JP2004521897A - 経口イトラコナゾール調製物およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形を製造する方法であって、（ａ）アルコール、強酸、イトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび水から本質的に成る作業液を用意する工程、ここで、該イトラコナゾールおよび該強酸は、１モルのイトラコナゾールに対して１〜３モルの強酸の割合で該作業液中に存在し、かつ該強酸は無機酸および有機スルホン酸から成る群から選択される；（ｂ）薬剤的に許容されるコア物質から形成された粒子を用意する工程；（ｃ）該作業液を該粒子と一緒にしてイトラコナゾールでコーティングされた粒子を製造する工程；（ｄ）該イトラコナゾールでコーティングされた粒子を乾燥させる工程；および（ｅ）該乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子を、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形へと形成する工程を含むところの方法。そのような方法によって製造される生成物およびその使用方法も開示される。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年２月６日に出願された仮出願番号第６０／２６６，６５３号の利益を主張する。上記仮出願の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、経口イトラコナゾール（itraconazole）調製物の製造法、そのようにして調製された経口剤形およびその使用方法に関する
【背景技術】
【０００３】
イトラコナゾール（（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとしても知られる）は、ピペラジン部分を有するトリアゾール抗真菌性化合物である。一般的には、メルクインデックス（Merck Index）Reg. No.5262 (第１２版、１９９６)を参照。イトラコナゾールは、米国特許第４，２６７，１７９号（Heeresら）に開示されている。
【０００４】
イトラコナゾールは、水中の溶解度が極めて低い。実際、その水および０．１Ｎ塩酸溶解度は、夫々、１ｍｌにつき１μｇ未満および６μｇ未満である。そのｐＫａ値は３．７であり、ヒトの胃部分泌ではあまりイオン化されないままである。イトラコナゾールは、生物薬剤学分類系（Biopharmaceutics Classification System）に基づくクラス４化合物（低い溶解度および低い透過率を有する化合物）の典型的例であり、イトラコナゾールの経口調製物の開発にかなりの努力が払われている。
【０００５】
国際特許出願公開第９４／０５２６３号（Gillisら）（Janssen Pharmaceuticaに譲渡）は、イトラコナゾールまたはサパーコナゾール（saperconazole）でコーティングされたコアを有する２５〜３０メッシュのビーズを記載している。該ビーズは、これらの薬物の剤形の製造に使用され得る。ビーズを製造するために、薬物コーティング溶液が適切な溶媒系中に溶解され、それは次いで、ビーズと一緒にされる。しかし、記載された唯一の溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコールを含むものである（第４頁第４行参照）。
【０００６】
国際特許出願公開第９８／４２３１８号（Vandecruysら）（Janssen Pharmaceuticaに譲渡）は、イトラコナゾールまたはサパーコナゾールでコーティングされたコアを有する３０〜６０メッシュのビーズを記載している。これも同様に、これらの薬物の剤形の製造に使用され得る。ビーズを製造するために、ここでも、薬物コーティング溶液が適切な溶媒系中に溶解される。ここでも、記載された唯一の溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコールを含むものであり、塩化メチレンは溶媒系の少なくとも５０重量％を含むべきであることが述べられている（第８頁第３２〜３４行参照）。
【０００７】
イトラコナゾールは現在、SPORANOX（商標）イトラコナゾールカプセルのような経口調製物として利用可能である。上記カプセルは、糖の球面上にコーティングされた１００ｍｇのイトラコナゾールを含む。一般には、Physicians Desk Reference、第１４５７頁（第５４版、２０００）を参照。これらのカプセルは、現在、残留レベルの塩化メチレンを含むと考えられ、最初のSPORANOX（商標）カプセルは、塩化メチレンに関するＵＳＰ制限（１日につき５００μｇ）に対して（製品の承認の概要基準に従って）再処方された。例えば、ＵＳＰ２４ＮＦ１９、第１８７７〜１８７８頁を参照。現在のSPORANOX（商標）技術は、空腹条件下で約６０％未満の生物利用可能性を有する生成物を製造する。
【０００８】
国際特許出願公開第００／５６７２６号（Erkoboniら）（FMC Corp.に譲渡）は、前記とは異なるアプローチを行っている。Erkoboniは、「ホットメルト」法を記載している。該方法では、通常は固体の疎水性ビヒクルを溶融してその中にイトラコナゾールを溶解し、次いで溶融生成物を顆粒化して、固形剤形の製造に適するサイズに挽かれ得る顆粒状粒子を製造する。構造的には、顆粒状粒子はコーティングされた粒子というよりむしろ活性剤の固溶体である。ホットメルト法に伴う問題は、製造中に高められた温度で活性成分が熱分解する可能性である。上記特許に記載されている、より高温での粒化機の運転、顆粒の急速な冷却、および液体窒素を通る熱顆粒の放出は、製薬工業において取扱いのための特別の装置を必要とする。こうして製造されたイトラコナゾール顆粒の溶解試験は、６０分で薬物の５１％の溶解を示したに過ぎず、従って、即時放出剤形を作るための利点を提供しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、コーティングされた粒子を利用するが、その製造中に塩化メチレンの使用を必要としないところのイトラコナゾール経口剤形を製造するための新しい方法が依然として望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の局面は、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール（または他の水不溶性抗真菌剤）の経口剤形を製造する方法である。その方法は、（ａ）アルコール、強酸、イトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび水を含む、または本質的にそれらから成る作業液を用意する工程、ここで、イトラコナゾールおよび強酸は好ましくは、１モルのイトラコナゾールに対して１乃至１．２〜２．５乃至３モルの強酸の割合で作業液中に存在する；（ｂ）薬剤的に許容されるコア物質から形成された粒子を用意する工程；（ｃ）該作業液を該粒子と一緒にしてイトラコナゾールでコーティングされた粒子を製造する工程；（ｄ）イトラコナゾールでコーティングされた粒子を乾燥させる工程；および（ｅ）乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子を、残留塩化メチレンを実質的に含まない（例えば、２００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、１００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、５０ｐｐｍ未満の塩化メチレン、２０ｐｐｍ未満の塩化メチレン、または１０ｐｐｍ未満ですらある塩化メチレンを含む）イトラコナゾール経口剤形へと形成する工程を含む。
【００１１】
上記の１実施態様では、乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子が、好ましくは、５〜４０重量％のイトラコナゾール；１０〜５０重量％の粒子コア物質；および１０〜８０重量％の水溶性ポリマーを含む。
【００１２】
本発明の第２の局面は、（ａ）コア物質で構成される中心の、丸いまたは球状のコア；および（ｂ）該コア上に形成されたコーティング膜を含む薬剤的に許容される粒子であり、コーティング膜は、水溶性ポリマーおよびイトラコナゾールを含む。粒子は好ましくは、５〜４０重量％のイトラコナゾール；１０〜５０重量％の粒子コア物質；および１０〜８０重量％の水溶性ポリマーを含み、粒子は塩化メチレンを実質的に含まない（例えば、２００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、１００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、または５０ｐｐｍ未満ですらある塩化メチレンを含む）。
【００１３】
本発明の第３の局面は、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形であり、該調製物は、抗真菌有効量の上記した粒子を含む。典型的には、そのような剤形は、５０〜３００ｍｇのイトラコナゾールを含む。
【００１４】
本発明の更なる局面は、それを必要とする患者の真菌感染の治療法であり、該方法は、上記経口剤形を抗真菌有効量でその患者に経口投与することを含む。
【００１５】
前記の好ましい実施態様では、安定化された調製物が、ｐＨ５．０溶解条件下で約１０倍高められた溶解度を提供し、それによって、空腹条件下で、活性成分の高められた生物利用可能性を生じ得る。活性化合物のインシチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）塩形成が、その酸性水性溶液からの再結晶化を防止する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の上記および他の目的および局面は、以下の明細書でより詳細に説明される。
【００１７】
本明細書中で使用されるイトラコナゾールは、広く解釈されるものであり、イトラコナゾールの、またはその立体異性体の１つの、またはその立体異性体の２もしくは３の混合物の遊離塩基形態および薬剤的に許容される付加塩を含む。好ましいイトラコナゾール化合物は、遊離塩基形態の（±）−（シス）形態、および４つのジアステレオ異性体の混合物である。酸付加形態は、塩基形態と適切な酸との反応によって得られ得る。適切な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは強有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などを含む。イトラコナゾールは公知であり、例えば米国特許第４，９１６，１３４号に記載されているような公知の方法に従って製造され得る（出願人は特に、本明細書中に引用された全ての米国特許の開示が全体として本明細書に組み入れられることを意図する）。
【００１８】
本発明は、本明細書において、イトラコナゾールに関して記載されるが、当業者は、他のあまり水溶性でない抗真菌剤がイトラコナゾールの代わりに使用され得ることを理解するであろう。そのような他の抗真菌剤の例は、それらに限定されないが、サパーコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾールなどのアゾールを包含する。
【００１９】
本明細書で使用される粒子は、何らかの適切な大きさであり得、典型的には、直径が約１００〜１０００μｍである。例は、約６００〜２５０μｍ（３０〜６０メッシュ）の直径、または７００〜６００μｍ（２５〜３０メッシュ）の直径を有する粒子を含む。粒子の大きさは、公知の方法、例えば、ＣＲＣハンドブック、第６４版、第Ｆ−１１４頁、およびＵＳＰ２４／ＮＦ１９、第１９６９頁に記載された方法に従って決定され得る。
【００２０】
何らかの適するコア物質が粒子のために使用され得る。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチック樹脂；無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩（塩化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カルシウムまたはマグネシウム）など；有機物質、例えば活性炭、酸（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸などの酸）、および糖類およびその誘導体である。特に適する物質は、糖類、例えば糖、オリゴ糖類、多糖類およびそれらの誘導体、例えばグルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン（トウモロコシ、米、馬鈴薯、小麦、タピオカ）などである。
【００２１】
本発明を行うためのコア物質として好ましいのは、微結晶性セルロースの粒子または球であり、それらは、米国特許第４，１５９，３４５号、第４，１４９，３４６号、第４，１６０，０１４号、第４，１９６，２１９号、第４，１９９，３６８号、第４，２３１，８０２号、第４，２３４，３１６号、第４，２７５，１９６号、第４，２９０，９１１号、第４，３１９，９７５号、第４，３３０，３３８号、第４，３８１，０８２号、第４，３８７，１６４号、第４，４１５，４２８号、第４，４６２，８３９号、第４，４８４，１４１号、第４，５０４，６４１号、第４，５１８，４３３号、第４，５４２，２００号、第４，５８８，５５５号、第４，６５９，６７２号、第４，６８９，３０２号、第４，６９３，８９６号、第４，６９５，５４８号、第４，７０１，７５４号、第４，７１７，６６７号、第４，７４４，９８７号、第４，７４９，６２０号、第４，７７４，０９３号、第４，８６１，４４８号、第４，９６６，７１３号、第４，９８３，２６８号、第４，９９０，６１１号、第５，０５１，２６１号、第５，０５３，３３２号、第５，０７５，１１５号、第５，１４３，６４６号、第５，１５５，１４４号、第５，２０６，０３０号、第５，２１２，２９９号、第５，２５８，４３６号、第５，２７７，９１５号、第５，３２６，５７２号などに記載されている公知の方法に従って製造され得る。
【００２２】
現在、好ましい微結晶性セルロースの球は、Asahi Chemical Industry（日本国東京）からCELPHERE（商標）球として入手可能である。これらのうち、CP-507グレード、６００μｍ直径のCELPHERE（商標）微結晶性セルロース球が現在好ましい。
【００２３】
上記粒子または球は、イトラコナゾール含有膜をその上に形成する前に、所望により、バリヤコーティングで保護され得る。例えば、糖がコア物質であり、安定性および／または表面的な目的のためにバリヤ層を付与してカラメル化（caramelization）を減少させる場合である。
【００２４】
何らかの適する水溶性ポリマーが本明細書において使用され得る。１の好ましい実施態様では、上記ポリマーが、２％の水性溶液に溶解されるとき、２０℃溶液で１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を有する。適する水溶性ポリマーの例は、それらに限定されないが、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；デンプン；ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン；キチン誘導体、例えばキトサン；多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガンス（traganth）、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム；ポリアクリル酸およびその塩；ポリメタクリル酸およびその塩、例えばメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルを有するポリビニルピロリドンのコポリマー；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；などを包含する。現在好ましいのは、Dow Chemical Industries（米国）およびShin-Etsu Chemical Company（日本国）製のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２５】
本発明で使用され得るアルコールは、それらに限定されないが、エタノール、特に変性エタノール、例えばＳＤ３Ａアルコールを包含する。他の適するアルコールは、それらに限定されないが、メタノール、プロパノール（例えば、イソプロピルアルコール）、ブタノール、例えばｔ−ブチルアルコールなど、ならびにそれらの混合物を包含する。現在好ましいのは、Van Waters & Rogers, Inc.（米国、ノースカロライナ州２７４０７、グリーンズボロ、ウィンドバーアベニュー３６００）から入手できるＳＤ３Ａアルコールである。
【００２６】
本発明を行うために使用され得る強酸は、一般に、無機酸または有機スルホン酸であり得る。本発明で使用され得る無機酸の例は、それらに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などを包含する。本発明を行うために使用され得る有機スルホン酸の例は、それらに限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸（それらの誘導体を包含する）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などを包含する。
【００２７】
本明細書に記載されている粒子のコーティング膜は、１以上の薬剤的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、香料、顔料（例えば、二酸化チタン）、保存剤などをさらに含み得る。
【００２８】
さらに、本発明に従う粒子は、１以上の追加の添加剤、例えば増粘剤、滑剤、界面活性剤、保存剤、錯化剤（complexing agent）およびキレート剤、電解質または他の活性成分、例えば抗炎症剤、抗菌剤、殺菌剤またはビタミン、をさらに含み得る。
【００２９】
本発明のペレットは、適切な量のイトラコナゾールおよび水溶性ポリマーにおける本明細書に記載されたアルコールおよび水および強酸の割合を変えながら、水性アルコールの溶媒系に溶解することにより調製される。薬物コーティングプロセスは、公知方法に従って、流動床（ＦＢ）コーターにおいて行われ得る。ＦＢコーターにおけるスプレー速度は、薬物コーティング溶液のスプレー乾燥または続く双晶形成／凝集による過度の湿潤を避けるために、注意して調整されるべきである。
【００３０】
本発明のペレットは、種々の薬剤的剤形、例えばカプセルおよび錠剤、へと形成することができる。１実施態様では、ペレットが、１，０，０の細長いまたは００の範囲のサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填される。錠剤は、慣用の成分または賦形剤を用いて慣用の錠剤化法によって製造され得る。錠剤は好ましくは、崩壊剤および希釈剤またはフィラーの混合物中に分配された、本明細書に記載された粒子を含む組成物から形成される。適する崩壊剤は、それらに限定されないが、クロスポビドン（crospovidone）およびクロスカルメロース（croscarmellose）を包含する。適する希釈剤は、それらに限定されないが、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、例えばAVICEL（商標）などを包含する。錠剤は、種々の他の慣用の成分、例えばバインダー、緩衝剤、滑剤、流動促進剤（glidant）、増粘剤、甘味付与剤、香料および顔料、を含み得る。
【００３１】
本明細書に記載された経口剤形によって治療され得る、真菌感染に苦しむ患者は、ヒトおよび動物（特に、哺乳動物、例えばイヌ、ネコおよびウサギ）の両方を包含する。そのような患者が罹り得る疾患は、ブラストマイセス症（blastomycosis）（肺および肺外）、ヒストプラスマ症（慢性空洞形成肺疾患および播種性非髄膜ヒストプラスマ症を含む）、アスペルギルス症（肺および肺外）、および爪真菌症（足指の爪および／または指の爪）を包含する。イトラコナゾールの用量は、疾患およびその症状、患者の年齢、体重および状態などの因子に依存して変わるが、一般に、１日につき５０乃至１００ｍｇから８００乃至１０００ｍｇまでである。１以上の剤形が、一日に１回または（より好ましくは）多数回、患者に投与され得、かつ食事が与えられた状態で（すなわち、食事と同時に、または患者の胃の中に剤形が留まる時間が空腹状態と比較してより長くなるように患者が食事をする直前もしくは食事の直後に）投与され得、または空腹状態で（すなわち、患者の胃の中に剤形が留まる時間が食事が与えられた状態と比較してより短くなるように同時の食事供与を伴わないで）投与され得る。
【００３２】
本発明を、以下の非制限的実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００３３】
イトラコナゾール調製物の調製
本発明のイトラコナゾール調製物を、表１に示す成分から調製する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
ＳＤ３Ａアルコールの１９．２２ｋｇを、ステンレス鋼容器に添加した。撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した。均一な懸濁物を生じるとき、撹拌しながら精製水を添加した。半透明溶液が形成されるまで撹拌を続けた。撹拌の終わりに、二酸化チタンを添加し、均一な懸濁物が生じるまでさらに１０分間撹拌を続けた。
【００３６】
次に、ＳＤ３Ａアルコールの６．８５ｋｇを塩酸と一緒にし、１０分間撹拌した。この溶液に、撹拌下でイトラコナゾールを添加し、さらに１５分間撹拌を続けた。
【００３７】
次に、イトラコナゾール溶液を撹拌下でヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に添加し、撹拌を２０分間続けた。撹拌が完了した後、溶液を２分間均質化した。次いで、溶液のｐＨをチェックし、ＳＤ３Ａアルコールの２．０ｋｇをインペラー撹拌下で添加した。この段階で、溶液の重量がチェックされ、それに応じて追加量のアルコールで調整された。
【００３８】
Wursterスプレーインサートを備えたGlatt GPCG-5流動床コーターを使用して粒子のコーティングを行う。なお、粉末生成（スプレー乾燥）は回避されるべきであり、損失を避けるためにフィルターバッグが適切に置かれるべきである。スプレー速度は、プロセスの終わりに向かって、１分につき、初期速度１５ｇから最終速度３０〜３５ｇに徐々に高められる。充填は３４〜４２℃の温度で行われる。コーティングされた粒子は次いで、４５〜５０℃の箱形乾燥器中で約１０〜１２時間乾燥される。
【００３９】
上記したコーティングされた粒子は次いで、下記に述べる成分の重量および割合を有する最終の経口剤形を提供するために、サイズ０、CAPSUGEL（商標）の細長い硬質ゼラチンカプセルを満たすために使用される。
【実施例２】
【００４０】
溶解試験法
この試験は、錠剤またはカプセル剤形に関して述べられている溶解要件によるコンプライアンスを決定するために提供される。ＵＳＰに記載されている装置２が、イトラコナゾール１００ｍｇカプセルの試験において使用され、使用された条件は下記に記載される。
装置：ＵＳＰ回転パドル（装置II）
撹拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
サンプルの大きさ：シングル重量カプセル
媒体：９００ｍｌの脱気された０．１Ｎ塩酸
【００４１】
媒体の調製：１０リットルのMilli‐Q水に８３ｍｌの濃塩酸を添加し、充分撹拌する。
【００４２】
脱気：手動溶解の場合（例えばVanKel 7010溶解浴、VanKel Corporation）、６リットルの媒体が、適切なガラス容器に入れられ、４１℃に加熱される。媒体はこの温度で１５分間保持される。媒体は次いで、適するフィルター（Millipore ０．４５μｍ型ＨＰＬＶ）を使用して減圧濾過された。自動溶解の場合（例えば、Zymark Multi-Dose システム、Zymark Corporation）、１０分のヘリウム散布が使用される。
【００４３】
シンカー作製：ガラス製のパストゥールピペットの回りに８ｃｍ長さの３１６ステンレス鋼ワイヤ（３２／１０００直径）を巻いて約４回巻きのコイルを形成することによって適するカプセルシンカーを作る。
【００４４】
サンプル調製：シンカーで巻く前に各カプセルを秤量し、重量を記録する。シングル重量カプセルを、上記した条件下で９００ｍｌの媒体を含む適する溶解容器中に落とす。合計６個のカプセルを同時に試験する。単一ポイントに関しては６０分で、プロフィアルに関しては３０分および６０分で、測定されるアリコート（１０ｍｌを越えるべきでない）を溶解媒体から回収する。直ちにサンプルを、１ミクロンのガラス繊維膜（Gelman Acrodisc 25mm Syringe FilterパートＮｏ．４５２３Ｔ）を含む注射器フィルターに通して濾過し、濾液の最初の部分を捨てる。サンプルの一部を適するＨＰＬＣバイアルに移し、適するＨＰＬＣシステムに注入する。
【００４５】
標品調製：約１００ｍｇの正確に秤量されたイトラコナゾール参照標品を９００ｍｌ容フラスコに移す。７．５ｍｌの濃塩酸を使用して標品を溶解する。標品が溶解されるまで酸に静かに渦を巻かせる。Milli-Q水を使用して体積まで希釈する。
【００４６】
ＨＰＬＣ装置条件：
移動相：６５％アセトニトリルおよび３５％ｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液、
流量：２ｍｌ／分
注入体積：１０μｌ
カラム：Agilent Technologies Eclipse XDB-C18 高速分離３．５μＭ、４．６ｘ１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
検出：２５４ｎｍのＵＶ
実行時間：５分
なお、全てのガラス製品は、Ａグレード級である。全ての化学薬品は、ＨＰＬＣグレードまたは同等物である。Milli-Q水は、スチーム蒸留された水を、Millipore Corporationによって製造されたMilli-Q水精製システムに通すことによって製造された超高純度の水を意味する。このシステムから製造された水は、一貫して抵抗が１８ｍｅｑオームより上である。
【００４７】
計算：
【数１】
【００４８】
サンプル（ＳＰＬ）重量が、カプセルサンプルの重量から１００ｍｇ（平均カプセルシェル重量）を差し引くことにより決定される。この結果に調製物に含まれるイトラコナゾール重量％を乗じる。
【００４９】
上記実施例１に記載されたように調製された、イトラコナゾールがコーティングされた粒子を上記実施例２に記載した溶解試験に付した。市販のSPORANOX（商標）カプセルからの粒子を同じ試験に付した。結果を下記表２に示す。SPORANOX（商標）粒子および上記実施例１に記載されたように調製された粒子に関して同様の溶解速度であることを記す。
【００５０】
【表２】
【実施例３】
【００５１】
ｐＨ５．０リン酸緩衝液中での溶解試験結果
実施例２に記載された試験を繰り返したが、ただし、空腹状態の患者の胃の中身を表すために０．１ＮＨＣｌ媒体の直接の置き換えとして５０ｍＭのｐＨ５．０リン酸緩衝液が使用された。それは、約４２．６ｇの二塩基性の無水リン酸ナトリウムを６リットルのMilli-Q水を含む６リットルフラスコに移すことによって調製された。その溶液を、塩が完全に溶解するまで、磁気撹拌機を使用して撹拌した。濃リン酸を滴下することによって、溶液のｐＨを５．０に調整した。トラップされた空気をその溶液から除去するために、その溶液を使用前の１０分間、ヘリウムを使用してスパージした。
【００５２】
結果を下記表３に示す。なお、市販のSPORANOX（商標）粒子のための溶解速度と比較して、実施例１に記載されたように調製された粒子のための溶解速度ははるかに高い。これは、実施例１に記載されたように調製された粒子が、市販のSPORANOX（商標）カプセルと比較して、空腹状態の患者（胃分泌を刺激しかつ胃のｐＨを低下させるために食物を摂取していない患者）に投与されるとき、より良好な薬物放出を提供するはずであることを示す。
【００５３】
【表３】
【実施例４】
【００５４】
安定性の研究
実施例１において調製されたバッチサンプルが、ＩＣＨガイドラインの下で促進された条件下での安定性を評価され、３ヶ月安定性結果を表４にまとめる。
【００５５】
物理的試験項目：不透明な白色のキャップおよび自然のままの本体を有するサイズ０の細長い硬質ゼラチンカプセル。カプセルは、粗い先端および汚点を実質的に含まず、オフホワイト色のコーティングされた微結晶性セルロース球で満たされた。
【００５６】
サンプルは、全ての時点で上記物理的試験項目に従う。促進された安定性データは、イトラコナゾールの重要な分解がないことおよび溶解プロファイルが安定性条件によって影響を受けないことを示す。
【００５７】
上記は、本発明を例示するものであって、限定するものとして解釈されるべきでない。本発明は、特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物は本明細書に含まれるべきである。
【００５８】
【表４】
【０００１】
本発明は、２００１年２月６日に出願された仮出願番号第６０／２６６，６５３号の利益を主張する。上記仮出願の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、経口イトラコナゾール（itraconazole）調製物の製造法、そのようにして調製された経口剤形およびその使用方法に関する
【背景技術】
【０００３】
イトラコナゾール（（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとしても知られる）は、ピペラジン部分を有するトリアゾール抗真菌性化合物である。一般的には、メルクインデックス（Merck Index）Reg. No.5262 (第１２版、１９９６)を参照。イトラコナゾールは、米国特許第４，２６７，１７９号（Heeresら）に開示されている。
【０００４】
イトラコナゾールは、水中の溶解度が極めて低い。実際、その水および０．１Ｎ塩酸溶解度は、夫々、１ｍｌにつき１μｇ未満および６μｇ未満である。そのｐＫａ値は３．７であり、ヒトの胃部分泌ではあまりイオン化されないままである。イトラコナゾールは、生物薬剤学分類系（Biopharmaceutics Classification System）に基づくクラス４化合物（低い溶解度および低い透過率を有する化合物）の典型的例であり、イトラコナゾールの経口調製物の開発にかなりの努力が払われている。
【０００５】
国際特許出願公開第９４／０５２６３号（Gillisら）（Janssen Pharmaceuticaに譲渡）は、イトラコナゾールまたはサパーコナゾール（saperconazole）でコーティングされたコアを有する２５〜３０メッシュのビーズを記載している。該ビーズは、これらの薬物の剤形の製造に使用され得る。ビーズを製造するために、薬物コーティング溶液が適切な溶媒系中に溶解され、それは次いで、ビーズと一緒にされる。しかし、記載された唯一の溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコールを含むものである（第４頁第４行参照）。
【０００６】
国際特許出願公開第９８／４２３１８号（Vandecruysら）（Janssen Pharmaceuticaに譲渡）は、イトラコナゾールまたはサパーコナゾールでコーティングされたコアを有する３０〜６０メッシュのビーズを記載している。これも同様に、これらの薬物の剤形の製造に使用され得る。ビーズを製造するために、ここでも、薬物コーティング溶液が適切な溶媒系中に溶解される。ここでも、記載された唯一の溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコールを含むものであり、塩化メチレンは溶媒系の少なくとも５０重量％を含むべきであることが述べられている（第８頁第３２〜３４行参照）。
【０００７】
イトラコナゾールは現在、SPORANOX（商標）イトラコナゾールカプセルのような経口調製物として利用可能である。上記カプセルは、糖の球面上にコーティングされた１００ｍｇのイトラコナゾールを含む。一般には、Physicians Desk Reference、第１４５７頁（第５４版、２０００）を参照。これらのカプセルは、現在、残留レベルの塩化メチレンを含むと考えられ、最初のSPORANOX（商標）カプセルは、塩化メチレンに関するＵＳＰ制限（１日につき５００μｇ）に対して（製品の承認の概要基準に従って）再処方された。例えば、ＵＳＰ２４ＮＦ１９、第１８７７〜１８７８頁を参照。現在のSPORANOX（商標）技術は、空腹条件下で約６０％未満の生物利用可能性を有する生成物を製造する。
【０００８】
国際特許出願公開第００／５６７２６号（Erkoboniら）（FMC Corp.に譲渡）は、前記とは異なるアプローチを行っている。Erkoboniは、「ホットメルト」法を記載している。該方法では、通常は固体の疎水性ビヒクルを溶融してその中にイトラコナゾールを溶解し、次いで溶融生成物を顆粒化して、固形剤形の製造に適するサイズに挽かれ得る顆粒状粒子を製造する。構造的には、顆粒状粒子はコーティングされた粒子というよりむしろ活性剤の固溶体である。ホットメルト法に伴う問題は、製造中に高められた温度で活性成分が熱分解する可能性である。上記特許に記載されている、より高温での粒化機の運転、顆粒の急速な冷却、および液体窒素を通る熱顆粒の放出は、製薬工業において取扱いのための特別の装置を必要とする。こうして製造されたイトラコナゾール顆粒の溶解試験は、６０分で薬物の５１％の溶解を示したに過ぎず、従って、即時放出剤形を作るための利点を提供しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、コーティングされた粒子を利用するが、その製造中に塩化メチレンの使用を必要としないところのイトラコナゾール経口剤形を製造するための新しい方法が依然として望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の局面は、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール（または他の水不溶性抗真菌剤）の経口剤形を製造する方法である。その方法は、（ａ）アルコール、強酸、イトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび水を含む、または本質的にそれらから成る作業液を用意する工程、ここで、イトラコナゾールおよび強酸は好ましくは、１モルのイトラコナゾールに対して１乃至１．２〜２．５乃至３モルの強酸の割合で作業液中に存在する；（ｂ）薬剤的に許容されるコア物質から形成された粒子を用意する工程；（ｃ）該作業液を該粒子と一緒にしてイトラコナゾールでコーティングされた粒子を製造する工程；（ｄ）イトラコナゾールでコーティングされた粒子を乾燥させる工程；および（ｅ）乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子を、残留塩化メチレンを実質的に含まない（例えば、２００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、１００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、５０ｐｐｍ未満の塩化メチレン、２０ｐｐｍ未満の塩化メチレン、または１０ｐｐｍ未満ですらある塩化メチレンを含む）イトラコナゾール経口剤形へと形成する工程を含む。
【００１１】
上記の１実施態様では、乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子が、好ましくは、５〜４０重量％のイトラコナゾール；１０〜５０重量％の粒子コア物質；および１０〜８０重量％の水溶性ポリマーを含む。
【００１２】
本発明の第２の局面は、（ａ）コア物質で構成される中心の、丸いまたは球状のコア；および（ｂ）該コア上に形成されたコーティング膜を含む薬剤的に許容される粒子であり、コーティング膜は、水溶性ポリマーおよびイトラコナゾールを含む。粒子は好ましくは、５〜４０重量％のイトラコナゾール；１０〜５０重量％の粒子コア物質；および１０〜８０重量％の水溶性ポリマーを含み、粒子は塩化メチレンを実質的に含まない（例えば、２００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、１００ｐｐｍ未満の塩化メチレン、または５０ｐｐｍ未満ですらある塩化メチレンを含む）。
【００１３】
本発明の第３の局面は、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形であり、該調製物は、抗真菌有効量の上記した粒子を含む。典型的には、そのような剤形は、５０〜３００ｍｇのイトラコナゾールを含む。
【００１４】
本発明の更なる局面は、それを必要とする患者の真菌感染の治療法であり、該方法は、上記経口剤形を抗真菌有効量でその患者に経口投与することを含む。
【００１５】
前記の好ましい実施態様では、安定化された調製物が、ｐＨ５．０溶解条件下で約１０倍高められた溶解度を提供し、それによって、空腹条件下で、活性成分の高められた生物利用可能性を生じ得る。活性化合物のインシチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）塩形成が、その酸性水性溶液からの再結晶化を防止する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の上記および他の目的および局面は、以下の明細書でより詳細に説明される。
【００１７】
本明細書中で使用されるイトラコナゾールは、広く解釈されるものであり、イトラコナゾールの、またはその立体異性体の１つの、またはその立体異性体の２もしくは３の混合物の遊離塩基形態および薬剤的に許容される付加塩を含む。好ましいイトラコナゾール化合物は、遊離塩基形態の（±）−（シス）形態、および４つのジアステレオ異性体の混合物である。酸付加形態は、塩基形態と適切な酸との反応によって得られ得る。適切な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは強有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などを含む。イトラコナゾールは公知であり、例えば米国特許第４，９１６，１３４号に記載されているような公知の方法に従って製造され得る（出願人は特に、本明細書中に引用された全ての米国特許の開示が全体として本明細書に組み入れられることを意図する）。
【００１８】
本発明は、本明細書において、イトラコナゾールに関して記載されるが、当業者は、他のあまり水溶性でない抗真菌剤がイトラコナゾールの代わりに使用され得ることを理解するであろう。そのような他の抗真菌剤の例は、それらに限定されないが、サパーコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾールなどのアゾールを包含する。
【００１９】
本明細書で使用される粒子は、何らかの適切な大きさであり得、典型的には、直径が約１００〜１０００μｍである。例は、約６００〜２５０μｍ（３０〜６０メッシュ）の直径、または７００〜６００μｍ（２５〜３０メッシュ）の直径を有する粒子を含む。粒子の大きさは、公知の方法、例えば、ＣＲＣハンドブック、第６４版、第Ｆ−１１４頁、およびＵＳＰ２４／ＮＦ１９、第１９６９頁に記載された方法に従って決定され得る。
【００２０】
何らかの適するコア物質が粒子のために使用され得る。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチック樹脂；無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩（塩化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カルシウムまたはマグネシウム）など；有機物質、例えば活性炭、酸（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸などの酸）、および糖類およびその誘導体である。特に適する物質は、糖類、例えば糖、オリゴ糖類、多糖類およびそれらの誘導体、例えばグルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプン（トウモロコシ、米、馬鈴薯、小麦、タピオカ）などである。
【００２１】
本発明を行うためのコア物質として好ましいのは、微結晶性セルロースの粒子または球であり、それらは、米国特許第４，１５９，３４５号、第４，１４９，３４６号、第４，１６０，０１４号、第４，１９６，２１９号、第４，１９９，３６８号、第４，２３１，８０２号、第４，２３４，３１６号、第４，２７５，１９６号、第４，２９０，９１１号、第４，３１９，９７５号、第４，３３０，３３８号、第４，３８１，０８２号、第４，３８７，１６４号、第４，４１５，４２８号、第４，４６２，８３９号、第４，４８４，１４１号、第４，５０４，６４１号、第４，５１８，４３３号、第４，５４２，２００号、第４，５８８，５５５号、第４，６５９，６７２号、第４，６８９，３０２号、第４，６９３，８９６号、第４，６９５，５４８号、第４，７０１，７５４号、第４，７１７，６６７号、第４，７４４，９８７号、第４，７４９，６２０号、第４，７７４，０９３号、第４，８６１，４４８号、第４，９６６，７１３号、第４，９８３，２６８号、第４，９９０，６１１号、第５，０５１，２６１号、第５，０５３，３３２号、第５，０７５，１１５号、第５，１４３，６４６号、第５，１５５，１４４号、第５，２０６，０３０号、第５，２１２，２９９号、第５，２５８，４３６号、第５，２７７，９１５号、第５，３２６，５７２号などに記載されている公知の方法に従って製造され得る。
【００２２】
現在、好ましい微結晶性セルロースの球は、Asahi Chemical Industry（日本国東京）からCELPHERE（商標）球として入手可能である。これらのうち、CP-507グレード、６００μｍ直径のCELPHERE（商標）微結晶性セルロース球が現在好ましい。
【００２３】
上記粒子または球は、イトラコナゾール含有膜をその上に形成する前に、所望により、バリヤコーティングで保護され得る。例えば、糖がコア物質であり、安定性および／または表面的な目的のためにバリヤ層を付与してカラメル化（caramelization）を減少させる場合である。
【００２４】
何らかの適する水溶性ポリマーが本明細書において使用され得る。１の好ましい実施態様では、上記ポリマーが、２％の水性溶液に溶解されるとき、２０℃溶液で１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を有する。適する水溶性ポリマーの例は、それらに限定されないが、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロース；カルボキシアルキルセルロースエステル；デンプン；ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン；キチン誘導体、例えばキトサン；多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガンス（traganth）、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴム；ポリアクリル酸およびその塩；ポリメタクリル酸およびその塩、例えばメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルを有するポリビニルピロリドンのコポリマー；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；などを包含する。現在好ましいのは、Dow Chemical Industries（米国）およびShin-Etsu Chemical Company（日本国）製のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２５】
本発明で使用され得るアルコールは、それらに限定されないが、エタノール、特に変性エタノール、例えばＳＤ３Ａアルコールを包含する。他の適するアルコールは、それらに限定されないが、メタノール、プロパノール（例えば、イソプロピルアルコール）、ブタノール、例えばｔ−ブチルアルコールなど、ならびにそれらの混合物を包含する。現在好ましいのは、Van Waters & Rogers, Inc.（米国、ノースカロライナ州２７４０７、グリーンズボロ、ウィンドバーアベニュー３６００）から入手できるＳＤ３Ａアルコールである。
【００２６】
本発明を行うために使用され得る強酸は、一般に、無機酸または有機スルホン酸であり得る。本発明で使用され得る無機酸の例は、それらに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などを包含する。本発明を行うために使用され得る有機スルホン酸の例は、それらに限定されないが、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸（それらの誘導体を包含する）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などを包含する。
【００２７】
本明細書に記載されている粒子のコーティング膜は、１以上の薬剤的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、香料、顔料（例えば、二酸化チタン）、保存剤などをさらに含み得る。
【００２８】
さらに、本発明に従う粒子は、１以上の追加の添加剤、例えば増粘剤、滑剤、界面活性剤、保存剤、錯化剤（complexing agent）およびキレート剤、電解質または他の活性成分、例えば抗炎症剤、抗菌剤、殺菌剤またはビタミン、をさらに含み得る。
【００２９】
本発明のペレットは、適切な量のイトラコナゾールおよび水溶性ポリマーにおける本明細書に記載されたアルコールおよび水および強酸の割合を変えながら、水性アルコールの溶媒系に溶解することにより調製される。薬物コーティングプロセスは、公知方法に従って、流動床（ＦＢ）コーターにおいて行われ得る。ＦＢコーターにおけるスプレー速度は、薬物コーティング溶液のスプレー乾燥または続く双晶形成／凝集による過度の湿潤を避けるために、注意して調整されるべきである。
【００３０】
本発明のペレットは、種々の薬剤的剤形、例えばカプセルおよび錠剤、へと形成することができる。１実施態様では、ペレットが、１，０，０の細長いまたは００の範囲のサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填される。錠剤は、慣用の成分または賦形剤を用いて慣用の錠剤化法によって製造され得る。錠剤は好ましくは、崩壊剤および希釈剤またはフィラーの混合物中に分配された、本明細書に記載された粒子を含む組成物から形成される。適する崩壊剤は、それらに限定されないが、クロスポビドン（crospovidone）およびクロスカルメロース（croscarmellose）を包含する。適する希釈剤は、それらに限定されないが、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、例えばAVICEL（商標）などを包含する。錠剤は、種々の他の慣用の成分、例えばバインダー、緩衝剤、滑剤、流動促進剤（glidant）、増粘剤、甘味付与剤、香料および顔料、を含み得る。
【００３１】
本明細書に記載された経口剤形によって治療され得る、真菌感染に苦しむ患者は、ヒトおよび動物（特に、哺乳動物、例えばイヌ、ネコおよびウサギ）の両方を包含する。そのような患者が罹り得る疾患は、ブラストマイセス症（blastomycosis）（肺および肺外）、ヒストプラスマ症（慢性空洞形成肺疾患および播種性非髄膜ヒストプラスマ症を含む）、アスペルギルス症（肺および肺外）、および爪真菌症（足指の爪および／または指の爪）を包含する。イトラコナゾールの用量は、疾患およびその症状、患者の年齢、体重および状態などの因子に依存して変わるが、一般に、１日につき５０乃至１００ｍｇから８００乃至１０００ｍｇまでである。１以上の剤形が、一日に１回または（より好ましくは）多数回、患者に投与され得、かつ食事が与えられた状態で（すなわち、食事と同時に、または患者の胃の中に剤形が留まる時間が空腹状態と比較してより長くなるように患者が食事をする直前もしくは食事の直後に）投与され得、または空腹状態で（すなわち、患者の胃の中に剤形が留まる時間が食事が与えられた状態と比較してより短くなるように同時の食事供与を伴わないで）投与され得る。
【００３２】
本発明を、以下の非制限的実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００３３】
イトラコナゾール調製物の調製
本発明のイトラコナゾール調製物を、表１に示す成分から調製する。
【００３４】
【表１】
ＳＤ３Ａアルコールの１９．２２ｋｇを、ステンレス鋼容器に添加した。撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した。均一な懸濁物を生じるとき、撹拌しながら精製水を添加した。半透明溶液が形成されるまで撹拌を続けた。撹拌の終わりに、二酸化チタンを添加し、均一な懸濁物が生じるまでさらに１０分間撹拌を続けた。
【００３６】
次に、ＳＤ３Ａアルコールの６．８５ｋｇを塩酸と一緒にし、１０分間撹拌した。この溶液に、撹拌下でイトラコナゾールを添加し、さらに１５分間撹拌を続けた。
【００３７】
次に、イトラコナゾール溶液を撹拌下でヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に添加し、撹拌を２０分間続けた。撹拌が完了した後、溶液を２分間均質化した。次いで、溶液のｐＨをチェックし、ＳＤ３Ａアルコールの２．０ｋｇをインペラー撹拌下で添加した。この段階で、溶液の重量がチェックされ、それに応じて追加量のアルコールで調整された。
【００３８】
Wursterスプレーインサートを備えたGlatt GPCG-5流動床コーターを使用して粒子のコーティングを行う。なお、粉末生成（スプレー乾燥）は回避されるべきであり、損失を避けるためにフィルターバッグが適切に置かれるべきである。スプレー速度は、プロセスの終わりに向かって、１分につき、初期速度１５ｇから最終速度３０〜３５ｇに徐々に高められる。充填は３４〜４２℃の温度で行われる。コーティングされた粒子は次いで、４５〜５０℃の箱形乾燥器中で約１０〜１２時間乾燥される。
【００３９】
上記したコーティングされた粒子は次いで、下記に述べる成分の重量および割合を有する最終の経口剤形を提供するために、サイズ０、CAPSUGEL（商標）の細長い硬質ゼラチンカプセルを満たすために使用される。
【実施例２】
【００４０】
溶解試験法
この試験は、錠剤またはカプセル剤形に関して述べられている溶解要件によるコンプライアンスを決定するために提供される。ＵＳＰに記載されている装置２が、イトラコナゾール１００ｍｇカプセルの試験において使用され、使用された条件は下記に記載される。
装置：ＵＳＰ回転パドル（装置II）
撹拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
サンプルの大きさ：シングル重量カプセル
媒体：９００ｍｌの脱気された０．１Ｎ塩酸
【００４１】
媒体の調製：１０リットルのMilli‐Q水に８３ｍｌの濃塩酸を添加し、充分撹拌する。
【００４２】
脱気：手動溶解の場合（例えばVanKel 7010溶解浴、VanKel Corporation）、６リットルの媒体が、適切なガラス容器に入れられ、４１℃に加熱される。媒体はこの温度で１５分間保持される。媒体は次いで、適するフィルター（Millipore ０．４５μｍ型ＨＰＬＶ）を使用して減圧濾過された。自動溶解の場合（例えば、Zymark Multi-Dose システム、Zymark Corporation）、１０分のヘリウム散布が使用される。
【００４３】
シンカー作製：ガラス製のパストゥールピペットの回りに８ｃｍ長さの３１６ステンレス鋼ワイヤ（３２／１０００直径）を巻いて約４回巻きのコイルを形成することによって適するカプセルシンカーを作る。
【００４４】
サンプル調製：シンカーで巻く前に各カプセルを秤量し、重量を記録する。シングル重量カプセルを、上記した条件下で９００ｍｌの媒体を含む適する溶解容器中に落とす。合計６個のカプセルを同時に試験する。単一ポイントに関しては６０分で、プロフィアルに関しては３０分および６０分で、測定されるアリコート（１０ｍｌを越えるべきでない）を溶解媒体から回収する。直ちにサンプルを、１ミクロンのガラス繊維膜（Gelman Acrodisc 25mm Syringe FilterパートＮｏ．４５２３Ｔ）を含む注射器フィルターに通して濾過し、濾液の最初の部分を捨てる。サンプルの一部を適するＨＰＬＣバイアルに移し、適するＨＰＬＣシステムに注入する。
【００４５】
標品調製：約１００ｍｇの正確に秤量されたイトラコナゾール参照標品を９００ｍｌ容フラスコに移す。７．５ｍｌの濃塩酸を使用して標品を溶解する。標品が溶解されるまで酸に静かに渦を巻かせる。Milli-Q水を使用して体積まで希釈する。
【００４６】
ＨＰＬＣ装置条件：
移動相：６５％アセトニトリルおよび３５％ｐＨ７．０リン酸ナトリウム緩衝液、
流量：２ｍｌ／分
注入体積：１０μｌ
カラム：Agilent Technologies Eclipse XDB-C18 高速分離３．５μＭ、４．６ｘ１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
検出：２５４ｎｍのＵＶ
実行時間：５分
なお、全てのガラス製品は、Ａグレード級である。全ての化学薬品は、ＨＰＬＣグレードまたは同等物である。Milli-Q水は、スチーム蒸留された水を、Millipore Corporationによって製造されたMilli-Q水精製システムに通すことによって製造された超高純度の水を意味する。このシステムから製造された水は、一貫して抵抗が１８ｍｅｑオームより上である。
【００４７】
計算：
【数１】
サンプル（ＳＰＬ）重量が、カプセルサンプルの重量から１００ｍｇ（平均カプセルシェル重量）を差し引くことにより決定される。この結果に調製物に含まれるイトラコナゾール重量％を乗じる。
【００４９】
上記実施例１に記載されたように調製された、イトラコナゾールがコーティングされた粒子を上記実施例２に記載した溶解試験に付した。市販のSPORANOX（商標）カプセルからの粒子を同じ試験に付した。結果を下記表２に示す。SPORANOX（商標）粒子および上記実施例１に記載されたように調製された粒子に関して同様の溶解速度であることを記す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
ｐＨ５．０リン酸緩衝液中での溶解試験結果
実施例２に記載された試験を繰り返したが、ただし、空腹状態の患者の胃の中身を表すために０．１ＮＨＣｌ媒体の直接の置き換えとして５０ｍＭのｐＨ５．０リン酸緩衝液が使用された。それは、約４２．６ｇの二塩基性の無水リン酸ナトリウムを６リットルのMilli-Q水を含む６リットルフラスコに移すことによって調製された。その溶液を、塩が完全に溶解するまで、磁気撹拌機を使用して撹拌した。濃リン酸を滴下することによって、溶液のｐＨを５．０に調整した。トラップされた空気をその溶液から除去するために、その溶液を使用前の１０分間、ヘリウムを使用してスパージした。
【００５２】
結果を下記表３に示す。なお、市販のSPORANOX（商標）粒子のための溶解速度と比較して、実施例１に記載されたように調製された粒子のための溶解速度ははるかに高い。これは、実施例１に記載されたように調製された粒子が、市販のSPORANOX（商標）カプセルと比較して、空腹状態の患者（胃分泌を刺激しかつ胃のｐＨを低下させるために食物を摂取していない患者）に投与されるとき、より良好な薬物放出を提供するはずであることを示す。
【００５３】
【表３】
【００５４】
安定性の研究
実施例１において調製されたバッチサンプルが、ＩＣＨガイドラインの下で促進された条件下での安定性を評価され、３ヶ月安定性結果を表４にまとめる。
【００５５】
物理的試験項目：不透明な白色のキャップおよび自然のままの本体を有するサイズ０の細長い硬質ゼラチンカプセル。カプセルは、粗い先端および汚点を実質的に含まず、オフホワイト色のコーティングされた微結晶性セルロース球で満たされた。
【００５６】
サンプルは、全ての時点で上記物理的試験項目に従う。促進された安定性データは、イトラコナゾールの重要な分解がないことおよび溶解プロファイルが安定性条件によって影響を受けないことを示す。
【００５７】
上記は、本発明を例示するものであって、限定するものとして解釈されるべきでない。本発明は、特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物は本明細書に含まれるべきである。
【００５８】
【表４】
Claims (25)
- 残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形を製造する方法であって、
アルコール、強酸、イトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび水から本質的に成る作業液を用意する工程、ここで、該イトラコナゾールおよび該強酸は、１モルのイトラコナゾールに対して１〜３モルの強酸の割合で該作業液中に存在し、かつ該強酸は無機酸および有機スルホン酸から成る群から選択される；
薬剤的に許容されるコア物質から形成された粒子を用意する工程；
該作業液を該粒子と一緒にしてイトラコナゾールでコーティングされた粒子を製造する工程；
該イトラコナゾールでコーティングされた粒子を乾燥させる工程；および
該乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子を、残留塩化メチレンを実質的に含まないイトラコナゾール経口剤形へと形成する工程；
を含むところの方法。 - 該乾燥した、イトラコナゾールでコーティングされた粒子が、
５〜４０重量％のイトラコナゾール；
１０〜５０重量％の粒子コア物質；および
１０〜８０重量％の水溶性ポリマー
を含む、請求項１記載の方法。 - 該強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および有機スルホン酸から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
- 該アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
- 該作業液が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから成る群から選択される可溶性ポリマーをさらに含む、請求項１記載の方法。
- 該作業液が顔料をさらに含む、請求項１記載の方法。
- 該作業液が二酸化チタンをさらに含む、請求項１記載の方法。
- 該粒子が微結晶性セルロース球である、請求項１記載の方法。
- 該粒子がデンプン球である、請求項１記載の方法。
- 該粒子の直径が１００〜１０００μｍである、請求項１記載の方法。
- コア物質で構成される中心の、丸いまたは球状のコア；および
該コア上に形成されたコーティング膜、ここで、該コーティング膜は、水溶性ポリマーおよびイトラコナゾールを含む；
を含む薬剤的に許容される粒子であって、５〜４０重量％のイトラコナゾール、１０〜５０重量％の粒子コア物質、および１０〜８０重量％の水溶性ポリマーを含み、かつ２００ｐｐｍ未満の塩化メチレンを含むところの粒子。 - 該コア物質が糖を含む、請求項１１記載の粒子。
- 該コア物質が微結晶性セルロースを含む、請求項１１記載の粒子。
- 該水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビドンから成る群から選択される、請求項１１記載の粒子。
- 該粒子の直径が１００〜１０００μｍである、請求項１１記載の粒子。
- 該膜が顔料をさらに含む、請求項１１記載の粒子。
- 該膜が二酸化チタンをさらに含む、請求項１１記載の粒子。
- 抗真菌有効量の請求項１１記載の粒子を含む、イトラコナゾール経口剤形。
- 該剤形が、５０〜３００ｍｇのイトラコナゾールを含む、請求項１８記載の剤形。
- 該剤形が硬質ゼラチンカプセルである、請求項１８記載の剤形。
- 該剤形が錠剤である、請求項１８記載の剤形。
- それを必要とする患者の真菌感染を治療する方法であって、請求項１８記載の経口剤形を抗真菌有効量で該患者に経口投与することを含む方法。
- 該経口剤形が、食事が与えられた状態の該患者に投与される、請求項２２記載の方法。
- 該経口剤形が、空腹状態の該患者に投与される、請求項２２記載の方法。
- 該患者が、ブラストマイセス症、ヒストプラスマ症、アスペルギルス症、または爪真菌症に罹っている、請求項２２記載の方法。
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