JP2004521897A - 経口イトラコナゾール調製物およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、2001年2月6日に出願された仮出願番号第60/266,653号の利益を主張する。上記仮出願の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み入れられる。
【0002】
本発明は、経口イトラコナゾール(itraconazole)調製物の製造法、そのようにして調製された経口剤形およびその使用方法に関する
【背景技術】
【0003】
イトラコナゾール((±)−シス−4−[4−[4−[4−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]フェニル]−1−ピペラジニル]フェニル]−2,4−ジヒドロ−2−(1−メチルプロピル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンとしても知られる)は、ピペラジン部分を有するトリアゾール抗真菌性化合物である。一般的には、メルクインデックス(Merck Index)Reg. No.5262 (第12版、1996)を参照。イトラコナゾールは、米国特許第4,267,179号(Heeresら)に開示されている。
【0004】
イトラコナゾールは、水中の溶解度が極めて低い。実際、その水および0.1N塩酸溶解度は、夫々、1mlにつき1μg未満および6μg未満である。そのpKa値は3.7であり、ヒトの胃部分泌ではあまりイオン化されないままである。イトラコナゾールは、生物薬剤学分類系(Biopharmaceutics Classification System)に基づくクラス4化合物(低い溶解度および低い透過率を有する化合物)の典型的例であり、イトラコナゾールの経口調製物の開発にかなりの努力が払われている。
【0005】
国際特許出願公開第94/05263号(Gillisら)(Janssen Pharmaceuticaに譲渡)は、イトラコナゾールまたはサパーコナゾール(saperconazole)でコーティングされたコアを有する25〜30メッシュのビーズを記載している。該ビーズは、これらの薬物の剤形の製造に使用され得る。ビーズを製造するために、薬物コーティング溶液が適切な溶媒系中に溶解され、それは次いで、ビーズと一緒にされる。しかし、記載された唯一の溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコールを含むものである(第4頁第4行参照)。
【0006】
国際特許出願公開第98/42318号(Vandecruysら)(Janssen Pharmaceuticaに譲渡)は、イトラコナゾールまたはサパーコナゾールでコーティングされたコアを有する30〜60メッシュのビーズを記載している。これも同様に、これらの薬物の剤形の製造に使用され得る。ビーズを製造するために、ここでも、薬物コーティング溶液が適切な溶媒系中に溶解される。ここでも、記載された唯一の溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコールを含むものであり、塩化メチレンは溶媒系の少なくとも50重量%を含むべきであることが述べられている(第8頁第32〜34行参照)。
【0007】
イトラコナゾールは現在、SPORANOX(商標)イトラコナゾールカプセルのような経口調製物として利用可能である。上記カプセルは、糖の球面上にコーティングされた100mgのイトラコナゾールを含む。一般には、Physicians Desk Reference、第1457頁(第54版、2000)を参照。これらのカプセルは、現在、残留レベルの塩化メチレンを含むと考えられ、最初のSPORANOX(商標)カプセルは、塩化メチレンに関するUSP制限(1日につき500μg)に対して(製品の承認の概要基準に従って)再処方された。例えば、USP24NF19、第1877〜1878頁を参照。現在のSPORANOX(商標)技術は、空腹条件下で約60%未満の生物利用可能性を有する生成物を製造する。
【0008】
国際特許出願公開第00/56726号(Erkoboniら)(FMC Corp.に譲渡)は、前記とは異なるアプローチを行っている。Erkoboniは、「ホットメルト」法を記載している。該方法では、通常は固体の疎水性ビヒクルを溶融してその中にイトラコナゾールを溶解し、次いで溶融生成物を顆粒化して、固形剤形の製造に適するサイズに挽かれ得る顆粒状粒子を製造する。構造的には、顆粒状粒子はコーティングされた粒子というよりむしろ活性剤の固溶体である。ホットメルト法に伴う問題は、製造中に高められた温度で活性成分が熱分解する可能性である。上記特許に記載されている、より高温での粒化機の運転、顆粒の急速な冷却、および液体窒素を通る熱顆粒の放出は、製薬工業において取扱いのための特別の装置を必要とする。こうして製造されたイトラコナゾール顆粒の溶解試験は、60分で薬物の51%の溶解を示したに過ぎず、従って、即時放出剤形を作るための利点を提供しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
従って、コーティングされた粒子を利用するが、その製造中に塩化メチレンの使用を必要としないところのイトラコナゾール経口剤形を製造するための新しい方法が依然として望まれる。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明の第1の局面は、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール(または他の水不溶性抗真菌剤)の経口剤形を製造する方法である。その方法は、(a)アルコール、強酸、イトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび水を含む、または本質的にそれらから成る作業液を用意する工程、ここで、イトラコナゾールおよび強酸は好ましくは、1モルのイトラコナゾールに対して1乃至1.2〜2.5乃至3モルの強酸の割合で作業液中に存在する;(b)薬剤的に許容されるコア物質から形成された粒子を用意する工程;(c)該作業液を該粒子と一緒にしてイトラコナゾールでコーティングされた粒子を製造する工程;(d)イトラコナゾールでコーティングされた粒子を乾燥させる工程;および(e)乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子を、残留塩化メチレンを実質的に含まない(例えば、200ppm未満の塩化メチレン、100ppm未満の塩化メチレン、50ppm未満の塩化メチレン、20ppm未満の塩化メチレン、または10ppm未満ですらある塩化メチレンを含む)イトラコナゾール経口剤形へと形成する工程を含む。
【0011】
上記の1実施態様では、乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子が、好ましくは、5〜40重量%のイトラコナゾール;10〜50重量%の粒子コア物質;および10〜80重量%の水溶性ポリマーを含む。
【0012】
本発明の第2の局面は、(a)コア物質で構成される中心の、丸いまたは球状のコア;および(b)該コア上に形成されたコーティング膜を含む薬剤的に許容される粒子であり、コーティング膜は、水溶性ポリマーおよびイトラコナゾールを含む。粒子は好ましくは、5〜40重量%のイトラコナゾール;10〜50重量%の粒子コア物質;および10〜80重量%の水溶性ポリマーを含み、粒子は塩化メチレンを実質的に含まない(例えば、200ppm未満の塩化メチレン、100ppm未満の塩化メチレン、または50ppm未満ですらある塩化メチレンを含む)。
【0013】
本発明の第3の局面は、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形であり、該調製物は、抗真菌有効量の上記した粒子を含む。典型的には、そのような剤形は、50〜300mgのイトラコナゾールを含む。
【0014】
本発明の更なる局面は、それを必要とする患者の真菌感染の治療法であり、該方法は、上記経口剤形を抗真菌有効量でその患者に経口投与することを含む。
【0015】
前記の好ましい実施態様では、安定化された調製物が、pH5.0溶解条件下で約10倍高められた溶解度を提供し、それによって、空腹条件下で、活性成分の高められた生物利用可能性を生じ得る。活性化合物のインシチュー(in situ)塩形成が、その酸性水性溶液からの再結晶化を防止する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0016】
本発明の上記および他の目的および局面は、以下の明細書でより詳細に説明される。
【0017】
本明細書中で使用されるイトラコナゾールは、広く解釈されるものであり、イトラコナゾールの、またはその立体異性体の1つの、またはその立体異性体の2もしくは3の混合物の遊離塩基形態および薬剤的に許容される付加塩を含む。好ましいイトラコナゾール化合物は、遊離塩基形態の(±)−(シス)形態、および4つのジアステレオ異性体の混合物である。酸付加形態は、塩基形態と適切な酸との反応によって得られ得る。適切な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸など;あるいは強有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などを含む。イトラコナゾールは公知であり、例えば米国特許第4,916,134号に記載されているような公知の方法に従って製造され得る(出願人は特に、本明細書中に引用された全ての米国特許の開示が全体として本明細書に組み入れられることを意図する)。
【0018】
本発明は、本明細書において、イトラコナゾールに関して記載されるが、当業者は、他のあまり水溶性でない抗真菌剤がイトラコナゾールの代わりに使用され得ることを理解するであろう。そのような他の抗真菌剤の例は、それらに限定されないが、サパーコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾールなどのアゾールを包含する。
【0019】
本明細書で使用される粒子は、何らかの適切な大きさであり得、典型的には、直径が約100〜1000μmである。例は、約600〜250μm(30〜60メッシュ)の直径、または700〜600μm(25〜30メッシュ)の直径を有する粒子を含む。粒子の大きさは、公知の方法、例えば、CRCハンドブック、第64版、第F−114頁、およびUSP24/NF19、第1969頁に記載された方法に従って決定され得る。
【0020】
何らかの適するコア物質が粒子のために使用され得る。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチック樹脂;無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩(塩化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カルシウムまたはマグネシウム)など;有機物質、例えば活性炭、酸(クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸などの酸)、および糖類およびその誘導体である。特に適する物質は、糖類、例えば糖、オリゴ糖類、多糖類およびそれらの誘導体、例えばグルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン(トウモロコシ、米、馬鈴薯、小麦、タピオカ)などである。
【0021】
本発明を行うためのコア物質として好ましいのは、微結晶性セルロースの粒子または球であり、それらは、米国特許第4,159,345号、第4,149,346号、第4,160,014号、第4,196,219号、第4,199,368号、第4,231,802号、第4,234,316号、第4,275,196号、第4,290,911号、第4,319,975号、第4,330,338号、第4,381,082号、第4,387,164号、第4,415,428号、第4,462,839号、第4,484,141号、第4,504,641号、第4,518,433号、第4,542,200号、第4,588,555号、第4,659,672号、第4,689,302号、第4,693,896号、第4,695,548号、第4,701,754号、第4,717,667号、第4,744,987号、第4,749,620号、第4,774,093号、第4,861,448号、第4,966,713号、第4,983,268号、第4,990,611号、第5,051,261号、第5,053,332号、第5,075,115号、第5,143,646号、第5,155,144号、第5,206,030号、第5,212,299号、第5,258,436号、第5,277,915号、第5,326,572号などに記載されている公知の方法に従って製造され得る。
【0022】
現在、好ましい微結晶性セルロースの球は、Asahi Chemical Industry(日本国東京)からCELPHERE(商標)球として入手可能である。これらのうち、CP-507グレード、600μm直径のCELPHERE(商標)微結晶性セルロース球が現在好ましい。
【0023】
上記粒子または球は、イトラコナゾール含有膜をその上に形成する前に、所望により、バリヤコーティングで保護され得る。例えば、糖がコア物質であり、安定性および/または表面的な目的のためにバリヤ層を付与してカラメル化(caramelization)を減少させる場合である。
【0024】
何らかの適する水溶性ポリマーが本明細書において使用され得る。1の好ましい実施態様では、上記ポリマーが、2%の水性溶液に溶解されるとき、20℃溶液で1〜100mPa.sの見かけ粘度を有する。適する水溶性ポリマーの例は、それらに限定されないが、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース;ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース;ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース;カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース;カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース;カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロース;カルボキシアルキルセルロースエステル;デンプン;ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン;キチン誘導体、例えばキトサン;多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガンス(traganth)、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム;ポリアクリル酸およびその塩;ポリメタクリル酸およびその塩、例えばメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルを有するポリビニルピロリドンのコポリマー;ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー;などを包含する。現在好ましいのは、Dow Chemical Industries(米国)およびShin-Etsu Chemical Company(日本国)製のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【0025】
本発明で使用され得るアルコールは、それらに限定されないが、エタノール、特に変性エタノール、例えばSD3Aアルコールを包含する。他の適するアルコールは、それらに限定されないが、メタノール、プロパノール(例えば、イソプロピルアルコール)、ブタノール、例えばt−ブチルアルコールなど、ならびにそれらの混合物を包含する。現在好ましいのは、Van Waters & Rogers, Inc.(米国、ノースカロライナ州27407、グリーンズボロ、ウィンドバーアベニュー3600)から入手できるSD3Aアルコールである。
【0026】
本発明を行うために使用され得る強酸は、一般に、無機酸または有機スルホン酸であり得る。本発明で使用され得る無機酸の例は、それらに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などを包含する。本発明を行うために使用され得る有機スルホン酸の例は、それらに限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸(それらの誘導体を包含する)、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などを包含する。
【0027】
本明細書に記載されている粒子のコーティング膜は、1以上の薬剤的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、香料、顔料(例えば、二酸化チタン)、保存剤などをさらに含み得る。
【0028】
さらに、本発明に従う粒子は、1以上の追加の添加剤、例えば増粘剤、滑剤、界面活性剤、保存剤、錯化剤(complexing agent)およびキレート剤、電解質または他の活性成分、例えば抗炎症剤、抗菌剤、殺菌剤またはビタミン、をさらに含み得る。
【0029】
本発明のペレットは、適切な量のイトラコナゾールおよび水溶性ポリマーにおける本明細書に記載されたアルコールおよび水および強酸の割合を変えながら、水性アルコールの溶媒系に溶解することにより調製される。薬物コーティングプロセスは、公知方法に従って、流動床(FB)コーターにおいて行われ得る。FBコーターにおけるスプレー速度は、薬物コーティング溶液のスプレー乾燥または続く双晶形成/凝集による過度の湿潤を避けるために、注意して調整されるべきである。
【0030】
本発明のペレットは、種々の薬剤的剤形、例えばカプセルおよび錠剤、へと形成することができる。1実施態様では、ペレットが、1,0,0の細長いまたは00の範囲のサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填される。錠剤は、慣用の成分または賦形剤を用いて慣用の錠剤化法によって製造され得る。錠剤は好ましくは、崩壊剤および希釈剤またはフィラーの混合物中に分配された、本明細書に記載された粒子を含む組成物から形成される。適する崩壊剤は、それらに限定されないが、クロスポビドン(crospovidone)およびクロスカルメロース(croscarmellose)を包含する。適する希釈剤は、それらに限定されないが、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、例えばAVICEL(商標)などを包含する。錠剤は、種々の他の慣用の成分、例えばバインダー、緩衝剤、滑剤、流動促進剤(glidant)、増粘剤、甘味付与剤、香料および顔料、を含み得る。
【0031】
本明細書に記載された経口剤形によって治療され得る、真菌感染に苦しむ患者は、ヒトおよび動物(特に、哺乳動物、例えばイヌ、ネコおよびウサギ)の両方を包含する。そのような患者が罹り得る疾患は、ブラストマイセス症(blastomycosis)(肺および肺外)、ヒストプラスマ症(慢性空洞形成肺疾患および播種性非髄膜ヒストプラスマ症を含む)、アスペルギルス症(肺および肺外)、および爪真菌症(足指の爪および/または指の爪)を包含する。イトラコナゾールの用量は、疾患およびその症状、患者の年齢、体重および状態などの因子に依存して変わるが、一般に、1日につき50乃至100mgから800乃至1000mgまでである。1以上の剤形が、一日に1回または(より好ましくは)多数回、患者に投与され得、かつ食事が与えられた状態で(すなわち、食事と同時に、または患者の胃の中に剤形が留まる時間が空腹状態と比較してより長くなるように患者が食事をする直前もしくは食事の直後に)投与され得、または空腹状態で(すなわち、患者の胃の中に剤形が留まる時間が食事が与えられた状態と比較してより短くなるように同時の食事供与を伴わないで)投与され得る。
【0032】
本発明を、以下の非制限的実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例1】
【0033】
イトラコナゾール調製物の調製
本発明のイトラコナゾール調製物を、表1に示す成分から調製する。
【0034】
【表1】
【0035】
SD3Aアルコールの19.22kgを、ステンレス鋼容器に添加した。撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した。均一な懸濁物を生じるとき、撹拌しながら精製水を添加した。半透明溶液が形成されるまで撹拌を続けた。撹拌の終わりに、二酸化チタンを添加し、均一な懸濁物が生じるまでさらに10分間撹拌を続けた。
【0036】
次に、SD3Aアルコールの6.85kgを塩酸と一緒にし、10分間撹拌した。この溶液に、撹拌下でイトラコナゾールを添加し、さらに15分間撹拌を続けた。
【0037】
次に、イトラコナゾール溶液を撹拌下でヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に添加し、撹拌を20分間続けた。撹拌が完了した後、溶液を2分間均質化した。次いで、溶液のpHをチェックし、SD3Aアルコールの2.0kgをインペラー撹拌下で添加した。この段階で、溶液の重量がチェックされ、それに応じて追加量のアルコールで調整された。
【0038】
Wursterスプレーインサートを備えたGlatt GPCG-5流動床コーターを使用して粒子のコーティングを行う。なお、粉末生成(スプレー乾燥)は回避されるべきであり、損失を避けるためにフィルターバッグが適切に置かれるべきである。スプレー速度は、プロセスの終わりに向かって、1分につき、初期速度15gから最終速度30〜35gに徐々に高められる。充填は34〜42℃の温度で行われる。コーティングされた粒子は次いで、45〜50℃の箱形乾燥器中で約10〜12時間乾燥される。
【0039】
上記したコーティングされた粒子は次いで、下記に述べる成分の重量および割合を有する最終の経口剤形を提供するために、サイズ0、CAPSUGEL(商標)の細長い硬質ゼラチンカプセルを満たすために使用される。
【実施例2】
【0040】
溶解試験法
この試験は、錠剤またはカプセル剤形に関して述べられている溶解要件によるコンプライアンスを決定するために提供される。USPに記載されている装置2が、イトラコナゾール100mgカプセルの試験において使用され、使用された条件は下記に記載される。
装置:USP回転パドル(装置II)
撹拌速度:100rpm
温度:37℃±0.5℃
サンプルの大きさ:シングル重量カプセル
媒体:900mlの脱気された0.1N塩酸
【0041】
媒体の調製:10リットルのMilli‐Q水に83mlの濃塩酸を添加し、充分撹拌する。
【0042】
脱気:手動溶解の場合(例えばVanKel 7010溶解浴、VanKel Corporation)、6リットルの媒体が、適切なガラス容器に入れられ、41℃に加熱される。媒体はこの温度で15分間保持される。媒体は次いで、適するフィルター(Millipore 0.45μm型HPLV)を使用して減圧濾過された。自動溶解の場合(例えば、Zymark Multi-Dose システム、Zymark Corporation)、10分のヘリウム散布が使用される。
【0043】
シンカー作製:ガラス製のパストゥールピペットの回りに8cm長さの316ステンレス鋼ワイヤ(32/1000直径)を巻いて約4回巻きのコイルを形成することによって適するカプセルシンカーを作る。
【0044】
サンプル調製:シンカーで巻く前に各カプセルを秤量し、重量を記録する。シングル重量カプセルを、上記した条件下で900mlの媒体を含む適する溶解容器中に落とす。合計6個のカプセルを同時に試験する。単一ポイントに関しては60分で、プロフィアルに関しては30分および60分で、測定されるアリコート(10mlを越えるべきでない)を溶解媒体から回収する。直ちにサンプルを、1ミクロンのガラス繊維膜(Gelman Acrodisc 25mm Syringe FilterパートNo.4523T)を含む注射器フィルターに通して濾過し、濾液の最初の部分を捨てる。サンプルの一部を適するHPLCバイアルに移し、適するHPLCシステムに注入する。
【0045】
標品調製:約100mgの正確に秤量されたイトラコナゾール参照標品を900ml容フラスコに移す。7.5mlの濃塩酸を使用して標品を溶解する。標品が溶解されるまで酸に静かに渦を巻かせる。Milli-Q水を使用して体積まで希釈する。
【0046】
HPLC装置条件:
移動相:65%アセトニトリルおよび35%pH7.0リン酸ナトリウム緩衝液、
流量:2ml/分
注入体積:10μl
カラム:Agilent Technologies Eclipse XDB-C18 高速分離3.5μM、4.6x150mm
カラム温度:40℃
検出:254nmのUV
実行時間:5分
なお、全てのガラス製品は、Aグレード級である。全ての化学薬品は、HPLCグレードまたは同等物である。Milli-Q水は、スチーム蒸留された水を、Millipore Corporationによって製造されたMilli-Q水精製システムに通すことによって製造された超高純度の水を意味する。このシステムから製造された水は、一貫して抵抗が18meqオームより上である。
【0047】
計算:
【数1】
【0048】
サンプル(SPL)重量が、カプセルサンプルの重量から100mg(平均カプセルシェル重量)を差し引くことにより決定される。この結果に調製物に含まれるイトラコナゾール重量%を乗じる。
【0049】
上記実施例1に記載されたように調製された、イトラコナゾールがコーティングされた粒子を上記実施例2に記載した溶解試験に付した。市販のSPORANOX(商標)カプセルからの粒子を同じ試験に付した。結果を下記表2に示す。SPORANOX(商標)粒子および上記実施例1に記載されたように調製された粒子に関して同様の溶解速度であることを記す。
【0050】
【表2】
【実施例3】
【0051】
pH5.0リン酸緩衝液中での溶解試験結果
実施例2に記載された試験を繰り返したが、ただし、空腹状態の患者の胃の中身を表すために0.1NHCl媒体の直接の置き換えとして50mMのpH5.0リン酸緩衝液が使用された。それは、約42.6gの二塩基性の無水リン酸ナトリウムを6リットルのMilli-Q水を含む6リットルフラスコに移すことによって調製された。その溶液を、塩が完全に溶解するまで、磁気撹拌機を使用して撹拌した。濃リン酸を滴下することによって、溶液のpHを5.0に調整した。トラップされた空気をその溶液から除去するために、その溶液を使用前の10分間、ヘリウムを使用してスパージした。
【0052】
結果を下記表3に示す。なお、市販のSPORANOX(商標)粒子のための溶解速度と比較して、実施例1に記載されたように調製された粒子のための溶解速度ははるかに高い。これは、実施例1に記載されたように調製された粒子が、市販のSPORANOX(商標)カプセルと比較して、空腹状態の患者(胃分泌を刺激しかつ胃のpHを低下させるために食物を摂取していない患者)に投与されるとき、より良好な薬物放出を提供するはずであることを示す。
【0053】
【表3】
【実施例4】
【0054】
安定性の研究
実施例1において調製されたバッチサンプルが、ICHガイドラインの下で促進された条件下での安定性を評価され、3ヶ月安定性結果を表4にまとめる。
【0055】
物理的試験項目:不透明な白色のキャップおよび自然のままの本体を有するサイズ0の細長い硬質ゼラチンカプセル。カプセルは、粗い先端および汚点を実質的に含まず、オフホワイト色のコーティングされた微結晶性セルロース球で満たされた。
【0056】
サンプルは、全ての時点で上記物理的試験項目に従う。促進された安定性データは、イトラコナゾールの重要な分解がないことおよび溶解プロファイルが安定性条件によって影響を受けないことを示す。
【0057】
上記は、本発明を例示するものであって、限定するものとして解釈されるべきでない。本発明は、特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物は本明細書に含まれるべきである。
【0058】
【表4】
Claims (25)
- 残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形を製造する方法であって、
アルコール、強酸、イトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび水から本質的に成る作業液を用意する工程、ここで、該イトラコナゾールおよび該強酸は、1モルのイトラコナゾールに対して1〜3モルの強酸の割合で該作業液中に存在し、かつ該強酸は無機酸および有機スルホン酸から成る群から選択される;
薬剤的に許容されるコア物質から形成された粒子を用意する工程;
該作業液を該粒子と一緒にしてイトラコナゾールでコーティングされた粒子を製造する工程;
該イトラコナゾールでコーティングされた粒子を乾燥させる工程;および
該乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子を、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形へと形成する工程;
を含むところの方法。 - 該乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子が、
5〜40重量%のイトラコナゾール;
10〜50重量%の粒子コア物質;および
10〜80重量%の水溶性ポリマー
を含む、請求項1記載の方法。 - 該強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および有機スルホン酸から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
- 該アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
- 該作業液が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから成る群から選択される可溶性ポリマーをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 該作業液が顔料をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 該作業液が二酸化チタンをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 該粒子が微結晶性セルロース球である、請求項1記載の方法。
- 該粒子がデンプン球である、請求項1記載の方法。
- 該粒子の直径が100〜1000μmである、請求項1記載の方法。
- コア物質で構成される中心の、丸いまたは球状のコア;および
該コア上に形成されたコーティング膜、ここで、該コーティング膜は、水溶性ポリマーおよびイトラコナゾールを含む;
を含む薬剤的に許容される粒子であって、5〜40重量%のイトラコナゾール、10〜50重量%の粒子コア物質、および10〜80重量%の水溶性ポリマーを含み、かつ200ppm未満の塩化メチレンを含むところの粒子。 - 該コア物質が糖を含む、請求項11記載の粒子。
- 該コア物質が微結晶性セルロースを含む、請求項11記載の粒子。
- 該水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビドンから成る群から選択される、請求項11記載の粒子。
- 該粒子の直径が100〜1000μmである、請求項11記載の粒子。
- 該膜が顔料をさらに含む、請求項11記載の粒子。
- 該膜が二酸化チタンをさらに含む、請求項11記載の粒子。
- 抗真菌有効量の請求項11記載の粒子を含む、イトラコナゾール経口剤形。
- 該剤形が、50〜300mgのイトラコナゾールを含む、請求項18記載の剤形。
- 該剤形が硬質ゼラチンカプセルである、請求項18記載の剤形。
- 該剤形が錠剤である、請求項18記載の剤形。
- それを必要とする患者の真菌感染を治療する方法であって、請求項18記載の経口剤形を抗真菌有効量で該患者に経口投与することを含む方法。
- 該経口剤形が、食事が与えられた状態の該患者に投与される、請求項22記載の方法。
- 該経口剤形が、空腹状態の該患者に投与される、請求項22記載の方法。
- 該患者が、ブラストマイセス症、ヒストプラスマ症、アスペルギルス症、または爪真菌症に罹っている、請求項22記載の方法。
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