JP2004514693A - 炎症障害および自己免疫障害の治療用の脂肪酸アナログ - Google Patents

炎症障害および自己免疫障害の治療用の脂肪酸アナログ Download PDF

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Abstract

本発明は、炎症障害の治療および／または予防に用いうる、一般式Ｉの脂肪酸アナログ：Ｒ１‐〔Ｘｉ‐ＣＨ２〕ｎ‐ＣＯＯＲ２に関する：ここで、Ｒ１は、１以上の二重結合および／または１以上の三重結合を有するＣ１‐Ｃ２４アルケン、および／またはＣ１‐Ｃ２４アルキン、および／またはＣ１‐Ｃ２４アルキル、またはフルオリド、クロリド、ヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ５アシルオキシまたはＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択される１以上の化合物で１または数箇所置換されたＣ１‐Ｃ２４アルキルである；上記式中Ｒ２は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを表わす；上記式中ｎは１〜１２の整数である；上記式中ｉは奇数であり、ＣＯＯＲ２に対する位置を示している；上記式中Ｘｉは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅおよびＣＨ２からなる群より選択される；但しＸｉのうち少くとも１つはＣＨ２でない。更に、本発明は、哺乳類細胞または組織でインターロイキン‐１０（ＩＬ‐１０）の体内生産を高めて、インターロイキン‐２の生産を抑制する方法に関する。本発明は、刺激をうけた末梢単核細胞の増殖を阻害する方法にも関する。

Description

【０００１】
本発明は、炎症障害の治療および／または予防に用いうる脂肪酸アナログに関する。更に、本発明は、インターロイキン‐１０（ＩＬ‐１０）の体内生産を増し、哺乳類細胞または組織でのインターロイキン‐２の生産を抑制する方法にも関する。本発明は、刺激をうけた末梢単核細胞の増殖を阻害する方法にも関する。
【０００２】
【発明の背景】
インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子およびＴＮＦαはサイトカインと称される多様な多機能タンパク質のグループの例である。サイトカインは、様々な細胞に非常に低い濃度で通常存在する、分泌可溶性タンパク質のクラスである。リンパ、炎症造血および他の細胞、例えば結合組織細胞（例えば、繊維芽細胞、骨芽細胞）は、細胞増殖、分化およびエフェクター機能をコントロールすることにより免疫、炎症、修復および急性期応答を調節する、様々なサイトカインを分泌している。サイトカインの効果は、特定の細胞タイプ上で高親和性レセプターと結合することにより媒介される。
【０００３】
重要なサイトカインは、ＩＬ‐１０、即ち、ヘルパーＴ細胞、Ｂ細胞、単球、マクロファージおよび他の細胞タイプにより生産される３５〜４０ｋＤａペプチドである。インビトロで、ＩＬ‐１０は、ＩＬ‐１およびＴＮＦαを含めたサイトカインの生産を抑制する能力により明らかにされたように、免疫抑制特性を証明した。
【０００４】
ＩＬ‐１０は他の炎症性サイトカインの活性化も阻害し、そのため強力な抗炎症活性を有している。
【０００５】
過剰なＩＬ‐１およびＴＮＦα生産により特徴付けられるある症状の治療でＩＬ‐１０を投与することに、近年関心がもたれている。このような疾患または症状には、人工関節インプラントのぐらつき、炎症、糖尿病、癌、移植片対宿主病、ウイルス、真菌および細菌感染、リポ多糖内毒素ショック、骨髄機能抑制疾患、血小板減少症、骨粗鬆症、脊椎関節症、パジェット病、炎症性腸疾患、関節炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスおよび結合組織疾患がある。
【０００６】
例えば、精製ＩＬ‐１０はあるタイプのウイルス感染を抑制することがインビトロで示されている。ＵＳ特許５，６６５，３４５は、ＩＬ‐１０を投与することにより、ヒト細胞でヒト免疫不全ウイルス、レトロウイルスおよびカポジ肉腫の複製を阻害する方法を開示している。
【０００７】
ＩＬ‐１０はある癌の治療でも使用が示唆されている。ＵＳ特許５，５７０，１９０は、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病にかかった哺乳類を治療する上で、外来ＩＬ‐１０の投与を開示している。ＩＬ‐１０は精製または組換え形で投与されると言われ、急性白血病芽細胞の増殖を阻害すると考えられている。
【０００８】
同様に、ＩＬ‐１０は重度の複合免疫不全マウスで骨髄転移を阻害することが示された。過剰なＩＬ‐１およびＴＮＦα生産により特徴付けられる症状を治療する従来の上記アプローチは、外来の精製または組換えＩＬ‐１０を静脈内投与することに限定されていた。ＩＬ‐１０はタンパク質であるため、タンパク質がしばしば溶液から滲出して、静脈内投与セットに用いられるプラスチックまたはガラスと結合することから、哺乳類へ静脈内注入することは難しい。しかも、デキストロースまたは塩水のような生理溶液と混合されると、タンパク質は適合できずに沈澱することが多い。加えて、経口および局所経路はＩＬ‐１０投与に利用できない。タンパク質は胃腸管で分解されるため、経口経路は利用できない。
【０００９】
上記いずれのアプローチも、疾患または症状の予防および治療で、哺乳類における内在性ＩＬ‐１０生産の増強を示唆していない。
【００１０】
更に、ＩＬ‐１０はマクロファージおよびＴ細胞の強力なデアクチベーターであり、不十分な生産が様々な自己免疫および炎症障害と関連していることが知られている。
【００１１】
本研究では、ＴＴＡがＬＰＳおよびＰＨＡ刺激ＩＬ‐１０を双方とも促進して、健常な血液ドナーからのＰＢＭＣでＰＨＡ刺激ＩＬ‐２生産を抑制することを示している。これはいくつかの意味を暗示している。第一に、これらの発見は、抗炎症サイトカインＩＬ‐１０の放出を高めて、炎症サイトカインＩＬ‐２の放出を抑制することにより、ＴＴＡの顕著な抗炎症実質効果を示唆している。第二に、我々の発見は、ＴＴＡが単球（即ち、ＬＰＳ刺激）およびリンパ球活性化（即ち、ＰＨＡ刺激）の双方を調節していることを示唆している。最後に、健常な血液ドナーからの活性化ＰＢＭＣにおけるＴＴＡのインビトロ効果は、インビボで高い炎症活性化により特徴付けられる様々な患者群でその状況を反映しうるかもしれない。事実、健常コントロールからの半ビボ活性化ＰＢＭＣは、様々な炎症障害において、インビボで治療介入向けの関連標的細胞となりうるのである。
【００１２】
【発明の具体的な説明】
本特許出願では、本発明の好ましい化合物、即ち、チア置換脂肪酸テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）が培養細胞系ＰＢＭＣで炎症性サイトカイン（即ち、ＩＬ‐２、ＩＬ‐１βおよびＴＮＦ‐α）および抗炎症性サイトカイン（即ち、ＩＬ‐１０）の放出を調節することを開示している。
【００１３】
更に詳しくは、本発明は、ＴＴＡがＩＬ‐２のＰＨＡ刺激放出を著しく抑制し、また、ＩＬ‐１０のＰＨＡ刺激放出を高めることを開示している。
【００１４】
これら２つの効果は大きな抗炎症効果につながり、そのため本発明の化合物は炎症に関連した障害の治療および／または予防用に興味ある化合物として有望であると期待される。
【００１５】
このように、本発明は、下記一般式（Ｉ）の脂肪酸アナログ：
Ｒ１‐〔Ｘｉ‐ＣＨ２〕ｎ‐ＣＯＯＲ２　　　　　（Ｉ）
〔‐上記式中Ｒ１は
‐１以上の二重結合および／または１以上の三重結合を有するＣ１‐Ｃ２４アルケン、または
‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキン、または
‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキル；またはフルオリド、クロリド、ヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ５アシルオキシまたはＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択される１以上の化合物で１または数箇所置換されたＣ１‐Ｃ２４アルキルである、および
‐上記式中Ｒ２は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを表わす、および
‐上記式中ｎは１〜１２の整数である、および
‐上記式中ｉは奇数であり、ＣＯＯＲ２に対する位置を示している、および
‐上記式中Ｘｉは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅおよびＣＨ２からなる群より選択される、および
‐但しＸｉのうち少くとも１つはＣＨ２でない、
‐但しＲ１がアルキンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間、または（ω‐３）炭素と（ω‐４）炭素との間に位置する、および
‐但しＲ１がアルケンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間に位置する〕
またはその塩、プロドラッグまたは複合体の、炎症障害の治療および／または予防用医薬組成物の製造のための使用に関する。
【００１６】
更に詳しくは、本発明は哺乳類細胞または組織でインターロイキン‐１０（ＩＬ‐１０）の体内生産を高め、インターロイキン‐２の生産を抑制する方法に関する。
【００１７】
本発明は、刺激をうけた末梢単核細胞の増殖を阻害する方法にも関する。
【００１８】
本発明の現在好ましい態様は、化合物テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）およびテトラデシルセレノ酢酸（ＴＳＡ）に関する。
【００１９】
本発明の化合物の投与
薬剤として、本発明の化合物は、非経口、鼻内、経口を含めたいずれか適切な技術により、または経皮吸収により、哺乳類へ直接投与しうる。それらは局所または全身投与されうる。各剤の具体的な投与経路は、例えば哺乳類の病歴に応じる。
【００２０】
加えて、本発明の化合物は、適切には、炎症障害および自己免疫障害と戦うかまたはそれらを防止するために、他の治療と組み合わせて投与される。
【００２１】
本発明は、下記例を参照すると、更に詳しく理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものとして解されるべきではない。
【００２２】
実験セクション
例１．化合物の製造および特徴づけ
３‐置換脂肪酸アナログの合成
置換基Ｘｉ＝３がイオウ原子またはセレン原子である、本発明に従い用いられる化合物は、下記一般操作に従い製造される：
【００２３】
Ｘはイオウ原子である：
本発明に従い用いられるチオ置換化合物は、以下で示された一般操作により製造される：
【化１】
Figure 2004514693
イオウ化合物、即ち、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、ＣＨ３‐（ＣＨ２）１３‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨをＥＰ３４５，０３８で示されたように製造した。
【００２４】
Ｘはセレン原子である：
本発明に従い用いられるセレノ置換化合物は、下記一般操作により製造される：
１．アルキル‐Ｈａｌ＋ＫＳｅＣＮ ⇒ アルキル‐ＳｅＣＮ…
２．アルキル‐ＳｅＣＮ＋ＢＨ４ − ⇒ アルキル‐Ｓｅ−
３．アルキル‐Ｓｅ−＋Ｏ２ ⇒ アルキル‐Ｓｅ‐Ｓｅ‐アルキル
この化合物をエタノールまたはメタノールから注意深い結晶化により精製した。
【化２】
Figure 2004514693
【００２５】
最終化合物、例えばアルキルがテトラデシルであるときＣＨ３‐（ＣＨ２）１３‐Ｓｅ‐ＣＨ２‐ＣＯＯＨ（テトラデシルセレノ酢酸（ＴＳＡ））は、ジエチルエーテルおよびヘキサンからの結晶化により精製しうる。
【００２６】
本発明による他の化合物は、出願人の特許出願ＰＣＴ／ＮＯ９９／００１３５およびＮＯ　２０００１１２３で示されたように合成しうる。
【００２７】
例２
リンパ球増殖
血液ドナー（ｎ＝５）末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、血液サンプリング後１時間以内に、Ｉｓｃｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ，Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａ ＡＳ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）勾配濃度により、ヘパリン化血液から得た。ＰＢＭＣを、１０％熱不活化プールヒトＡＢ＋血清で補充された、２ｍＭ Ｌ‐グルタミンおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）入りのＲＰＭＩ １６４０（培地）中に再懸濁した。培地、試薬および刺激剤中の内毒素レベルは＜１０ｐｇ／ｍｌであった（定量発色原カブトガニアメーバ様細胞溶解物試験，ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｋｅｒｓｗｉｌｌｅ，ＭＤ）。
【００２８】
ＰＭＮＣ（１０６細胞／ｍｌ）を、培地単独で、あるいはフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ；Ｍｕｒｅｘ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ，Ｄａｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ；最終濃度１：１００）単独または異なる濃度のＴＴＡと共に、平底９６ウェルマイクロタイタートレー（２００μＬ／ウェル；Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）でインキュベートした。牛血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）をＴＴＡのネガティブコントロール（ビヒクル）として用いた。一部の実験では、中和モノクローナル抗ヒトインターロイキン（ＩＬ）‐１０（最終濃度５μｇ／ｍｌ；Ｅｎｄｏｇｅｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）または組換えヒトＩＬ‐２（最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）も刺激前に細胞培養物へ加えた。４８時間後に細胞を１μＣｉの３Ｈ‐チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．，Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ，ＵＫ）でパルスし、１６時間後に培養物を自動マルチサンプラーハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｌｉｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）を用いてガラスフィルターストリップで回収した。３Ｈ‐チミジン取込みはカウント／ｍｉｎ（ｃｐｍ）として液体シンチレーション計数により調べた。
【００２９】
結果
ＴＴＡは単独で与えられたときにリンパ球増殖で効果を有しなかったが、ＴＴＡは用量依存的にＰＢＭＣのＰＨＡ刺激増殖を著しく抑制した（〜６０減少；図１）。このような抑制効果は全５例の血液ドナーでみられた。逆に、ＰＨＡ刺激ＰＢＭＣ増殖におよぼす効果は、ビヒクル（ＢＳＡ）が単独で与えられたときには全くなかった（図１）。
【００３０】
例３
ＰＢＭＣ上澄におけるサイトカインの放出
ＰＢＭＣ（１０６細胞／ｍｌ）を、培地単独（前記参照）で、あるいはＰＨＡ（最終濃度１：１００）、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ２６：Ｂ６由来のリポ多糖（ＬＰＳ）（最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共に、異なる濃度のＴＴＡを含有させてまたはそれなしで、平底９６ウェルマイクロタイタートレー（２００μＬ／ウェル；Ｃｏｓｔａｒ）でインキュベートした。ＢＳＡをＴＴＡのネガティブコントロール（ビヒクル）として用いた。無細胞上澄を２０時間後に回収し、−８０℃で貯蔵した。
【００３１】
エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）
ＰＢＭＣ上澄中におけるサイトカインの濃度を、製造業者（ＩＬ‐１βおよびＩＬ‐１０：ＣＬＢ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ；ＩＬ‐２：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の説明に従いＥＩＡにより分析した。
【００３２】
統計分析
様々なパラメーターにおよぼすＴＴＡ（またはＢＳＡ）の効果の評価のために、対サンプルｔ検定を用いた。ｐ値（二者間）は＜０．０５のときに有意とみなされる。
【００３３】
結果
ＰＢＭＣ上澄でサイトカインレベルにおよぼすＴＴＡの効果
図２で示されているように、ＴＴＡ単独ではサイトカインＩＬ‐２、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐１０およびＴＮＦαのいずれの生産にも効果を有しなかった。
しかしながら、ＴＴＡがＰＨＡまたはＬＰＳと共に細胞培養物へ加えられたときに、いくつかの重要な発見があった。
【００３４】
第一に、ＴＴＡは用量依存的にＩＬ‐２のＰＨＡ刺激放出を著しく抑制した（〜７５％減少）（図２）。
【００３５】
第二に、この抑制効果とは対照的に、ＴＴＡは用量依存的に抗炎症性サイトカインＩＬ‐１０のＬＰＳ刺激（〜３倍増加）および特にＰＨＡ刺激（〜１１倍増加）放出を双方とも著しく高めた（図２）。
【００３６】
第三に、ＩＬ‐２およびＩＬ‐１０レベルにおよぼすこれらの顕著な効果とは対照的に、ＴＴＡはＴＮＦαおよびＩＬ‐１βのＬＰＳ刺激放出に全く効果を有しないか、またはわずかな効果を有するにすぎなかった（図２）。サイトカインのＰＨＡまたはＬＰＳ刺激放出におよぼすビヒクル（ＢＳＡ）の効果はなかった（図２）。
【００３７】
結論として、ＴＴＡはＰＢＭＣでのサイトカインのＬＰＳおよび特にＰＨＡ刺激放出にいくつかの効果を有しており、抗炎症実質効果を発揮する。
【００３８】
ＰＢＭＣ上澄でサイトカインのＴＮＦα刺激放出におよぼすＴＴＡの効果
脂肪酸は様々なＴＮＦα媒介効果を調節することが報告されている。ＴＮＦαはＩＬ‐１０およびＩＬ‐１β（１１、１２）のような他のサイトカインの生産を誘導することがあるため、我々はＴＴＡが健常な血液ドナー５例でＰＢＭＣからこれらサイトカインのＴＮＦα誘導放出を調節できるかどうかを試験した。明らかに、ＴＴＡはＴＮＦαのＬＰＳ刺激放出に効果を有しなかったが（図２）、ＴＴＡはＩＬ‐１β（〜５倍増加）および特にＩＬ‐１０（〜１１倍増加）双方のＴＮＦα刺激放出を著しく高めた（図３）。これらの発見は、ＴＴＡがＰＢＭＣからサイトカインのＴＮＦα刺激放出を著しく高め、ＩＬ‐１０の放出で特に効果が高いことを示唆している。
【００３９】
例４
リンパ球増殖のＴＴＡ媒介阻害におよぼすＩＬ‐２および抗ＩＬ‐１０の効果
ＩＬ‐２およびＩＬ‐１０は、リンパ球増殖をそれぞれ促進および阻害することが知られている。したがって、ＰＨＡ刺激ＰＢＭＣ増殖におよぼすＴＴＡの抗増殖効果が、これらのサイトカインのＴＴＡ媒介効果と関連しているかどうかを、我々は調べた（上記参照）。しかしながら、細胞培養物への抗ＩＬ‐１０の添加は効果を有さず、ＩＬ‐２のみがリンパ球増殖のＴＴＡ媒介阻害に対して阻止効果をわずかに有していた（図４）。そのため、ＴＴＡの抗増殖および抗炎症効果は少くとも部分的に異なる生物学的メカニズムを示しているようである。
【００４０】
結論
実験セクションで示されているように、ＴＴＡは、活性化ＰＢＭＣからのサイトカインの放出でいくつかの効果を有しており、ＩＬ‐１０の著しい増加と共にＩＬ‐２レベルを減少させる。これは抗炎症実質効果に有利であり、そのため本発明の化合物は炎症プロセスを調節するために用いて、炎症障害の治療および／または予防用の薬剤として用いうることが期待されている。
【００４１】
更に、ＴＴＡがこれらの細胞でＴＮＦαのサイトカイン刺激効果を増強し、特に、ＩＬ‐１０レベルにおよぼす効果を高めたことを、我々は示した。
【００４２】
最後に、ＴＴＡはＰＢＭＣ増殖も有意に抑制し、この抗増殖効果はアポプトーシス増加を招かなかったため、ＴＴＡの抗炎症効果とは少くとも部分的に異なるようである。
【００４３】
我々の発見は、ヒトの活性化ＰＢＭＣでのＴＴＡの強力な抗炎症および抗増殖効果を示唆している。
【００４４】
ＩＬ‐１０レベルの増加およびＩＬ‐２レベルの抑制が治療上重要となりうる障害はいくつかある。これには、広範囲の免疫媒介障害、例えばリウマチ様関節炎、全身性脈管炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、様々な自己免疫内分泌障害（例えば、甲状腺炎および副腎炎）、様々な免疫媒介神経障害（例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、様々な心血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定アンギナ、およびヴェーゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患およびクローン大腸炎、腎炎、様々な炎症性皮膚障害（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎および食物アレルギー）、臓器移植後の急性および慢性同種移植片拒絶がある。
【００４５】
ＩＬ‐１０がマクロファージおよびＴ細胞の強力なデアクチベーターであり、ＩＬ‐１０の不十分な生産が様々な自己免疫および炎症障害に関与していたことが知られている。そのため、本発明の化合物は自己免疫および炎症障害の予防および／または治療に用いうるものと期待されている。
【００４６】
リウマチ様関節炎、甲状腺炎、コラーゲン性関節炎および実験アレルギー性脳脊髄炎の自己免疫モデルはすべて、炎症および免疫病変を限局する上で、ＩＬ‐１０のネガティブな調節的役割を示唆している。更に、ＩＬ‐１０遺伝子で標的破壊されたマウスは全身性全腸炎を自然に生じる。ヒトでは、クローン大腸炎および乾癬でさえも、全身投与ＩＬ‐１０で治療をうけることがある。最後に、ＩＬ‐１０はマウスでアテローム性動脈硬化症およびウイルス性心筋炎の発生に防御効果を有することも最近わかった。そのため、ＩＬ‐１０レベルを高める治療方式は、上記および他の自己免疫および炎症障害の処置上非常に興味深く、本発明の化合物はこのような性質を有していると考えられる。
【００４７】
更に、ＴＴＡがＴＮＡα誘導ＩＬ‐１０レベルを著しく高め、このような抗炎症性が治療上利用されるならば、ＴＮＡαの有害効果に対して防御となりうることを、我々は示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＰＢＭＣの増殖で異なる濃度のＴＴＡの効果を示している。
【図２】
ＰＢＭＣ上澄でＩＬ‐１０（Ａ）、ＩＬ‐２（Ｂ）、ＴＮＦα（Ｃ）およびＩＬ‐１β（Ｄ）の放出におよぼす、様々な濃度のＴＴＡの効果を示している。
【図３】
ＰＢＭＣ上澄でＩＬ‐１０（Ａ）およびＩＬ‐１β（Ｂ）の放出におよぼす、ＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍｌ）単独または異なる濃度のＴＴＡとの組合せによる効果を示している。
【図４】
ＰＨＡ刺激ＰＢＭＣ増殖のＴＴＡ媒介阻害におよぼす、ＩＬ‐２（１０ｎｇ／ｍｌ）および抗ＩＬ‐１０（５μｇ／ｍｌ）の効果を示している。

Claims (17)

  1. 下記一般式（Ｉ）の脂肪酸アナログ：
    Ｒ１‐〔Ｘｉ‐ＣＨ２〕ｎ‐ＣＯＯＲ２　　　　　（Ｉ）
    〔‐上記式中Ｒ１は
    ‐１以上の二重結合および／または１以上の三重結合を有するＣ１‐Ｃ２４アルケン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキル；またはフルオリド、クロリド、ヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ５アシルオキシまたはＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択される１以上の化合物で１または数箇所置換されたＣ１‐Ｃ２４アルキルである、および
    ‐上記式中Ｒ２は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを表わす、および
    ‐上記式中ｎは１〜１２の整数である、および
    ‐上記式中ｉは奇数であり、ＣＯＯＲ２に対する位置を示している、および
    ‐上記式中Ｘｉは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅおよびＣＨ２からなる群より選択される、および
    ‐但しＸｉのうち少くとも１つはＣＨ２でない、
    ‐但しＲ１がアルキンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間、または（ω‐３）炭素と（ω‐４）炭素との間に位置する、および
    ‐但しＲ１がアルケンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間に位置する〕
    またはその塩、プロドラッグまたは複合体の、炎症障害の予防および／または治療用医薬組成物の製造のための使用。
  2. 化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項１に記載の使用。
  3. 化合物がテトラデシルセレノ酢酸である、請求項１に記載の使用。
  4. 化合物がアルケンであり、たった１つの二重結合を有している、請求項１に記載の使用。
  5. 化合物がアルキンであり、たった１つの三重結合を有している、請求項１に記載の使用。
  6. 炎症障害が、免疫媒介障害、例えばリウマチ様関節炎、全身性脈管炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、様々な自己免疫内分泌障害（例えば、甲状腺炎および副腎炎）、様々な免疫媒介神経障害（例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、様々な心血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定アンギナ、およびヴェーゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患およびクローン大腸炎、腎炎、様々な炎症性皮膚障害（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎および食物アレルギー）、臓器移植後の急性および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
  7. 哺乳類細胞または組織でインターロイキン‐１０（ＩＬ‐１０）の体内生産を高めるための方法であって、
    下記一般式（Ｉ）の脂肪酸アナログ：
    Ｒ１‐〔Ｘｉ‐ＣＨ２〕ｎ‐ＣＯＯＲ２　　　　　（Ｉ）
    〔‐上記式中Ｒ１は
    ‐１以上の二重結合および／または１以上の三重結合を有するＣ１‐Ｃ２４アルケン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキル；またはフルオリド、クロリド、ヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ５アシルオキシまたはＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択される１以上の化合物で１または数箇所置換されたＣ１‐Ｃ２４アルキルである、および
    ‐上記式中Ｒ２は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを表わす、および
    ‐上記式中ｎは１〜１２の整数である、および
    ‐上記式中ｉは奇数であり、ＣＯＯＲ２に対する位置を示している、および
    ‐上記式中Ｘｉは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅおよびＣＨ２からなる群より選択される、および
    ‐但しＸｉのうち少くとも１つはＣＨ２でない、
    ‐但しＲ１がアルキンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間、または（ω‐３）炭素と（ω‐４）炭素との間に位置する、および
    ‐但しＲ１がアルケンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間に位置する〕
    またはその塩、プロドラッグまたは複合体の有効量を、その必要な哺乳類へ投与するステップからなる上記方法。
  8. 哺乳類細胞または組織におけるインターロイキン‐２（ＩＬ‐２）の体内生産の抑制のための方法であって、
    下記一般式（Ｉ）の脂肪酸アナログ：
    Ｒ１‐〔Ｘｉ‐ＣＨ２〕ｎ‐ＣＯＯＲ２　　　　　（Ｉ）
    〔‐上記式中Ｒ１は
    ‐１以上の二重結合および／または１以上の三重結合を有するＣ１‐Ｃ２４アルケン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキル；またはフルオリド、クロリド、ヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ５アシルオキシまたはＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択される１以上の化合物で１または数箇所置換されたＣ１‐Ｃ２４アルキルである、および
    ‐上記式中Ｒ２は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを表わす、および
    ‐上記式中ｎは１〜１２の整数である、および
    ‐上記式中ｉは奇数であり、ＣＯＯＲ２に対する位置を示している、および
    ‐上記式中Ｘｉは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅおよびＣＨ２からなる群より選択される、および
    ‐但しＸｉのうち少くとも１つはＣＨ２でない、
    ‐但しＲ１がアルキンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間、または（ω‐３）炭素と（ω‐４）炭素との間に位置する、および
    ‐但しＲ１がアルケンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間に位置する〕
    またはその塩、プロドラッグまたは複合体の有効量を、その必要な哺乳類へ投与するステップからなる上記方法。
  9. 哺乳類細胞または組織が哺乳類に存在している、請求項７または８に記載の方法。
  10. 化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項７または８に記載の方法。
  11. 化合物がテトラデシルセレノ酢酸である、請求項７または８に記載の方法。
  12. 哺乳類が自己免疫障害および／または炎症障害を生じているか、または生じやすい、請求項７または８に記載の方法。
  13. 障害が、免疫媒介障害、例えばリウマチ様関節炎、全身性脈管炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、様々な自己免疫内分泌障害（例えば、甲状腺炎および副腎炎）、様々な免疫媒介神経障害（例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、様々な心血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定アンギナ、およびヴェーゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患およびクローン大腸炎、腎炎、様々な炎症性皮膚障害（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎および食物アレルギー）、臓器移植後の急性および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択される、請求項７または８に記載の方法。
  14. 化合物が、ＩＬ‐１およびＴＮＦαの過剰生産および／またはレベル上昇により特徴付けられる哺乳類へ投与される、請求項７または８に記載の方法。
  15. 化合物が、ＩＬ‐１０の不十分な生産により特徴付けられる哺乳類へ投与される、請求項７または８に記載の方法。
  16. 下記一般式（Ｉ）の脂肪酸アナログ：
    Ｒ１‐〔Ｘｉ‐ＣＨ２〕ｎ‐ＣＯＯＲ２　　　　　（Ｉ）
    〔‐上記式中Ｒ１は
    ‐１以上の二重結合および／または１以上の三重結合を有するＣ１‐Ｃ２４アルケン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキン、または
    ‐Ｃ１‐Ｃ２４アルキル；またはフルオリド、クロリド、ヒドロキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ５アシルオキシまたはＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択される１以上の化合物で１または数箇所置換されたＣ１‐Ｃ２４アルキルである、および
    ‐上記式中Ｒ２は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを表わす、および
    ‐上記式中ｎは１〜１２の整数である、および
    ‐上記式中ｉは奇数であり、ＣＯＯＲ２に対する位置を示している、および
    ‐上記式中Ｘｉは互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳｅおよびＣＨ２からなる群より選択される、および
    ‐但しＸｉのうち少くとも１つはＣＨ２でない、
    ‐但しＲ１がアルキンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間、または（ω‐３）炭素と（ω‐４）炭素との間に位置する、および
    ‐但しＲ１がアルケンであるならば、炭素‐炭素三重結合のうち１つは、（ω‐１）炭素と（ω‐２）炭素との間、または（ω‐２）炭素と（ω‐３）炭素との間に位置する〕
    またはその塩、プロドラッグまたは複合体の、刺激をうけた末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖の阻害用の医薬組成物の製造のための使用。
  17. 細胞が、ＰＨＡ、ＬＰＳおよびＴＮＦαからなる群より選択される物質で刺激されている、請求項１６に記載の使用。
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