionalize using For example, compound 36 is used in this illustration to create the corresponding 4 ″ modified compound. Deprotection with methanol yields the desired product (in this case, compound 37).
[0084]
In another aspect of the present invention, a method for removing cladinose is provided. One embodiment is illustrated by Scheme 10.
[0085]
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As shown in Scheme 10, the 10,11-diol of the compound (eg, compound 36 in this example) is protected through carbonate exchange with ethylene carbonate, and the cladinose moiety is moderately acid hydrolyzed (0. 5N HCl). If further chemistry is desired at the resulting C-3 hydroxyl, the 2 'hydroxyl is transiently protected with a protecting group (eg, an acetyl group) to give compound 38.
[0086]
In another aspect of the invention, a method is provided for modifying a C-3 hydroxyl. Two embodiments of the present method are illustrated in Scheme 11.
[0087]
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As shown in Scheme 11, a suitably protected compound (eg, 38) can be functionalized through carbamoylation to give compound 39, or via compounded acetal formation to give compound 40.
[0088]
(how to use)
In general, the methods of using the compounds of the invention comprise administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Illustrative examples of disorders that can be treated by this inventive compound include gastroparesis, esophageal reflux disease, anorexia, gallbladder congestion, postoperative paralytic ileus, scleroderma, pseudo-obstruction, gastritis, vomiting, And chronic constipation (colonic inertia).
[0089]
A therapeutically effective amount can be expressed as a total daily dose of one or more compounds of the invention, and can be administered to a subject in a single dose or in divided doses. The total daily dose may be, for example, an amount of about 0.01 mg / kg to about 25 mg / kg body weight, or more usually, about 0.1 mg / kg to 15 mg / kg body weight. Single dose compositions may contain such amounts or submultiples thereof to make up the daily dose. In general, a treatment regimen according to the present invention comprises administering from about 10 mg to about 1000 mg of a compound of the present invention in a single dose or multiple doses per day to a subject in need of such treatment.
[0090]
Typically, the inventive compound is part of a pharmaceutical composition or preparation, and the composition or preparation can be in any suitable form (eg, solid, quasi-solid, or liquid form) Can be In general, a pharmaceutical preparation will contain as active ingredient one or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Typically, the active ingredient is mixed with an organic or inorganic carrier or excipient suitable for external, enteral, parenteral application. The active ingredient is normally non-toxic, pharmaceutically acceptable, for example, for tablets, pellets, capsules, suppositories, pessaries, solutions, emulsions, suspensions, and any other form suitable for use. It can be combined with a carrier. Oral dosage forms can be prepared essentially as described in Hando et al., 1987, Transplantation Proceedings XIX, Addendum 6: 17-22, incorporated herein by reference.
[0091]
Carriers which may be used include water, glucose, lactose, gum acacia, gelatin, mannitol, starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch, keratin, colloidal silica, starch, urea, and the use in the preparation of preparations Other carriers, in solid, quasi-solid or liquid form, are suitable. In addition, co-stabilizers, thickeners, and coloring agents and perfumes may be used. For example, the compounds of the present invention can be used with hydroxypropyl methylcellulose, essentially as described in U.S. Patent No. 4,916,138, incorporated herein by reference, or Can be utilized with a surfactant, as described in EPO Patent Publication No. 428,169, which is incorporated herein by reference.
[0092]
In summary, the present invention provides novel macrolide compounds, methods of making them, and methods of using them, which are further illustrated by the following examples.
[0093]
(Example 1)
(Method for producing 13-propyl-6-deoxyerythronolide B (13-propyl-6-dEB))
Thaw a 1 ml vial of a Streptomyces coelicolor working cell bank containing PKS in which the CH999 / pJRJ2 (ketosynthase domain of module 1 is inactivated by mutation) and thaw the contents of the vial. To 50 mL of Medium 1 in a 250 mL baffled flask.
[0094]
Medium 1 contains 45 g / L corn starch; 10 g / L corn step solution; 10 g / L dried and inactivated brewer's yeast; and 1 g / L CaCO3 ₃ including. The solution is sterilized by autoclaving at 121 ° C. for 90 minutes. After sterilization, 1 mL / L of 50 mg / ml thiostrepton sterile filtered in 100% DMSO and 1 mL / L of autoclaved 100% defoamer B silicone emulsion (JT Baker). Add before use.
[0095]
The flask is placed in an incubator / shaker maintained at 30 ± 1 ° C. and 175 ± 25 RPM for 48 ± 10 hours. The 50 mL culture is then added to a 2.8 L baffle flask containing 500 mL of Medium 1. The flask is incubated in an incubator / shaker at 30 ± 1 ° C. and 175 ± 25 RPM for 48 ± 10 hours. Then add 500 mL of culture to inoculate a 10 L fermentor containing 5 L of Medium 1. The fermenter is kept at 30 ° C., 2.5N H ₂ SO ₄ PH 6.5, stirring speed 600 RPM, and air flow rate 1-2 LPM by addition of and 2.5N NaOH. Bubbles are controlled by adding a 50% solution of Antifoam B as needed. The fermentor culture is grown under these conditions for 24 ± 5 hours.
[0096]
A 150 L fermentor is prepared by sterilizing 100 L of Medium 1 at 121 ° C. for 45 minutes. After the growth phase, the contents of the 10 L fermentor are aseptically added to the 150 L fermentor. This fermenter was heated at 30 ° C., 2.5N H ₂ SO ₄ And 2.5N NaOH to adjust the pH to 6.5 and the dissolved oxygen with an air saturation of 80% or more by the stirring speed (500 to 700 RPM), the air flow rate (10 to 50 LPM), and / or the back pressure control (0. (1 to 0.4 bar). If necessary, the air bubbles are controlled by adding a 50% solution of defoamer B.
[0097]
At 35 ± 5 hours, ie when the amount of dissolved oxygen has reached a minimum and the CO ₂ After the content reaches the maximum value, (2S, 3R) -2-methyl-3-hydroxypentanoyl-N-acetylcysteamine (propyl diketide) is brought to a final concentration of 2 g / L. Add as Propyl diketide is prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide at a ratio of 2: 3 (diketide to DMSO) and then sterile filtered (0.2 μm, nylon filter). Production of 13-propyl-6-deoxyerythronolide B (13-propyl-6dEB) is stopped on day 8 and the fermentation culture is harvested. The fermentation culture is centrifuged at 20,500 g in an Alpha Laval AS-26 centrifuge. This product is mainly present in the centrate; the centrifuged cell population is discarded.
[0098]
After centrifugation, solid phase extraction is performed using HP20 resin (Mitsubishi). The column size is selected based on the volume and the titer of the separation liquid, so as not to exceed a packing capacity of 15 g 13-propyl-6dEB per liter of HP20 resin. The centrifuged culture is passed through the resin bed at a linear flow rate of 300 ± 20 cm / h. Column pressure should not exceed 15 psi. The resin is then washed with twice the column volume (CV) of water and then with 2 CV of 30% methanol, where the flow rates are each 300 ± 20 cm / h. The 13-propyl-6dEB is eluted with 7-10 CV of 100% methanol at a flow rate of 300 ± 20 cm / h. During the elution, 1/2 CV fraction is collected. The fractions are then analyzed and the contained products combined to obtain a product pool containing 95% or more of the original 13-propyl-6dEB in the centrifuged culture. The product pool is reduced to a solid using rotary evaporation. At this stage, the purity of the product is 5-35%. The methanol insoluble material is removed from the product pool by suspending the solid in 3 L of 100% methanol per 100 L of original culture, mixing for 20 minutes, and filtering.
[0099]
The last purification step is chromatography using HP20SS resin (Mitsubishi). The size of the column is selected based on the amount of product so as not to exceed a packing capacity of 15 g 13-propyl-6dEB per liter of HP20SS resin. The filtered methanol solution was diluted by adding an equal volume of water. A 50% methanol solution is passed through the resin bed at a linear flow rate of 300 ± 20 cm / h. The column is then washed with 2 CV of 50% methanol at a flow rate of 300 ± 20 cm / h. The product is eluted with 12 CV 70% methanol at a flow rate of 300 ± 20 cm / h. During the elution, 1/2 CV fraction is collected. The fractions are then analyzed and those containing more than 50 mg / L 13-propyl-6dEB and having a chromatographic purity of more than 20% are combined. The product pool is reduced to a solid using rotary evaporation. The purity of the product at this stage is greater than 65% and is suitable for bioconversion to the appropriate erythromycin.
[0100]
(Example 2)
(Method for producing 13-propylerythromycin A)
A 1 ml vial of the working cell bank K39-14V (eryA mutant of S. erythraea that cannot produce 6-dEB) is thawed and the contents of the vial are added to 50 mL of Medium 2 in a 250 mL baffle flask.
[0101]
Medium 2 contains 16 g / L corn starch; 10 g / L corn dextrin; 15 g / L soy meal powder; 4 g / L CaCoL ₃ 5 g / L corn steep solution; 6 g / L soybean oil; 2.5 g / L NaCl; and 1 g / L (NH ₄ ) ₂ SO ₄ including. The solution is sterilized by autoclaving at 121 ° C. for 60 minutes, autoclaved at 1 mL / L and 100% antifoam B silicone emulsion (JT Baker) is added before use.
[0102]
The flask is placed in an incubator / shaker maintained at 34 ± 1 ° C. and 175 ± 25 RPM for 48 ± 10 hours. The 50 mL culture is then added to a 2.8 L baffle flask containing 500 mL of Medium 2. The flask is incubated in an incubator / shaker at 34 ± 1 ° C. and 175 ± 25 RPM for 48 ± 10 hours. The 500 mL culture was then used to inoculate a 10 L fermentor containing 5 L of Medium 2. The fermenter was heated at 34 ° C and 2.5N H ₂ SO ₄ The pH is controlled to 7.0, the stirring speed is 600 RPM, and the air flow rate is 1-2 LPM by adding 2.5 N NaOH. Bubbles are controlled by adding a 50% solution of Antifoam B as needed. The fermentor culture is grown under these conditions for 24 ± 5 hours.
[0103]
A 150 L fermenter was prepared by sterilizing 100 L of Medium 3 at 121 ° C. for 45 minutes. Medium 3 contains 17.5 g / L corn starch; 16 g / L corn dextrin; 16.5 g / L soy meal powder; 4 g / L CaCoL ₃ 6 g / L corn steep solution; 3 g / L soybean oil; 3.5 g / L NaCl; and 1 g / L (NH ₄ ) ₂ SO ₄ including. After the growth phase, the contents of the 10 L fermentor are aseptically transferred to the 150 L fermentor. The fermenter was heated at 34 ° C., 2.5N H ₂ SO ₄ And 2.5N NaOH to adjust the pH to 7.0, the stirring speed (500 to 700 RPM) to 80% or more of air saturation and dissolved oxygen, air flow rate (15 to 50 LPM), and / or back pressure control (0.1 to 0.1 LPM). ０．４0.4 bar). Bubbles are controlled by the addition of a 50% solution of defoamer B.
[0104]
Start feeding 15% dextrin (w / v) at 58-60 mL / hr at 24 ± 5 hours. The dextrin solution is continuously mixed during the feeding period. At 24 ± 5 hours, 25 grams of 13-propyl-6dEB is added to the fermentor. 13-propyl-6dEB is prepared by solubilizing 25 grams of 13-propyl-6dEB in 400-600 mL of 100% ethanol and filtering (0.2 μm, nylon filter). Conversion of 13-propyl-6dEB to 13-propyl-erythromycin A was stopped after 60 ± 10 hours and the fermentor was harvested. The fermentation culture is centrifuged at 20,500 g in an Alpha Laval AS-26 centrifuge. This product is mainly present in the separation liquid; the centrifuged cell population is discarded.
[0105]
After centrifugation, solid phase extraction is performed using HP20 resin (Mitsubishi). The column size is selected based on the volume and titer of the separation so as not to exceed the packing capacity of 15 g 13-propyl-erythromycin A per liter of HP20 resin. The centrifuged culture is adjusted to pH 9 and then passed through the resin bed at a linear flow rate of 275 ± 25 cm / h. Column pressure should not exceed 15 psi. The resin is then washed with 1 column volume (CV) of water at a flow rate of 275 ± 25 cm / h. The 13-propyl-6dEB is eluted with 5 CV of 100% methanol at a flow rate of 275 ± 25 cm / h. During elution, 1 CV fraction is collected. The fractions are then analyzed and the containing products combined to obtain a product pool. The product pool is reduced to a solid using rotary evaporation.
[0106]
The methanol-insoluble material is removed from the product pool by suspending the solid in 1 L of 100% methanol per 100 L of the original culture, adjusting the pH to 9 and filtering. The product pool (filtrate) is reduced to a solid using rotary evaporation.
[0107]
13-Propyl-erythromycin A is extracted from the product pool (solids) by adding 2 L of 4: 1 hexane: acetone per 100 L of the original culture volume, mixing for 20 minutes, and filtering. The remaining solid is extracted twice more in the same manner and combined with the filtrate. The product pool is reduced to a solid using rotary evaporation.
[0108]
The last purification step is chromatography using HP20SS resin (Mitsubishi). The size of the column is selected based on the amount of product, so as not to exceed a packing capacity of 15 g 13-propyl-erythromycin A per liter of HP20SS resin. The solid from the previous step is dissolved in 1 L of 100% methanol per 100 L of the original culture volume and an equal volume of water is added. A 50% methanol solution is passed through the resin bed at a linear flow rate of 275 ± 25 cm / h. The column is then washed with 1 CV of 50% methanol and then with 3 CV of 60% methanol, where the flow rates are each 275 ± 25 cm / h. The product is eluted with 3 CV of 70% methanol and then with 10 CV of 75% methanol, where the flow rates are each 275 ± 25 cm / h. During the elution, 1/2 CV fraction is collected. The fractions are then analyzed and the fractions containing 13-propyl-erythromycin A are combined. The product pool is reduced to a solid using rotary evaporation.
[0109]
(Example 3)
(8,9-anhydro-6,9-hemiacetal (enol ether) formation)
A solution of erythromycin (100 mg) in anhydrous acetonitrile (2 mL) is treated with dichloroacetic acid (0.015 mL) under an inert atmosphere until thin layer chromatography reveals the disappearance of starting material (2 days). The reaction mixture is concentrated, redissolved in 50 mL of dichloromethane and saturated NaHCO 3 ₃ Washed with. To obtain the crude product, the organic phase ₂ SO ₄ , Filter and concentrate. Silica gel chromatography (2% Et ₃ N-containing acetone, hexane) gives a pure product. Other compounds of the present invention are generated by the replacement of the erythromycin derivative corresponding to erythromycin in the above procedure.
[0110]
Exemplary NMR data for 8,9-anhydroerythromycin A6,9-hemiacetal, as exemplary NMR data for one compound of the present invention, is as follows. ^Thirteen C-NMR (CDCl ₃ ): Δ 178.2, 151.7, 102.9, 101.4, 94.6, 85.5, 80.1, 78.2, 78.1, 76.3, 75.3, 73.0. , 70.8, 70.1, 68.8, 65.8, 65.6, 49.5, 44.7, 43.2, 42.6, 40.3, 34.6, 30.5, 28 0.7, 26.2, 21.5, 21.3, 21.0, 18.2, 16.1, 15.0, 13.4, 11.9, 11.4, 10.8, 8.6 .
[0111]
(Example 4)
(Hydrogenation of 8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiacetal to (8S, 9R) -9-deoxy-6,9-epoxyerythromycin)
A solution of 8,9-erythromycin 6,9-hemiacetal (0.55 mmol; Example 3) in 24 mL of glacial acetic acid is treated with difluoroacetic acid (0.1 mL) and platinum oxide (0.4 g). The mixture is shaken under 4 atmospheres of hydrogen at ambient temperature for 3 hours or until consumption of starting material is indicated by thin layer chromatography. Ammonium acetate (0.3 g) is added and the mixture is stirred for 15 minutes, then filtered and concentrated. The residue is dissolved in dichloromethane and saturated NaHCO ₃ And washed with Na ₂ SO ₄ , Filter and evaporate. Silica gel chromatography (2% Et ₃ N-containing acetone, hexane) gives a pure product.
[0112]
(Example 5)
(Ring reduction from 14-member macrolide to 12-member macrolide)
A solution of the 8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiacetal derivative (1 mmol; Example 3) and a solution of potassium carbonate (200 mg) in methanol (50 mL) were analyzed by thin layer chromatography to confirm that the reaction had reached equilibrium. Heat to reflux until indicated. The mixture is evaporated to dryness and then CH 2 ₂ Cl ₂ And chromatographed on silica gel. Both the 14-membered enol ether and 9-deoxy-6,9-epoxide are converted to the 12-membered macrolide counterpart using this procedure. These derivatives containing 2′-O-acetate, 4 ″ -O-formate, 4 ″ -O- (2,2,2, -trichloroethoxycarbonyl) or 11,12-cyclic carbonate are Deprotection occurred during this process.
[0113]
(Example 6)
(3′-N-desmethylerythromycin derivative)
Sodium acetate trihydrate (300 mg) and iodine (116 mg) were added simultaneously to a solution of erythromycin (300 mg) in 3 mL of methanol. The reaction mixture was subjected to a 120 W flood lamp and stirred until complete reaction was measured by thin layer chromatography analysis. Excess reagent was quenched by adding saturated sodium thiosulfate solution, and the volatiles were removed under reduced pressure, and the mixture was diluted with dichloromethane. The organic phase is saturated NaHCO ₃ And washed with NaSO ₄ , Filtered and concentrated to give the crude product. Silica gel chromatography (acetone + 2% Et ₃ N, hexane) to give pure product.
[0114]
In the above procedure, 3'-N-desmethyl-8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiacetal was prepared by using 8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiacetal instead of erythromycin.
[0115]
(Example 7)
(3′-N-desmethyl-3′-N-alkyl-erythromycin derivative)
A solution of the 3′-N-desmethyl-erythromycin derivative (0.5 mmol; Example 6) in acetonitrile (6 mL) is treated with diisopropylethylamine (0.23 mL) and the desired alkylating reagent (0.6 mmol) and diluted Stirred at 40-80 ° C. under an inert atmosphere until the erythromycin initiator was consumed as determined by layer chromatography analysis. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, redissolved in dichloromethane and saturated NaHCO 3 ₃ And washed with Na ₂ SO ₄ , Filtered and concentrated to give the crude product. Silica gel chromatography (acetone + 2% Et ₃ N, hexane) to give pure product.
[0116]
Alkylating reagents useful in this procedure include ethyl iodide, benzyl bromide, 2-iodopropane, 4-bromo-1-butene, allyl bromide, propargyl bromide, or sec-butyl iodide, or 3 '. The corresponding trifluoromethanesulfonates, which yield -N-ethyl, isopropyl, butenyl, allyl, propargyl, or sec-butyl derivatives, respectively, are mentioned.
[0117]
By using 3'-N-desmethyl-8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiacetal (Example 7) instead of 3'-N-desmethyl-erythromycin in the above procedure, 3'-N -Desmethyl-3'-N-alkyl-8,9-anhydroerythromycin 6,9-hemiacetal was prepared.
[0118]
(Example 8)
(2′-O-acetyl-erythromycin)
A 0 ° C. solution of erythromycin (13.4 mmol) in ethyl acetate (50 mL) was treated with acetic anhydride (1.4 mL) for 30 minutes and then stored at ambient temperature for 4 hours. The mixture is saturated NaHCO ₃ And extracted with ethyl acetate. Combine the extracts and add MgSO ₄ , Filtered, and concentrated and dried under reduced pressure to give the crude product. The product is either crystallized or purified by silica gel chromatography. The NMR data of 2'-O-acetyl-13-propylerythromycin A, one of the compounds of the present invention, is shown below: ^Thirteen C-NMR (CDCl ₃ ): Δ 222.3, 175.4, 170.0, 100.9, 96.1, 83.4, 79.7, 75.1, 75.0, 74.5, 72.7, 71.7, 68.9, 68.4, 65.7, 63.6, 49.4, 45.2, 44.8, 40.7, 39.2, 38.1, 37.8, 35.0, 31. 6, 30.3, 30.2, 27.0, 22.6, 21.5, 21.5, 21.2, 19.5, 18.6, 18.1, 16.3, 15.8, 14.1, 14.0, 12.0, 9.0.
[0119]
(Example 9)
(2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-erythromycin)
(Step 1) 100 mL of CH ₂ Cl ₂ A mixture of 2'-O-acetyl-erythromycin (3.5 mmol; Example 8), thiocarbonyldiimidazole (1 g), and 4-dimethylaminopyridine (0.67 g) therein was stirred overnight at ambient temperature. The mixture is mixed with 150 mL of saturated NaHCO ₃ And then the organic phase is washed with water and dried over MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product 4 ″ -O-thiocarbonylimidazolide was crystallized.
[0120]
(Step 2) The product from Step 1 was dissolved in 60 mL of toluene and heated to 98 ° C. Tributyltin hydride (1.9 mL) was added followed by 2,2'-azobisisobutyronitrile (60 mg) and heating was continued for 35 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in 340 mL of acetonitrile, washed with five portions of hexane, and concentrated to give a crude product. Purification by silica gel chromatography gave the pure product. The NMR data of 2′-O-acetyl-4 ″ -deoxyerythromycin A, one of the compounds of the present invention, is shown below: ^Thirteen C-NMR: δ222.0, 175.6, 170.0, 100.4, 96.8, 83.2, 79.0, 74.8, 74.6, 71.7, 70.5, 68. 9, 67.9, 63.2, 61.4, 49.2, 45.3, 45.1, 44.7, 40.7, 38.9, 37.9, 34.1, 30.7, 26.8, 25.5, 25.2, 22.2, 21.9, 21.5, 21.2, 18.2, 16.3, 15.9, 12.0, 10.6, 9. 1.
[0121]
(Example 10)
(2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -erythromycin)
CH ₂ Cl ₂ A solution of 2′-O-acetyl-erythromycin (100 mmol; Example 8) and 4-dimethylaminopyridine (49.0 g) in (500 mL) was cooled to −78 ° C. and stirred under an inert atmosphere. Trichloroethyl chloroformate (50 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for 48 hours. After heating to ambient temperature, the mixture was cooled with cold phosphate buffer (5% KH ₂ PO ₄ And 1% K ₂ HPO ₄ 1: 1 v / v mixture), followed by washing with brine and MgSO ₄ , Filtered and concentrated. The product was crystallized or purified by silica gel chromatography.
[0122]
(Example 11)
(Erythromycin A11,12-cyclic carbonate)
13 mL CH ₂ Cl ₂ 2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-erythromycin A (1.6 mmol; Example 9), 1,1-carbonyldiimidazole (1.64 g), and 4-dimethylaminopyridine (0.41 g) in ) Was gently heated until the solids dissolved, and then kept stirring at ambient temperature overnight. Saturated NaHCO ₃ (20 mL) and stirred for 15 minutes, then the mixture was washed with CH 2 ₂ Cl ₂ Extracted. The extract is washed with water, MgSO ₄ , Filtered and evaporated to give 2'-O-acetyl-4''deoxy-erythromycin A11,12-cyclic carbonate.
[0123]
(Example 12)
((9S) -9-dihydro-erythromycin)
A solution of 2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-erythromycin A11,12-cyclic carbonate (0.5 mmol; Example 11) in 10 mL of ethanol was treated with sodium borohydride (200 mg) and The reaction was monitored by thin layer chromatography. When the reaction was about 80% complete, 0.5 M phosphate buffer (50 mL) was added and the mixture was washed with CH ₂ Cl ₂ Extracted. The extract is washed with a phosphate buffer and the MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product, (9S) -2′-O-acetyl-4 ″ deoxy-9-dihydroerythromycin A11,12-cyclic carbonate, was purified by silica gel chromatography. The NMR data of one of the compounds of the present invention, (9S) -2′-O-acetyl-9-dihydroerythromycin A11,12-cyclic carbonate, is shown below: ^Thirteen C-NMR: δ 175.8, 169.9, 153.8, 100.1, 96.7, 85.3, 82.3, 81.1, 80.0, 77.7, 76.5, 74. 6, 71.7, 70.6, 68.6, 62.9, 61.8, 49.1, 45.3, 44.7, 42.3, 40.7, 34.5, 34.2, 33.6, 30.9, 25.5, 25.1, 22.9, 21.5, 21.4, 21.0, 20.1, 14.5, 14.4, 14.3, 10.3. 7, 9.2.
[0124]
(Example 13)
(9-deoxo-6,9-epoxy-erythromycin)
25 mL CH ₂ Cl ₂ A solution of (9S) -2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-9-dihydro-erythromycin A11,12-cyclic carbonate (1 mmol; Example 12) in pyridine (0.26 mL; Example 21). And trifluoromethanesulfonic anhydride (0.35 mL) at 0 ° C. After 30 minutes, saturated NaHCO ₃ , And the mixture is CH ₂ Cl ₂ Extracted. The extract is washed with water, MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product (8R, 9R) -2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-13-desethyl-13-R-erythromycin A was isolated by silica gel chromatography. Released.
[0125]
(Example 14)
(Removal of 2'-O-acetate and 11,12-cyclic carbonate protecting groups)
A solution of 2'-O-acetyl-erythromycin 11,12-cyclic carbonate (1 mmol; Example 11) in 25 mL of methanol was treated with potassium carbonate (3 mmol). After completion of the reaction, the mixture was evaporated and the residue was ₂ Cl ₂ Was dissolved. The extract is washed with water, MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product was isolated by gel chromatography.
[0126]
(Example 15)
(Removal of protected 4 ''-O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl))
Samarium iodide was prepared by stirring a solution of samarium (3.43 mmol) and iodine (3.09 mmol) in 40 mL of tetrahydrofuran at reflux for 2.5 hours. After cooling to ambient temperature, 10 mg of NiI ₂ Was added and the mixture was cooled to -78 <0> C. A solution of the 4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) protected erythromycin derivative (0.386 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran was added and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. . The reaction is washed with saturated NaHCO ₃ Quenched by the addition of, heated to ambient temperature and extracted with ether. The extract was extracted with MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product was purified by silica gel chromatography.
[0127]
(Example 16)
(12-membered macrolide 12,13-epoxide)
CH ₂ Cl ₂ Solution of 12-membered macrolide (1 mmol; Example 5) in CH ₂ Cl ₂ To a solution of bis [α, α-bis (trifluoromethyl) benzenemethanolato] -diphenylsulfur (1.5 g). After 45 minutes, two portions of sulfuran (0.75 g) were added and the reaction continued for another 30 minutes. The mixture is poured into ethyl acetate and 5% NaHCO ₃ The aqueous solution was added until the pH of the aqueous phase reached 7. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The organic solutions were combined, washed with aqueous NaCl, ₄ , Filtered and evaporated. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0128]
(Example 17)
(Erythromycin A lactam)
A solution of the epoxide (1 mmol; Example 16) and ammonium chloride (2 g) in 7N ammonium methanolic acid (100 mL) was placed in a sealed vessel (bomb) and heated at 100 ° C. for 4 days. The vessel was cooled open, and the mixture was evaporated to dryness. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0129]
(Example 18)
(N-alkyl-erythromycin A lactam)
Epoxide (1 mmol; Example 16), alkylamine R-NH ₂ (0.5 mol) and a solution of concentrated HCl (5 mmol) were placed in a sealed container and heated at 100 ° C. for 4 days. The vessel was cooled open, and the mixture was evaporated to dryness. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0130]
(Example 19)
(3'-N-desmethyl-erythromycin lactam)
Heat 9-deoxo-6,9-epoxy-erythromycin A lactam (1 mmol; Example 17) and sodium acetate trihydrate (690 mg) in 10 mL of methanol / water (80:20) to 47 ° C. and Treated with iodine (257 mg). If necessary, the pH was maintained in the range of 8-9 by adding 1N NaOH. After 2 hours, the colorless mixture is poured into water, adjusted to pH 10 and then CH ₂ Cl ₂ Extracted. Extract the Na ₂ S ₂ O ₃ Wash sequentially with aqueous solution and brine, then MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0131]
(Example 20)
(Alternative preparation of 3'-N-desmethyl-erythromycin lactam)
40 mL anhydrous CH ₃ A solution of 9-deoxo-6,9-epoxy-13-erythromycin A lactam (1 mmol; Example 17) in CN was treated with a portion of N-iodosuccinimide (270 mg) at 0 ° C. After the addition, the mixture was stored at ambient temperature for 12 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and NaHSO ₃ Aqueous solution, 5% Na ₂ CO ₃ And brine, followed by MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0132]
(Example 21)
(3′-N-desmethyl-3′-N-alkyl-erythromycin lactam)
CH ₃ A solution of 3'-N-desmethyl-9-deoxo-6,9-epoxy-erythromycin A lactam (1 mmol; Examples 19 and 20) in CN (10 mL) was treated with solid NaHCO3. ₃ (420 mg) and an alkylating agent (eg, alkyl halide or alkyl sulfonic acid) (1.1 mmol) by stirring at ambient temperature for 2 days. The mixture is diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO ₃ And brine, followed by MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0133]
(Example 22)
(Alternative preparation of 3'-N-desmethyl-3'-N-alkyl-erythromycin lactam)
A solution of 3'-N-desmethyl-9-deoxo-6,9-epoxy-erythromycin A lactam (2 mmol; Examples 19 and 20) and an aldehyde or ketone (8 mmol) in 20 mL of methanol in acetic acid (0.46 mL). And sodium cyanoborohydride (0.25 g) for 12 hours at room temperature. Further aldehyde or ketone (4 mmol), acetic acid (0.23 mL), and NaBH ₃ CN (0.13 g) was added and the reaction was maintained for another 24 hours. The mixture is concentrated to dryness, then CH ₂ Cl ₂ And 5% Na ₂ CO ₃ Wash successively with aqueous solution and brine, wash with MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product was isolated by silica gel chromatography.
[0134]
(Example 23)
(2′-O-acetyl-15-methylerythromycin A)
[0135]
Embedded image

A solution of acetic anhydride (1.39 mL) in 2 mL of ethyl acetate was added at 0 ° C. with 15-methylerythromycin A (10.0 g, approximately 90% pure) in 50 mL of ethyl acetate, and the mixture was stirred for 30 minutes Stir, then heat to ambient temperature and stir for 4 hours. The mixture is saturated NaHCO ₃ For 30 minutes and then extracted three times with ethyl acetate. The extract was extracted with MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The product is CH ₂ Cl ₂ And hexane to give 7.5 g of product.
[0136]
(Example 24)
(2′-O-acetyl-4 ″ -O- (imidazolylthiocarbonyl) -15-methylerythromycin A)
[0137]
Embedded image

CH ₂ Cl ₂ (50 mL), 2′-O-acetyl-15-methylerythromycin A (4.5 g), 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (1.52 g) and 4- (dimethylamino) pyridine (1.04 g) )) Was stirred at ambient temperature for 12 hours. An additional portion of 1,1′thiocarbonyldiimidazole (1.0 g) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.68 g) was added and the reaction continued for another 24 hours. The reaction was performed using thin layer chromatography (1: 1 acetone / hexane, NH ₃ The plate was warmed until the starting material had completely disappeared (as indicated by pretreating the plate with steam). Mixture CH ₂ Cl ₂ And NaHCO ₃ Wash successively with saturated solution and water, then MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / acetone + 1% Et. ₃ N, 2: 1 to 1: 1 gradient) to provide 4.5 g of a pale yellow solid.
[0138]
(Example 25)
(2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-15-methylerythromycin A)
[0139]
Embedded image

A solution of 2′-O-acetyl-4 ″ -O- (imidazolylthiocarbonyl) -15-methylerythromycin A (1.0 g) in an inert atmosphere in 25 mL of toluene was placed in a 100 ° C. oil bath. And treated with 1,1′-azobis (cyclohexanecarbonitrile) (50 mg), then tri-n-butyltin hydride (0.9 mL) was added dropwise. Heating was continued for 1 hour, at which time thin layer chromatography analysis indicated the reaction was complete. The reaction was repeated on a 3.5-fold scale, and the final solutions were combined and evaporated. The residue was dissolved in 600 mL of acetonitrile and washed with hexane (5 × 200 mL). These hexane washes were combined and extracted once with acetonitrile. The acetonitrile solutions are combined and evaporated to give a crude product, and the crude product is chromatographed on silica gel (2: 1 hexane / acetone + 1% Et.sub.2). ₃ N) to give 3.1 g of product.
[0140]
(Example 26)
(2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate)
[0141]
Embedded image

2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-15-methylerythromycin A (3.1 g), 1,1-carbonyldiimidazole (2.6 g) and 4- (dimethylamino) pyridine in 20 mL of toluene (0.98 g) was heated at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction is cooled and CH ₂ Cl ₂ And cold buffer (5% KH ₂ PO ₄ + 1% K ₂ HPO ₄ ) And NaHCO ₃ Washed continuously with saturated solution. This solution was added to MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product is flash chromatographed on silica gel (hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to give 2.3 g of a white solid.
[0142]
(Example 27)
(9S) -2'-O-acetyl-4 "-deoxy-9-dihydro-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate)
[0143]
Embedded image

A solution of 2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate (1.47 g) in 2-propanol (15 mL) and ether (45 mL) was brought to ambient temperature. And treated with sodium borohydride (85 mg). After 4 hours, a further 85 mg of sodium borohydride were added and the mixture was stirred for 12 hours. This mixture is added to cold buffer (5% KH ₂ PO ₄ + 1% K ₂ HPO ₄ ) And CH ₂ Cl ₂ Extracted. The extract is washed with buffer and then MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product was flash chromatographed on silica gel (2: 1 hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to provide 0.8 g of a white solid. NMR analysis indicated that the material was approximately 85% pure and contained approximately 15% of the 11,12-cyclic carbonate deficient material.
[0144]
(Example 28)
((8R, 9R) -2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate)
[0145]
Embedded image

30 mL CH ₂ Cl ₂ A solution of (9S) -2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-9-dihydro-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate (798 mg) in ice was cooled with ice and pyridine ( 253 μL) followed by trifluoromethanesulfonic anhydride (336 μL). After 30 minutes, NaHCO ₃ A saturated solution is added and the mixture is washed with CH ₂ Cl ₂ Extracted. The extract is washed with water and then MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product was flash chromatographed on silica gel (2: 1 hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to provide 600 mg of a solid.
[0146]
(Example 29)
(Ring reduced (8R, 9R) -4 ″ -deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A)
[0147]
Embedded image

(8R, 9R) -2′-O-acetyl-4 ″ -deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate (600 mg) in 15 mL of anhydrous methanol. And a solution of potassium carbonate (317 mg) was stirred at ambient temperature for 3 hours, then heated in a 70 ° C. oil bath for a further 8 hours. The solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate and NaHCO ₃ Separated from saturated solution. This ethyl acetate extract was extracted with MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product was flash chromatographed on silica gel (1: 1 hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to provide 367 mg.
[0148]
(Example 30)
(Ring reduced (8R, 9R) -4 ″, 13-dideoxy-9-deoxo-6,9; 12,13-bisepoxy-15-methylerythromycin A)
[0149]
Embedded image

3 mL CH ₂ Cl ₂ A solution of (8R, 9R) -4 "-deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A (367 mg) and Martinsulfuran (740 mg) in a ring-shrunken solution was stirred at ambient temperature for 45 minutes. Stirred at temperature. The mixture is washed with NaHCO ₃ Treated with a saturated solution and extracted with ethyl acetate. This ethyl acetate extract was extracted with MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product was flash chromatographed on silica gel (1: 1 hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to provide 326 mg of material containing some diphenyl sulfide impurities.
[0150]
(Example 31)
((8R, 9R) -4 ″ -deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam)
[0151]
Embedded image

10 mL of 7M NH3 in methanol ₃ Of a solution of (8R, 9R) -4 ", 13-dideoxy-9-deoxo-6,9; 12,13-bisepoxy-15-methylerythromycin (250 mg) and ammonium chloride (178 mg) Was sealed in a bomb and heated in a 120 ° C. oil bath for 4.5 days. The bomb was cooled and opened, and the mixture was diluted with water and ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. Combine the organic phases and add MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product was flash chromatographed on silica gel (1: 1 hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to provide 866 mg of a white solid.
[0152]
(Example 32)
((8R, 9R) -N-desmethyl-4 ''-deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam)
[0153]
Embedded image

(8R, 9R) -4 "-deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam (80 mg), sodium acetate (46 mg) in 10 mL of methanol / water (80:20). A solution of and iodine (28.5 mg) was heated at 50 ° C. and 0.6 mL of 0.2 M LiOH was added several times to keep the pH between 8 and 9. After 2 hours, the colorless solution was poured into water, adjusted to pH 10 and CH ₂ Cl ₂ Extracted. This extract is combined with 5% Na ₂ S ₂ O ₃ And brine, followed by MgSO ₄ , Filtered and evaporated. This product (82 mg) was used without further purification.
[0154]
(Example 33)
((8R, 9R) -N-desmethyl-N-isopropyl-4 "-deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam)
[0155]
Embedded image

(8R, 9R) -N-desmethyl-4 ″ -deoxy-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methyl-erythromycin A lactam (82 mg), 2-iodopropane (402 μL) in 4 mL of acetonitrile. And a solution of diisopropylethylamine (200 μL) was heated in a 70 ° C. bath for 24 hours. This mixture is combined with water and NaHCO ₃ Treated with a saturated solution and extracted with ethyl acetate. This extract was extracted with MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product was flash chromatographed on silica gel (2: 1 hexane / acetone + 1% Et. ₃ N) to provide 37 mg of a white solid. ^Thirteen C-NMR (d ₆ -Acetone): 178.8; 104.6; 96.7; 89.5; 85.0; 84.5; 79.6; 76.6; 72.1; 71.9; 69.7; 5.0; 62.4; 56.6; 54.2; 50.5; 48.4; 47.7; 44.1; 44.0; 35.0; 34.6; 34.5; 32.0; 29.3; 26.8; 23.2; 22.6; 22.3; 21.6; 21.5; 18.7; 16.3; 15.8; 15.2; 0.4; 10.2.
[0156]
(Example 34)
(2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -15-methylerythromycin A)
[0157]
Embedded image

Trichloroethyl chloroformate (2.5 g) was added at -78 ° C in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) in a mixture of 2′-O-acetyl-15-methylerythromycin A (7.9 g) and 4- (dimethylamino) pyridine (1.5 g) and add the mixture to 24 Stir for hours. After warming to ambient temperature, the mixture is ₂ Cl ₂ And phosphate buffer (5% KH ₂ PO ₄ + 1% K ₂ HPO ₄ ) And brine, then MgSO ₄ , Filtered and evaporated. The crude product is purified by flash chromatography on silica.
[0158]
(Example 35)
(2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate)
[0159]
Embedded image

2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -15-methylerythromycin A (3.2 g), 1,1-carbonyldiimidazole (20 mL of toluene) A solution of 2.6 g) and 4- (diethylamino) pyridine (0.98 g) is heated at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction is cooled and CH ₂ Cl ₂ And cold buffer (5% KH ₂ PO ₄ + 1% K ₂ HPO ₄ ) And NaHCO ₃ And wash continuously. This solution is ₄ , Filter and evaporate. Flash chromatography of the crude product on silica gel (hexane / acetone + 1% Et ₃ Purify by N).
[0160]
(Example 36)
((9S) -2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -9-dihydro-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate)
[0161]
Embedded image

2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate in 2-propanol (15 mL) and ether (45 mL) A solution of (1.8 g) is treated with sodium borohydride (85 mg) at ambient temperature. After 4 hours, a further 85 mg of sodium borohydride are added and the mixture is stirred for 12 hours. The mixture was added to cold buffer (5% KH ₂ PO ₄ + 1% K ₂ HPO ₄ ) And CH ₂ Cl ₂ Extract with The extract is washed with buffer and then MgSO ₄ , Filter and evaporate. The crude product is flash chromatographed on silica gel (hexane / acetone + 1% Et. ₃ Purify by N).
[0162]
(Example 37)
((8R, 9R) -2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A 11,12 -Cyclic carbonate)
[0163]
Embedded image

30 mL CH ₂ Cl ₂ (9S) -2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -9-dihydro-15-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbonate (990 mg) Is cooled on ice and treated with pyridine (253 μL) followed by trifluoromethanesulfonic anhydride (336 μL). After 30 minutes, NaHCO ₃ A saturated solution is added and the mixture is washed with CH ₂ Cl ₂ Extract with The extract is washed with water and then MgSO ₄ , Filter and evaporate. The crude product is flash chromatographed on silica gel (hexane / acetone + 1% Et. ₃ Purify by N).
[0164]
(Example 38)
(Ring reduced (8R, 9R) -9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A)
[0165]
Embedded image

(8R, 9R) -2′-O-acetyl-4 ″ -O- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -9-deoxo-6,9-epoxy-15 in 15 mL of anhydrous alcohol. A solution of methyl erythromycin A 11,12-cyclic carbonate (750 mg) and potassium carbonate (317 mg) is stirred for 3 hours at ambient temperature and then heated in a 70 ° C. oil bath for another 8 hours. The solution was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate and NaHCO ₃ Separate from saturated solution. The ethyl acetate extract was combined with MgSO ₄ , Filter and evaporate. Flash chromatography of the crude product on silica gel (hexane / acetone + 1% Et ₃ Purify by N).
[0166]
(Example 39)
(Ring reduced (8R, 9R) -13-deoxy-9-deoxo-6,9; 12,13-bisepoxy-15-methylerythromycin A)
[0167]
Embedded image

3 mL CH ₂ Cl ₂ A solution of (8R, 9R) -9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A (450 mg) and Martin sulfuran (740 mg) in an annulus is stirred for 45 minutes at ambient temperature. The mixture is treated with NaHCO ₃ Treat with a saturated solution and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was combined with MgSO ₄ , Filter and evaporate. The crude product is flash chromatographed on silica (hexane / acetone + 1% Et ₃ Purify by N).
[0168]
(Example 40)
((8R, 9R) -9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam)
[0169]
Embedded image

7M NH3 in methanol ₃ A solution of (8R, 9R) -13-deoxy-9-deoxo-6,9; 12-13 bisepoxy-15-methylerythromycin (310 mg) and ammonium chloride (178 mg) in 10 mL was placed in a bomb. Seal and heat in an oil bath at 120 ° C. for 4.5 days. The bomb is cooled and opened, and the mixture is diluted with water and ethyl acetate. The layers are separated and the aqueous layer is extracted three times with ethyl acetate. Combine the organic layers and add MgSO ₄ , Filter and evaporate. This crude product was purified by flash chromatography (hexane / acetone + 1% Et ₃ Purify on silica gel according to N).
[0170]
(Example 41)
((8R, 9R) -N-desmethyl-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam)
[0171]
Embedded image

A solution of (8R, 9R) -9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam (100 mg), sodium acetate (46 mg) and iodine (28.5 mg) in 10 mL of 80:20 methanol / water. Heat to 50 ° C. and keep the pH at 8-9 by adding a portion of 0.6 mL of 0.2 M LiOH. After 2 hours, the colorless solution was poured into water, adjusted to pH 10, and ₂ Cl ₂ Extract with Extracts are extracted with 5% Na ₂ S ₂ O ₃ And brine, then MgSO 4 ₄ , Filter and evaporate. This product is used without further purification.
[0172]
(Example 42)
((8R, 9R) -N-desmethyl-N-isopropyl-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam)
[0173]
Embedded image

A solution of (8R, 9R) -N-desmethyl-9-deoxo-6,9-epoxy-15-methylerythromycin A lactam (100 mg), 2-iodopropane (402 μL), and diisopropylethylamine (200 μL) in 4 mL of acetonitrile. Is heated in a water bath at 70 ° C. for 24 hours. The mixture is combined with water and saturated NaHCO ₃ And extract with ethyl acetate. This extract was extracted with MgSO ₄ , Filter and evaporate. This crude product was purified by flash chromatography (hexane / acetone + 1% Et ₃ Purify on silica gel according to N).
[0174]
(Example 43)
(Erythromycin A 9-oximino ether)
[0175]
Embedded image

To a suspension of erythromycin A (100 g, 136 mmol) in 2-propanol (200 mL) was added a 50% aqueous solution of hydroxylamine (80 mL, 1.36 mol), followed by acetic acid (32.5 mL, 570 mmol). The reaction mixture was heated at 50 C overnight. Upon cooling to room temperature, a precipitate formed, which was collected by filtration and washed with water. Drying under reduced pressure gave erythromycin A 9-oxime acetate (55.1 g) as a white solid.
[0176]
The combined aqueous filtrate was treated with 4N NaOH (aq), adjusted pH to above 11 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and solvent evaporation gave a white solid, which was recrystallized from 2-propanol / water to give another 30.4 g of erythromycin A 9-oxime.
[0177]
(Equation 4)

To a solution of erythromycin A 9-oxime (1.0 g, 1.33 mmol) in DMF (4 mL) cooled in an ice bath was added benzyl 2-bromoacetic acid (0.23 mL, 1.5 mmol) followed by 85 mL. % KOH powder (0.1 g, 1.5 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours (TLC showed the reaction was complete). This solution was added to water (100 mL) with stirring. The precipitate formed was collected by filtration, washed thoroughly with water and dried in vacuo. The crude product was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.79 g of a white powdery product.
[0178]
(Equation 5)

Other compounds were prepared using similar methods. Here, benzyl 2-bromoacetic acid was substituted for the appropriate alkyl or aryl halide to produce the compound. In this compound, C-9 oximin is が NOR ^Thirteen Where R ^Thirteen Is
[0179]
Embedded image

It is.
[0180]
(Example 44)
(Synthesis of 3′-N-alkyl-3′-N-desmethylerythromycin A 9-oximino ether (3))
[0181]
Embedded image

To a solution or suspension of erythromycin A 9-methoxime (3.81 g, 5.0 mmol) in methanol (90 mL) was added sodium acetate trihydrate (3.4 g, 25.0 mmol) in water (10 mL). The solution was added. The mixture was heated to 50 ° C. and iodine crystals (1.4 g, 5.5 mmol) were added. Three parts of aqueous NaOH (4 M, 0.5 mL each) were added after 5 minutes, 15 minutes, and 1 hour. The solution was stirred at 50 ° C. for 2 hours (TLC indicated the reaction was complete) and cooled to room temperature. 0.5M Na ₂ S ₂ O ₃ An aqueous solution (1.0 mL) was added to quench excess iodine. After addition of 1.5 mL of 4M NaOH (aq), the solution was added to water (500 mL) with stirring. The precipitate was collected by filtration and washed thoroughly with water. The crude product was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 2.8 g of 3'-N-desmethylerythromycin A 9-methoxymin as a white solid.
[0182]
(Equation 6)

To a solution of 3'-N-desmethylerythromycin A 9-methoxime (1.5 g, 2 mmol) in MeOH (20 mL), 3-pyridinecarboxaldehyde (0.76 mL, 8 mmol), acetic acid (1.0 mL, 18 mmol). , And NaBH ₃ CN (0.5 g, 8 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours (TLC indicated the reaction was complete). This mixture is mixed with 1M K ₂ CO ₃ Treat with 20 mL of aqueous solution, evaporate on a rotary evaporator, and extract with EtOAc. This EtOAc was added to NaHCO ₃ Wash with aqueous solution and brine and add Na ₂ SO ₄ And dried. This crude product was recrystallized from EtOAc-hexane to give 1.3 g of a white solid (77% yield).
[0183]
(Equation 7)

The oxime of Example 43 was further modified with a desosamine nitrogen using the same method, except that 3-pyridinecarboxaldehyde was replaced with the appropriate aldehyde, to give the compound. In this compound, R ₂ Is methyl and R ₃ Is
[0184]
Embedded image

It is.
[0185]
(Example 45)
(4 ″ -O-acyl-3′-N-alkyl-3′-N-desmethylerythromycin A 9-oximino ether)
[0186]
Embedded image

Acetic anhydride (0.38 mL, 4 mmol) was added to a solution of erythromycin A 9- (2-chlorobenzyl) oxime (1.74 g, 2 mmol) in ethyl acetate (15 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight (TLC indicated the reaction was complete). After stirring for 30 minutes with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. This ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and solvent evaporation gave 1.8 g of 2'-O-acetylerythromycin A 9- (2-chlorobenzyl) oxime as a white solid. MS m / z 916 (M + H ⁺ ).
[0187]
To a solution of 2'-O-acetylerythromycin A 9- (2-chlorobenzyl) oxime (92 mg, 0.1 mmol) in pyridine (3 mL) was added quinoxaloyl chloride (39 mg, 0.2 mmol) and 4- (dimethyl Amino) pyridine (25 mg, 0.2 mmol) was added. After heating this mixture at 80 ° C. for 2 hours, more quinoxaloyl chloride (39 mg, 0.2 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (25 mg, 0.2 mmol) were added. The mixture was heated at 80 C overnight. The pyridine was evaporated and the residue was redissolved in dichloromethane. Excess acyl chloride was removed using a polystyrene-bound ethylene diamine resin. This crude product (4 ″ -O-quinoxaloyl-2′-O-acylerythromycin A 9- (2-chlorobenzyl) oxime) was stirred overnight with methanol to remove the 2′-acetyl group. The 4 ″ -O-quinoxaloylerythromycin A 9- (2-chlorobenzyl) oxime product was purified by HPLC. MS m / z 1031 (M + H ⁺ ).
[0188]
Other oximes of Examples 43 and 44 were further modified with the 4 '' hydroxyl group of cladinose using analogous methods (except replacing quinoxaloyl chloride with the appropriate halide) to give the compound. In this compound, the 4 '' hydroxyl group is -OR ¹⁴ Where R is ¹⁴ Is
[0189]
Embedded image

It is.
(Example 46)
(Motilin receptor competitive binding assay)
The compounds of the invention are tested using the motilin receptor competition binding assay. An illustrative protocol for such an assay is described in Bormans et al., Regul. Peptides, 15: 143 (1986), which is incorporated herein by reference. Generally, membranes prepared from rabbit sinuses and duodenum were used at 25-50 pM. ¹²⁵ Incubate with I-labeled motilin and various concentrations of test ligand. Protein bound radioactivity is inferred from parallel reactions with the addition of 100 nm unlabeled motilin. IC of potency of test compound ₅₀ And this is the concentration of test compound to reduce the capacity for specific binding to 50%.
[0190]
(Example 47)
(Contraction activity assay)
Compounds of the invention are tested using a contractile activity assay as described in Depoortere et al., Peptides, 11: 515-519 (1990), which is incorporated herein by reference. Briefly, a complete segment (1.5-2 cm) of the rabbit small intestine is suspended vertically in a tissue bath (10 ml), continuously supplied with 95% oxygen, 5% carbon dioxide gas and brought to 37 ° C. keep. This tissue bath contains Hepes buffer (pH 7.4) (137 mM NaCl; 5.9 mM KCl; 1.2 mM CaCl 2). ₂ ; 1.2 mM MgCl ₂ ; 11.6 mM Hepes; and 11.5 mM glucose). The contraction is recorded isotonic. A cumulative concentration response curve is established by adding a logarithmically increasing dose of the test compound in a 100 μl volume to the bath. From each curve, the negative log of the concentration required to derive 50% of the maximum concentration (pED ₅₀ ) Is determined by fitting an S-curve to the data.

Claims (19)

A compound having the following structure,

here:
R is hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ⁰ is hydroxyl or methoxy;
R ¹ is hydrogen, hydroxyl, halide, NH ₂ , OR ⁹ ,

Wherein R ⁹ is substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl, , R ¹⁰ and R ¹¹ are each independently hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted _C 2 _{-C 10} alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, location Alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ² and R ³ are hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl , unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenylaryl, from the group consisting of substituted alkynyl aryl, and unsubstituted alkynyl aryl, each Independently selected, or R ² and R ^{3 taken} together form a cycloalkyl or aryl moiety;
R ⁴ is hydrogen or methyl;
R ⁵ is hydroxyl or oxo;
R ⁶ is hydrogen, hydroxyl, or OR ¹² , wherein R ¹² is substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C _2- . C ₁₀ alkenyl, substituted _C 2 _{-C 10} alkynyl, or unsubstituted _C 2 _{-C 10} alkynyl;
R ⁷ is methyl, unsubstituted C ₃ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ⁸ is unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl; and,
x is a compound which is a single bond or a double bond. A compound according to claim 1, wherein:
R is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl or benzyl; R ⁰ is hydroxyl or methoxy;
R ¹ is hydrogen or hydroxy;
R ² is methyl;
R ³ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl or tertbutyl;
R ⁴ is methyl;
R ⁵ is hydroxyl;
R ⁶ is hydroxyl or methoxy;
R ⁷ is methyl, vinyl, propyl, isobutyl, pentyl, prop-2-enyl, propargyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, cyclohexyl, phenyl, or benzyl;
R ⁸ is methyl, ethyl vinyl, propyl, isobutyl, pentyl, prop-2-enyl, propargyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, 2-fluoroethyl, be 2-chloroethyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl; And
x is a compound which is a single bond or a double bond. The compound of claim 1 having the formula:

here,
R is hydrogen, substituted _C 1 -C ₅ alkyl, unsubstituted _C 1 -C ₅ alkyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl or unsubstituted alkylaryl;
R ⁰ is hydroxyl or methoxy;
R ¹ is hydrogen or hydroxyl;
R ² and R ³ are each independently substituted C ₁ -C ₅ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₅ alkyl, phenyl or benzyl;
R ⁴ is methyl;
R ⁵ is hydroxyl or oxo;
R ⁶ is hydrogen, hydroxyl, or OR ¹² , wherein R ¹² is substituted C ₁ -C ₅ alkyl or unsubstituted C ₁ -C ₅ alkyl;
R ⁷ is methyl, unsubstituted C ₃ -C ₅ alkyl, substituted C ₂ -C ₅ alkyl, substituted C ₂ -C ₅ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₅ alkenyl, substituted C ₂ -C ₅ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₅ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl or unsubstituted alkenyl aryl alkenyl aryl; and,
x is a compound which is a single bond or a double bond. 4. The compound according to claim 3, wherein x is a single bond. A compound according to claim 1 having the formula:

here,
R is hydrogen, substituted _C 1 -C ₅ alkyl, unsubstituted _C 1 -C ₅ alkyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl or unsubstituted alkylaryl;
R ⁰ is hydroxyl or methoxy;
R ¹ is hydrogen or hydroxyl;
R ² and R ³ are each independently substituted C ₁ -C ₅ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₅ alkyl, phenyl or benzyl;
R ⁵ is hydroxyl or oxo;
R ⁶ is hydrogen, hydroxyl, or OR ¹² , wherein R ¹² is substituted C ₁ -C ₅ alkyl or unsubstituted C ₁ -C ₅ alkyl;
R ⁸ is substituted C ₁ -C ₅ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₅ alkyl, substituted C ₂ -C ₅ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₅ alkenyl, substituted C ₂ -C ₅ alkynyl, unsubstituted C ₂ A compound that is C ₅ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenylaryl or unsubstituted alkenylarylalkenylaryl. A compound having the following structure,

here,
R is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl or benzyl; R ⁰ is hydroxyl or methoxy;
R ¹ is hydrogen or hydroxyl;
R ³ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl or tertbutyl;
R ⁷ is methyl, vinyl, propyl, isobutyl, pentyl, prop-2-enyl, propargyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, cyclohexyl, phenyl, or benzyl;
R ⁸ is methyl, ethylvinyl, propyl, isobutyl, pentyl, prop-2-enyl, propargyl, but-3-enyl, 2-azidoethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, cyclohexyl, phenyl, or benzyl; Compound. A compound according to claim 6, wherein:
R ³ is methyl, ethyl, or isopropyl;
R ⁷ is propyl or fluoroethyl; and
The compound, wherein R ⁸ is ethyl, propyl, or fluoroethyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydrogen, R ³ is ethyl, and R ⁷ is propyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydroxyl, R ³ is ethyl and R ⁷ is propyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydrogen, R ³ is isopropyl, and R ⁷ is propyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydroxyl, R ³ is isopropyl, and R ⁷ is propyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydrogen, R ³ is ethyl, and R ⁷ is fluoroethyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydroxyl, R ³ is ethyl, and R ⁷ is fluoroethyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydrogen, R ³ is isopropyl, and R ⁷ is fluoroethyl. A compound according to claim 7 having the structure:

Wherein R ¹ is hydroxyl, R ³ is isopropyl, and R ⁷ is fluoroethyl. A compound having the following structure,

here,
Y is hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl, unsubstituted alkynyl aryl, unsubstituted cladinose or substituted cladinose;
R ³ is hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ⁵ is hydroxyl or oxo;
R ⁶ is hydrogen, hydroxyl, or OR ¹² , where R ¹² is substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, or unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted _C 2 _{-C 10} alkynyl, or unsubstituted _C 2 _{-C 10} alkynyl;
R ⁷ is methyl, unsubstituted C ₃ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ¹³ is hydrogen, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl; and,
The compound, wherein R ¹⁷ is hydrogen or methyl. 17. The compound of claim 16, having the structure:

here,
R ³ is

And
R ⁷ is propyl or 2-fluoroethyl;
R ¹³ is

And; and
R ¹⁸ is

A compound. A method of treating a subject suffering from a gastrointestinal motility disorder, comprising administering a composition comprising a compound of the following formula:

here:
R is hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ⁰ is hydroxyl or methoxy;
R ¹ is hydrogen, hydroxyl, halide, NH ₂ , OR ⁹ ,

Wherein R ⁹ is substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl, And R ¹⁰ and R ¹¹ are each independently hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted _C 2 _{-C 10} alkynyl, unsubstituted _C 2 _{-C 10} alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl , Substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ² and R ³ are hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl , unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenylaryl, from the group consisting of substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl, each Independently selected, or R ² and R ^{3 taken} together form a cycloalkyl or aryl moiety;
R ⁴ is hydrogen or methyl;
R ⁵ is hydroxyl or oxo;
R ⁶ is hydrogen, hydroxyl, or OR ¹² , wherein R ¹² is substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C _2- . C ₁₀ alkenyl, substituted _C 2 _{-C 10} alkynyl, or unsubstituted _C 2 _{-C 10} alkynyl;
R ⁷ is methyl, unsubstituted C ₃ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ⁸ is unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ¹³ is hydrogen, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl or unsubstituted alkynyl aryl;
R ¹⁷ is hydrogen or methyl;
x is a single or double bond; and
Y is hydrogen, substituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, unsubstituted C ₁ -C ₁₀ alkyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkenyl, substituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, unsubstituted C ₂ -C ₁₀ alkynyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted alkylaryl, unsubstituted alkylaryl, substituted alkenyl aryl, unsubstituted alkenyl aryl, substituted alkynyl aryl, unsubstituted alkynyl aryl, unsubstituted cladinose or substituted cladinose, Method. 19. The method of claim 18, wherein the subject is gastric paresis, gastroesophageal reflux disease, anorexia, gallbladder congestion, postoperative paralytic ileus, scleroderma, pseudo-obstruction, gastritis, vomiting, and The method, wherein the human is suffering from chronic constipation (weak colon).