JP2004519425A - 創傷の治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特に慢性静脈潰瘍、慢性褥瘡(床ずれ)および動脈潰瘍を含む糖尿病を原因としない慢性疾患、ならびに急性創傷の治療のための、特に化合物シルデナフィルを含む、サイクリックグアノシン3’、5’−モノフォスフェート タイプ5(cGMP PDE5)阻害剤(以後、PDE5阻害剤)の、使用に関する。
Description
【0001】
本発明は、特に慢性静脈潰瘍、慢性褥瘡(床ずれ)および動脈潰瘍、を含む糖尿病を原因としない慢性創傷、ならびに急性創傷の治療のための、特に化合物シルデナフィルを含む、サイクリックグアノシン3’,5’−モノフォスフェート タイプ5(cGMP PDE5)阻害剤(以後、PDE5阻害剤)の使用に関する。
【0002】
慢性創傷は、定義によると、治癒に長期間かかる。修復の過程の一部は、十分な血液の供給、および治癒の過程が起こるのを許容する治癒に好ましいの環境を必要する。創傷の治癒に典型的な段階には、止血、炎症、修復および再生、そして最終的に再形成が含まれる。慢性創傷においては、これらのメカニズムの一つまたはそれより多くが損なわれている。
【0003】
創傷を治療する方法はその種類に依存する。
【0004】
静脈脚潰瘍または静脈うっ血潰瘍としても知られる、慢性静脈潰瘍は静脈不全症の患者によく見られ、増加した治癒時間と治療に対する耐性で特徴づけられる。それらは単に適切な包帯をし、および圧迫包帯をして治療する。
【0005】
慢性動脈潰瘍は典型的には動脈内のプラークによって引き起こされ、血液供給の妨害および障害へと導く。それらは、乏しい酸素供給および栄養物摂取のため、ゆっくりと治癒する。治療は、支持および可能なら再血管新生を必要とする。
【0006】
慢性褥瘡性潰瘍または床ずれは、体の一つの領域に圧力が長時間、典型的には3時間以上、かかることによって起こる。褥瘡性潰瘍は傷に包帯をし、圧力を取り除くことで治療する。傷が十分に小さければ、傷は外科的に閉じることができる。
【0007】
急性創傷、たとえば皮膚の切り傷および擦り傷、は傷を単に清潔かつ乾燥させた状態を保つことで治療する。若く、健康な個体においては治癒の速度は早い。
【0008】
しかしながら、年輩のまたは免疫不全の個体においては治癒が長引く。傷が感染すれば、治癒もまた長引く。
【0009】
一酸化窒素が創傷治癒の速度を向上させると、文献にいくつかの指摘がある。
【0010】
cGMP PDE5阻害剤は一酸化窒素誘導cGMPの細胞内濃度を高めることが知られており、したがって一酸化窒素の効果を促進する;このことは男性勃起障害の治療におけるシルデナフィルの効果を担うものである。
【0011】
我々は、cGMP PDE5酵素の高いレベルを、創傷のある組織において見いだした。特に、炎症または瘢痕のある組織において見いだした。治癒している創傷、すなわち、梗塞を形成している皮膚および領域、例えば虚血性心臓疾患の患者の心臓組織、における筋繊維芽細胞はPDE5を発現するのに対し、それらの異常のない状態の領域に分布する繊維芽細胞においてはPDE5の発現は見られない。正常に治癒している創傷の顆粒形成組織の筋繊維芽細胞は一時的に平滑筋表現型を発現するのに対し、異常に治癒している創傷および繊維増殖性(fibro−proliferative)の状態においては平滑筋表現型の筋繊維芽細胞が持続する。cGMPは平滑筋細胞増殖を阻害するので、cGMPレベルの強化は潜在的に創傷治癒の促進に導く。
【0012】
理論に拘束されることは望まないが、創傷治癒効果は創傷領域への促進された血液供給によると考えられている。一酸化窒素に仲介される平滑筋弛緩のような適切なシグナルに連結した創傷−治癒サイクルにおける、適切な段階でのPDE5阻害は創傷治癒に導く血管拡張をもたらす。他の要因もまた関連させてもよい。
【0013】
現在市販の、これらのタイプの創傷の治癒の速度を高める治療薬はない。
【0014】
第一の側面では、本発明は、慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷から選ばれる種類の創傷について、有効量のcGMP PDE5阻害剤、またはその医薬組成物で患者を治療することを含む、患者の創傷の治療方法を提供する。
【0015】
第二の側面では、本発明は、慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷の種類から選ばれる創傷の治療のための薬物の製造のための、cGMP PDE5阻害剤の使用を提供する。
【0016】
PDE5阻害剤とは、cGMP PDE5イソ酵素の、強く特異的な阻害剤である化合物を意味する。
【0017】
本発明の医薬の組合せに用いるのに適当なPDE5阻害剤は、以下に詳細を述べるcGMP PDE5阻害剤である。本明細書において特に使用について望ましいのは、強く特異的なcGMP PDE5阻害剤である。
【0018】
本発明の使用に適当なcGMP PDE5阻害剤は以下のものを含む:
EP−A−0463756に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0526004に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際特許出願公開WO93/06104に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際特許出願公開WO93/07149に開示された、異性体のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン類;国際特許出願公開WO93/12095に開示された、キナゾリン−4−オン類;国際特許出願公開WO94/05661に開示された、ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン類;国際特許出願公開WO94/00453に開示された、プリン−6−オン類;国際特許出願公開WO98/49166に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際特許出願公開WO99/54333に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0995751に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;国際特許出願公開WO00/24745に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0995750に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;国際出願公開WO95/19978に開示された化合物;国際出願公開WO99/24433に開示された化合物、および国際出願公開WO93/07124に開示された化合物。
【0019】
国際出願公開WO01/27112に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際出願公開WO01/27113に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−1092718に開示された化合物およびEP−A−1092719に開示された化合物。
【0020】
本発明の使用について、望ましいタイプ5ホスホジエステラーゼ阻害剤は以下のものを含む:
1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照);
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333参照);
3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる、(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);
1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照);
5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照);
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヒキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351)、すなわち、国際出願公開WO95/19978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物。
【0021】
1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾロ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾロ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、すなわち、国際出願公開WO99/24433の実施例20、19、337および336の化合物;および
国際出願公開WO93/07124(エーザイ)の実施例11の化合物;および
Rotella D P,J.Med.Chem.,2000,43,1257からの化合物3および14。
【0022】
本発明とつながって有用な、さらに他のタイプのcGMP PDE5阻害剤は以下のものを含む:4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸 一ナトリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4,5]イミダゾロ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン(furazlocillin);シス−2−へキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]−イミダゾロ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)ピロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;l−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸 一ナトリウム塩;ファーマプロジェクト番号4516(グラクソウェルカム);ファーマプロジェクト番号5051(バイエル);ファーマプロジェクト番号5064(協和発酵;WO96/26940を参照);ファーマプロジェクト番号5069(シェリングプラウ);GF−196960(グラクソウェルカム);E−8010およびE−4010(エーザイ);Bay−38−3045および38−9456(バイエル)およびSch−51866。
【0023】
本発明の第三の側面では、PDE5阻害剤を含む医薬組成物、創傷を治療するための組成物の使用に関する説明書、および容器を含む、医薬梱包物を提供する。
【0024】
疑いを避けるために、上記の援用した公開特許明細書中に詳しく説明されている上記のPDE5阻害化合物は、特に本開示の一部を形成し、本出願の発明の内容の一部を表す。
【0025】
どの特定のcGMP PDE5阻害剤の適切性も、文献に記載の方法を用いるその強さおよび特異性の評価に続いて、標準的な製薬学の慣例に基づいてその毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することで、容易に決定することができる。
【0026】
望ましくは、cGMP PDE5阻害剤のPDE5についてのIC50は100nMより小さく、より望ましくは、50nMより小さく、更により望ましくは10nMより小さい。
【0027】
cGMP PDE5阻害剤のIC50値は文献に記載の確立された方法論を用いて決定してよく、たとえば、EP0463756−B1およびEP0526004−A1に記載されている。
【0028】
望ましくは本発明で用いるcGMP PDE5阻害剤は、PDE5酵素選択的である。望ましくはそれらはPDE3に対するよりも選択的であり、より望ましくはPDE3およびPDE4に対するよりも選択的である。望ましくは、本発明のcGMP PDE5阻害剤は、PDE3に対して、より望ましくはPDE3および4に対して、100より大きく、より望ましくは300より大きい選択性の比を有する。
【0029】
選択性の比は当業者によって容易に決定できる。PDE3およびPDE4酵素ついてのIC50値は文献に記載の確立された方法論を用いて決定してよい、S A Ballardら、Journal of Urology,1998,159巻,2164−2171頁を参照。
【0030】
治療として効果的にするために、本発明の化合物は、望ましくは経口的に生物学的に利用可能である。経口の生物学的利用能は、全身循環に到達する経口的に投与された薬物の割合に関連する。薬物の経口の生物学的利用能を決定する要因は、分解、膜透過性、および代謝安定性である。典型的には、第一にインビトロそれからインビボ技術での経路のスクリーニングが、経口の生物学的利用能を決定するのに用いられる。
【0031】
分解、すなわち胃腸管(GIT)の水性内容物による薬物の可溶化、はGITを模倣するために適切なpH下で行うインビトロ溶解性実験から予測できる。本発明の化合物は、望ましくは、50mcg/mlの最低溶解性を有する。溶解性は当該技術分野において知られている、Adv.Drug.Deliv.Rev.23,3−25,1997に記載されているような標準的な方法により決定することができる。
【0032】
膜透過性は、GITの細胞を通しての化合物の移動に関連する。脂肪親和度がこれを予測する鍵となる性質であり、有機溶媒と緩衝液を用いたインビトロでのLog D7.4 測定により決定される。本発明の化合物は、望ましくは、Log D7.4 が−2から+4であり、より望ましくは−1から+2である。log Dは当該技術分野において知られている、J.Pharm.Pharmacol.1990,42:144に記載されているような標準的な方法により決定することができる。
【0033】
caco−2のような細胞単層検定は、p−糖蛋白質のような流出トランスポーターの存在下での有望な膜透過性、いわゆるcaco−2流出、の予測に実質性を加える。本発明の化合物は、望ましくは2×10−6cms−1より大きなcaco−2流出を有し、より望ましくは5×10−6cms−1より大きい。caco流出値は当該技術分野において知られている、J.Pharm.Sci.,1990,79,595−600に記載されているような標準的な方法により決定することができる。
【0034】
代謝安定性は、吸収過程の間に化合物を代謝するGITまたは肝臓の能力(第一通過効果)を示す。ミクロソーム、肝細胞などのような検定系は、代謝されやすさ予測するものである。望ましくは実施例の化合物は、当該検定系で0.5より小さい肝臓の抽出に相応する代謝安定性を示す。検定系およびデータの操作の例はCurr.Opin.Drug.Disc.Devel.,201,4,36−44、Drug Met.Disp.,2000,28,1518−1523に記載されている。
【0035】
上記の方法の相互作用のため、動物におけるインビボの実験によって、薬物がヒトにおいて経口的に生物学的利用可能であることのさらなる支持を得ることができる。絶対的な生物学的利用能は、化合物を別々にまたは混合で経口経路で投与することによるこれらの研究によって決定される。絶対的な決定(%吸収)には、静脈内経路もまた用いられる。動物における経口の生物学的利用能の評価の例は、Drug Met.Disp.,2001,29,82−87;J. Med.Chem.,1997,40,827−829;Drug Met.Disp.,1999,27,221−226にある。
【0036】
望ましくは、cGMP PDE5阻害剤はシルデナフィルである。
【0037】
cGMP PDE5阻害剤は単独で投与してもよいが、ヒトの治療においては、一般的に予定の投与経路および標準的な薬学的な慣例を考慮して選択された適切な薬学的な賦形剤、希釈剤またはキャリアとの混合物が投与される。
【0038】
たとえば、cGMP PDE5阻害剤は、即時放出、遅延放出、修飾放出、または制御放出での適用のための、香料添加剤および着色剤を含んでよい錠剤、カプセル剤、オビュール、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で、経口的に、頬側に、または舌下に投与することができる。
【0039】
そのような錠剤は、マイクロ結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびグリシンのような賦形剤、澱粉(望ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉)、澱粉グリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate)、クロスカルメロースナトリウム、および適当な複合ケイ酸塩(complex silicate)のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒剤を含有してよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクのような潤滑剤を含んでいてもよい。
【0040】
同様な種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填物として用いてもよい。この場合の望ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液および/またはエリキシル剤には、本発明のcGMP PDE5阻害剤は様々な甘味料または香料添加剤、着色料または色素とともに、乳化剤および/または懸濁剤とともに、および、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤とともに、ならびにそれらの組合せとともに、組み合わせてもよい。
【0041】
cGMP PDE5阻害剤は非経口的に、たとえば静脈内、動脈内、腹膜内、筋肉内、または皮下に投与してもよく、または、点滴技術により投与してもよい。そのような非経口投与には、その他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有してよい滅菌水溶液の形態で用いるのが最も好ましい。必要であれば、当該水溶液は適切に緩衝される(望ましくは3から9のpH)べきである。滅菌条件下の適切な非経口用の製剤の調製は、当業者によく知られた標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【0042】
後述する投与レベルおよび本明細書中の他の投与レベルは、約65kgから70kgの範囲の体重の標準的なヒト患者に対するものである。当業者は、子供および老人のような、この範囲をはずれる体重の患者に必要な投与レベルを容易に決定することができるだろう。
【0043】
製剤中のcGMP PDE5阻害剤の用量は、その効力にもよるが、1日3回までの投与について1から500mgの範囲となるであろう。ヒト患者への経口および非経口投与については、cGMP PDE5阻害剤の1日当たりの用量レベルは通常は5から500mg(1回のまたは分割での用量)であろう。シルデナフィルの場合、望ましい用量は10から100mgの範囲(例えば、10、25、50および100mg)であり、1日に一度、二度、または三度(望ましくは一度)投与してもよい。しかしながら、正確な投与量は処方医が決定したものとなるであろうし、および、患者の年齢および体重ならびに症状の重症度にも左右されるだろう。
【0044】
したがって、たとえば、単一でまたは一度に二つまたはそれより多くを適宜投与するためにcGMP PDE5阻害剤の錠剤またはカプセル剤は、5から250mg(例えば10から100mg)の活性化合物を含有してもよい。いずれにせよ個々の患者に最も適した実際の投与量は医師により決定され、そして個々の患者の年齢、体重および応答によって変化するであろう。上記の用量は平均の場合の例である。もちろん、より高いまたは低い用量範囲を与えられるのが好ましい個々の事例があってもよく、そのような場合も本発明の範囲内である。
【0045】
cGMP PDE5阻害剤は、鼻腔内にまたは吸入法によって投与されてもよく、それらは乾燥粉末吸入器、または、適切な推進剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3,−ヘプタフルオロプロパンのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の適切な気体、を使用した、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーといったエアロゾールスプレー型、の形態で都合よく送達することができる。加圧エアロゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを用意することで決定してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、cGMP PDE5阻害剤の溶液または懸濁液を、たとえばエタノール及び推進剤の混合物を溶媒(潤滑剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、をさらに含有してもよい)として用いて、含有してもよい。吸入器または粉吹き器で使用するための、カプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから作られる)はcGMP PDE5阻害剤およびラクトースまたは澱粉のような適切な粉末基材の粉末ミックスを含有するように調剤されてもよい。
【0046】
エアロゾールまたは乾燥粉末剤は、患者に投与するために、計量された用量または「一吹き」のそれぞれが1から10mgのcGMP PDE5阻害剤を含有するように、望ましく調製される。エアロゾールでの1日当たり用量の全体は、1から50mgの範囲となるであろうし、これは、単一用量であってもよく、または、より一般的には1日を通じて分割した用量で投与されてもよい。
【0047】
または、cGMP PDE5阻害剤は坐剤またはペッサリーの形態で投与されてもよい。
【0048】
cGMP PDE5阻害剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または散布剤の形態で適用してもよい。cGMP PDE5阻害剤はまた、皮膚にまたは経皮的に、たとえば皮膚パッチの使用によって、投与されてもよい。
【0049】
潰瘍は皮膚表面で起こるので、局所投与は望ましい投与経路である。
【0050】
皮膚への局所的な投与のためには、cGMP PDE5阻害剤は、たとえば、以下のもの:ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水、の1つまたはそれより多くの混合物中に懸濁または溶解された阻害剤を含有する、適切な軟膏として調剤することができる。または、それらは例えば以下のもの:ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水、の1つまたはそれより多くの混合物中に懸濁または溶解させた、適切なローションまたはクリームとして調剤することもできる。
【0051】
cGMP PDE5阻害剤はまた、シクロデキストリンとの組合せで用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と包接または非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解性、分解速度、生物学的利用能および/または安定性の性質を修飾することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的にほとんどの投与形態および投与経路において有用である。薬物と複合体形成させる代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、例えばキャリア、希釈剤、または可溶化剤、として用いてもよい。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンは最も一般的に用いられており、適切な例はWO−A−91/11172、WO−A−94/02518、およびWO−A−98/55148に記載されている。
【0052】
一般的に、ヒトにおいては、cGMP PDE5阻害剤の経口投与が、最も都合がよいので、望ましい経路である。受容者が咀嚼障害または経口投与後の薬物吸収障害を患っているような状況においては、薬物は非経口的に、舌下に、または頬側に投与してもよい。
【0053】
本発明のcGMP PDE5阻害剤は以下のものの1つまたはそれより多くとの組合せにより投与してもよい:
i)α−アドレノセプターまたはα−レセプターまたはα−遮断薬としても知られるα−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物。本明細書における使用に適切な化合物は以下のものを含む:そのα−アドレナリン受容体に関する開示を参考として本明細書に援用する、1998年6月14日に公開されたPCT出願WO99/30697に記載されたα−アドレナリン受容体、および選択的α1−アドレノセプターまたはα2−アドレノセプター、および非選択的アドレノセプターを含み、適切なα1−アドレノセプターは以下のものを含む:フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウウォルファアルカロイド類(rauwolfa alkaloids)、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノクイル、およびプラゾシン;US6,037,346[2000年3月14日]ディベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、およびディベナルニンからのα2−遮断薬;そのそれぞれが参考として本明細書に援用される米国特許:4,188,390;4,026,894;3,511,836;4,315,007;3,527,761;3,997,666;2,503,059;4,703,063;3,381,009;4,252,721および2,599,000に記載のα−アドレナリン受容体;α2−アドレノセプターは以下のものを含む:所望によりピルキサミンのようなカリオトニック(cariotonic)剤の存在下での、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリン;
ii)NO−供与体(NO−アゴニスト)化合物。本明細書の使用に適切なNO−供与体化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−硝酸塩のような有機硝酸塩、またはグリセリルトリニトレート(ニトログリセリンとしても知られる)、イソソルビド・5−モノニトレート、イソソルビド・ジニトレート、ペンタエリスリトール・テトラニトレート、エリスリチル・テトラニトレート、ニトロプルシド・ナトリウム(SNP)、3−モルホリノシドノニミン・モルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシリアミン(SNAP)S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミン・クロロヒドレート、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ジアセニウム・ジオレート(diolates)、(NONOates)、1,5−ペンタンジニトレート、L−アルギニン、ヤクヨウニンジン、ジズフィ・フルクタス(zizphi fructus)、モルシドミン、Re−2047、PCT出願公開WO0012075に記載のNMI−678−11およびNMI−937のようなニトロシル化マキシシライト(maxisylyte)誘導体、を含む有機硝酸エステル;
iii)血管拡張剤。本明細書の使用に適切な血管拡張剤は、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプルマジン、ハロ・ペリドール、Rec 15/2739、トラゾドン、ペントキシフィリンを含む;
iv)トロンボキサンA2アゴニスト;
v)L−アルギニンのような、NO−シンターゼの基質;
vi)アモルジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬;
vii)ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤;
viii)マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMP)、特にMMP−3、MMP−12およびMMP−13;および
ix)ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤(uPA)。
【0054】
創傷を治療するための、本発明のPDE5阻害剤との組合せで使用するための特に望ましい薬剤は以下のものを含む:MMP阻害剤(特にMMP−3、MMP−12およびMMP−13の阻害剤);uPA阻害剤;および血管拡張剤(特にペントキシフィリン)。
【0055】
望ましくは、MMP阻害剤は、WO99/35124、EP931788、WO99/29667またはWO00/74681において、具体的および包括的に開示されているようなMMP−3および/またはMMP−13阻害剤である。特に望ましいMMP阻害剤は、WO99/35124、EP931788、WO99/29667およびWO00/74681の実施例のそれらである。
【0056】
望ましくは、uPA阻害剤はWO99/20608、EP1044967、またはWO00/05214において、具体的および包括的に開示されているそれらから選ばれる。特に望ましいuPA阻害剤はWO99/20608、EP1044967、およびWO00/05214の実施例のそれらである。
【0057】
本明細書中の治療について関係する全ての言及は、治癒する、緩和する、および予防する治療を含むことは理解されるだろう。
【0058】
本発明の有用性は図面によっても説明される。
【0059】
抗ヒトポリクローナル抗血清はウサギで生産し、そして、Fawcettら(Proc.Natl.Acad.Sci,USA,2000;97:3702−3707)の方法に従って、ヒトPDE5A1のアミノ酸残基1−12に対応する、LIP−1[MERAGPSFGQQR]ペプチドに対してアフィニティ精製した。LIP−1はPDE5 A1に特有である。
【0060】
ホルマリン固定化パラフィン包埋組織の4μm切片を切断し、APES(3−アミノプロピルトリエトキシシラン)コートしたスライド上に拾い上げ、60℃で1時間乾燥した。切片はワックスを取り除き、そして復水し、つづいて0.1%塩化カルシウム[pH7−6]中の0.1%トリプシン中で37℃で8分間タンパク質分解抗原回復した。簡単に水で洗浄した後、内在性ペルオキシダーゼ活性を、蒸留水を加えて100mlにした9ml H2O2中で10分間のインキュベーションにより遮断した。切片は水道水で洗浄し、そしてPBSに移した。過剰量のバッファーをスライドから除き、PBSで1:600に希釈したLIP−1抗体中で試験切片を1時間室温でインキュベートした。陰性対照は、一次抗体の省略により含めた。使用した陽性対照組織はヒト海綿体であった。免疫検出は3−アミノ−9−エチルカルバゾール(3AEC)を色原体基質(赤/茶染色)とするDAKO Rabbit Envision TMシステムを用いて行った。
【0061】
図1は、皮膚創傷の縁における、反応性であるが炎症を起こしていない皮膚の切片を示す。細静脈の中膜における平滑筋細胞の陽性染色および陰性の繊維芽細胞は、治癒している創傷におけるPDE5の発現を示している。過形成であるが無傷の扁平上皮1は陰性であった。基底にある真皮は、小さなおよび大きな細静脈2と共に成熟瘢痕組織を含む。細静脈の中膜における平滑筋細胞の陽性の濃い染色に注目されたい(元の倍率はx10)。
【0062】
図2は、14日目の治癒している潰瘍(左)および無傷の上皮(右)の間の境目から採取したパラフィン切片である。再び、細静脈の中膜における平滑筋細胞(右)および潰瘍の基底の紡錘細胞(筋繊維芽細胞)(左)の陽性染色は、PDE5の発現を示している。過形成であるが無傷の扁平上皮(右)および壊死性炎症滲出物3は陰性であった。細静脈の中膜4における平滑筋細胞および潰瘍の基底5の紡錘細胞の陽性の濃い染色に注目されたい(元の倍率はx20)。
【0063】
図3は、新しい瘢痕組織の束(そく;fascicles)が正常な皮膚構造に置き換わって治癒した潰瘍基底から取ったパラフィン切片である。いくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(8)およびいくつかの血管構造は、再度、PDE5の発現を示すものである。(元の倍率はx20)。
【0064】
図4は、図3の皮膚のパラフィン切片のより高倍率での視野である。切片は、新しい瘢痕組織の束(そく;fascicles)が正常な皮膚構造に置き換わって治癒した潰瘍基底から取った。PDE5の発現は、いくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(9)および薄い中膜を有するいくつかの微細血管(10)の陽性染色によって示される。(元の倍率はx40)。
【0065】
図5は、図4のより高倍率での視野であり、新しい瘢痕組織の束(そく;fascicles)が正常な皮膚構造に置き換わった図4の治癒した潰瘍基底から取った切片を示す。無細胞のコラーゲン中に存在するいくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(11)が陽性染色された。これらの錐体細胞のいくつかの、細胞質における免疫学的局在は寄せ集めの分布であった。小さい細動脈の中膜の平滑筋細胞(12)の陽性染色はPDE5の発現を示している。裏打ちの内皮細胞(13)の陰性染色が見られ、これはPDE5がないことを示している。(元の倍率はx60)。
【0066】
図6もまた、図4のより高倍率での視野であり、比較的新しい瘢痕組織の領域の治癒した潰瘍基底からの切片を示す。再び、いくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(14)および小さい細動脈の中膜平滑筋細胞(中央)(15)の陽性染色はPDE5を示す。これらの錐体細胞のいくつかにおいて、免疫学的局在は寄せ集めの分布であった。(元の倍率はx60)。
【0067】
以下の調剤例は単に例示のためであり、本発明の範囲を限定するものではない。活性成分とはcGMP PDE5阻害剤を意味する。
【0068】
調剤例1:
以下の成分を用いて1つの錠剤を調製する:クエン酸シルデナフィル(50mg)をセルロース(マイクロ結晶性)、二酸化ケイ素、ステアリン酸(燻蒸した)と混合し、錠剤にするために混合物を加圧する。
【0069】
調剤例2:
静脈内用製剤は活性成分(100mg)を等張性の塩溶液(1000ml)と組み合わせて調製する。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は皮膚のパラフィン切片の10x倍率の顕微鏡写真である。
【図2】図2は皮膚のパラフィン切片の20x倍率の顕微鏡写真である。
【図3】図3は皮膚のパラフィン切片の20x倍率の顕微鏡写真である。
【図4】図4は皮膚のパラフィン切片の40x倍率の顕微鏡写真である。
【図5】図5は皮膚のパラフィン切片の60x倍率の顕微鏡写真である。
【図6】図6は皮膚のパラフィン切片の60x倍率の顕微鏡写真である。
本発明は、特に慢性静脈潰瘍、慢性褥瘡(床ずれ)および動脈潰瘍、を含む糖尿病を原因としない慢性創傷、ならびに急性創傷の治療のための、特に化合物シルデナフィルを含む、サイクリックグアノシン3’,5’−モノフォスフェート タイプ5(cGMP PDE5)阻害剤(以後、PDE5阻害剤)の使用に関する。
【0002】
慢性創傷は、定義によると、治癒に長期間かかる。修復の過程の一部は、十分な血液の供給、および治癒の過程が起こるのを許容する治癒に好ましいの環境を必要する。創傷の治癒に典型的な段階には、止血、炎症、修復および再生、そして最終的に再形成が含まれる。慢性創傷においては、これらのメカニズムの一つまたはそれより多くが損なわれている。
【0003】
創傷を治療する方法はその種類に依存する。
【0004】
静脈脚潰瘍または静脈うっ血潰瘍としても知られる、慢性静脈潰瘍は静脈不全症の患者によく見られ、増加した治癒時間と治療に対する耐性で特徴づけられる。それらは単に適切な包帯をし、および圧迫包帯をして治療する。
【0005】
慢性動脈潰瘍は典型的には動脈内のプラークによって引き起こされ、血液供給の妨害および障害へと導く。それらは、乏しい酸素供給および栄養物摂取のため、ゆっくりと治癒する。治療は、支持および可能なら再血管新生を必要とする。
【0006】
慢性褥瘡性潰瘍または床ずれは、体の一つの領域に圧力が長時間、典型的には3時間以上、かかることによって起こる。褥瘡性潰瘍は傷に包帯をし、圧力を取り除くことで治療する。傷が十分に小さければ、傷は外科的に閉じることができる。
【0007】
急性創傷、たとえば皮膚の切り傷および擦り傷、は傷を単に清潔かつ乾燥させた状態を保つことで治療する。若く、健康な個体においては治癒の速度は早い。
【0008】
しかしながら、年輩のまたは免疫不全の個体においては治癒が長引く。傷が感染すれば、治癒もまた長引く。
【0009】
一酸化窒素が創傷治癒の速度を向上させると、文献にいくつかの指摘がある。
【0010】
cGMP PDE5阻害剤は一酸化窒素誘導cGMPの細胞内濃度を高めることが知られており、したがって一酸化窒素の効果を促進する;このことは男性勃起障害の治療におけるシルデナフィルの効果を担うものである。
【0011】
我々は、cGMP PDE5酵素の高いレベルを、創傷のある組織において見いだした。特に、炎症または瘢痕のある組織において見いだした。治癒している創傷、すなわち、梗塞を形成している皮膚および領域、例えば虚血性心臓疾患の患者の心臓組織、における筋繊維芽細胞はPDE5を発現するのに対し、それらの異常のない状態の領域に分布する繊維芽細胞においてはPDE5の発現は見られない。正常に治癒している創傷の顆粒形成組織の筋繊維芽細胞は一時的に平滑筋表現型を発現するのに対し、異常に治癒している創傷および繊維増殖性(fibro−proliferative)の状態においては平滑筋表現型の筋繊維芽細胞が持続する。cGMPは平滑筋細胞増殖を阻害するので、cGMPレベルの強化は潜在的に創傷治癒の促進に導く。
【0012】
理論に拘束されることは望まないが、創傷治癒効果は創傷領域への促進された血液供給によると考えられている。一酸化窒素に仲介される平滑筋弛緩のような適切なシグナルに連結した創傷−治癒サイクルにおける、適切な段階でのPDE5阻害は創傷治癒に導く血管拡張をもたらす。他の要因もまた関連させてもよい。
【0013】
現在市販の、これらのタイプの創傷の治癒の速度を高める治療薬はない。
【0014】
第一の側面では、本発明は、慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷から選ばれる種類の創傷について、有効量のcGMP PDE5阻害剤、またはその医薬組成物で患者を治療することを含む、患者の創傷の治療方法を提供する。
【0015】
第二の側面では、本発明は、慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷の種類から選ばれる創傷の治療のための薬物の製造のための、cGMP PDE5阻害剤の使用を提供する。
【0016】
PDE5阻害剤とは、cGMP PDE5イソ酵素の、強く特異的な阻害剤である化合物を意味する。
【0017】
本発明の医薬の組合せに用いるのに適当なPDE5阻害剤は、以下に詳細を述べるcGMP PDE5阻害剤である。本明細書において特に使用について望ましいのは、強く特異的なcGMP PDE5阻害剤である。
【0018】
本発明の使用に適当なcGMP PDE5阻害剤は以下のものを含む:
EP−A−0463756に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0526004に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際特許出願公開WO93/06104に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際特許出願公開WO93/07149に開示された、異性体のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン類;国際特許出願公開WO93/12095に開示された、キナゾリン−4−オン類;国際特許出願公開WO94/05661に開示された、ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン類;国際特許出願公開WO94/00453に開示された、プリン−6−オン類;国際特許出願公開WO98/49166に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際特許出願公開WO99/54333に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0995751に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;国際特許出願公開WO00/24745に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0995750に開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;国際出願公開WO95/19978に開示された化合物;国際出願公開WO99/24433に開示された化合物、および国際出願公開WO93/07124に開示された化合物。
【0019】
国際出願公開WO01/27112に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;国際出願公開WO01/27113に開示された、ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−1092718に開示された化合物およびEP−A−1092719に開示された化合物。
【0020】
本発明の使用について、望ましいタイプ5ホスホジエステラーゼ阻害剤は以下のものを含む:
1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照);
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333参照);
3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる、(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);
1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照);
5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照);
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヒキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351)、すなわち、国際出願公開WO95/19978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物。
【0021】
1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾロ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾロ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、すなわち、国際出願公開WO99/24433の実施例20、19、337および336の化合物;および
国際出願公開WO93/07124(エーザイ)の実施例11の化合物;および
Rotella D P,J.Med.Chem.,2000,43,1257からの化合物3および14。
【0022】
本発明とつながって有用な、さらに他のタイプのcGMP PDE5阻害剤は以下のものを含む:4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸 一ナトリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4,5]イミダゾロ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン(furazlocillin);シス−2−へキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント[4,5]−イミダゾロ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシラート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)ピロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;l−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸 一ナトリウム塩;ファーマプロジェクト番号4516(グラクソウェルカム);ファーマプロジェクト番号5051(バイエル);ファーマプロジェクト番号5064(協和発酵;WO96/26940を参照);ファーマプロジェクト番号5069(シェリングプラウ);GF−196960(グラクソウェルカム);E−8010およびE−4010(エーザイ);Bay−38−3045および38−9456(バイエル)およびSch−51866。
【0023】
本発明の第三の側面では、PDE5阻害剤を含む医薬組成物、創傷を治療するための組成物の使用に関する説明書、および容器を含む、医薬梱包物を提供する。
【0024】
疑いを避けるために、上記の援用した公開特許明細書中に詳しく説明されている上記のPDE5阻害化合物は、特に本開示の一部を形成し、本出願の発明の内容の一部を表す。
【0025】
どの特定のcGMP PDE5阻害剤の適切性も、文献に記載の方法を用いるその強さおよび特異性の評価に続いて、標準的な製薬学の慣例に基づいてその毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することで、容易に決定することができる。
【0026】
望ましくは、cGMP PDE5阻害剤のPDE5についてのIC50は100nMより小さく、より望ましくは、50nMより小さく、更により望ましくは10nMより小さい。
【0027】
cGMP PDE5阻害剤のIC50値は文献に記載の確立された方法論を用いて決定してよく、たとえば、EP0463756−B1およびEP0526004−A1に記載されている。
【0028】
望ましくは本発明で用いるcGMP PDE5阻害剤は、PDE5酵素選択的である。望ましくはそれらはPDE3に対するよりも選択的であり、より望ましくはPDE3およびPDE4に対するよりも選択的である。望ましくは、本発明のcGMP PDE5阻害剤は、PDE3に対して、より望ましくはPDE3および4に対して、100より大きく、より望ましくは300より大きい選択性の比を有する。
【0029】
選択性の比は当業者によって容易に決定できる。PDE3およびPDE4酵素ついてのIC50値は文献に記載の確立された方法論を用いて決定してよい、S A Ballardら、Journal of Urology,1998,159巻,2164−2171頁を参照。
【0030】
治療として効果的にするために、本発明の化合物は、望ましくは経口的に生物学的に利用可能である。経口の生物学的利用能は、全身循環に到達する経口的に投与された薬物の割合に関連する。薬物の経口の生物学的利用能を決定する要因は、分解、膜透過性、および代謝安定性である。典型的には、第一にインビトロそれからインビボ技術での経路のスクリーニングが、経口の生物学的利用能を決定するのに用いられる。
【0031】
分解、すなわち胃腸管(GIT)の水性内容物による薬物の可溶化、はGITを模倣するために適切なpH下で行うインビトロ溶解性実験から予測できる。本発明の化合物は、望ましくは、50mcg/mlの最低溶解性を有する。溶解性は当該技術分野において知られている、Adv.Drug.Deliv.Rev.23,3−25,1997に記載されているような標準的な方法により決定することができる。
【0032】
膜透過性は、GITの細胞を通しての化合物の移動に関連する。脂肪親和度がこれを予測する鍵となる性質であり、有機溶媒と緩衝液を用いたインビトロでのLog D7.4 測定により決定される。本発明の化合物は、望ましくは、Log D7.4 が−2から+4であり、より望ましくは−1から+2である。log Dは当該技術分野において知られている、J.Pharm.Pharmacol.1990,42:144に記載されているような標準的な方法により決定することができる。
【0033】
caco−2のような細胞単層検定は、p−糖蛋白質のような流出トランスポーターの存在下での有望な膜透過性、いわゆるcaco−2流出、の予測に実質性を加える。本発明の化合物は、望ましくは2×10−6cms−1より大きなcaco−2流出を有し、より望ましくは5×10−6cms−1より大きい。caco流出値は当該技術分野において知られている、J.Pharm.Sci.,1990,79,595−600に記載されているような標準的な方法により決定することができる。
【0034】
代謝安定性は、吸収過程の間に化合物を代謝するGITまたは肝臓の能力(第一通過効果)を示す。ミクロソーム、肝細胞などのような検定系は、代謝されやすさ予測するものである。望ましくは実施例の化合物は、当該検定系で0.5より小さい肝臓の抽出に相応する代謝安定性を示す。検定系およびデータの操作の例はCurr.Opin.Drug.Disc.Devel.,201,4,36−44、Drug Met.Disp.,2000,28,1518−1523に記載されている。
【0035】
上記の方法の相互作用のため、動物におけるインビボの実験によって、薬物がヒトにおいて経口的に生物学的利用可能であることのさらなる支持を得ることができる。絶対的な生物学的利用能は、化合物を別々にまたは混合で経口経路で投与することによるこれらの研究によって決定される。絶対的な決定(%吸収)には、静脈内経路もまた用いられる。動物における経口の生物学的利用能の評価の例は、Drug Met.Disp.,2001,29,82−87;J. Med.Chem.,1997,40,827−829;Drug Met.Disp.,1999,27,221−226にある。
【0036】
望ましくは、cGMP PDE5阻害剤はシルデナフィルである。
【0037】
cGMP PDE5阻害剤は単独で投与してもよいが、ヒトの治療においては、一般的に予定の投与経路および標準的な薬学的な慣例を考慮して選択された適切な薬学的な賦形剤、希釈剤またはキャリアとの混合物が投与される。
【0038】
たとえば、cGMP PDE5阻害剤は、即時放出、遅延放出、修飾放出、または制御放出での適用のための、香料添加剤および着色剤を含んでよい錠剤、カプセル剤、オビュール、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で、経口的に、頬側に、または舌下に投与することができる。
【0039】
そのような錠剤は、マイクロ結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびグリシンのような賦形剤、澱粉(望ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉)、澱粉グリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate)、クロスカルメロースナトリウム、および適当な複合ケイ酸塩(complex silicate)のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒剤を含有してよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクのような潤滑剤を含んでいてもよい。
【0040】
同様な種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填物として用いてもよい。この場合の望ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液および/またはエリキシル剤には、本発明のcGMP PDE5阻害剤は様々な甘味料または香料添加剤、着色料または色素とともに、乳化剤および/または懸濁剤とともに、および、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤とともに、ならびにそれらの組合せとともに、組み合わせてもよい。
【0041】
cGMP PDE5阻害剤は非経口的に、たとえば静脈内、動脈内、腹膜内、筋肉内、または皮下に投与してもよく、または、点滴技術により投与してもよい。そのような非経口投与には、その他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有してよい滅菌水溶液の形態で用いるのが最も好ましい。必要であれば、当該水溶液は適切に緩衝される(望ましくは3から9のpH)べきである。滅菌条件下の適切な非経口用の製剤の調製は、当業者によく知られた標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【0042】
後述する投与レベルおよび本明細書中の他の投与レベルは、約65kgから70kgの範囲の体重の標準的なヒト患者に対するものである。当業者は、子供および老人のような、この範囲をはずれる体重の患者に必要な投与レベルを容易に決定することができるだろう。
【0043】
製剤中のcGMP PDE5阻害剤の用量は、その効力にもよるが、1日3回までの投与について1から500mgの範囲となるであろう。ヒト患者への経口および非経口投与については、cGMP PDE5阻害剤の1日当たりの用量レベルは通常は5から500mg(1回のまたは分割での用量)であろう。シルデナフィルの場合、望ましい用量は10から100mgの範囲(例えば、10、25、50および100mg)であり、1日に一度、二度、または三度(望ましくは一度)投与してもよい。しかしながら、正確な投与量は処方医が決定したものとなるであろうし、および、患者の年齢および体重ならびに症状の重症度にも左右されるだろう。
【0044】
したがって、たとえば、単一でまたは一度に二つまたはそれより多くを適宜投与するためにcGMP PDE5阻害剤の錠剤またはカプセル剤は、5から250mg(例えば10から100mg)の活性化合物を含有してもよい。いずれにせよ個々の患者に最も適した実際の投与量は医師により決定され、そして個々の患者の年齢、体重および応答によって変化するであろう。上記の用量は平均の場合の例である。もちろん、より高いまたは低い用量範囲を与えられるのが好ましい個々の事例があってもよく、そのような場合も本発明の範囲内である。
【0045】
cGMP PDE5阻害剤は、鼻腔内にまたは吸入法によって投与されてもよく、それらは乾燥粉末吸入器、または、適切な推進剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3,−ヘプタフルオロプロパンのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の適切な気体、を使用した、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーといったエアロゾールスプレー型、の形態で都合よく送達することができる。加圧エアロゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを用意することで決定してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、cGMP PDE5阻害剤の溶液または懸濁液を、たとえばエタノール及び推進剤の混合物を溶媒(潤滑剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、をさらに含有してもよい)として用いて、含有してもよい。吸入器または粉吹き器で使用するための、カプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから作られる)はcGMP PDE5阻害剤およびラクトースまたは澱粉のような適切な粉末基材の粉末ミックスを含有するように調剤されてもよい。
【0046】
エアロゾールまたは乾燥粉末剤は、患者に投与するために、計量された用量または「一吹き」のそれぞれが1から10mgのcGMP PDE5阻害剤を含有するように、望ましく調製される。エアロゾールでの1日当たり用量の全体は、1から50mgの範囲となるであろうし、これは、単一用量であってもよく、または、より一般的には1日を通じて分割した用量で投与されてもよい。
【0047】
または、cGMP PDE5阻害剤は坐剤またはペッサリーの形態で投与されてもよい。
【0048】
cGMP PDE5阻害剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または散布剤の形態で適用してもよい。cGMP PDE5阻害剤はまた、皮膚にまたは経皮的に、たとえば皮膚パッチの使用によって、投与されてもよい。
【0049】
潰瘍は皮膚表面で起こるので、局所投与は望ましい投与経路である。
【0050】
皮膚への局所的な投与のためには、cGMP PDE5阻害剤は、たとえば、以下のもの:ミネラルオイル、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水、の1つまたはそれより多くの混合物中に懸濁または溶解された阻害剤を含有する、適切な軟膏として調剤することができる。または、それらは例えば以下のもの:ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水、の1つまたはそれより多くの混合物中に懸濁または溶解させた、適切なローションまたはクリームとして調剤することもできる。
【0051】
cGMP PDE5阻害剤はまた、シクロデキストリンとの組合せで用いてもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と包接または非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解性、分解速度、生物学的利用能および/または安定性の性質を修飾することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的にほとんどの投与形態および投与経路において有用である。薬物と複合体形成させる代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、例えばキャリア、希釈剤、または可溶化剤、として用いてもよい。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンは最も一般的に用いられており、適切な例はWO−A−91/11172、WO−A−94/02518、およびWO−A−98/55148に記載されている。
【0052】
一般的に、ヒトにおいては、cGMP PDE5阻害剤の経口投与が、最も都合がよいので、望ましい経路である。受容者が咀嚼障害または経口投与後の薬物吸収障害を患っているような状況においては、薬物は非経口的に、舌下に、または頬側に投与してもよい。
【0053】
本発明のcGMP PDE5阻害剤は以下のものの1つまたはそれより多くとの組合せにより投与してもよい:
i)α−アドレノセプターまたはα−レセプターまたはα−遮断薬としても知られるα−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物。本明細書における使用に適切な化合物は以下のものを含む:そのα−アドレナリン受容体に関する開示を参考として本明細書に援用する、1998年6月14日に公開されたPCT出願WO99/30697に記載されたα−アドレナリン受容体、および選択的α1−アドレノセプターまたはα2−アドレノセプター、および非選択的アドレノセプターを含み、適切なα1−アドレノセプターは以下のものを含む:フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウウォルファアルカロイド類(rauwolfa alkaloids)、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノクイル、およびプラゾシン;US6,037,346[2000年3月14日]ディベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、およびディベナルニンからのα2−遮断薬;そのそれぞれが参考として本明細書に援用される米国特許:4,188,390;4,026,894;3,511,836;4,315,007;3,527,761;3,997,666;2,503,059;4,703,063;3,381,009;4,252,721および2,599,000に記載のα−アドレナリン受容体;α2−アドレノセプターは以下のものを含む:所望によりピルキサミンのようなカリオトニック(cariotonic)剤の存在下での、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリン;
ii)NO−供与体(NO−アゴニスト)化合物。本明細書の使用に適切なNO−供与体化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−硝酸塩のような有機硝酸塩、またはグリセリルトリニトレート(ニトログリセリンとしても知られる)、イソソルビド・5−モノニトレート、イソソルビド・ジニトレート、ペンタエリスリトール・テトラニトレート、エリスリチル・テトラニトレート、ニトロプルシド・ナトリウム(SNP)、3−モルホリノシドノニミン・モルシドミン、S−ニトロソ−N−アセチルペニシリアミン(SNAP)S−ニトロソ−N−グルタチオン(SNO−GLU)、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミン・クロロヒドレート、(SIN−1)S−ニトロソ−N−システイン、ジアセニウム・ジオレート(diolates)、(NONOates)、1,5−ペンタンジニトレート、L−アルギニン、ヤクヨウニンジン、ジズフィ・フルクタス(zizphi fructus)、モルシドミン、Re−2047、PCT出願公開WO0012075に記載のNMI−678−11およびNMI−937のようなニトロシル化マキシシライト(maxisylyte)誘導体、を含む有機硝酸エステル;
iii)血管拡張剤。本明細書の使用に適切な血管拡張剤は、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプルマジン、ハロ・ペリドール、Rec 15/2739、トラゾドン、ペントキシフィリンを含む;
iv)トロンボキサンA2アゴニスト;
v)L−アルギニンのような、NO−シンターゼの基質;
vi)アモルジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬;
vii)ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤;
viii)マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMP)、特にMMP−3、MMP−12およびMMP−13;および
ix)ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤(uPA)。
【0054】
創傷を治療するための、本発明のPDE5阻害剤との組合せで使用するための特に望ましい薬剤は以下のものを含む:MMP阻害剤(特にMMP−3、MMP−12およびMMP−13の阻害剤);uPA阻害剤;および血管拡張剤(特にペントキシフィリン)。
【0055】
望ましくは、MMP阻害剤は、WO99/35124、EP931788、WO99/29667またはWO00/74681において、具体的および包括的に開示されているようなMMP−3および/またはMMP−13阻害剤である。特に望ましいMMP阻害剤は、WO99/35124、EP931788、WO99/29667およびWO00/74681の実施例のそれらである。
【0056】
望ましくは、uPA阻害剤はWO99/20608、EP1044967、またはWO00/05214において、具体的および包括的に開示されているそれらから選ばれる。特に望ましいuPA阻害剤はWO99/20608、EP1044967、およびWO00/05214の実施例のそれらである。
【0057】
本明細書中の治療について関係する全ての言及は、治癒する、緩和する、および予防する治療を含むことは理解されるだろう。
【0058】
本発明の有用性は図面によっても説明される。
【0059】
抗ヒトポリクローナル抗血清はウサギで生産し、そして、Fawcettら(Proc.Natl.Acad.Sci,USA,2000;97:3702−3707)の方法に従って、ヒトPDE5A1のアミノ酸残基1−12に対応する、LIP−1[MERAGPSFGQQR]ペプチドに対してアフィニティ精製した。LIP−1はPDE5 A1に特有である。
【0060】
ホルマリン固定化パラフィン包埋組織の4μm切片を切断し、APES(3−アミノプロピルトリエトキシシラン)コートしたスライド上に拾い上げ、60℃で1時間乾燥した。切片はワックスを取り除き、そして復水し、つづいて0.1%塩化カルシウム[pH7−6]中の0.1%トリプシン中で37℃で8分間タンパク質分解抗原回復した。簡単に水で洗浄した後、内在性ペルオキシダーゼ活性を、蒸留水を加えて100mlにした9ml H2O2中で10分間のインキュベーションにより遮断した。切片は水道水で洗浄し、そしてPBSに移した。過剰量のバッファーをスライドから除き、PBSで1:600に希釈したLIP−1抗体中で試験切片を1時間室温でインキュベートした。陰性対照は、一次抗体の省略により含めた。使用した陽性対照組織はヒト海綿体であった。免疫検出は3−アミノ−9−エチルカルバゾール(3AEC)を色原体基質(赤/茶染色)とするDAKO Rabbit Envision TMシステムを用いて行った。
【0061】
図1は、皮膚創傷の縁における、反応性であるが炎症を起こしていない皮膚の切片を示す。細静脈の中膜における平滑筋細胞の陽性染色および陰性の繊維芽細胞は、治癒している創傷におけるPDE5の発現を示している。過形成であるが無傷の扁平上皮1は陰性であった。基底にある真皮は、小さなおよび大きな細静脈2と共に成熟瘢痕組織を含む。細静脈の中膜における平滑筋細胞の陽性の濃い染色に注目されたい(元の倍率はx10)。
【0062】
図2は、14日目の治癒している潰瘍(左)および無傷の上皮(右)の間の境目から採取したパラフィン切片である。再び、細静脈の中膜における平滑筋細胞(右)および潰瘍の基底の紡錘細胞(筋繊維芽細胞)(左)の陽性染色は、PDE5の発現を示している。過形成であるが無傷の扁平上皮(右)および壊死性炎症滲出物3は陰性であった。細静脈の中膜4における平滑筋細胞および潰瘍の基底5の紡錘細胞の陽性の濃い染色に注目されたい(元の倍率はx20)。
【0063】
図3は、新しい瘢痕組織の束(そく;fascicles)が正常な皮膚構造に置き換わって治癒した潰瘍基底から取ったパラフィン切片である。いくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(8)およびいくつかの血管構造は、再度、PDE5の発現を示すものである。(元の倍率はx20)。
【0064】
図4は、図3の皮膚のパラフィン切片のより高倍率での視野である。切片は、新しい瘢痕組織の束(そく;fascicles)が正常な皮膚構造に置き換わって治癒した潰瘍基底から取った。PDE5の発現は、いくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(9)および薄い中膜を有するいくつかの微細血管(10)の陽性染色によって示される。(元の倍率はx40)。
【0065】
図5は、図4のより高倍率での視野であり、新しい瘢痕組織の束(そく;fascicles)が正常な皮膚構造に置き換わった図4の治癒した潰瘍基底から取った切片を示す。無細胞のコラーゲン中に存在するいくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(11)が陽性染色された。これらの錐体細胞のいくつかの、細胞質における免疫学的局在は寄せ集めの分布であった。小さい細動脈の中膜の平滑筋細胞(12)の陽性染色はPDE5の発現を示している。裏打ちの内皮細胞(13)の陰性染色が見られ、これはPDE5がないことを示している。(元の倍率はx60)。
【0066】
図6もまた、図4のより高倍率での視野であり、比較的新しい瘢痕組織の領域の治癒した潰瘍基底からの切片を示す。再び、いくつかの錐体細胞(筋繊維芽細胞)(14)および小さい細動脈の中膜平滑筋細胞(中央)(15)の陽性染色はPDE5を示す。これらの錐体細胞のいくつかにおいて、免疫学的局在は寄せ集めの分布であった。(元の倍率はx60)。
【0067】
以下の調剤例は単に例示のためであり、本発明の範囲を限定するものではない。活性成分とはcGMP PDE5阻害剤を意味する。
【0068】
調剤例1:
以下の成分を用いて1つの錠剤を調製する:クエン酸シルデナフィル(50mg)をセルロース(マイクロ結晶性)、二酸化ケイ素、ステアリン酸(燻蒸した)と混合し、錠剤にするために混合物を加圧する。
【0069】
調剤例2:
静脈内用製剤は活性成分(100mg)を等張性の塩溶液(1000ml)と組み合わせて調製する。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は皮膚のパラフィン切片の10x倍率の顕微鏡写真である。
【図2】図2は皮膚のパラフィン切片の20x倍率の顕微鏡写真である。
【図3】図3は皮膚のパラフィン切片の20x倍率の顕微鏡写真である。
【図4】図4は皮膚のパラフィン切片の40x倍率の顕微鏡写真である。
【図5】図5は皮膚のパラフィン切片の60x倍率の顕微鏡写真である。
【図6】図6は皮膚のパラフィン切片の60x倍率の顕微鏡写真である。
Claims (13)
- 慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷から選ばれる種類の創傷について、有効量のcGMP PDE5阻害剤、またはその医薬組成物で患者を治療することを含む、患者の創傷を治療する方法。
- 慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷の種類から選ばれる創傷の治療のための薬物の製造のための、cGMP PDE5阻害剤の使用。
- 阻害剤が経口により、または局所的に投与される、請求項1または2に記載の方法または使用。
- 阻害剤が100nMよりも小さいIC50を有する、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 阻害剤が1000より大きい選択性の比を有する、請求項4に記載の方法または使用。
- 阻害剤がシルデナフィルである、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 1日の用量が5から500mgである、請求項6に記載の方法または使用。
- 1日の用量が10から100mgである、請求項7に記載の方法または使用。
- 慢性静脈潰瘍、慢性動脈潰瘍、慢性褥瘡、および急性創傷の種類から選ばれる創傷の治療のための薬物の製造のための、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMP)、および/またはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤(uPA)、との組合せのcGMP PDE5阻害剤の使用。
- MMPが、MMP−3の阻害剤、MMP−12の阻害剤、およびMMP−13の阻害剤を含むグループから選択される、請求項9に記載の使用。
- PDE5阻害剤を含む医薬組成物、創傷を治療するための組成物の使用に関する説明書、および容器を含む、医薬梱包物。
- マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMP)および/またはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤(uPA)とPDE5阻害剤との組合せ。
- MMPが、MMP−3の阻害剤、MMP−12の阻害剤、およびMMP−13の阻害剤を含むグループから選択される、請求項12に記載の組合せ。
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