JP2004509840A - Dihydropyridine compounds and methods of use - Google Patents

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アグリオス，コンスタンテイノス・エイ
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チエン，イーユワン
コート，マイケル・イー
キム，フイリツプ・アール
タン，ロイ
ターナー，シーン・シー
イー，リン
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Abstract

式（Ｉ）の構造を有する化合物は、カリウムチャンネル開放剤によって予防または改善される疾患の治療において有用である。カリウムチャンネル開放剤組成物および哺乳動物においてカリウムチャンネルを開放する方法も開示されている。Compounds having the structure of formula (I) are useful in treating diseases that are prevented or ameliorated by potassium channel openers. Also disclosed are potassium channel opener compositions and methods for opening potassium channels in mammals.

Description

【０００１】
（技術分野）
新規なジヒドロピリジン系化合物およびそれの誘導体は、カリウムチャンネルを開放することができ、各種医学的状態の治療において有用である。
【０００２】
（背景技術）
カリウムチャンネルは、細胞膜興奮性を調節する上で重要な役割を果たす。カリウムチャンネルが開くと、細胞膜内外での電位に変化が生じ、より分極した状態となる。多くの疾患または状態が、カリウムチャンネルを開放する治療薬で治療することができる（Ｋ． Ｌａｗｓｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ｖ．７０， ｐｐ．３９−６３ （１９９６）； Ｄ． Ｒ． Ｇｅｈｌｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， ｖ．１８， ｐｐ． １０９３−１１０２ （１９９４）； Ｍ． Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖ．２８， ｐｐ．９５−１２７ （１９９３）； Ｊ． Ｅ． Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ， ｖ．２， ｐｐ．１４５−１５２ （１９９６） （Ｄ． Ｅ． Ｎｕｒｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， ｖ． ６８ ｐｐ． ２７−３１ （１９９１））； （Ｂ． Ｂ． Ｈｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ｖ． ２７４ ｐｐ． ８８４−８９０ （１９９５））； ａｎｄ （Ｄ． Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ｖ． ３９０ ｐｐ． ５２１−２５ （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ４，１９９７）参照）。そのような疾患または状態には、喘息、癲癇、高血圧、男性の性的機能障害、女性の性的機能障害、片頭痛、疼痛、尿失禁、卒中、レイノー症候群、摂食障害、機能性腸疾患および神経変性などがある。
【０００３】
カリウムチャンネル開放剤は、平滑筋弛緩剤としても働く。尿失禁は膀胱の平滑筋の自発的な未制御の収縮によって生じ得ることから、カリウムチャンネル開放剤の膀胱細胞を過分極化し、膀胱平滑筋を弛緩させる能力によって、尿失禁を改善または予防する方法が提供される。
【０００４】
ＷＯ９４／０８９６６、ＥＰ０５３９１５３Ａ１およびＥＰ０５３９１５４Ａ１には、ジヒドロピリジン類の比較的大きい一般化学分類に属するアクリジンジオン化合物およびキノロン化合物の群が開示されている。
【０００５】
異なる化学構造を有するジヒドロピリジン類は、各種生理活性を有することができる。ＤＥ３６０５７４２Ａ１およびＵＳ４２８４６３４には、カルシウムチャンネル拮抗薬である化合物が開示されている。
【０００６】
ＵＳ５０２５０１１には、カルシウムチャンネルおよびβ−受容体遮断の両方の活性を有するピリジン系化合物が開示されており、ＥＰ２９９７２７には血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬として作用する化合物が開示されている。
【０００７】
本発明の化合物は新規であり、細胞膜を過分極化し、カリウムチャンネルを開放し、平滑筋細胞を弛緩させ、膀胱収縮を阻害し、カリウムチャンネル開放によって改善することができる疾患の治療において有用である。
【０００８】
（発明の開示）
主要な実施形態において本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
【０００９】
【化７】

Figure 2004509840
式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳから選択され；
Ａ′はＯ、−ＮＲ２′、ＳおよびＣＲ４′Ｒ５′から選択され；
ＤはＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｄ′はＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環から選択され；
Ｒ２およびＲ２′は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルから選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルから選択され；
ただし、ＤがＣＨ２の場合、Ｄ′はＣＨ２以外であり；
ただし、Ｄ′がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の場合、Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；
ただし、下記の化合物、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−ジプロパン酸、
（８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−エチル・ジプロパネート、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２、３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン、
６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン、
６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび
９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンは除く。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする。不一致がある場合には、定義を含めて本開示が優先する。
【００１１】
上記の詳細な説明およびそれに伴う実施例は単に説明のためのものであって、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法（これらに限定されるものではない）に関係するものを含むそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り行うことが可能である。
【００１２】
主要な実施形態において本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
【００１３】
【化８】
Figure 2004509840
式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳから選択され；
Ａ′はＯ、−ＮＲ２′、ＳおよびＣＲ４′Ｒ５′から選択され；
ＤはＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択され；
Ｄ′はＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環から選択され；
Ｒ２およびＲ２′は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルから選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルから選択され；
ただし、ＤがＣＨ２の場合、Ｄ′はＣＨ２以外であり；
ただし、Ｄ′がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の場合、Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；
ただし、下記の化合物、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−ジプロパン酸、
（８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−エチル・ジプロパネート、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２、３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン、
６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン、
６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび
９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンは除く。
【００１４】
別の実施形態において本発明は、下記式ＩＩの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示する。
【００１５】
【化９】
Figure 2004509840
式中、
ｎ、ｎ′、Ａ、Ａ′、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は下記式ＩＩＩの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示する。
【００４１】
【化１０】
Figure 2004509840
式中、
ｎ、ｎ′、Ａ、Ａ′、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ２′は式Ｉで定義の通りである。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７ ′は式Ｉで定義の通りである。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１およびＲ２は式Ｉで定義の通りである。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎは２であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎは２であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎは２であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ２′は式Ｉで定義の通りである。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎは２であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＮＲ２であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ６′およびＲ７′は水素であり；Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎは２であり；Ｒ６′およびＲ７′は水素であり；Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ４′は水素であり；Ｒ５′は水素であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ４′はメチルであり；Ｒ５′はメチルであり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１は式Ｉで定義の通りである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎは２であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＮＲ２であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は下記式ＩＶの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグが開示される。
【００８３】
【化１１】
Figure 2004509840
式中、
ｎ、ｎ′、Ａ、Ｒ１、Ｒ４′およびＲ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は１であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は１であり；ｎは２であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＯであり；ｎ′は２であり；ｎは１であり；Ｒ６′は水素であり；Ｒ７′は水素であり；Ｒ１、Ｒ４′およびＲ５′は式Ｉで定義の通りである。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＩＶの構造を有し、ＡはＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は下記式Ｖの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示する。
【００９５】
【化１２】
Figure 2004509840
式中、
ｎ、ｎ′、Ａ、Ａ′、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＯであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＮＲ２′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、化合物は式Ｖの構造を有し、ＡはＳであり；Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は下記式ＶＩの構造を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを開示する。
【０１２１】
【化１３】
Figure 2004509840
式中、
ｎ、ｎ′、Ａ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＶＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＶＩの構造を有し、ＡはＯであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＶＩの構造を有し、ＡはＳであり；ｎ′は１であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＶＩの構造を有し、ＡはＮＲ２であり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＶＩの構造を有し、ＡはＯであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、化合物は式ＶＩの構造を有し、ＡはＳであり；ｎ′は２であり；ｎ、Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ｒ６′およびＲ７′は式Ｉで定義の通りである。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１２９】
本発明のさらに別の実施形態は、高血圧の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法に関する。
【０１３０】
本発明のさらに別の実施形態は、喘息、癲癇、高血圧、レイノー症候群、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸疾患、神経変性、卒中、女性無オルガスム症、陰核勃起機能障害、膣充血、不感症および膣痙など（これらに限定されるものではない）の女性性的機能障害、ならびに男性勃起機能障害および早漏など（これらに限定されない）の男性性的機能障害の治療方法であって、８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−ジプロパン酸；（８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−エチル・ジプロパネート；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン；６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；および９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンまたはこれら化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグなどの治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
【０１３１】
用語の定義
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、メトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、２−（メトキシエトキシ）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例としては、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個の直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例としては、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、３−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例としては、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、３−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で定義のスルフィニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルフィニルの代表例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のチオ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個で１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環縮合環系を指す。アリールの代表例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホネート、−ＮＲ８０Ｒ８１（Ｒ８０およびＲ８１は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される）およびＣ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２およびＲ８３は独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
【０１４９】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルコキシの代表例としては、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、５−フェニルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
本明細書で使用される「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールアルコキシ基を指す。アリールアルコキシカルボニルの代表例としては、ベンジルオキシカルボニル、ナフト−２−イルメチルオキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例としては、ベンゾイル、ナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールオキシの代表例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。アリールオキシアルキルの代表例としては、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピル、３−ブロモフェノキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ３基を指す。
【０１５６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例としては、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例としては、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１６４】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１６５】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の１以上のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の１以上のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、単環式または二環式の環系を指す。単環式環系としては例えば、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員環または６員環がある。５員環は０〜２個の二重結合を有しており、６員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系としては例えば、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基、または本明細書で定義の別の単環式環系に縮合した上記のいずれかの単環式環系がある。二環式環系の代表例としては、例えばベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキザリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
本発明の複素環基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホネート、−ＮＲ８０Ｒ８１（Ｒ８０およびＲ８１は独立に、水素、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３（Ｒ８２およびＲ８３は独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【０１６９】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環基を指す。複素環アルキルの代表例としては、ピリド−３−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
本明細書で使用される「水酸基」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０１７１】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の水酸基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１７４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【０１７５】
本明細書で使用される「Ｎ−保護基」または「窒素保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を指す。Ｎ−保護基には、カーバメート類、ヘテロアリール基を有するものなどのアミド類、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体がある。好ましいＮ−保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などがある。一般に使用されるＮ−保護基は、グリーンらの著作（Ｔ． Ｈ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１）；参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１７６】
本明細書で使用される「−ＮＺ１Ｚ２」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した２個の基Ｚ１およびＺ２を指す。Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される。−ＮＺ１Ｚ２の代表的な例には、アミノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を指す。
【０１７８】
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、−Ｏ−部分を指す。
【０１７９】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【０１８０】
本明細書で使用される「スルホ」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を指す。
【０１８１】
本明細書で使用される「スルホネート」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ９６基であって、Ｒ９６が本明細書で定義のアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択されるものを指す。
【０１８２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を指す。
【０１８３】
本明細書で使用される「チオ」という用語は、−Ｓ−部分を指す。
【０１８４】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物、ならびに可能な場合には両性イオンの形の本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって急速に上記式の親化合物に変換され得るものである。詳細な考察が、ヒグチらの著作（Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシェの編著（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７））にある。
【０１８５】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの生体変換によって形成される医薬的に活性な代謝物を想到するものである。本明細書で使用される医薬的に活性な代謝物とは、式Ｉ〜ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏ生体変換によって形成される化合物を指す。生体変換についての詳細な考察が、グッドマンらの著作にある（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ′ｓ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｓｅｖｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）。
【０１８６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する場合に立体異性体として存在することができる。それらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって製造することができる。その分割方法の例を挙げると、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離がある。
【０１８７】
好ましい式Ｉの化合物には、
９−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−［４−フルオロ−３−（２−フリル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−［３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
８−（３，４−ジブロモフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［４−フルオロ−３−（２−フリル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオンおよび
８−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオンあるいはこれらの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
より好ましい式Ｉの化合物には、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
９−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−７−オン−１，１−ジオキシド、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
（８Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
（８Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン−８（４Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
（９Ｒ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（３，４−ジブロモフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（３−シアノフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（５−クロロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（５−ニトロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−（５−ニトロ−３−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン、
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
８−［４−フルオロ−３−（２−フリル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
（８Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（８Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
８−（３，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（８Ｓ）−８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（８Ｒ）−８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（８Ｓ）−８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（８Ｒ）−８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（８Ｓ）−８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（８Ｒ）−８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３，４−ジブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−フルオロ−３−イソプロペニルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
（９Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
（−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
（＋）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
８−［３−（２−フリル）−４−メチルフェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン、　１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオン、
１０−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオン、
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン、
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン、
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８（３Ｈ）−ジオン、
８−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−［４−フルオロ−３−（３−フリル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−［４−フルオロ−３−（２−チエニル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオンおよび
８−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオンあるいはこれらの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる手段を示した下記の合成図式および方法を参照することで理解が深まるであろう。
【０１９０】
本発明の化合物は各種合成経路によって製造することができる。代表的な手順を図式１〜４１に示してある。
【０１９１】
【化１４】
Figure 2004509840
【０１９２】
Ｒ２＝Ｒ２′でありＲ１およびＲ２が式Ｉで定義の通りである一般式（４）のジヒドロピリジンは、図式１に記載の方法に従って製造することができる。ハンチ反応によって製造されるジエステル（１）（Ｓｉｎｇｅｒ， Ａ． Ａｎｄ ＭｃＥｌｖａｉｎ， Ｓ． Ｍ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＩ （１９４３） ２１４）を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）で処理して、二臭化ジヒドロピリジン（２）を得ることができる。二臭化ジヒドロピリジン（２）を、エチルアルコールまたはメチルアルコールなどのプロトン性溶媒中で１級アミン（Ｒ２ＮＨ２）またはアンモニアで処理して、一般式（４）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０１９３】
Ｒ１が式Ｉで定義の通りである一般式（５）のジヒドロピリジンは、二臭化物（２）を１８０℃で無希釈にて加熱することで製造することができる。
【０１９４】
【化１５】
Figure 2004509840
【０１９５】
Ｒ１、Ｒ２およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（１３）のジヒドロピリジンは、図式２に記載の方法に従って製造することができる。Ｒが低級アルキルである一般式（６）のβ−ケトエステル、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（８）の環状エナミノンを、加熱しながらエタノール中で混合して、一般式（９）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（９）のジヒドロピリジンは、別法を用いて製造することができる。Ｒが低級アルキルである一般式（１０）の３−アミノクロトネート、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（１１）の環状ジカルボニルを混合し、エタノール中で加熱して、一般式（９）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（９）のジヒドロピリジンを、ピリジン／クロロホルム中三臭化ピリジニウムまたはメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはクロロホルムなどの溶媒中ＮＢＳなどの臭素化剤で処理して、一般式（１２）のブロモメチルジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（１２）のブロモメチルジヒドロピリジンを、アルコール系溶媒中一般式（３）の１級アミンで処理して、一般式（１３）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０１９６】
Ｒ１およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（１４）のジヒドロピリジンは、一般式（１２）のブロモメチルジヒドロピリジンを無希釈で１８０℃で加熱することで製造することができる。
【０１９７】
【化１６】
Figure 2004509840
【０１９８】
Ａ＝Ａ′であり、Ａが式Ｉで定義の通りである一般式（１６）のジヒドロピリジンは、図式３に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１５）のジカルボニル化合物を、アンモニアおよびエタノール中一般式（７）のアルデヒドで処理して、一般式（１６）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（１５）のジカルボニル化合物の一部は、文献記載の方法に従って製造することができる（Ｎａｋａｇａｗａ， Ｓ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １３ （１９７９） ４７７； Ｄ′Ａｎｇｅｌｏ， Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２ （１９９１） ３０６３）。
【０１９９】
【化１７】
Figure 2004509840
【０２００】
Ａ、Ｒ１およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（１７）のジヒドロピリジンは、図式４に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１５）のジカルボニル化合物、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（８）の環状エナミノンをエタノール中で混合し、加熱して、一般式（１７）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２０１】
【化１８】
Figure 2004509840
【０２０２】
Ｒ１、Ｒ２およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（２２〜２５）のジヒドロピリジンは、図式５に記載の方法に従って製造することができる。図式２からの一般式（９）のジヒドロピリジンを、塩化メチレン中三塩化ホウ素で処理して、一般式（１８）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（１８）のジヒドロピリジンを、塩化チオニルで処理し、次に（＋）または（−）マンデル酸で処理して、一般式（１９）および（２０）のジアステレオマーを得ることができる。一般式（１９）および（２０）のジアステレオマーは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。それぞれの分離されたジアステレオマーエステルを次に、図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（２２〜２５）のエナンチオマーのジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２０３】
一般式（２２〜２５）のエナンチオマーのジヒドロピリジンは、別法を用いて製造することができる。一般式（１９）および（２０）のジアステレオマーを、ＭｅＯＨ／ＮａＯＭｅで処理して、エステル交換化合物を得ることができる。そのメチルエステルを図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（２２〜２５）のエナンチオマーのジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２０４】
図式５に示した方法を使用する以外に、本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーによって分離することもできる。
【０２０５】
本発明の単一のエナンチオマーを得る上記の方法のいずれも、他の化合物の製造にも使用可能であり、その製造方法を図式６〜４１に示してある。
【０２０６】
【化１９】
Figure 2004509840
【０２０７】
Ｒ１、Ｒ２およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（２９）および（３０）のジヒドロピリジンは、図式６に記載の方法に従って製造することができる。Ｒが低級アルキルである一般式（１０）の３−アミノクロトネート、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（２６）の環状β−ケトスルホンを、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはトルエンなどの溶媒中で混合および加熱して、一般式（２７）のジヒドロピリジンを得ることができる。ｎ′＝１の場合、塩酸またはパラトルエンスルホン酸などの酸の存在下または非存在下で高温にて加熱する別の段階を行って、反応を完結させる必要がある場合がある。一般式（２７）のジヒドロピリジンは、ＮＢＳ、三臭化ピリジニウムまたは同等の臭素化剤などの試薬を用いて、図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（２８）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２８）のジヒドロピリジンは図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（２９）および（３０）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２７）のジヒドロピリジンはまた、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ５またはＮＣＳなどの塩素化試薬で処理して、類似のクロロメチル誘導体を得ることもでき、それについても図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（２９）および（３０）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２０８】
【化２０】
Figure 2004509840
【０２０９】
Ａ、Ｒ１およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（３１）のジヒドロピリジンは、図式７に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１５）のジカルボニル化合物を、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨまたはＮＨ４ＯＡｃなどの好適なアンモニア源で処理し、次に一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（２６）の環状β−ケトスルホンを加え、反応混合物を加熱して、一般式（３１）のジヒドロピリジンを得ることができる。ｎ′＝１の場合、塩酸またはパラトルエンスルホン酸などの酸の存在下または非存在下で高温にて加熱する別の段階を行って、反応を完結させる必要がある場合がある。
【０２１０】
【化２１】
Figure 2004509840
【０２１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＡ′が式Ｉで定義の通りである一般式（３５）および（３６）のジヒドロピリジンは、図式８に記載の方法に従って製造することができる。Ｒが低級アルキルである一般式（１０）の３−アミノクロトネート、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（３２）の環状ジカルボニル（一部のジカルボニルの製造については、文献に記載されている（Ｎａｋａｇａｗａ， Ｓ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １３ （１９７９） ４７７； Ｄ′Ａｎｇｅｌｏ， Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２ （１９９１） ３０６３））を、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはトルエンなどの溶媒中で混合および加熱して、一般式（３３）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（３３）のジヒドロピリジンを、ＮＢＳ、三臭化ピリジニウムまたは同様の臭素化剤で、図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（３４）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（３４）のジヒドロピリジンを図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（３５）および（３６）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（３５）および（３６）の化合物の製造は、（３４）のクロロ類縁体を介して行うこともできる。
【０２１２】
【化２２】
Figure 2004509840
【０２１３】
Ｒ１、Ｒ２′、Ａおよびｎが式Ｉで定義の通りである一般式（４２）および（４３）のジヒドロピリジンは、図式９に記載の方法に従って製造することができる。アルドール反応を用いた一般式（３８）のカルボニル化合物の一般式（７）のアルデヒドとの縮合によって、一般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを得ることができる。その反応は好ましくは、最初にモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンなどの２級アミンで（３８）のエナミン誘導体を生成することで行う。次に、得られたエナミンを熱条件下で（７）で直接処理して、（３９）を生成する。一般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを、３−アミノクロトン酸メチルなどのＲが低級アルキルである一般式（１０）の３−アミノクロトネートで処理して、一般式（４０）のジヒドロピリジンを得ることができる。（４０）製造の別法を、（３９）、アセト酢酸メチルおよびアンモニアを用いて加熱しながら行うことができる。一般式（４０）のジヒドロピリジンを図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（４１）のブロモメチルジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（４１）のジヒドロピリジンを図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（４２）および（４３）のジヒドロピリジンを得ることもできる。
【０２１４】
【化２３】
Figure 2004509840
【０２１５】
Ｒ１、Ａ、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（４５）のジヒドロピリジンは、図式１０に記載の方法に従って製造することができる。図式９からの一般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを、加熱しながら一般式（８）の環状エナミノンで処理して、一般式（４５）のジヒドロピリジンを得ることができる。別法では、加熱しながら（３９）、アンモニアおよび一般式（１１）のジカルボニル化合物を用いて（４５）を得る。
【０２１６】
【化２４】
Figure 2004509840
【０２１７】
Ｒ１、Ａ、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（４６）のジヒドロピリジンは、図式１１に記載の方法に従って製造することができる。図式９からの一般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを、加熱しながら一般式（２６）の環状β−ケトスルホンおよび好適なアンモニア源（図式７参照）で処理して、一般式（４６）のジヒドロピリジンを製造することができる。
【０２１８】
【化２５】
Figure 2004509840
【０２１９】
Ｒ１、Ａ、Ａ′およびｎが式Ｉで定義の通りである一般式（４８）のジヒドロピリジンは図式１２に記載の方法に従って製造することができる。図式９からの一般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを、加熱しながら一般式（３２）のジカルボニル化合物およびアンモニアまたは好適なアンモニア源（図式７参照）で処理して、一般式（４８）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２２０】
【化２６】
Figure 2004509840
【０２２１】
ＡがＮＲ２であり、Ｒ２およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（４５）のジヒドロピリジンの別途製造方法を、図式１３に記載の方法に従って行うことができる。図式２からの一般式（１３）のジヒドロピリジンを還元して、一般式（４５）のジヒドロピリジンを得ることができる。好ましくはこの変換は、テトラフルオロホウ酸トリメチルもしくはトリエチルオキソニウムを用いた（１３）のイミノエーテルへの変換および水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって行うことができる。別法として、前記アミドをローソン試薬を用いてチオアミドに変換することができる。チオアミドの脱硫を、水素雰囲気下にラネーニッケルを用いて行うことができる。脱硫は、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルの付加とそれに続く水素化ホウ素による還元によって、スルホニウム化学種に変換することで行うこともできる。
【０２２２】
【化２７】
Figure 2004509840
【０２２３】
ＡがＮＲ２であり、Ｒ２およびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（４６）のジヒドロピリジンを製造する別法は、図式１４に記載の方法に従って行うことができる。図式６からの一般式（３０）のジヒドロピリジンを、図式１３に記載の方法に従って還元して、一般式（４６）のジヒドロピリジンを得ることができる。好ましくはその変換は、テトラフルオロホウ酸トリメチルまたはトリエチルオキソニウムによる（３０）のイミノエーテルへの変換および水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって行うことができる。
【０２２４】
【化２８】
Figure 2004509840
【０２２５】
Ｒ１およびＲ２が式Ｉで定義の通りである一般式（５３）のジヒドロピリジンは、図式１５に記載の方法に従って製造することができる。図式１からのジヒドロピリジン（１）をモノ臭素化して（５０）を得て、次に１８０℃で加熱して、ジヒドロピリジン（５１）を得ることができる。ジヒドロピリジン（５１）を臭素化して、ジヒドロピリジン（５２）を得ることができる。次に、ジヒドロピリジン（５２）を図式２に記載の方法に従って一般式（３）の１級アミンで処理して、一般式（５３）のジヒドロピリジンを得ることができる。別法として、ジヒドロピリジン（５０）を一般式（３）の１級アミンで処理してから、図式２に記載の方法に従って臭素化剤で処理し、そして加熱して一般式（５３）のジヒドロピリジンを得ることができるように、反応の順序を変えることができる。
【０２２６】
【化２９】
Figure 2004509840
【０２２７】
Ｒ１、ＡおよびＡ′が式Ｉで定義の通りである一般式（５５）のジヒドロピリジンは、図式１６に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１５）のジカルボニル化合物をアンモニアで処理し、次に加熱しながら一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（３２）のジカルボニル化合物で処理して、一般式（５５）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２２８】
【化３０】
Figure 2004509840
【０２２９】
Ｒ１、Ａおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（６２）のジヒドロピリジンは、図式１７に記載の方法に従って製造することができる。一般式（５８）のカルボニル化合物を、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンなどの２級アミンで処理して、エナミン（５９）を得ることができる。エナミン（５９）を、適切な有機溶媒中で一般式（７）のアルデヒドで処理して、一般式（６０）のスルフィドを得ることができる。そのスルフィドをメタクロロ過安息香酸などの酸化剤で酸化することで、一般式（６１）のスルホキシドを得て、それを次に、エチルアルコールもしくは同様のアルコール系溶媒、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式（１５）のジカルボニル化合物およびアンモニア、酢酸アンモニウムもしくは水酸化アンモニウムなどのアンモニア源で加熱しながら処理して、一般式（６２）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２３０】
【化３１】
Figure 2004509840
【０２３１】
Ｒ１、Ａおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（６５）のジヒドロピリジンは、図式１８に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１０）の３−アミノクロトネートを、エチルアルコールもしくはアルコール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、図式１７からの一般式（６１）のスルホキシドで処理することで、一般式（６４）の二環式ジヒドロピリジンスルホキシドを得ることができる。次に、一般式（６４）のジヒドロピリジンスルホキシドを図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（６５）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２３２】
【化３２】
Figure 2004509840
【０２３３】
Ｒ１、Ａ、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（７０）および（７１）のジヒドロピリジンは、図式１９に記載の方法に従って製造することができる。一般式（６７）のラセミ体のスルホンを、テトラヒドロフラン中でカリウムｔ−ブトキシド（１当量）で処理し、次に（＋）または（−）８−フェニルメンチルクロロホルメートで処理して、ジアステレオマーの８−フェニルメンチルカーバメート（６８）および（６９）の混合物を生成することができる。そのジアステレオマー（６８）および（６９）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離し、８−フェニルメントール部分をメタノール中ナトリウムメトキシドとの反応によって脱離させて、一般式（７０）および（７１）の単一のエナンチオマーを得ることができる。
【０２３４】
【化３３】
Figure 2004509840
【０２３５】
Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′およびＡが式Ｉで定義の通りである一般式（７７）および（７８）のジヒドロピリジンは、図式２０に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１０）の３−アミノクロトネートを、図式８に記載の方法に従って一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（７３）のアルキル置換シクロアルカンジオンで処理して、一般式（７４）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（７４）のジヒドロピリジンを、キラルクロマトグラフィーまたは図式５からの方法のいずれかを用いて、個々のエナンチオマー（７５）および（７６）に分離することができる。エナンチオマー（７５）および（７６）を、図式２に記載の方法に従って処理して、一般式（７７）および（７８）のエナンチオマーのジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２３６】
【化３４】
Figure 2004509840
【０２３７】
Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ａおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（８１）のジヒドロピリジンは、図式２１に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１５）のジカルボニル化合物を、エチルアルコールその他の同様のアルコール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（８０）のアルキル置換環状エナミノンで処理して、一般式（８１）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２３８】
【化３５】
Figure 2004509840
【０２３９】
Ｒ１、Ｒ４′、Ｒ５′、Ａおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（８１）のジヒドロピリジンの別途製造方法を、図式２２に記載のように用いることができる。一般式（８２）の複素環エナミンを、エチルアルコールその他の同様のアルコール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（８３）のアルキル置換環状ジオンで処理して、一般式（８１）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２４０】
【化３６】
Figure 2004509840
【０２４１】
Ｒ１、Ｒ６′、Ｒ７′、Ａおよびｎ′が式Ｉで定義の通りである一般式（８６）のジヒドロピリジンは、図式２３に記載の方法に従って製造することができる。一般式（８２）の複素環ジカルボニル化合物を、エチルアルコールその他の同様のアルコール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、一般式（７）のアルデヒドおよび一般式（８５）のアルキル置換環状エナミノンで処理して、一般式（８６）のジヒドロピリジンを得ることができる。
【０２４２】
【化３７】
Figure 2004509840
【０２４３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ２′が式Ｉで定義の通りである一般式（５３）および（４）のジヒドロピリジンの別途製造方法を、図式２４に記載のように用いることができる。一般式（８８）の２，４−ピロリジンジオン誘導体、一般式（７）のアルデヒドおよびＲが低級アルキルである一般式（１０）の３−アミノクロトネートを縮合させて、一般式（８９）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（８９）のジヒドロピリジンを、クロロホルムまたはメタノールなどの溶媒中、過臭化ピリジニウムブロミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどの好適な臭素化剤で処理して、一般式（９０）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（９０）のジヒドロピリジンを７０℃で加熱して、一般式（５３）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（９０）のジヒドロピリジンを一般式（９１）の１級アミンの存在下に加熱して、一般式（４）のジヒドロピリジンを得ることもできる。
【０２４４】
前記の図式に記載の方法を行う上で必要な原料の多くは商業的供給元から購入することができ、他のものは化学文献で公知である。そのような既知物質について、適切な文献は後述の記載にあるか、実施例の部にある。文献での記載がまだない原料については、以下の図式で一般法によって、その製造を説明する。
【０２４５】
【化３８】
Figure 2004509840
【０２４６】
ｎ′が１〜３の整数であり、Ｒ３′が存在しないか、アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基であることができる一般式（９４）のエナミンは、図式２５に示した一般法に従って製造することができる。この方法には、硫酸または塩酸その他の酸などの酸が触媒する、エタノールもしくはメタノールなどのアルコールと一般式（９２）の適切なシクロアルカンジオンの反応によって、Ｒがエチルもしくはメチルなどの低級アルキルである一般式（９３）の中間体エノールエーテルを形成する必要がある。エノールエーテル（９３）は、代表的にはメタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中でのアンモニアとの反応によって、一般式（９４）のエナミンに変換することができる。この方法は、３−アミノ−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンおよび３−アミノ−６，６−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造には好ましい。
【０２４７】
【化３９】
Figure 2004509840
【０２４８】
図式２６に示したように、ｎ′が１〜３の整数であり、Ｒ３′が存在しないか、アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基であることができる一般式（９７）のエナミンは、図式２５に記載の手順と非常に類似した手順によって製造することができ、その方法においては、一般式（９５）のカルボニル化合物を、Ｒが低級アルキルである一般式（９６）の中間体エノールエーテルに変換し、次にエナミン（９７）に変換することができる。
【０２４９】
前記および下記の図式に記載の方法を行う上で必要な原料のアリールおよびヘテロアリールアルデヒドの多くは商業的供給元から購入することができ、他のものは化学文献で公知である。アリールおよびヘテロアリールアルデヒドの製造に関する適切な文献は、後述の記載にあるか、実施例の部にある。文献での記載がまだない原料については、以下の図式で一般法によって、その製造を説明する。
【０２５０】
多くの好ましい本発明の化合物を合成するのに使用されるアルデヒドの製造については、次の参考文献（Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ Ｖ （１９７３）， １１７； Ｎｗａｕｋｗａ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９８２）， ２３，３１３１； Ｂａｄｄｅｒ， Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９７６）， ５３，１０５３； Ｋｈａｎｎａ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ４０，１６３４； Ｒｉｎｋｅｓ， Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ Ｂａｓ （１９４５）， ６４，２０５； ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｅ， Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ （１９２６）， ４５，６８７； Ｗｉｄｍａｎ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１８８２）， １５，１６７； Ｈｏｄｇｓｏｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９２７）， ２４２５； Ｃｌａｒｋ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． （１９９０）， ５０，４１１； Ｈｏｄｇｓｏｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９２９）， １６３５ ； Ｄｕｆｆ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５１）， １５１２； Ｃｒａｗｆｏｒｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５６）， ２１５５； Ｔａｎｏｕｃｈｉ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８１）， ２４，１１４９； Ｂｅｒｇｍａｎｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５９）， ８１，５６４１ ； Ｏｔｈｅｒ： Ｅｉｓｔｅｒｔ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９６４）， ９７９ １４７０； Ｓｅｋｉｋａｗａ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． （１９５９）， ３２， ５５１）に記載されている。
【０２５１】
【化４０】
Figure 2004509840
【０２５２】
Ｒ１０がアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１２がニトロ、ハロおよびアルキルカルボニルから選択される一般式（１００）のメタ、パラ−ジ置換アルデヒドは、図式２７に記載の方法に従って製造することができる。一般式（９９）のパラ置換アルデヒドあるいはＲがアルキルから選択されるか、それらが結合している酸素原子と一体となって５員環もしくは６員環（１，３−ジオキソランが好ましい）を形成している一般式（１０１）の相当するアセタール保護アルデヒドを求電子芳香族置換反応の条件下に曝露して、一般式（１００）のアルデヒドまたは一般式（１０２）の保護アルデヒドを得ることができる。一般式（１０１）および（１０２）の化合物に好ましい保護基には、ジメチルもしくはジエチルアセタールまたは１，３−ジオキソランなどがある。有機化学の当業者には公知の方法を用いて、これらの保護基を最初に導入して最後に脱離させることで、一般式（１００）の置換アルデヒドを得ることができる。
【０２５３】
【化４１】
Figure 2004509840
【０２５４】
Ｒ１０がアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１２がニトロ、ハロおよびアルキルカルボニルから選択される一般式（１０６）のアルデヒドは、図式２８に記載の方法によって製造することができる。ライマー−ティーマン反応として知られる水酸化ナトリウムなどの塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンなどの試薬との反応によって、メタン置換フェノール（１０４）をパラ置換サリチルアルデヒド（１０５）に変換する。別の組み合わせの反応条件には、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドとの反応が関与する（Ａｌｄｒｅｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９９４）， １８２３）。アルデヒド（１０５）について求電子芳香族置換反応を行って、一般式（１０６）のメタ、パラジ置換サリチルアルデヒドを得ることができる。
【０２５５】
【化４２】
Figure 2004509840
【０２５６】
Ｒ１０がアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１２がニトロ、ハロおよびアルキルカルボニルから選択される一般式（１０６）のメタ、パラジ置換サリチルアルデヒドの別途製造方法を、図式２９に記載のように用いることができる。一般式（１０７）のメタ、パラジ置換フェノールを、ライマー−ティーマン反応として知られる水酸化ナトリウムなどの塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンなどの試薬と反応させることによって、一般式（１０６）のジ置換サリチルアルデヒドを得ることができる。別の組み合わせの反応条件には、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドとの反応が関与する（Ａｌｄｒｅｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９９４）， １８２３）。
【０２５７】
【化４３】
Figure 2004509840
【０２５８】
Ｒ１２がアルキル、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１０がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニルおよびホルミルから選択される一般式（１００）のベンズアルデヒドの別途製造方法を図式３０に記載してある。Ｒがアルキルから選択されるか、それらが結合している酸素原子と一体となって５員環もしくは６員環（１，３−ジオキソランが好ましい）を形成している一般式（１０８）の保護ベンズアルデヒドを、臭化物の中間体であるリチウム誘導体またはマグネシウム誘導体に変換し、次にアルデヒド、ジアルキルジスルフィド、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アルキルその他の求電子剤などの適切な求電子剤と反応させることで一般式（１０２）の３，４−ジ置換ベンズアルデヒドに変換して、次にアセタールの脱保護によって、一般式（１００）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０２５９】
【化４４】
Figure 2004509840
【０２６０】
Ｒ１０がアルキル、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびホルミルから選択される一般式（１００）のベンズアルデヒドの別途製造方法を、図式３１に記載のように用いることができる。Ｒがアルキルから選択されるか、それらが結合している酸素原子と一体となって５員環もしくは６員環（１，３−ジオキソランが好ましい）を形成している一般式（１１０）の保護ベンズアルデヒドを、図式３０に記載の方法に従って処理して、一般式（１００）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０２６１】
【化４５】
Figure 2004509840
【０２６２】
Ｒ１０が水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１３が水素、アルキル、アリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、好ましいハロアルキル基がジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびブロモジフルオロメチルから選択される一般式（１１３）のベンズアルデヒドは、図式３２に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１１２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基存在下に、臭化ベンジル、ヨウ化メチル、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモジフルオロメタンなどの好適なアルキル化試薬で処理して、一般式（１１３）のベンズアルデヒドを得ることができる。一般式（１１２）の有用な３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成については文献に記載されている（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９２３）， ２８２０； Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． （１９８６）， ２９，１９８２； Ｍｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ． （１９６３）， ９４， １２６２ ； Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （１８９７）， ２９４，３８１； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９９０）， ３１５； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９９０）， ５４９５； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９８１）， ２６７７）。
【０２６３】
【化４６】
Figure 2004509840
【０２６４】
Ｒ１２が水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ１Ｚ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１３が水素、アルキル、アリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、好ましいハロアルキル基がジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびブロモジフルオロメチルから選択される一般式（１１５）のベンズアルデヒドは、図式３３に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１１４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基存在下に、臭化ベンジル、ヨウ化メチル、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモジフルオロメタンなどの好適なアルキル化試薬で処理して、一般式（１１５）のベンズアルデヒドを得ることができる。一般式（１１４）の有用な４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成は、文献に記載されている（Ａｎｇｙａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５０）， ２１４１ ； Ｇｉｎｓｂｕｒｇ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５１）， ７３，７０２； Ｃｌａｉｓｅｎ， Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （１９１３）， ４０１，１０７； Ｎａｇａｏ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９８０）， ２１，４９３１； Ｆｅｒｇｕｓｏｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５０）， ７２，４３２４； Ｂａｒｎｅｓ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９５０）， ２８２４； Ｖｉｌｌａｇｏｍｅｚ−Ｉｂａｒｒａ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９５）， ５１，９２８５； Ｋｏｍｉｙａｍａ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８３）， １０５，２０１８； ＤＥ ８７２５５ ； Ｈｏｄｇｓｏｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９２９）， ４６９； Ｈｏｄｇｓｏｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９２９）， １６４１）。
【０２６５】
【化４７】
Figure 2004509840
【０２６６】
Ｒ１０が水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される一般式（１００）のベンズアルデヒドの３位への置換基導入の別法を、図式３４に記載のように用いることができる。サンドマイヤー反応としても知られるこの方法には、亜硝酸ナトリウムによる一般式（１１６）の３−アミノベンズアルデヒドの中間体ジアゾニウム塩への変換が関与する。得られたジアゾニウム塩を、臭素源もしくはヨウ素源で処理して、臭化物またはヨウ化物を得ることができる。この変換を行うためのサンドマイヤー反応および条件は、有機化学の当業者には公知である。このようにして導入可能な種類のＲ１２置換基には、シアノ、水酸基またはハロなどがある。この変換を良好に行うため、一定の環境においては、保護アルデヒドでサンドマイヤー反応を行うことが有利な場合がある。得られるヨウ化物または臭化物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下に不飽和ハライド、ボロン酸またはスズ試薬で処理して、一般式（１００）のベンズアルデヒドを得ることができる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下に、ジアゾニウム塩を不飽和ハライド、ボロン酸またはスズ試薬で直接処理して、一般式（１００）のベンズアルデヒドを得ることもできる。
【０２６７】
【化４８】
Figure 2004509840
【０２６８】
Ｒ１２が水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択される一般式（１００）のベンズアルデヒドの４位に置換基を導入する別法を、図式３５に記載のように用いることができる。サンドマイヤー反応としても知られるこの方法には、亜硝酸ナトリウムによる一般式（１１７）の４−アミノベンズアルデヒドの中間体ジアゾニウム塩への変換と、次に図式３４に示したものと同様のジアゾニウム塩の処理が関与する。このようにして導入可能な種類のＲ１０置換基には、シアノ、水酸基またはハロなどがある。この変換を行うためのサンドマイヤー反応および条件は、有機化学の当業者には公知である。この変換を良好に行うため、一定の環境においては、保護アルデヒドでサンドマイヤー反応を行うことが有利な場合がある。
【０２６９】
【化４９】
Figure 2004509840
【０２７０】
４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドは、図式３６に記載の方法に従って製造することができる。市販の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの有機化学の当業者に公知の好適なＮ−保護基によってアミノ基で保護することができる。次に、臭化物をリチウム誘導体またはマグネシウム誘導体に変換し、ジメチルホルムアミドと直接反応させて、４−アミノ保護−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド誘導体を得ることができる。Ｎ−保護基の脱離とそれに続く図式３５のサンドマイヤー法によるアミンの臭化物もしくは塩化物への変換によって、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得る。
【０２７１】
【化５０】
Figure 2004509840
【０２７２】
Ｘがシアノ、ニトロおよびハロから選択される一般式（１１９）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドは、図式３７の方法に従って製造することができる。最初に、硝酸と硫酸などの文献で公知の好適な条件を用いて、４−トリフルオロメチル安息香酸をニトロ化し、カルボン酸基をボランで還元して、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを得る。このベンジルアルコールから、二酸化マンガンなどの代表的な試薬を用いる酸化によって、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得ることができる。ニトロベンジルアルコールのアニリンへの還元を、その変換を行うための多くの各種条件（好ましい方法はパラジウム触媒での水素化である）のいずれかを用いて行うことができる。得られたアニリンを、図式３４に記載のサンドマイヤー反応を用いて、ハロまたはシアノ置換基に変換することができる。一般式（１１８）のベンジルアルコールを、二酸化マンガンまたはスウェルン条件などの当業者には公知の条件を用いて酸化して、一般式（１１９）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０２７３】
本発明の化合物におけるＲ１のある種の芳香環置換基に関しては、アルデヒドを本発明の中核構造に組み込んだ後に、芳香環置換の変換を行うことが好ましい。本発明の化合物それ自体を、本発明の他の異なった化合物にさらに変換することが可能である。これらの変換には、シュティル、スズキおよびヘックのカップリング反応が関与し、それらはいずれも有機化学の当業者においては公知である。以下に、本発明の化合物の本発明の他の化合物へのそのような変換の代表的な方法をいくつか示してある。
【０２７４】
【化５１】
Figure 2004509840
【０２７５】
Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りであり、Ｒ３′が水素またはアルキルから独立に選択される１または２個の置換基であり、Ｒ１０が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシおよびアルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１１が水素、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択され、Ｒ１２がアルキル、ビニル、アリール、ヘテロアリール、シアノなどから選択される一般式（１２１）のジヒドロピリジンは、図式３８に記載の方法に従って製造することができる。Ｘが臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される一般式（１２０）の化合物を、標準的な手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護する。芳香族臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、パラジウム触媒存在下に、好適なスズ、ボロン酸または不飽和ハライド試薬で処理してカップリング反応を行って、一般式（１２１）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換の条件は、Ｂｏｃ保護基の脱離をも行うものである。
【０２７６】
【化５２】
Figure 2004509840
【０２７７】
Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りであり、Ｒ３′が水素またはアルキルから独立に選択される１または２個の置換基であり、Ｒ１２が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１１が水素、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択され、Ｒ１０がアルキル、ビニル、アリール、ヘテロアリール、シアノなどから選択される一般式（１２３）のジヒドロピリジンは、図式３９に記載の方法に従って製造することができる。Ｘが臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される一般式（１２２）のジヒドロピリジンを、標準的な手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護する。芳香族臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、パラジウム触媒存在下に、好適なスズ、ボロン酸または不飽和ハライド試薬で処理してカップリング反応を行って、一般式（１２３）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換の条件は、Ｂｏｃ保護基の脱離をも行うものである。
【０２７８】
【化５３】
Figure 2004509840
【０２７９】
Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りであり、Ｒ３′が水素またはアルキルから独立に選択される１または２個の置換基であり、Ｒ１０が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１１が水素、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択される一般式（１２６）のジヒドロピリジンは、図式４０に記載の方法に従って製造することができる。Ｘが臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される一般式（１２５）のジヒドロピリジンを、標準的な手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護する。芳香族臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、パラジウム触媒存在下に、好適なハロ亜鉛試薬で処理してカップリング反応を行って、一般式（１２６）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換の条件は、Ｂｏｃ保護基の脱離をも行うものである。このようにして導入することができる種類のメタ置換基には、トリハロプロペニル基、より具体的にはトリフルオロプロペニル基などがある。
【０２８０】
【化５４】
Figure 2004509840
【０２８１】
Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎおよびｎ′が式Ｉで定義の通りであり、Ｒ３′が水素またはアルキルから独立に選択される１または２個の置換基であり、Ｒ１０が水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され、Ｒ１１が水素、水酸基、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択される一般式（１２８）のジヒドロピリジンは、図式４１に記載の方法に従って製造することができる。Ｘが臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される一般式（１２７）のジヒドロピリジンを、標準的な手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護する。芳香族臭化物、ヨウ化物またはトリフレートを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、パラジウム触媒存在下に、好適なハロ亜鉛試薬で処理してカップリング反応を行って、一般式（１２８）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換の条件は、Ｂｏｃ保護基の脱離をも行うものである。このようにして導入することができる種類のパラ置換基には、トリハロプロペニル基、より具体的にはトリフルオロプロペニル基などがある。
【０２８２】
以下の方法は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を説明するためのものであり、それに限定を加えるものではない。さらに、引用は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２８３】
実施例１
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
【０２８４】
実施例１Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（６．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（７．８１ｇ、６０ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１５ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を、加熱還流しながら、２日間かけて２回の濃水酸化アンモニウム（６．２ｍＬ）で処理した。得られた反応液を放冷して室温とした。溶媒を留去し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物１１．３ｇを明黄色固体として得た。
【０２８５】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｔ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８６】
実施例１Ｂ
２，６−ビス−（ブロモメチル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル ）−１，４ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル
実施例１Ａからの生成物（１．２７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（６０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（１．０６８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応液を水に投入し、得られた沈殿を回収した。沈殿をアセトン／ヘキサンから結晶化させて、標題化合物６８５ｍｇを黄色固体として得た。
【０２８７】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ、６Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ＡＢｑｕ、４Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１Ｃ
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
実施例１Ｂからの生成物（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、室温で２日間にわたり高圧管中で、液体アンモニア（２５ｍＬ）のエチルアルコール（２５ｍＬ）溶液で処理した。溶媒を留去し、得られた固体を熱エチルアルコール／酢酸エチルで磨砕した。その固体を水で洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物２６ｍｇを黄色固体として得た。
【０２８９】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｑ、４Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３６２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ２Ｈ６Ｏ：Ｃ、４８．９５；Ｈ、３．７５；Ｎ、１０．７０；実測値：Ｃ、４８．６４；Ｈ、３．９６；Ｎ、１０．３３。
【０２９０】
実施例２
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
実施例１Ｂからの生成物（０．８１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２．０Ｍメチルアミン／メチルアルコール（７．０ｍＬ）で３時間処理した。反応混合物を濃縮し、得られた白色沈殿をジエチルエーテル／塩化メチレン／メチルアルコールで磨砕した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標題化合物１８３ｍｇを得た。
【０２９１】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８０（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｑ、４Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３９０（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５１．４７；Ｈ、３．９４；Ｎ、１０．５９．実測値：Ｃ、５１．１３；Ｈ、４．１９；Ｎ、１０．３６。
【０２９２】
実施例３
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
【０２９３】
実施例３Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．０４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（２．０９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および３−アミノシクロペント−２−エンオン（１．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、メチルアルコール中６５℃で５日間加熱した。反応液を放冷して室温とし、白色沈殿を回収し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥して、標題化合物２．２９ｇを得た。濾液のフラッシュクロマトグラフィー（５％メチルアルコール／塩化メチレン）によって、追加の標題化合物１．４６ｇを得た。
【０２９４】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５３．７０；Ｈ、３．９８；Ｎ、３．６８；実測値：Ｃ、５３．５７；Ｈ、３．９１；Ｎ、３．４８。
【０２９５】
実施例３Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（ブロモメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
実施例３Ａからの生成物（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（８９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。溶媒を留去し、粗フラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物１．１９ｇを得た。
【０２９６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２９７】
実施例３Ｃ
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４］ピリジン−１，７−ジオン
実施例３Ｂからの生成物（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１．５ｍＬ）溶液を２Ｍメチルアミン／メチルアルコール（１ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗フラッシュクロマトグラフィーを行った（１０％メチルアルコール／塩化メチレン）。生成物をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物５１．６ｍｇを白色粉末として得た。
【０２９８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５４．１３；Ｈ、３．７４；Ｎ、７．４３．実測値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、３．９４；Ｎ、７．３４。
【０２９９】
実施例４
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
実施例３Ｂからの生成物（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２ｍＬ）溶液を２Ｍエチルアミン／メチルアルコール（２．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗フラッシュクロマトグラフィー（７．５％メチルアルコール／塩化メチレン）を行って、標題化合物１００ｍｇを褐色固体として得た。
【０３００】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｔ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３８９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５５．２６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．１６；実測値：Ｃ、５４．９２；Ｈ、４．１６；Ｎ、６．９９。
【０３０１】
実施例５
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例１Ｂからの生成物（９０ｍｇ）を、１８０℃の油浴で１時間加熱し、放冷して室温とした。残留物をアセトンで磨砕し、固体を回収し、アセトンで洗浄し、乾燥して標題化合物３２ｍｇを明黄色固体として得た。
【０３０２】
融点＞２６０℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６４（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦＮＯ４：Ｃ、４９．２１；Ｈ、２．４８；Ｎ、３．８３；実測値：Ｃ、４９．２３；Ｈ、２．６１；Ｎ、３．６９。
【０３０３】
実施例６
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
実施例３Ｂからの生成物（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１８０℃の油浴で１時間加熱し、放冷して室温とした。残留物をアセトンで磨砕し、固体を回収し、アセトンで洗浄し、乾燥して標題化合物３０ｍｇを橙赤色固体として得た。
【０３０４】
融点＞２６０℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、５１．９１；Ｈ、２．９７；Ｎ、３．７７；実測値：Ｃ、５２．２５；Ｈ、３．１２；Ｎ、３．８１。
【０３０５】
実施例７
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
実施例３Ｂからの生成物（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、室温で終夜２−メトキシエチルアミン（４８８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を留去し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った（１０％メタノール／塩化メチレン）。生成物をエーテルで磨砕し、回収し、乾燥して標題化合物９３ｍｇを黄色固体として得た。
【０３０６】
融点１００℃（分解）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（ｔ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．７１；Ｈ、４．３７；Ｎ、６．５９；実測値：Ｃ、５３．２９；Ｈ、４．５９；Ｎ、６．２７。
【０３０７】
実施例８
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
【０３０８】
実施例８Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸メチル（１．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサンジオン（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール中で２時間加熱還流し、放冷して室温とした。沈殿を回収し、乾燥して標題化合物４．８９ｇを得た。
【０３０９】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８〜２．１（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例８Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル
実施例８Ａからの生成物（３．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）およびピリジン（０．９７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液を、−１０℃にて９０％三臭化ピリジニウム（４．２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３．５時間撹拌し、水に投入して反応停止し、クロロホルムで抽出した（３回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を留去して標題化合物５．５ｇを黄色泡状物として得た。
【０３１１】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８０〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３１２】
実施例８Ｃ
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例８Ｂからの生成物（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を２．０Ｍメチルアミンのメタノール（０．７５ｍＬ）溶液で処理し、終夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）による粗精製を行って、標題化合物４１ｍｇを白色固体として得た。
【０３１３】
融点＞２６０℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８９（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５５．２６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．１６；実測値：Ｃ、５４．９７；Ｈ、４．１５；Ｎ、６．９０。
【０３１４】
実施例９
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例８Ｂからの生成物（０．３５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を２．０Ｍエチルアミンのメタノール（２．３５ｍＬ）溶液で処理し、終夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって粗精製を行った。生成物をエーテル／メタノール／塩化メチレンで磨砕して、標題化合物１３８ｍｇを白色固体として得た。
【０３１５】
融点：２４１〜２４７℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（ｔ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、２Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４０３（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５６：３１；Ｈ、４．４８；Ｎ、６．９１；実測値：Ｃ、５５．９５；Ｈ、４．４４；Ｎ、６．８４。
【０３１６】
実施例１０
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
実施例８Ｂからの生成物（１００ｍｇ）を油浴で１８０℃にて１時間加熱し、放冷して室温とした。残留物をアセトンで磨砕し、回収し、アセトンで洗浄し、乾燥して標題化合物４０ｍｇをピンク固体として得た。
【０３１７】
融点＞２６０℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７６（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５３．９９；Ｈ、３．４６；Ｎ、３．７０；実測値：Ｃ、５３．９１；Ｈ、３．４６；Ｎ、３．５８。
【０３１８】
実施例１１
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例８Ｂからの生成物（０．４０ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を、室温で２０時間にわたり高圧管中にてアンモニア（３５ｍＬ）で処理した。溶媒を留去し、沈殿を回収し、１０％メタノール／塩化メチレン、水で洗浄し、９０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物９３ｍｇを灰色粉末として得た。
【０３１９】
融点＞２６０℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．６２；Ｈ、３．９５；Ｎ、７．２２；実測値：Ｃ、５２．２９；Ｈ、３．７６；Ｎ、７．３８。
【０３２０】
実施例１２
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−モルホリニル ）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩
メチルアミンに代えて２−（４−モルホリノ）エチルアミンを用い、実施例３Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た。遊離アミン（８０ｍｇ）をメチルアルコールに溶かし、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液、１０当量）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分除去後、残留物をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物（８２ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０３２１】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４７４（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０〜４．０（ｍ、８Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ３・０．６５ＣＨ２Ｃｌ２・２．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４４．３８；Ｈ、４．９８；Ｎ、６．８５；Ｃｌ、１３．３２；実測値：Ｃ、４４．０１；Ｈ、５．０４；Ｎ、７．０２；Ｃｌ、１３．５７。
【０３２２】
実施例１３
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩
メチルアミンに代えて２−ジメチルアミノエチルアミンを用い、実施例３Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た。遊離アミンをメチルアルコールに溶かし、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液、１０当量）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をジエチルエーテルで磨砕し、標題化合物（７５ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４３２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．４８〜（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２・１．８Ｈ２Ｏ：Ｃ、４６．６４；Ｈ、５．０４；Ｎ、８．０８；Ｃｌ、１０：０９；実測値：Ｃ、４６．２６；Ｈ、５．２１；Ｎ、７．７４；Ｃｌ、９．８８。
【０３２４】
実施例１４
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
メチルアミンに代えて２−メトキシエチルアミンを用い、実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３２５】
融点２０６〜２０８℃；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４３３（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＦＮ２Ｏ３：Ｃ、５５．１９；Ｈ、４．６３；Ｎ、６．４４；実測値：Ｃ、５４．８６；Ｈ、４．４４；Ｎ、６．０６。
【０３２６】
実施例１５
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３ ，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
【０３２７】
実施例１５Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸
三塩化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、２００ｍＬ）を、氷浴で冷却した実施例８Ａからの生成物（１９．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、氷水１０００ｍＬおよび酢酸エチル７５０ｍＬで希釈した。酢酸エチルを加えた後、微細固体が生成し、それを回収し、追加の酢酸エチルで洗浄し、９０℃で真空乾燥して、標題化合物（１６．９ｇ、８９％）を白色粉末として得た。
【０３２８】
融点２２５〜２２８℃；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５３．７０；Ｈ、３．９８；Ｎ、３．６８；実測値：Ｃ、５３．４３；Ｈ、３．９２；Ｎ、３．５６。
【０３２９】
実施例１５Ｂ
（２Ｒ）−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリニル］カルボニル｝オキシ）（フェニル）エタン酸
実施例１５Ａの化合物（１６．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の溶液に−１０℃で、塩化チオニル（５．２９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌した。（Ｒ）−マンデル酸（６．７７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間−１０℃に維持し、室温で１時間維持してから、それを酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：２）および水で反応停止した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮して、粗ジアステレオマー混合物（２０ｇ）を得た。標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メチルアルコール：塩化メチレン：酢酸、１０：９０：０．５）後に、極性が高い方のジアステレオマーとして、黄色固体として単離した。
【０３３０】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ５１２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＦＮＯ５：Ｃ、５８．３８；Ｈ、４．１２；Ｎ、２．７２；実測値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、４．４７；Ｎ、２．３３。
【０３３１】
実施例１５Ｃ
（４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチル
実施例１５Ｂからの生成物（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（５０ｍＬ）に溶かした。金属ナトリウム（０．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流した。濃縮後、残留物を塩酸（２Ｍ）で処理してｐＨ７とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。放冷後、混合物を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を白色泡状固体（１５３ｍｇ、８４％）として得た。
【０３３２】
実施例１５Ｄ
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１５Ｃからの生成物を実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０３３３】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３８９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２・０．４ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、５１．９７；Ｈ、３．９８；Ｎ、６．５９；実測値：Ｃ、５１．９５；Ｈ、３．８９；Ｎ、６．６０。
【０３３４】
実施例１６
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン
実施例１５Ｃからの生成物を、実施例１０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を褐色固体として得た。
【０３３５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３７６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５３．９９；Ｈ、３．４６；Ｎ、３．７０；実測値：Ｃ、５４．１０；Ｈ、３．６９；Ｎ、３．８８。
【０３３６】
実施例１７
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１５Ｃからの生成物を実施例１１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色粉末として得た。
【０３３７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）−、４１１（Ｍ＋Ｃｌ−）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．８７；Ｈ、３．９１；Ｎ、７．２５；実測値：Ｃ、５２．８７；Ｈ、３．８０；Ｎ、７．２１。
【０３３８】
実施例１８
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０３３９】
実施例１８Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸
三塩化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、２００ｍＬ）を、氷浴で冷却した実施例８Ａからの生成物（１９．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、氷水１０００ｍＬおよび酢酸エチル７５０ｍＬで希釈した。酢酸エチルを加えた後、微細な固体が生成し、それを回収し、追加の酢酸エチルで洗浄し、９０℃で真空乾燥して、標題化合物（１６．９ｇ、８９％）を白色粉末として得た。
【０３４０】
融点２２５〜２２８℃；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５３．７０；Ｈ、３．９８；Ｎ、３．６８；実測値：Ｃ、５３．４３；Ｈ、３．９２；Ｎ、３．５６。
【０３４１】
実施例１８Ｂ
（２Ｒ）−（｛４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリニル］カルボニル｝オキシ）（フェニル）エタン酸
実施例１８Ａからの生成物（１６．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液を−１０℃とし、それに塩化チオニル（５．２９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌した。（Ｒ）−マンデル酸（６．７７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃でさらに２時間維持し、室温で１時間維持してから、それを酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：２）および水で反応停止した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮して、粗ジアステレオマー混合物（２０ｇ）を得た。標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メチルアルコール：塩化メチレン：酢酸、１０：９０：０．５）後に黄色固体として、極性の小さい方のジアステレオマーとして単離した。
【０３４２】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ５１２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＦＮＯ５・０．２Ｃ７Ｈ８：Ｃ、５９．５２；Ｈ、４．２８；Ｎ、２．６３；実測値：Ｃ、５９．９０；Ｈ、４．５７；Ｎ、２．３５。
【０３４３】
実施例１８Ｃ
（４Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチル
実施例１８Ｂからの生成物（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（５０ｍＬ）に溶かした。金属ナトリウム（０．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流させた。濃縮後、残留物を塩酸（２Ｍ）で処理してｐＨ７とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。放冷後、混合物を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色泡状固体（１５３ｍｇ、８４％）として得た。絶対立体化学を、Ｘ線結晶分析によって決定した。
【０３４４】
実施例１８Ｄ
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
実施例１８Ｃからの生成物を実施例１０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を明ピンク粉末として得た。
【０３４５】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．４８；Ｈ、３．５４；Ｎ、３．６７；実測値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、３．９２；Ｎ、３．４６。
【０３４６】
実施例１９
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１８Ｃからの生成物を実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３４７】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３８９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５５．２６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．１６；実測値：Ｃ、５４．９９；Ｈ、４．０８；Ｎ、７．０３。
【０３４８】
実施例２０
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１８Ｃからの生成物を実施例１１に記載の方法に従って処理して、標題化合物をベージュ固体として得た。
【０３４９】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２・０．４ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、５０．８３；Ｈ、３．６３；Ｎ、６．８１；実測値：Ｃ、５０．６７；Ｈ、３．８０；Ｎ、６．７５。
【０３５０】
実施例２１
９−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−シアノベンズアルデヒドを用い、実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３５１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ、６９．３３；Ｈ、５．２７；Ｎ、１２．７７；実測値：Ｃ、６８．８７；Ｈ、５．７１；Ｎ、１２．４２。
【０３５２】
実施例２２
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−７−オン−１，１−ジオキシド
【０３５３】
実施例２２Ａ
７−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および文献（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， ｖ． ２７ ｐｐ． １４５３ （１９９０））記載の方法に従って製造したテトラヒドロチオフェン−３−オキソ−１，１−ジオキシドをメチルアルコール（３０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を封管中６５℃で終夜撹拌した。生成した白色沈殿（ヘミアセタール中間体）を濾過し、アセトンで洗浄した。その中間体を再度メチルアルコールに懸濁させ、塩酸（１Ｍのジエチルエーテル溶液、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間還流した。濃縮後、白色残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過して、標題化合物（２．８８ｇ、７２％）を白色固体として得た。
【０３５４】
融点２３２〜２３４℃；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４１６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４Ｓ：Ｃ、４６．１７；Ｈ、３．６３；Ｎ、３．３６；実測値：Ｃ、４６．１３；Ｈ、３．７８；Ｎ；３．２７。
【０３５５】
実施例２２Ｂ
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−７−オン１，１−ジオキシド
実施例２２Ａからの生成物（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶かし、−１０℃で三臭化ピリジニウム（５８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、２時間撹拌した。メチルアミン（２．０Ｍのメチルアルコール溶液、１．４ｍＬ）を反応混合物に加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７．５％メチルアルコール−塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（２６ｍｇ、２５％）を明黄色粉末として得た。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４１１（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０３５７】
実施例２３
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩およびエチルマロニルクロライドから文献（Ｌｏｗｅ， Ｇ． ａｎｄ Ｙｅｕｎｇ， Ｈ． Ｗ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ， （１９７３） ２９０７−２９１０）に記載の方法と同様の手順を用いて製造したピペリジン−２，４−ジオン（１ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）および３−アミノ−２−シクロペンテン−１−オン（１ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）をエチルアルコール（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を封管中で４８時間にわたり８０℃で加熱した。生成した沈殿を濾取し、冷エチルアルコールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（１２２ｍｇ、３２％）を得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．４０〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ＦＢｒ：Ｃ、５４．１３；Ｈ、３．７４；Ｎ、７．４３；実測値：Ｃ、５３．９１；Ｈ、３．８２；Ｎ、７．４２。
【０３５９】
実施例２４
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）、ピペリジン−２，４−ジオン（１ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）および３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オン（１ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）をエチルアルコール（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を封管中、５０℃で７２時間にわたって加熱した。生成した沈殿を濾取し、冷エチルアルコールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（２１８ｍｇ、５６％）を得た。
【０３６０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１３〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ＦＢｒ：Ｃ、５５．２６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．１６；実測値：Ｃ、５５．０６；Ｈ、４．３２；Ｎ、７．１４。
【０３６１】
実施例２５
（９Ｓ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０３６２】
実施例２５Ａ
（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール
３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を０℃にて１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（５０ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌し、追加の１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体１３０ｍＬで処理し、１０時間撹拌し、メタノールを加えることで反応停止し、室温で３時間撹拌し、濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液／塩化メチレン間で分配した。塩化メチレン層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘキサン１：１）、標題化合物７．０ｇを得た。
【０３６３】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）。
【０３６４】
実施例２５Ｂ
（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノール
実施例２５Ａからの生成物（７．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を０℃で、温度を１０℃以下に維持するような速度で、濃硫酸（３０ｍＬ）をゆっくり加え、亜硝酸ナトリウムの水溶液（３．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液をヨウ化カリウム（８．１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）に加え、６０℃で２時間加熱し、冷却し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、１Ｍチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、１０％塩酸で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン７：３）によって精製して、標題化合物６．４ｇを得た。
【０３６５】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９（ｔ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３６６】
実施例２５Ｃ
４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド
実施例２５Ｂからの生成物（６．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液を二酸化マンガン（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌し、追加の二酸化マンガン（２．２５ｇ）で処理し、終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４）によって精製して、標題化合物１．９ｇを得た。
【０３６７】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０３６８】
実施例２５Ｄ
（９Ｓ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドを用い、実施例１８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０３６９】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４２４（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＦＩＮＯ３：Ｃ、４８．０２；Ｈ、３．０８；Ｎ、３．２９；実測値：Ｃ、４７．８６；Ｈ、３．３５；Ｎ、３．２２。
【０３７０】
実施例２６
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）およびピペリジン−２，４−ジオン（２ｍｍｏｌ、２２６ｍｇ）のエチルアルコール（５ｍＬ）中混合物をアンモニア（２Ｍのエチルアルコール溶液、１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を７０℃の封管中で４８時間加熱した。生成した沈殿を濾取し、冷エチルアルコールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（１５０ｍｇ、３８％）を得た。
【０３７１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＦＢｒ：Ｃ、５２．０６；Ｈ、３．８５；Ｎ、１０．７１；実測値：Ｃ、５２．０９；Ｈ、４．１１；Ｎ、１０．３６。
【０３７２】
実施例２７
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
【０３７３】
実施例２７Ａ
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル１，１−ジオキシド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および文献（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９０）， ２７，１４５３）記載の方法に従って製造したテトラヒドロチオピラン−３−オン−１，１−ジオキシド（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を６５℃の封管中で終夜撹拌した。生成した沈殿を回収し、アセトンで洗浄して、所望の生成物（３．１１ｇ、７２％）を白色粉末として得た。
【０３７４】
融点２５５℃；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４３０（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦＮＯ４Ｓ：Ｃ、４７．４５；Ｈ、３．９８；Ｎ、３．２６；実測値：Ｃ、４７．４０；Ｈ、４．１１；Ｎ、３．２１。
【０３７５】
実施例２７Ｂ
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
実施例２７Ａからの生成物（１０７：５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却して−１０℃とし、三臭化ピリジニウム（９８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１時間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を塩酸（１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（３ｍＬで３回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、白色泡状固体を得た。その固体をメチルアルコール（２ｍＬ）に溶かし、メチルアミン（２Ｍのメチルアルコール溶液、１．２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メチルアルコール−塩化メチレン）を行って、標題化合物（４９ｍｇ、４６％）を明黄色粉末として得た。
【０３７６】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４２５（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｑ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ３Ｓ：Ｃ、４７．７９；Ｈ、３．７７；Ｎ、６．５６；実測値：Ｃ、４７．３１；Ｈ、４．０３；Ｎ、６．３１。
【０３７７】
実施例２８
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
実施例２７Ａからの生成物（８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶かし、ピリジン（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却して−１０℃とし、三臭化ピリジニウム（７８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１時間および室温でさらに１時間撹拌後、反応混合物を塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（１５ｍＬで３回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して白色泡状固体を得た。その固体を１４０℃で１時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メチルアルコール−塩化メチレン）によって、標題化合物（３４５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４１２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２：１８〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｑ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４Ｓ：Ｃ、４６．３９；Ｈ、３．１６；Ｎ、３．３８；実測値：Ｃ、４６．６５；Ｈ、３．４６；Ｎ、３．３１。
【０３７９】
実施例２９
（８Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
実施例３Ｃに記載の方法に従って製造された相当するラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ、４．６×２５０ｍｍ、ヘキサン：エタノール、９０：１０）後に、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。
【０３８０】
明黄色結晶固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｔ、２Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５４．１３；Ｈ、３．７４；Ｎ、７．４３；実測値：Ｃ、５３．９６；Ｈ、３．８９；Ｎ、７．１７。
【０３８１】
実施例３０
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）− オン−１，１−ジオキシド
【０３８２】
実施例３０Ａ
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）シクロヘキシル−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−オキソ−２，３，４，６，８，９−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−５−カルボキシレート１，１ジオキシド
実施例２８からの生成物（１．０２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液を窒素下に０℃に維持し、それにカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２．４６ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。次に、（−）−８−フェニルメントールから文献（Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９９２）， １１４，１２１−１２５）記載の方法に従って製造した８−フェニルメントールクロロホルメート（０．７２７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を再度昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。次に、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液で抽出した（４：１、２５ｍＬで３回）。分液を行い、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジエチルエーテル：ヘキサン、８５：１５）によって、極性の低い方のジアステレオマー（７５０ｍｇ）および極性の高い方のジアステレオマー（６５５ｍｇ）を得た。
【０３８３】
実施例３０Ｂ
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
実施例３０Ａからの極性が低い方のジアステレオマー（６３９ｍｇ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を窒素下にて、２５％ナトリウムメトキシドのメチルアルコール溶液（３滴）で処理した。溶液は徐々に懸濁液に変わった。反応完結後（ＴＬＣによって確認）、酢酸数滴を加えたところ沈殿が生成し、それを濾過によって単離し、風乾して標題化合物（２１０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
【０３８４】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４１２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｑ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４Ｓ：Ｃ、４６．３９；Ｈ、３．１６；Ｎ、３．３８；実測値：Ｃ、４６．５５；Ｈ、３．１６；Ｎ、３．２３。
【０３８５】
実施例３１
（８Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
実施例３Ｃに記載の方法に従って製造された相当するラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割（キラルセルＯＤ、４．６×２５０ｍｍ、ヘキサン：エタノール、９０：１０）後に、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。絶対立体化学を、Ｘ線結晶分析によって決定した。
【０３８６】
明黄色結晶固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７５（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｔ、２Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．８７；Ｈ、３．９１；Ｎ、７．２５；実測値：Ｃ、５３．１６；Ｈ、４．１３；Ｎ、６．７８。
【０３８７】
実施例３２
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
実施例３０Ａからの極性が高い方のジアステレオマー（６５５ｍｇ）を実施例３０Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、７２％）。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４１２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｑ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４Ｓ：Ｃ、４６．３９；Ｈ、３．１６；Ｎ、３．３８；実測値：Ｃ、４６．３９；Ｈ、３．２４；Ｎ、３．３３。
【０３８９】
実施例３３
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
メチルアミンに代えて２−エトキシエチルアミンを用い、実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して標題化合物を得た。
【０３９０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．８２〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、６Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７４５（ｍ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３９１】
実施例３４
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１８Ｃからの生成物を用い、メチルアミンに代えて２−エトキシエチルアミンを用いて、実施例８０に記載の方法に従って、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。
【０３９２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、３Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ、６Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０３９３】
実施例３５
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１５Ｃからの生成物を用い、メチルアミンに代えて２−エトキシエチルアミンを用いて、実施例８Ｃに記載の方法に従って、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。
【０３９４】
黄色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４４７（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｔ、３Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５３２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ、６Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＦＮ２Ｏ３：Ｃ、５６．１４；Ｈ、４．９４；Ｎ、６．２３；実測値：Ｃ、５６．４３；Ｈ、４．９９；Ｎ、５：９８。
【０３９５】
実施例３６
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１５Ｃからの生成物を用い、メチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いて、実施例８Ｃに記載の方法に従って、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。
【０３９６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８〜０．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３９７】
実施例３７
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン−８（４Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．１９ｍｍｏｌ、４４４ｍｇ）、ピペリジン−２，４−ジオン（２．１９ｍｍｏｌ、２４７ｍｇ）およびテトラヒドロチオフェン−３−オキソ−１，１−ジオキシド（２．１９ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）のエチルアルコール（１０ｍＬ）懸濁液を酢酸アンモニウム（１．５当量、３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間にわたり８０℃の封管中で加熱した。生成した白色沈殿を濾取した。そのと沈殿のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メチルアルコール、１０：１から５：１）によって、標題化合物（８０ｍｇ、収率９％）を得た。
【０３９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３３〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ＳＦＢｒ：Ｃ、４６．５０；Ｈ、３．４１；Ｎ、６．７８；実測値：Ｃ、４６．２４；Ｈ、３．５５；Ｎ、６．７２。
【０３９９】
実施例３８
（９Ｒ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン
実施例１５Ｃからの生成物および実施例２５Ｃからの４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドを、実施例１６に記載の方法に従って処理して、標題化合物をピンク粉末として得た。
【０４００】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４２４（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＦＩＮＯ３：Ｃ、４８．０２；Ｈ、３．０８；Ｎ、３．２９；実測値：Ｃ、４７．９２；Ｈ、３．０６；Ｎ、３．１０。
【０４０１】
実施例３９
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
実施例１５Ｃからの生成物および３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを実施例１６に記載の方法に従って処理して、標題化合物を褐色固体として得た。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３３２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．２９（ｍ、２Ｈ）；２．５５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、６０．５３；Ｈ、４．００；Ｎ、４．１５；実測値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、３．９７；Ｎ、４．１５。
【０４０３】
実施例４０
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た。
【０４０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）。
【０４０５】
実施例４１
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た。
【０４０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．２６〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０４０７】
実施例４２
９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９５〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、９５９（ｓ、１Ｈ）。
【０４０９】
実施例４３
９−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３，４−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０５〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４１１】
実施例４４
９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４フルオロベンズアルデヒドに代えて４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４１２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０４１３】
実施例４５
９−（３，４−ジブロモフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３，４−ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４１４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０４１５】
実施例４６
９−（３−シアノフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−シアノベンズアルデヒドを用い、に代えて３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに記載の方法に従って処理して、実施例２３標題化合物を得た．
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．６０、（ｍ、３Ｈ）、９．９０ｍ（ｓ、１Ｈ）。
【０４１６】
実施例４７
９−（５−クロロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４フルオロベンズアルデヒドに代えて５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４１７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０〜２．７５（ｍ、６Ｈ）、３．１５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４１８】
実施例４８
９−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜８．００（ｍ、３Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４２０】
実施例４９
９−（５−ニトロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４２１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５〜２．８０（ｍ、６Ｈ）、３．２０〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０４２２】
実施例５０
９−（５−ニトロ−３−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて５−ニトロ−３−チオフェンカルボキシアルデヒドを用い、実施例２３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得。
【０４２３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４２４】
実施例５１
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２５】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３６６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１３Ｆ４ＮＯ３：Ｃ、５８．８６；Ｈ、３．５７；Ｎ、３．８１；実測値：Ｃ、５８．７１；Ｈ、３．６０；Ｎ、３．８０。
【０４２６】
実施例５２
９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例１０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４２７】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ５・０．１ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、５５．６２；Ｈ、３．６０；Ｎ、７．５９；実測値：Ｃ、５５．７１；Ｈ、３．７５；Ｎ、７．４０。
【０４２８】
実施例５３
８−［４−フルオロ−３−（２−フリル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例５からの標題化合物を実施例９１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４２９】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））、ｍ／ｚ３５２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．９１〜５：０７（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１２ＦＮＯ５・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６３．６２；Ｈ、３．５４；Ｎ、３．９０；実測値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、３．９３；Ｎ、３．９６。
【０４３０】
実施例５４
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、実施例６に記載の方法に従って製造された相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝２２．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク（Ｗｈｅｌｋ）−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７）として得た。
【０４３１】
黄色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３６２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５２．７７；Ｈ、３．０４；Ｎ、３．８５；実測値：Ｃ、５２．３９；Ｈ、３．１８；Ｎ、３．７５。
【０４３２】
実施例５５
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジ オン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝２８分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））として得た。
【０４３３】
黄色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３６２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５２．７７；Ｈ、３．０４；Ｎ、３．８５；実測値：Ｃ、５２．５４；Ｈ、３．１８；Ｎ、３．７５。
【０４３４】
実施例５６
８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例５と同様に処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４３５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７３（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、４Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ９Ｆ４ＮＯ４：Ｃ、５４．１０；Ｈ、２．５５；Ｎ、３．９４；実測値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、２．６５；Ｎ、３．８６。
【０４３６】
実施例５７
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝６５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（７５：１６．５：８．５））として得た。
【０４３７】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３６６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１３Ｆ４ＮＯ３：Ｃ、５８．８６；Ｈ、３．５７；Ｎ、３．８１；実測値：Ｃ、５８．７５；Ｈ、３．８４；Ｎ、３．６２。
【０４３８】
実施例５８
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝７７分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（７５：１６．５：８．５））として得た。
【０４３９】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３６６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１３Ｆ４ＮＯ３：Ｃ、５８．８６；Ｈ、３．５７；Ｎ、３．８１；実測値：Ｃ、５８．７０；Ｈ、３．８３；Ｎ、３．６７。
【０４４０】
実施例５９
８−（３，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３，４−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例５のように処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．５８；Ｈ、２．７９；Ｎ、４．０９；実測値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、２．６０；Ｎ、４．０４。
【０４４２】
実施例６０
８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例５と同様にして処理して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４４３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４：Ｃ、５８．５４；Ｈ、３．６８；Ｎ、８．５３；実測値：Ｃ、５８．２０；Ｈ、３．７２；Ｎ、８．４７。
【０４４４】
実施例６１
９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、３，４−ジブロモベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝２３．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４４５】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４３８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯ３・０．１Ｃ６Ｈ１４：Ｃ、４７．２２；Ｈ、３．２４；Ｎ、３．１３；実測値：Ｃ、４７．１６；Ｈ、３．３９；Ｎ、２．９３。
【０４４６】
実施例６２
９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、３，４−ジブロモベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝３２．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４４７】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４３８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯ３：Ｃ、４６．５０；Ｈ、２．９８；Ｎ、３．１９；実測値：Ｃ、４６．６８；Ｈ、３．１３；Ｎ、３．０３。
【０４４８】
実施例６３
９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝３２分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４４９】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３３９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５：Ｃ、６３．５２；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．２３；実測値：Ｃ、６３．２７；Ｈ、４．８３；Ｎ、８．０１。
【０４５０】
実施例６４
９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー、保持時間＝３７分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４５１】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３３９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５：Ｃ、６３．５２；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．２３；実測値：Ｃ、６３．３６；Ｈ、４．８５；Ｎ、８．１７。
【０４５２】
実施例６５
９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝２８．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４５３】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３４８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３：Ｃ、５８．３１；Ｈ、３．７４；Ｎ、４．００；実測値：Ｃ、５８．１２；Ｈ、３．８５；Ｎ、３．８９。
【０４５４】
実施例６６
９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー、保持時間＝３９分間、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３）として得た。
【０４５５】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３４８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒｓ；１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３：Ｃ、５８．３１；Ｈ、３．７４；Ｎ、４．００；実測値：Ｃ、５８．０１；Ｈ、３．８２；Ｎ、３．８７。
【０４５６】
実施例６７
９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、実施例５２からの相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝３３分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４５７】
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ５：Ｃ、５６．６０；Ｈ、３．６３；Ｎ、７．７０；実測値：Ｃ、５６．３６；Ｈ、４．０２；Ｎ、７．２９。
【０４５８】
実施例６８
９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、実施例５２からの相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝４５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４５９】
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５９（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ５：Ｃ、５６．６０；Ｈ、３．６３；Ｎ、７．７０；実測値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、３．９０；Ｎ、７．５３。
【０４６０】
実施例６９
９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝２２．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４６１】
白色結晶；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３１６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｑ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３：Ｃ、６４．３５；Ｈ、４．１３；Ｎ、４．３０；実測値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、４．３７；Ｎ、３．９６。
【０４６２】
実施例７０
９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝２７分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））として得た。
【０４６３】
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３１６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｑ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３：Ｃ、６４．３５；Ｈ、４．１３；Ｎ、４．３０；実測値：Ｃ、６３．９７；Ｈ、４．２２；Ｎ、４．０７。
【０４６４】
実施例７１
８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドに代えた実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝３０分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））として得た。
【０４６５】
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３２５（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ、６１．２２；Ｈ、４．４７；Ｎ、８．４０；実測値：Ｃ、６１．２７；Ｈ、４．４８；Ｎ、７．９４。
【０４６６】
実施例７２
８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドに代えた実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝３６分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））として得た。
【０４６７】
黄色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３２５（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、６１．７２；Ｈ、４．４２；Ｎ、８．４７；実測値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、４．６６；Ｎ、７．９９。
【０４６８】
実施例７３
８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに代えた実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー、保持時間＝２３分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））として得た。
【０４６９】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３３４（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｔ、２Ｈ）、２．５９〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｑ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ３・０．１Ｃ６Ｈ１４・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ、５６．６４；Ｈ、３．７８；Ｎ、３．９８；実測値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、３．５８；Ｎ、３．５５。
【０４７０】
実施例７４
８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに代えた実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝３０．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））として得た。
【０４７１】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３３４（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｔ、２Ｈ）、２．５９〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｑ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ３・０．１５Ｃ６Ｈ１４・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、５７．２６；Ｈ、３．９；Ｎ、３．９５；実測値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、３．６２；Ｎ、３．４８。
【０４７２】
実施例７５
８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに代えた実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝６２．５分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（７５：１６．５：８．５））として得た。
【０４７３】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．５５〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、１０．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４ＮＯ３：Ｃ、５７．８０；Ｈ、３．１４；Ｎ、３．９６；実測値：Ｃ、５７．８２；Ｈ、３．１８；Ｎ、３．６０。
【０４７４】
実施例７６
８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに代えた実施例６に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝７１分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（７５：１６．５：８．５））として得た。
【０４７５】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３５２（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．５５〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、１０．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４ＮＯ３：Ｃ、５７．８０；Ｈ、３．１４；Ｎ、３．９６；実測値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、３．０６；Ｎ、３．５９。
【０４７６】
実施例７７
９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（参考文献：Ｐｅａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９５８）， ２３， １４１２−１４１６）に代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が低い方のエナンチオマー（保持時間＝２３分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６．５：１３．５））として得た。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７３（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ３：Ｃ、５７．７７；Ｈ、４．３１；Ｎ、３．７４；実測値：Ｃ、５７．６１；Ｈ、４．５１；Ｎ、３．８０。
【０４７８】
実施例７８
９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドに代えた実施例１０に記載の方法に従って製造した相当するラセミ体の極性が高い方のエナンチオマー（保持時間＝２８分、キラルＨＰＬＣ分割後（ギルソン２１５−自動液体取扱装置／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流量＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６．５：１３．５））として得た。
【０４７９】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３７３（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ３：Ｃ、５７．７７；Ｈ、４．３１；Ｎ、３．７４；実測値：Ｃ、５７．６１；Ｈ、４．５１；Ｎ、３．８０。
【０４８０】
実施例７９
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例５と同様に処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９ＮＦＣｌＯ４：Ｃ、５６．０１；Ｈ、２．８２；Ｎ、４．３５；実測値：Ｃ、５５．９９；Ｈ、２．７７；Ｎ、４．１９。
【０４８２】
実施例８０
８−（３，４−ジブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３，４−ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例５と同様に処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４８３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４５（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９ＮＢｒ２Ｏ４・０．２５Ｃ３Ｈ６Ｏ：Ｃ、４２．８４；Ｈ、２．４０；Ｎ、３．１７；実測値：Ｃ、４２．８２；Ｈ、２．２４；Ｎ、３．０７。
【０４８４】
実施例８１
８−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（参考文献：Ｐｅａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９５８）， ２３， １４１２−１４１６）を用い、実施例５に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た。
【０４８５】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３６１．０１（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８８〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮＯ４：Ｃ、５３．０６；Ｈ、３．３４；Ｎ、３．８７；実測値：Ｃ、５２．７７；Ｈ、３．４４；Ｎ、３．６８。
【０４８６】
実施例８２
８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例５と同様に処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４８７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８９（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｑ、４Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦＮＯ４：Ｃ、５１．７０；Ｈ、２．４４；Ｎ、３．７７；実測値：Ｃ、５０．８６；Ｈ、２．２２；Ｎ、３．５９。
【０４８８】
実施例８３
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
【０４８９】
実施例８３Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ピロリジン−２，４−ジオン（参考文献：Ｇ． Ｌｏｗｅ， Ｈ． Ｗ． Ｙｅｕｎｇ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， （１９７３）， ２９０７−２９１０）（２ｍｍｏｌ、１９８ｍｇ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ、４０６ｍｇ）および３−アミノクロトン酸メチル（２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（７ｍＬ）中混合物を、８０℃の封管中４８時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル：メチルアルコール、４：２：０．５）を行って、標題化合物を黄色固体として得た（１６５ｍｇ、収率２２％）。
【０４９０】
実施例８３Ｂ
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
実施例８３Ａからの生成物（０．４２ｍｍｏｌ、１５９ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）懸濁液を、０℃でピリジン（１．２当量、０．０４ｍＬ）および三臭化ピリジニウム（１．１当量、１４７ｍｇ）で処理した。反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とし、その温度でさらに１時間撹拌した。得られた均一溶液を希塩酸水溶液に投入し、分液を行った。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体残留物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶かし、７５℃で終夜加熱した。濃縮後、残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル：メチルアルコール、４：２：０．７から４：２：１．７）によって、標題化合物を得た（４２ｍｇ、収率２８％）。
【０４９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．００（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ＦＢｒ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、４７．０２；Ｈ、３．１６；Ｎ、７．３１；実測値：Ｃ、４７．００；Ｈ、２．８１；Ｎ、７．０７。
【０４９２】
実施例８４
２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
メチルアミンに代えてエチレンジアミンを用い、実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０４９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、３．０７〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ＦＢｒ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．０７；Ｈ、４．８３；Ｎ、９．５９；実測値：Ｃ、５１．６１；Ｈ、５．０１；Ｎ、１１．３６。
【０４９４】
実施例８５
８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
【０４９５】
実施例８５Ａ
４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド
２，５−ジブロモトルエン（５．００ｇ、２．７５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃で撹拌した。Ｎ−ブチルリチウム（１０ｍＬ、２．０Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、撹拌をさらに１時間続けた。脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１９ｇ、２．３２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、溶液を４時間かけて−４０℃とした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで、反応混合物の反応停止を行った。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（５０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色油状物（収率５５％）を４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド／４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドの７：３混合物として得た。
【０４９６】
実施例８５Ｂ
８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（１．４３当量）を実施例５に記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４９７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、４Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮＯ４：Ｃ、５３．０６；Ｈ、３．３４；Ｎ、３．８７；実測値：Ｃ、５２．６７；Ｈ、３．２３；Ｎ、３．６０。
【０４９８】
実施例８６
８−（４−フルオロ−３−イソプロペニルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
【０４９９】
実施例８６Ａ
トリブチル（イソプロペニル）スタンナン
塩化トリブチルスズ（５．００ｇ、４．１７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、イソプロペニルマグネシウムブロマイド（３０．７ｍＬ、０．５Ｍ、１５．３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を１０分間かけて滴下した。溶液を昇温させて５０℃とし、放冷して室温とし、１８時間撹拌した。溶液をヘキサン（２００ｍＬ）に投入し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、無色油状物を得た（４．４４ｇ、収率８７％）。
【０５００】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ、１５Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、６Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）。
【０５０１】
実施例８６Ｂ
８−（４−フルオロ−３−イソプロペニルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン
実施例５からの生成物を、トリブチル（２−フリル）スタンナンを実施例８６Ａからの生成物に代えて実施例９１に記載の方法に従って処理して、標題化合物白色固体をとして得た。
【０５０２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（１００％）（Ｍ＋ＮＨ４）；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０７（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、４Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ４・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、６５．１６；Ｈ、４．４０；Ｎ、４．２２；実測値：Ｃ、６５．４０；Ｈ、４．１７；Ｎ、３．８９。
【０５０３】
実施例８７
（９Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
実施例１８Ｃからの生成物をエチレンジアミンで処理し、実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色粉末として得た。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４１８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏ２・０．４Ｃ６Ｈ１４：Ｃ、５６．５２；Ｈ、５．０５；Ｎ、９．２４；実測値：Ｃ、５６．７９；Ｈ、５．０６；Ｎ、９．００。
【０５０５】
実施例８８
８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
【０５０６】
実施例８８Ａ
３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド
３−ヨード−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中スラリーに、ボラン−メチルスルフィド錯体（２．３ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０分間還流し、冷却して室温とした。濃縮後、暗褐色油状物を得た。この油状物を塩化メチレン３２ｍＬに溶かし、溶液をクロロギ酸ピリジニウム（４．５５ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０分間還流し、冷却して室温とし、濃縮した。得られた暗赤色油状物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題アルデヒドを淡黄色固体として得た（１．７ｇ、収率３６％）。
【０５０７】
実施例８８Ｂ
８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例５に記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５０８】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ４０８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝１２．５４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．０７、１．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．１１Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１２ＩＮＯ４：Ｃ、４６．９７；Ｈ、２．９６；Ｎ、３．４２；実測値：Ｃ、４６．６５；Ｈ、２．８０；Ｎ、３．２６。
【０５０９】
実施例８９
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０５１０】
実施例８９Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，６，６−トリメチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチル
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．８０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１．２４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メチル（１．０２ｇｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それを無水酢酸アンモニウム（９５７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、沈殿した白色固体を濾過によって単離した。その固体を、冷メタノールと次にジエチルエーテルの順で磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。１．５４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ、４１％）。
【０５１１】
エナンチオマーを、（Ｒ，Ｒ）−ウェルク−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、２５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、流量＝１０ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣによって分割した。
【０５１２】
極性が低い方の異性体、保持時間＝２９分：
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５６．８８；Ｈ、５．０１；Ｎ、３．３２；実測値：Ｃ、５６．６９；Ｈ、５．１６；Ｎ、３．３４。
【０５１３】
極性が高い方の異性体、保持時間＝３６分：
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、３＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５６．８８；Ｈ、５．０１；Ｎ、３．３２；実測値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、５．０７；Ｎ、３．４０。
【０５１４】
実施例８９Ｂ
（−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
実施例８９Ａからの極性が高い方のエナンチオマー（２７２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１１５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。２３℃で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（８ｍＬ）との間で分配した。有機部分をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、オフイエロー固体を得た。得られた粗固体を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、窒素気流下で予備加熱した（１３０℃）油浴に１．５時間浸した。得られた残留物を最小量の塩化メチレンで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体（１９４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
【０５１５】
［α］Ｄ２３−１０９（ｃ０．３、ＣＨＣｌ３）；
融点１９７〜１９８℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１６．５Ｈｚ、ΔυＡＢ＝２９．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．６、２４．１、２４．８、３３．７、３３．９、６５．２、１０１．３、１０７．２、１０９．０、１１６．１、１２８．５、１３２．０、１４３．４、１５１．２、１５６．３、１７１．３、１９９．５；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５６．１７；Ｈ、４．２２；Ｎ、３．４５；実測値：Ｃ、５６．０９；Ｈ、４．１６；Ｎ、３．４４。
【０５１６】
実施例９０
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
実施例８９Ａからの極性が低い方の異性体について、実施例８９Ｂに記載の臭素化／ラクトン化手順を行って標題化合物を得た。
【０５１７】
［α］Ｄ２３＋１１４（ｃ０．３、ＣＨＣｌ３）；
融点１９７〜１９８℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１６．５Ｈｚ、ΔυＡＢ＝２９．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）；
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．６、２４．１、２４．８、３３．７、３３．９、６５．２、１０１．３、１０７．２、１０９．０、１１６．１、１２８．５、１３２．０、１４３．４、１５１．２、１５６．３、１７１．３、１９９．５；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦＮＯ３：Ｃ、５６．１７；Ｈ、４．２２；Ｎ、３．４５；実測値：Ｃ、５６．１０；Ｈ、４．２６；Ｎ、３．５１。
【０５１８】
実施例９１
８−［３−（２−フリル）−４−メチルフェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例８１からの生成物（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中スラリーに、トリブチル（２−フリル）スタンナン（０．１４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封した高圧管中１２０℃で終夜加熱した。次に、それを冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。溶液をブライン、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン−メチルアルコール（２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。標題化合物を、塩化メチレン−メチルアルコール−ジエチルエーテル（１：１：２０）から再結晶した（６２ｍｇ、４９％）。
【０５１９】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ３４８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝１２．５４Ｈｚ、４Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．１１Ｈｚ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ５・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、６８．７６；Ｈ、４．３３；Ｎ、４．０１；実測値：Ｃ、６７．８２；Ｈ、４．２３；Ｎ、３．６３。
【０５２０】
実施例９２
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン
【０５２１】
実施例９２Ａ
４−（１−エトキシエトキシ）−１−ブチン
３−ブチン−１−オール（４６．３３ｇ、０．６６１モル）を塩化メチレン（７００ｍＬ）に溶かし、エチルビニルエーテル（０．６６１モル、６３．２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３３、８．３１ｇ）で処理した（注：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム添加時に、発熱反応が起こる）。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル層で濾過して（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）、標題化合物を無色液体（８０．２９ｇ、収率８５．５％）として得た。
【０５２２】
実施例９２Ｂ
５−（１−エトキシエトキシ）−２−ペンチン酸ベンジル
実施例９２Ａからの生成物（７９．９９ｇ、０．５６３モル）のテトラヒドロフラン（１リットル）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５６３モル、２２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、クロロギ酸ベンジル（０．５６３モル、８０．４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水で反応停止後、酢酸エチルを加え、分液を行った。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル、３０：１から４：１）によって、標題化合物を無色油状物（１５５．５ｇ、収率７８％）として得た。
【０５２３】
実施例９２Ｃ
５−ヒドロキシ−２−ペンチン酸ベンジル
実施例９２Ｂからの生成物（１２２．１ｇ、０．４４２モル）のアセトン（４００ｍＬ）溶液を、室温で塩酸水溶液（０．５Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。反応混合物を６時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。分液を行い、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（９０．１７ｇ、収率１００％）。
【０５２４】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｔ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【０５２５】
実施例９２Ｄ
４−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
ベンジルアルコール（２．６５モル、２７４．４ｍＬ）、酸化水銀（ＩＩ）（赤）（１３．２６ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（０．１３３モル、１６．３ｍＬ）の不均一混合物を、６０℃で３時間加熱した（最終的に均一となった）。次に、実施例９２Ｃからの生成物（９０．１７ｇ、０．４４２モル）のベンジルアルコール（９１．５ｍＬ）溶液を室温で加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、再度室温で終夜撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル、３０：１から１：２）によって、標題化合物を白色固体（４９．６ｇ、収率５５％）として得た。
【０５２６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６０（ｔ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ、５Ｈ）。
【０５２７】
実施例９２Ｅ
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン
実施例９２Ｄからの生成物（９．１７ｇ、０．０４５モル）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に水酸化パラジウム（乾燥基準で２０重量％パラジウム／炭素）（４ｇ）で処理した。反応混合物を、大気圧下に水素雰囲気で終夜撹拌した。それをシリカゲル層で濾過した（酢酸エチルで溶離）。濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体（４．２８ｇ、８４％）として得た。
【０５２８】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７３（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、２Ｈ）。
【０５２９】
実施例９２Ｆ
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン
実施例９２Ｅからの生成物（１．５ｍｍｏｌ、１７１ｍｇ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ、３０５ｍｇ）および３−アミノ−２−シクロペンテン−１−オン（１．５ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ）の混合物を、エチルアルコール（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、封管中８０℃で７２時間加熱した。生成した沈殿を濾取し、乾燥して標題化合物を得た（２４６ｍｇ、収率４３％）。
【０５３０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｔ、２Ｈ）、２．５２〜２．８６（ｍ、４Ｈ）、４．２０〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３ＦＢｒ：Ｃ、５３．９９；Ｈ、３．４６；Ｎ、３．７０；実測値：Ｃ、５３．３８；Ｈ、３．７６；Ｎ、３．４９。
【０５３１】
実施例９３
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオン
実施例９２Ｅからの生成物（１．５ｍｍｏｌ、１７１ｍｇ）、３−ブロモ−４フルオロベンズアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ、３０５ｍｇ）および３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オン（１．５ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）の混合物を、エチルアルコール（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を封管中８０℃で７２時間加熱した。生成した沈殿を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た（２６５ｍｇ、収率４５％）。
【０５３２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１０〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、９．７２（ｂｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３ＦＢｒ：Ｃ、５５．１２；Ｈ、３．８５；Ｎ、３．５７；実測値：Ｃ、５５．００；Ｈ、３．７９；Ｎ、３．５４。
【０５３３】
実施例９４
１０−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例９３に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０５３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１２〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、９．７７（ｂｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ３Ｆ４：Ｃ、５９．８５；Ｈ、３．９６；Ｎ、３．６７；実測値：Ｃ、５９．６６；Ｈ、３．８８；Ｎ、３．６０。
【０５３５】
実施例９５
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例９２に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０５３６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｔ、２Ｈ）、２．５２〜２．８６（ｍ、４Ｈ）、４．２１〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、１０．３１（ｂｓ、１Ｈ）；
元素分析計算値Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ３Ｆ４：Ｃ、５８．８６；Ｈ、３．５７；Ｎ、３．８１；実測値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、３．８２；Ｎ、３．６３。
【０５３７】
実施例９６
１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．４５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．４０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール性溶液（６．０ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）で処理し、封管中７５℃で７２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（７：１：０．１から７：１：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０８０ｇ、収率１０％）。
【０５３８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、２Ｈ）、４．１６〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、９．８６（ｂｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析計算値Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦＮＯ４：Ｃ、５１．９９；Ｈ、３．７７；Ｎ、３．８８；実測値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、２．９２；Ｎ、３．６８。
【０５３９】
実施例９７
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８（３Ｈ）−ジオン
【０５４０】
実施例９７Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．３０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メチル（０．１７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液を、封管中８０℃で７２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過して、標題化合物を得た（０．１２０ｇ）。
【０５４１】
実施例９７Ｂ
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８（３Ｈ）−ジオン
実施例９７Ａからの生成物（０．２３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．９ｍＬ）に懸濁させ、０℃でピリジン（１．２当量、０．０６ｍＬ）および三臭化ピリジニウム（１．１当量、０．２３２ｇ）によってその順で処理した。反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とし、その温度でさらに１時間撹拌した。混合物を１０％塩酸水溶液に投入し、分液を行った。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１２時間撹拌した。濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、１５：１から１０：１）によって精製して、標題化合物を得た（０．０５０ｇ、収率２２％）。
【０５４２】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．２２〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ＡＢｑ、２Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、１０．３４（ｂｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮＯ４：Ｃ、５０．９９；Ｈ、３．４７；Ｎ、３．２９；実測値：Ｃ、５０．５５；Ｈ、２．９２；Ｎ、３．５５。
【０５４３】
実施例９８
８−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
【０５４４】
実施例９８Ａ
４−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニア（０．１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を６５℃で３日間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって精製して、ジエステルを得た（１５０ｍｇ、収率６７％）。ジエステル（１４０ｍｇ）のメタノール溶液を、室温てＮ−ブロモコハク酸イミド（１１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、無希釈で約１３０℃で１時間加熱した。得られた黒色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を微細白色結晶として得た（３２ｍｇ、収率２５％）。
【０５４５】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、４Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４１２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９ＦＩＮＯ４：Ｃ、４３．６１；Ｈ、２．２０；Ｎ、３．３９；実測値：Ｃ、４３．９８；Ｈ、２．２９；Ｎ、３．３６。
【０５４６】
実施例９９
８−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
【０５４７】
実施例９９Ａ
４−ブロモ−３−ニトロベンズアルデヒド
硝酸ナトリウム（１．３７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１５ｍＬ）中懸濁液を、均一となるまで１０℃で撹拌し、２０分間かけて４−ブロモベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を氷（５０ｇ）に投入し、濾過した。濾過ケーキを多量の水で洗浄し、３０℃で減圧下に乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２．９５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９５％）。
【０５４８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
実施例９９Ｂ
３−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド
（文献：Ｐａｒｋ， Ｋ． Ｋ． ； Ｏｈ， Ｃ． Ｈ．； Ｊｏｕｎｇ， Ｗ． Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９３，３４，７４４５−７４４６）。実施例９９Ａからの生成物（９９２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、２３℃で水（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジヘプチル−４，４′−ビピリジニウム・ジブロミド（４３ｍｇ、１０ｍｇ／基質ｍｍｏｌ）で処理した。２相混合物を冷却して５℃とし、亜ジチオン酸ナトリウム（３．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水３．５ｍＬ）で処理した。冷却浴を外し、２相混合物を２３℃で４時間高撹拌した。混合物を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。酢酸エチル（５ｍＬ）をシリカゲル（５ｇ）とともに加え、懸濁液を小さいセライト層で濾過し、１０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物をオフイエロー粉末として得た（７１６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、８２％）。
【０５５０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５５１】
実施例９９Ｃ
４−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド
実施例９９Ｂからの生成物（１．９７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中混合物を０℃で、ＮａＮＯ２（７１４ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌後に混合物を、滴下ピペットによって少量ずつ低温で、ＣｕＣｌ（１．３７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）溶液を２３℃で撹拌したものに移し入れた（かなりの発泡！）。黄緑色溶液を６０℃で４５分間加熱し、冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、層の分配を行った。有機部分を水（５０ｍＬで４回）、ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物をロウ状オフホワイト固体として得た（１．４５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、６８％）。
【０５５２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５５３】
実施例９９Ｄ
８−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例９９Ｃからの生成物（３２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（３４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニア（１３８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を約６５℃で３日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、ジエステル（４５０ｍｇ、収率７２％）を得た。そのジエステル（３５０ｍｇ）のクロロホルムを室温で、三臭化ピリジニウム（８４８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応混合物を水で反応停止し、クロロホルムで抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、無希釈にて約１３０℃で１時間加熱した。残留物をアセトンで磨砕し、濾過して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１１５ｍｇ、収率２８％）。
【０５５４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８０（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ４：Ｃ、４７．０９；Ｈ、２．３７；Ｎ、３．６６；実測値：Ｃ、４６．９８；Ｈ、２．５８；Ｎ、３．３７。
【０５５５】
実施例１００
８−［４−フルオロ−３−（３−フリル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例５からの生成物（１００ｍｇ）、トリブチル（２−フリル）スタンナン（０．２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、実施例９１に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た（４４ｍｇ、収率４５％）。
【０５５６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．９０〜５．０７（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝１６．５４Ｈｚ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５２（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１２ＦＮＯ５・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６３．６２；Ｈ、３．５４；Ｎ、３．９０；実測値：Ｃ、６３．５３；Ｈ、３．９３；Ｎ、３．９６。
【０５５７】
実施例１０１
８−［４−フルオロ−３−（２−チエニル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例５からの生成物（１００ｍｇ）、トリブチル（２−チエニル）スタンナン（９５μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、実施例９１に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た（７６ｍｇ、７６％）。
【０５５８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．９１〜５．０７（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６６〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６８（Ｍ−Ｈ）−；
元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１２ＦＮＯ４Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、６１．７８；Ｈ、３．２７；Ｎ、３．７９；実測値：Ｃ、６０．５０；Ｈ、３．５９；Ｎ、３．５０。
【０５５９】
実施例１０２
８−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
【０５６０】
実施例１０２Ａ
３−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド
（参考文献：Ｐａｒｋ， Ｋ． Ｋ．； Ｏｈ， Ｃ． Ｈ．； Ｊｏｕｎｇ， Ｗ． Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， （１９９３） ３４， ７４４５−７４４６）。４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（４．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を室温で、水（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジヘプチル−４，４′−ビピリジニウム・ジブロミド（２２０ｍｇ、１０ｍｇ／基質ｍｍｏｌ）で処理した。得られた２相混合物を冷却して５℃とし、亜ジチオン酸ナトリウム（１５．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．４ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水４５ｍＬ）で処理した。冷却浴を外し、２相混合物を室温で４時間高撹拌した。混合物を塩化メチレン（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を塩化メチレン（７５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびシリカゲル（７５ｇ）中でスラリーとし、１０％酢酸エチル／塩化メチレン（１５ｍＬ）で洗浄しながら小さいセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物をオフイエロー粉末として得た（３．０１、１９．３ｍｍｏｌ、８８％）。
【０５６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５６２】
実施例１０２Ｂ
３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド
実施例１０２Ａからの生成物（１．７６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水溶液（２５ｍＬ）を０℃で、ＮａＮＯ２（７８１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、ピペットを用いて低温で少量ずつ、ＣｕＢｒ（２．２７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水溶液（１５ｍＬ）溶液を２３℃で撹拌したものに移し入れた（かなりの発泡！）。水（１２ｍＬ）を加え、紫色溶液を６０℃で４５分間加熱し、冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水（５０ｍＬ）を加え、２層を分配した。有機相を水（５０ｍＬで３回）、ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をロウ状オフホワイト固体として得た（１．４１ｇ、収率５７％）。
【０５６３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５６４】
実施例１０２Ｃ
４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（７４７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（４０２ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を、無水酢酸アンモニウム（３４６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間加熱還流後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾過ケーキを、冷メタノールと次にジエチルエーテルの順で磨砕して、標題化合物を白色固体として得た（９６０ｍｇ、収率６７％）。
【０５６５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５６６】
実施例１０２Ｄ
８−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン
実施例１０２Ｃからの生成物（９１１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を０℃で、三臭化ピリジニウム（１．４４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液で処理した。溶液を３時間かけて昇温させて室温とし、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機部分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。黄色油状物を、短いシリカゲル層（１０％酢酸エチル／塩化メチレン）による濾過で精製して、中間体のジブロミドをオフイエロー固体として得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
【０５６７】
上記のジブロミドを２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、１．５時間にわたり窒素気流下にて予め加熱した（１３０℃）油良くに浸した。得られた残留物を２：１ジエチルエーテル：アセトンで磨砕して、標題化合物を微粉砕明黄褐色粉末として得た（４４６ｍｇ、２段階収率５３％）。
【０５６８】
融点＞２７０℃；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ＡＢｑ、４Ｈ、ＪＡＢ＝１２．１Ｈｚ、ＤｎＡＢ＝２０．９Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
元素分析計算値Ｃ１５Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ４：Ｃ、４７．０９；Ｈ、２．３７；Ｎ、３．６６；実測値：Ｃ、４７．２４；Ｈ、２．２８；Ｎ、３．５１。
【０５６９】
カリウムチャンネル開放活性の測定
膜過分極アッセイ
一次培養モルモット膀胱（ＧＰＢ）細胞を用いて、化合物のカリウムチャンネル開放活性を評価した。
【０５７０】
膀胱平滑筋細胞の取得では、体重３００〜４００ｇの雄モルモットＨａｒｔｌｅｙ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）から膀胱を摘出し、氷冷したＣａ２＋を含まないクレブス液（組成、ｍＭ；ＫＣｌ、２．７；ＫＨ２ＰＯ４、１．５；ＮａＣｌ、７５；Ｎａ２ＨＰＯ４、９．６；Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、８；ＭｇＳＯ４、２；グルコース、５；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．４）に入れた。酵素解離（Ｋｌｏｃｋｎｅｒ， Ｕ． ａｎｄ Ｉｓｅｎｂｅｒｇ， Ｇ．， Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ． １９８５， ４０５， ３２９−３３９）によって細胞を単離した。膀胱を小片に切り、１ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）および０．２ｍｇ／ｍＬプロナーゼ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）を含むクレブス液５ｍＬ中、細胞インキュベータで３０分間連続撹拌しながらインキュベートした。混合物を１３００×ｇで５分間遠心し、ペレットをダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ＧＩＢＣＯ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）中に再度懸濁させ、再度遠心して残存する酵素を除去した。細胞ペレットを、成長培地（組成：１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン、１００単位／ｍＬストレプトマイシンおよび０．２５ｍｇ／ｍＬアンフォテリシンＢを補給したダルベッコの調製イーグル培地）５ｍＬに再度懸濁させ、懸濁液を火炎消毒したパスツールピペットでピペット採取し、それをプロピレンメッシュ膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ， Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）に通すことでさらに解離させた。成長培地に再懸濁させることで細胞密度を細胞１０００００個／ｍＬに調節した。細胞を、密度２００００個／ウェルで膜電位試験用に透明底黒色９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に入れ、細胞インキュベータで９０％空気：１０％ＣＯ２に集密となるまで維持した。細胞は、モノクローナルマウス抗ヒト−α−平滑筋アクチン（Ｂｉｏｍｅｄａ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）を用いる細胞骨格染色によって、平滑筋型であることが確認された。
【０５７１】
蛍光画像プレート読取装置 （ＦＬＩＰＲ）を用いる９６ウェル細胞基準動態アッセイシステム （Ｋ． Ｓ． Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｓｃｒｅｅｎ．， ｖ．１ ｐｐ．７５−８１ （１９９６））で、ビス−オキソノール色素ＤｉＢＡＣ（４）３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて膜電位における変化を評価することで、カリウムチャンネルでの機能活性を測定した。ＤｉＢＡＣ（４）３は、膜電位依存的に細胞と細胞外液との間で分配するアニオン系電位差プローブである。膜電位が上昇すると（例えば、Ｋ＋脱分極）、プローブはさらに細胞中に分配する。それが、細胞内脂質および蛋白と色素の相互作用による蛍光増加として測定される。逆に、膜電位が低下すると（カリウムチャンネル開放剤による過分極化）、蛍光の低下が誘発される。
【０５７２】
黒色透明底９６ウェルプレートで培養した集密モルモット膀胱細胞を、５μＭ　ＤｉＢＡＣ（４）３を含むアッセイ緩衝液（組成、ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２０；ＮａＣｌ、１２０；ＫＣｌ、２；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、５；２５℃でのｐＨ７．４）２００ｍＬで２回洗浄し、その緩衝液１８０ｍＬとともに細胞インキュベータで３７℃にて３０分間インキュベートして、膜内外での色素分布を確実に行った。５分間にわたって基底線蛍光を記録した後、アッセイ緩衝液中で１０倍濃度で調製した基準化合物または被験化合物をウェルに直接加えた。さらに２５分間にわたって、蛍光における変化をモニタリングした。バックグラウンドノイズについて過分極応答を補正し、１０μＭの平滑筋ＫＡＴＰチャンネルの強力な開放剤である（Ｑｕａｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ｖ． ４３ ｐｐ．４７４−４８１ （１９９３））基準化合物Ｐ１０７５で認められた応答（１００％とする）に対して正規化した。
【０５７３】
常法にて、５種類の濃度のＰ１０７５または被験化合物（対数または１／２対数希釈）について評価を行い、最大定常状態過分極値（Ｐ１０７５に対する％として表す）を濃度の関数としてプロットした。４パラメータＳ字式を用いる非線形回帰分析によってＥＣ５０（被験サンプルにおける最大応答の５０％を誘発する濃度）を計算した。各化合物の最大ミクロモルＥＣ５０応答（Ｐ１０７５に対する％として表す）を報告している。化合物の原液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、アッセイ緩衝液でさらなる希釈を行い、９６ウェルプレートに加えた。
【０５７４】
表１
モルモット膀胱（ＧＰＢ）細胞での膜過分極（ＭＨＰ）
【０５７５】
【表１】
Figure 2004509840
Figure 2004509840
Figure 2004509840
【０５７６】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ 機能モデル
化合物について、ランドレースブタ膀胱から得た組織片を用いて、機能性カリウムチャンネル開放活性を評価した。
【０５７７】
ランドレースブタ膀胱は、体重９〜３０ｋｇのメスランドレースブタから得た。ランドレースブタは、ペントバルビタール液（Ｓｏｍｌｅｔｈａｌ（登録商標）， Ｊ． Ａ． Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｉｎｃ．， Ｓｔｅｒｌｉｎｇ ＭＡ）の腹腔内注射によって屠殺した。膀胱全体を摘出し、直ちにクレブスリンゲル重炭酸液（組成、ｍＭ：ＮａＣｌ、１２０；ＮａＨＣＯ３、２０；ブドウ糖、１１；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ２、２．５；ＭｇＳＯ４、１．５；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；Ｋ２ＥＤＴＡ、０．０１、５％ＣＯ２／９５Ｏ２で平衡、３７℃でｐＨ７．４）に入れた。プロプラノロール（０．００４ｍＭ）を全てのアッセイに含めてβ−アドレナリン受容体を遮断した。三角形部分および穹窿部は廃棄した。円形に切った残りの組織から幅３〜５ｍｍおよび長さ２０ｍｍの帯片を得た。粘膜層を除去した。一方の端を固定ガラス棒に固定し、他端を基底予重量１．０ｇでグラス（Ｇｒａｓｓ）ＦＴ０３変換器に固定した。固定ガラス棒には２本の平行白金電極を設けて、２０ボルトで０．０５Ｈｚ、０．５ミリ秒の電場刺激を行った。この低周波刺激によって、１００〜５００センチグラムの安定な攣縮応答を生じた。組織を少なくとも６０分間平衡状態とし、８０ｍＭ　ＫＣｌでプライミングした。対照作働薬としてのカリウムチャンネル開放剤Ｐ１０７５を用い、各組織について対照濃度応答曲線（累積）を得た。Ｐ１０７５によって、１／２対数増加を用いる１０−９〜１０−５Ｍの濃度範囲全体で用量依存的に刺激攣縮がなくなった。６０分間の洗浄期間後、対照作働薬Ｐ１０７５の場合に用いたものと同じ方法で被験作働薬について濃度応答曲線（累積）を得た。各化合物の最大効力（Ｐ１０７５に対する％として表す）を報告している。薬剤の最大応答の５０％を引き起こすのに必要な薬剤量（ＥＤ５０）を、「ＡＬＬＦＩＴ」（ＤｅＬｅａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２３５， Ｅ９７ （１９８０））を用いて計算し、作働薬効力をｐＤ２（負の対数）として表した。作働薬効力も、Ｐ１０７５に対する指数として表した。指数は、特定の組織においてＰ１０７５についてのＥＤ５０を被験作働薬についてのＥＤ５０で割ることで計算した。各組織は１種類の被験作働薬のみに使用し、各組織から得られた指数の平均を求めて、平均効力指数を得た。そのデータは表２に示してある。
【０５７８】
表２
単離膀胱片での機能的カリウムチャンネル開放活性
【０５７９】
【表２】
Figure 2004509840
Figure 2004509840
【０５８０】
表１および２のデータで示したように、本発明の化合物はカリウムチャンネルを開放することで膀胱の刺激収縮を低減することから、カリウムチャンネル開放剤によって予防または改善される疾患の治療において有用となり得る。
【０５８１】
本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として役立ち得る材料の例をいくつか挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液；ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤がある。さらには、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、製剤者の判断で組成物中に存在させることもできる。
【０５８２】
本発明は、１以上の無毒性で医薬的に許容される担体とともに製剤される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体もしくは液体での経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に製剤することができる。
【０５８３】
さらに本発明の範囲には、１以上の医薬的に許容される組成物と組み合わせて製造および製剤された１以上の式Ｉ〜ＶＩの化合物を含む医薬組成物が含まれる。その医薬組成物は、固体または液体での経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に製剤することができる。
【０５８４】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈投与、腹腔内投与、大槽内投与、皮下投与、動脈注射および注入などの投与形態を指す。
【０５８５】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、医薬的に許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体には、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類などがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで適切な流動性を維持することができる。
【０５８６】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０５８７】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行うことができる。
【０５８８】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０５８９】
所望に応じ、そしてより有効な分布を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的投与系に組み込むことができる。それらは例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水もしくは何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０５９０】
活性化合物は適宜に、上記のような１以上の賦形剤とともにマイクロカプセルの形とすることもできる。錠剤、糖衣丸、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、腸溶コーティング、徐放コーティングおよび他の医薬製剤業界で公知のコーティングを施して製造することができる。そのような固体製剤では活性化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不活性希釈剤と混合することができる。通常の実務同様に、そのような製剤には、打錠潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤のような、不活性希釈剤以外の別の物質を含有させることもできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、適宜に遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０５９１】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０５９２】
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０５９３】
無菌の注射可能な水系もしくは油系の懸濁液のような注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術によって製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での、無菌で注射可能な液剤、懸濁液または乳濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用される。その点においては、合成のモノもしくはジグリセリドなどのいかなる商品の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０５９４】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアガムなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることができる。
【０５９５】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０５９６】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０５９７】
直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であって体温では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる坐剤である。
【０５９８】
経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に、液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０５９９】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０６００】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または膏薬などがある。活性化合物は、医薬的に許容される担体および必要に応じて要求される保存剤もしくは緩衝剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳剤、耳軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものである。
【０６０１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の油脂、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有させることができる。
【０６０２】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれら物質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロロフルオロ炭化水素類などの通常の発射剤を含有させることができる。
【０６０３】
経皮膏薬には、身体への化合物の搬送制御を行うというさらなる利点がある。そのような製剤は、適切な媒体にその化合物を溶解もしくは分散させることで製造することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流量を増加させることもできる。その速度は、速度制御膜を使用するか、あるいはポリマー基材もしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
【０６０４】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）などであり、個別または併用で使用される。
【０６０５】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．．， （１９７６）， ｐ３３ ｅｔ ｓｅｑ）。
【０６０６】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるカチオン」という用語は、一般にヒトによる消費に好適であると考えられる正電荷を有する無機もしくは有機イオンを指す。医薬的に許容されるカチオンの例としては、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびコリンである。カチオンは、イオン交換などの当業界で公知の方法によって互換である。
【０６０７】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、式Ｉ〜ＶＩの化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドであって、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途で有効であるものを指す。
【０６０８】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、当業界で公知の塩を指す。例えば、バージらは医薬的に許容される塩について詳細に記載している（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １−１９ （１９７７））。医薬的に許容される無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当業界で使用される他の方法を用いることで形成されるアミノ基の塩がある。他の医薬的に許容される塩には、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロリン酸塩、ピクリン酸塩、ラウリル硫酸塩など；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩などの金属塩；あるいはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩などのアミノ塩などがあるが、これらはいずれも従来の方法に従って製造することができる。
【０６０９】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるエステル」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、人体内で容易に開裂して親化合物またはそれの塩を放出するものなどがある。医薬的に許容される本発明の無毒性エステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル類およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル類などがあるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル類が好ましい。式Ｉ〜ＶＩの化合物のエステル類は、従来の方法に従って製造することができる。
【０６１０】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン類および２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミン類から誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員または６員の複素環の形であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミド類およびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミド類が好ましい。式Ｉ〜ＶＩの化合物のアミド類は、従来の方法に従って製造することができる。本発明のアミドには、式Ｉ〜ＶＩの化合物のアミノ酸誘導体およびペプチド誘導体も含まれる。
【０６１１】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを指す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって急速に親化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換され得るものである。詳細な考察が、ヒグチらの著作（Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシェの編著（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７））にある。
【０６１２】
本明細書で使用される「プロドラッグ エステル基」という用語は、生理条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当業界で公知の他のそのような基などがある。プロドラッグ エステル基の他の例は、上記の著作にある（″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，″ｂｙ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ）。
【０６１３】
本発明の化合物の局所投与用製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。無菌条件下で、活性化合物を医薬的に許容される担体および必要な保存剤もしくは必要な場合がある推進剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものと想到される。
【０６１４】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置対象の状態の重度、ならびに治療対象患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０６１５】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの生体変換によって形成される医薬的に活性な代謝物を想到するものである。本明細書で使用される医薬的に活性な代謝物とは、式Ｉ〜ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏ生体変換によって形成される化合物を指す。本発明は、式Ｉ〜ＶＩの化合物およびそれの代謝物を想到するものである。生体変換についての詳細な考察が、グッドマンらの著作にある（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｓｅｖｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ；引用によって本明細書に含まれる）。
【０６１６】
実施例に示したものなどの（ただしそれらに限定されない）本発明の化合物は、哺乳動物（特にヒト）においてカリウムチャンネル開放活性を有する。カリウムチャンネル開放剤として本発明の化合物は、喘息、癲癇、高血圧、レイノー症候群、インポテンツ、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸疾患、神経変性および卒中などの疾患の治療および予防において有用である。
【０６１７】
本発明の化合物が喘息、癲癇、高血圧、レイノー症候群、男性性的機能障害、女性性的機能障害、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸疾患、神経変性および卒中を治療する能力は、文献記載の方法に従って示すことができる（Ｄ． Ｅ． Ｎｕｒｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， ｖ． ６８ ｐｐ． ２７−３１ （１９９１）； Ｂ． Ｂ． Ｈｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ｖ． ２７４ ｐｐ． ８８４−８９０ （１９９５）； Ｋ． Ｌａｗｓｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ｖ． ７０ ｐｐ． ３９−６３ （１９９６）； Ｄ． Ｒ． Ｇｅｈｌｅｒｔ， ｅｔ ａｌ．， ＮｅｕｒｏＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， ｖ． １８ ｐｐ． １０９３−１１０２ （１９９４）； Ｍ． Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖ． ２８ ｐｐ． ９５−１２７ （１９９３）； Ｊ． Ｅ． Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ， ｖ． ２ ｐｐ． １４５−１５２ （１９９６）； Ｄ． Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ｖ． ３９０ ｐｐ． ５２１−２５ （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ４， １９９７））。
【０６１８】
本発明の水系液体組成物は、喘息、癲癇、高血圧、レイノー症候群、男性性的機能障害、女性性的機能障害、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸疾患、神経変性および卒中の治療および予防において特に有用である。
【０６１９】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて当該化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０６２０】
ヒトまたはそれより下等な動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．００３〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。従って、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。[0001]
(Technical field)
The novel dihydropyridines and their derivatives can open potassium channels and are useful in the treatment of various medical conditions.
[0002]
(Background technology)
Potassium channels play an important role in regulating cell membrane excitability. When the potassium channel opens, the potential changes inside and outside the cell membrane, resulting in a more polarized state. Many diseases or conditions can be treated with therapeutic agents that open potassium channels (K. Lawson, Pharmacol. Ther., V. 70, pp. 39-63 (1996); DR Gehlert et al. , Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., V. 18, pp. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development. JE Freeman et al., The Neuroscientist, v. 2, pp. 145-152 (1996) (DE Nurse et al., Br. J. Urol. , V. 68 pp. 27-31 (1991)); (BB Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., V. 274 pp. 885-890 (1995)); and (D. See Spanswick et al., Nature, v. 390 pp. 521-25 (December 4, 1997) .Such diseases or conditions include asthma, epilepsy, hypertension, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction. These include dysfunction, migraine, pain, urinary incontinence, stroke, Raynaud's syndrome, eating disorders, functional bowel disease and neurodegeneration.
[0003]
Potassium channel openers also act as smooth muscle relaxants. Because urinary incontinence can be caused by spontaneous uncontrolled contraction of bladder smooth muscle, methods of improving or preventing urinary incontinence by the ability of potassium channel openers to hyperpolarize bladder cells and relax bladder smooth muscle Is provided.
[0004]
WO 94/08966, EP 0 539 153 A1 and EP 0 539 154 A1 disclose a group of acridinedione compounds and quinolone compounds belonging to the relatively large general chemical class of dihydropyridines.
[0005]
Dihydropyridines having different chemical structures can have various physiological activities. DE 3605742 A1 and US Pat. No. 4,284,634 disclose compounds which are calcium channel antagonists.
[0006]
US5025011 discloses pyridine compounds having both calcium channel and β-receptor blocking activity, and EP 299727 discloses compounds acting as platelet activating factor (PAF) antagonists.
[0007]
The compounds of the present invention are novel and useful in the treatment of diseases that can hyperpolarize cell membranes, open potassium channels, relax smooth muscle cells, inhibit bladder contraction, and improve by potassium channel opening .
[0008]
(Disclosure of the Invention)
In a principal embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.
[0009]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n and n 'are independently 1-3;
A is O, -NR2And S;
A 'is O, -NR2 ', S and CR4 'R5 'Selected from;
D is CH2And C (O);
D 'is CH2, C (O), S (O) and S (O)2Selected from;
R1Is selected from aryl and heterocycle;
R2And R2 'Is independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclicalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -NZ1Z2And (NZ1Z2Z) selected from alkyl;1And Z2Is independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R4 'And R5 'Is independently selected from hydrogen and alkyl;
R6 'And R7 'Is independently selected from hydrogen and alkyl;
Where D is CH2, D ′ is CH2Other than;
Where D 'is S (O) or S (O)2, A ′ is CR4 'R5 'And;
However, the following compounds,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2 , 6-dipropanoic acid,
(8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine- 2,6-ethyl dipropanate,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 ( 3H) -dione,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1 , 7-dione,
2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione;
8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione;
6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and
Excludes 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione.
[0010]
(Best Mode for Carrying Out the Invention)
All patents, patent applications and references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present disclosure, including definitions, will control.
[0011]
The above detailed description and accompanying examples are illustrative only and should not be construed as limiting the scope of the invention, which is defined solely by the appended claims and equivalents thereof. Clearly not. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications, including those related to, but not limited to, chemical structures, substituents, derivatives, intermediates, syntheses, formulations and / or methods of use of the invention, are intended to be within the spirit and scope of the invention. And it can be performed without departing from the scope.
[0012]
In a principal embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.
[0013]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n and n 'are independently 1-3;
A is O, -NR2And S;
A 'is O, -NR2 ', S and CR4 'R5 'Selected from;
D is CH2And C (O);
D 'is CH2, C (O), S (O) and S (O)2Selected from;
R1Is selected from aryl and heterocycle;
R2And R2 'Is independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclicalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -NZ1Z2And (NZ1Z2Z) selected from alkyl;1And Z2Is independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R4 'And R5 'Is independently selected from hydrogen and alkyl;
R6 'And R7 'Is independently selected from hydrogen and alkyl;
Where D is CH2, D ′ is CH2Other than;
Where D 'is S (O) or S (O)2, A ′ is CR4 'R5 'And;
However, the following compounds,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2 , 6-dipropanoic acid,
(8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine- 2,6-ethyl dipropanate,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 ( 3H) -dione,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1 , 7-dione,
2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione;
8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione;
6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and
Excludes 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione.
[0014]
In another embodiment, this invention discloses a compound having the structure of Formula II: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug of the compound.
[0015]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n, n ', A, A', R1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0016]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 1; n, R1, R2, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0017]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A 'is O; n' is 1; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0018]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A 'is S; n' is 1; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0019]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0020]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O;2 'N 'is 1; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0021]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O; A 'is O; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0022]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula II, wherein A is O; A 'is S; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0023]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0024]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S;2 'N 'is 1; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0025]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S; A 'is O; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0026]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S; A 'is S; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0027]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S;4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0028]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 2; n, R1, R2, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0029]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A 'is O; n' is 2; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0030]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A 'is S; n' is 2; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0031]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0032]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O;2 'N 'is 2; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0033]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O; A 'is O; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0034]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O; A 'is S; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0035]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0036]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S;2 'N 'is 2; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0037]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S; A 'is O; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0038]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S; A 'is S; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0039]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula II, wherein A is S;4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0040]
In another embodiment, this invention discloses a compound having the structure of Formula III: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.
[0041]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n, n ', A, A', R1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0042]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 1; n, R1, R2, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0043]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 1; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2And R2 'Is as defined in formula I.
[0044]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A 'is O; n' is 1; n, R1, R2, R6 'And R7 ′Is as defined in formula I.
[0045]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A 'is O; n' is 1; n is 1;6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1And R2Is as defined in formula I.
[0046]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A 'is S; n' is 1; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0047]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0048]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 1; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0049]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 1; n is 2; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0050]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;2 'N 'is 1; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0051]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula III, wherein A is O; A 'is O; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0052]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O; A 'is O; n' is 1; n is 1;6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1Is as defined in formula I.
[0053]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula III, wherein A is O; A 'is S; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0054]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0055]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 1; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0056]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 1; n is 2; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0057]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S;2 'N 'is 1; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0058]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S; A 'is O; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0059]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S; A 'is S; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0060]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S;4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0061]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 2; n, R1, R2, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0062]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 2; n is 2; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2And R2 'Is as defined in formula I.
[0063]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A 'is O; n' is 2; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0064]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A 'is S; n' is 2; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0065]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0066]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 2; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0067]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 2; n is 2; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0068]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;2N 'is 2; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0069]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O; A 'is O; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0070]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O; A 'is O; n' is 2; n is 1;6 'And R7 'Is hydrogen; R1Is as defined in formula I.
[0071]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O; A 'is O; n' is 2; n is 2;6 'And R7 'Is hydrogen; R1Is as defined in formula I.
[0072]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O; A 'is S; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0073]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0074]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0075]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n is 1; R4 'Is hydrogen; R5 'Is hydrogen; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1Is as defined in formula I.
[0076]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n is 1; R4 'Is methyl; R5 'Is methyl; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1Is as defined in formula I.
[0077]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n is 2; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0078]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S;2N 'is 2; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0079]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S; A 'is O; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0080]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S; A 'is S; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0081]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula III, wherein A is S;4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0082]
In another embodiment, this invention discloses a compound having the structure of formula IV: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.
[0083]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n, n ', A, R1, R4 'And R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0084]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is NR2N 'is 1; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0085]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is NR2N 'is 1; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0086]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is NR2N 'is 1; n is 2; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 ', R5 'Is as defined in formula I.
[0087]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula IV, wherein A is O; n 'is 1;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0088]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is S; n 'is 1;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0089]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is NR2N 'is 2; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0090]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is NR2N 'is 2; n is 1; R6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R2, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0091]
In another embodiment of this invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is O; n 'is 2;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0092]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is O; n 'is 2; n is 1;6 'Is hydrogen; R7 'Is hydrogen; R1, R4 'And R5 'Is as defined in formula I.
[0093]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula IV, wherein A is S; n 'is 2;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0094]
In another embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of formula V: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.
[0095]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n, n ', A, A', R1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0096]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 1; n, R1, R2, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0097]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A 'is O; n' is 1; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0098]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A 'is S; n' is 1; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0099]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0100]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O;2 'N 'is 1; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0101]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O; A 'is O; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0102]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O; A 'is S; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0103]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0104]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is S;2 'N 'is 1; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0105]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula V, wherein A is S; A 'is O; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0106]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of formula V, wherein A is S; A 'is S; n' is 1;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0107]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is S;4 'R5 'N 'is 1; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0108]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A ′ is NR2 'N 'is 2; n, R1, R2, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0109]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A 'is O; n' is 2; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0110]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A 'is S; n' is 2; n, R1, R2, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0111]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is NR2A ′ is CR4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0112]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O;2 'N 'is 2; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0113]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O; A 'is O; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0114]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O; A 'is S; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0115]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is O;4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0116]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is S;2 'N 'is 2; n, R1, R2 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0117]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is S; A 'is O; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0118]
In another embodiment of this invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is S; A 'is S; n' is 2;1, R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0119]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of Formula V, wherein A is S;4 'R5 'N 'is 2; n, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0120]
In another embodiment, this invention discloses a compound having the structure of formula VI: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.
[0121]
Embedded image
Figure 2004509840
Where:
n, n ', A, R1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0122]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula VI, wherein A is NR2N 'is 1; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0123]
In another embodiment of this invention, the compound has the structure of Formula VI, wherein A is O; n 'is 1;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0124]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula VI, wherein A is S; n 'is 1;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0125]
In another embodiment of the invention, the compound has the structure of Formula VI, wherein A is NR2N 'is 2; n, R1, R2, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0126]
In another embodiment of this invention, the compound has the structure of Formula VI, wherein A is O; n 'is 2;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0127]
In another embodiment of the present invention, the compound has the structure of formula VI, wherein A is S; n 'is 2;1, R4 ', R5 ', R6 'And R7 'Is as defined in formula I.
[0128]
Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formulas I-VI, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. About things.
[0129]
Yet another embodiment of the present invention is a method of treating hypertension, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formulas I-VI or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug of the compound. A method comprising:
[0130]
Yet another embodiment of the present invention provides for asthma, epilepsy, hypertension, Raynaud's syndrome, migraine, pain, eating disorders, urinary incontinence, functional bowel disease, neurodegeneration, stroke, female anorgasmia, clitoral erectile function Treatment of female sexual dysfunction such as, but not limited to, disorders, vaginal congestion, insensitivity and vaginal spasticity, and male sexual dysfunction such as but not limited to male erectile dysfunction and premature ejaculation A method comprising the steps of: 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4- e] pyridine-2,6-dipropanoic acid; (8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4 -B: 3,4-e] pyridine-2,6-e Le-dipropanate; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine- 1,7 (3H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione; 2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4 -E] pyridine-1,7-dione; 8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 ( 4H) -dione; 8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difluoro 3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] Pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 ( 4H) -dione; 8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; -(2-Fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 ( 4H) -dione; 8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione; 8- (2-aminophenyl ) -5,8-Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5 , 8-Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H -Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (tri Fluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chloro-3-nitro Phenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-nitrophenyl) -5,8 -Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H- Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b : 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-nitrophenyl) -5,8 Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7 , 10-Hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione; 6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro Furo [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3 , 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 ( 3H, 4H) -dione; 9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-te Trahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4 -B] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4- b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione; and 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] Administering a therapeutically effective amount of a compound of Formulas I-VI, such as quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug of these compounds. .
[0131]
Definition of terms
As used herein, the term "alkenyl" refers to a linear or straight chain having 2-10 carbons and having at least one carbon-carbon double bond formed by elimination of two hydrogens. Refers to a branched hydrocarbon. Representative examples of alkenyl include ethenyl, 2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-1-heptenyl, 3-decenyl and the like. However, the present invention is not limited to these.
[0132]
The term "alkoxy," as used herein, refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.
[0133]
The term "alkoxyalkoxy," as used herein, refers to an alkoxy group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through another alkoxy group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkoxy include, but are not limited to, tert-butoxymethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, methoxymethoxy, and the like.
[0134]
The term "alkoxyalkoxyalkyl," as used herein, refers to an alkoxyalkoxy group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkoxyalkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethoxymethyl, ethoxymethoxymethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, 2- (methoxyethoxy) ethyl, and the like.
[0135]
The term "alkoxyalkyl," as used herein, refers to an alkoxy group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl, and the like.
[0136]
The term "alkoxycarbonyl," as used herein, refers to an alkoxy group, as defined herein, pendant to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxycarbonyl include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and the like.
[0137]
The term "alkoxycarbonylalkyl," as used herein, refers to an alkoxycarbonyl group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxycarbonylalkyl include, but are not limited to, 3-methoxycarbonylpropyl, 4-ethoxycarbonylbutyl, 2-tert-butoxycarbonylethyl, and the like.
[0138]
As used herein, the term "alkyl" refers to a straight or branched chain hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Representative examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, Examples include, but are not limited to, 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl.
[0139]
The term "alkylcarbonyl," as used herein, refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonyl include, but are not limited to, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, 1-oxobutyl, 1-oxopentyl, and the like.
[0140]
The term "alkylcarbonylalkyl," as used herein, refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonylalkyl include, but are not limited to, 2-oxopropyl, 3,3-dimethyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl, 3-oxopentyl, and the like.
[0141]
The term "alkylcarbonylalkyl," as used herein, refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonylalkyl include, but are not limited to, 2-oxopropyl, 3,3-dimethyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl, 3-oxopentyl, and the like.
[0142]
The term "alkylcarbonyloxy," as used herein, refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonyloxy include, but are not limited to, acetyloxy, ethylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, and the like.
[0143]
The term "alkylsulfinyl", as used herein, refers to an alkyl group, as defined herein, pendant to the parent molecular moiety through a sulfinyl group, as defined herein. Representative examples of alkylsulfinyl include, but are not limited to, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, and the like.
[0144]
The term "alkylsulfonyl," as used herein, refers to an alkyl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through a sulfonyl group, as defined herein. Representative examples of alkylsulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and the like.
[0145]
The term "alkylthio," as used herein, refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a thio group, as defined herein. Representative examples of alkylthio include, but are not limited to, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, hexylsulfanyl, and the like.
[0146]
The term "alkynyl" as used herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having one or more carbon-carbon triple bonds. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 1-butynyl, and the like.
[0147]
The term "aryl," as used herein, refers to a monocyclic or bicyclic carbocyclic fused ring system having one or more aromatic rings. Representative examples of aryl include, but are not limited to, azulenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, phenyl, tetrahydronaphthyl, and the like.
[0148]
The aryl group of the present invention is alkenyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkynyl, aryl, azido, arylalkoxy, arylalkyl, aryl Oxy, carboxy, cyano, formyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, sulfo, sulfonate, -NR80R81(R80And R81Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl) and C (O) NR82R83(R82And R83Is independently selected from hydrogen, alkyl, aryl and arylalkyl) may be substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from
[0149]
The term "arylalkoxy," as used herein, refers to an aryl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of arylalkoxy include, but are not limited to, 2-phenylethoxy, 3-naphth-2-ylpropoxy, 5-phenylpentyloxy, and the like.
[0150]
The term "arylalkoxycarbonyl," as used herein, refers to an arylalkoxy group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of arylalkoxycarbonyl include, but are not limited to, benzyloxycarbonyl, naphth-2-ylmethyloxycarbonyl, and the like.
[0151]
The term "arylalkyl," as used herein, refers to an aryl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-naphth-2-ylethyl, and the like.
[0152]
The term "arylcarbonyl," as used herein, refers to an aryl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of arylcarbonyl include, but are not limited to, benzoyl, naphthoyl, and the like.
[0153]
The term "aryloxy," as used herein, refers to an aryl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of aryloxy include, but are not limited to, phenoxy, naphthyloxy, 3-bromophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 3,5-dimethoxyphenoxy, and the like.
[0154]
The term "aryloxyalkyl," as used herein, refers to an aryloxy group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of aryloxyalkyl include, but are not limited to, 2-phenoxyethyl, 3-naphth-2-yloxypropyl, 3-bromophenoxymethyl, and the like.
[0155]
The term "azido" as used herein refers to -N3Refers to the group.
[0156]
The term "carbonyl," as used herein, refers to a -C (O)-group.
[0157]
The term "carboxy" as used herein refers to -CO2H group.
[0158]
The term "carboxyalkyl," as used herein, refers to a carboxy group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of carboxyalkyl include, but are not limited to, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, and the like.
[0159]
The term "cyano," as used herein, refers to a -CN group.
[0160]
The term "cyanoalkyl," as used herein, refers to a cyano group, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of cyanoalkyl include, but are not limited to, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropyl, and the like.
[0161]
The term "cycloalkyl," as used herein, refers to a saturated cyclic hydrocarbon group having 3-8 carbons. Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
[0162]
The term "cycloalkylalkyl," as used herein, refers to a cycloalkyl group, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of cycloalkylalkyl include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and 4-cycloheptylbutyl.
[0163]
The term "formyl," as used herein, refers to a -C (O) H group.
[0164]
The term "halogen" as used herein refers to -Cl, -Br, -I or -F.
[0165]
The term "haloalkoxy," as used herein, refers to one or more halogens, as defined herein, suspended to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of haloalkoxy include, but are not limited to, chloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, and the like.
[0166]
The term "haloalkyl," as used herein, refers to one or more halogens, as defined herein, suspended on the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2-chloro-3-fluoropentyl, and the like.
[0167]
The term "heterocycle" as used herein refers to a monocyclic or bicyclic ring system. Monocyclic ring systems include, for example, 5- or 6-membered rings having 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. The 5-membered ring has 0 to 2 double bonds, and the 6-membered ring has 0 to 3 double bonds. Representative examples of monocyclic ring systems include azetidine, azepine, aziridine, diazepine, 1,3-dioxolan, dioxane, dithiane, furan, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isothiazolidine, isothiazolidine, isoxazole, Isoxazoline, isoxazolidine, morpholine, oxadiazole, oxadiazoline, oxadiazolidine, oxazole, oxazoline, oxazolidin, piperazine, piperidine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, pyrroline, Pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrazine, tetrazole, thiadiazole, thiadiazoline, thiadiazolidine, thiazole Thiazolidine, thiazolidine, thiophene, thiomorpholine, thiomorpholine sulfone, thiopyran, triazine, triazole, and the like trithiane, but is not limited thereto. Bicyclic ring systems include, for example, an aryl group as defined herein, a cycloalkyl group as defined herein, or any of the above fused to another monocyclic ring system as defined herein There is a monocyclic ring system. Representative examples of bicyclic ring systems include, for example, benzimidazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzothiophene, benzoxadiazole, benzoxazole, benzofuran, benzopyran, benzothiopyran, benzodioxin, 1,3-benzodioxole, Cinnoline, indazole, indole, indoline, indolizine, naphthyridine, isobenzofuran, isobenzothiophene, isoindole, isoindoline, isoquinoline, phthalazine, pyranopyridine, quinoline, quinolizine, quinoxalin, quinazoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinoline, thiopyranopyridine And the like, but are not limited to these.
[0168]
The heterocyclic group of the present invention is alkenyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkynyl, aryl, azido, arylalkoxy, arylalkoxycarbonyl , Arylalkyl, aryloxy, carboxy, cyano, formyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, sulfo, sulfonate, -NR80R81(R80And R81Are independently selected from hydrogen, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl) and -C (O) NR82R83(R82And R83Is independently selected from hydrogen, alkyl, aryl and arylalkyl) may be substituted with one, two or three substituents independently selected from
[0169]
As used herein, the term "heterocyclic alkyl" refers to a heterocyclic group as defined herein suspended on a parent molecular moiety through an alkyl group as defined herein. Representative examples of heterocyclealkyl include, but are not limited to, pyrid-3-ylmethyl, 2-pyrimidin-2-ylpropyl, and the like.
[0170]
The term "hydroxyl" as used herein refers to an -OH group.
[0171]
The term "hydroxyalkyl," as used herein, refers to a hydroxyl group, as defined herein, suspended on a parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl, and the like.
[0172]
The term "lower alkyl" as used herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of lower alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and the like.
[0173]
The term "mercapto," as used herein, refers to a -SH group.
[0174]
As used herein, the term "nitro" refers to -NO2Refers to the group.
[0175]
The term "N-protecting group" or "nitrogen protecting group" as used herein refers to a group for protecting an amino group against undesired reactions during synthetic procedures. N-protecting groups include carbamates, amides such as those having a heteroaryl group, N-alkyl derivatives, aminoacetal derivatives, N-benzyl derivatives, imine derivatives, enamine derivatives and N-heteroatom derivatives. Preferred N-protecting groups include formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, phenylsulfonyl, benzyl, triphenylmethyl (trityl), t-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) and the like. Commonly used N-protecting groups are described in Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, NY; , Incorporated herein by reference).
[0176]
As used herein, "-NZ1Z2"Is defined by two groups Z suspended from the parent molecular moiety through a nitrogen atom1And Z2Point to. Z1And Z2Is independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl. -NZ1Z2Representative examples include, but are not limited to, amino, benzylamino, methylamino, acetylamino, acetylmethylamino, and the like.
[0177]
The term "oxo" as used herein refers to the = 0 moiety.
[0178]
The term "oxy," as used herein, refers to an -O- moiety.
[0179]
The term "sulfinyl," as used herein, refers to a -S (O)-group.
[0180]
The term "sulfo" as used herein refers to -SO3H group.
[0181]
The term "sulfonate" as used herein refers to -S (O)2OR96And R is96Refers to those selected from alkyl, aryl, and arylalkyl as defined herein.
[0182]
The term "sulfonyl" as used herein refers to -SO2-Refers to a group;
[0183]
The term "thio" as used herein refers to a -S- moiety.
[0184]
The term "pharmaceutically acceptable prodrug" as used herein is suitable for use in contact with human and lower animal tissues within the scope of sound medical judgment. A compound of the present invention which has a reasonable benefit / risk ratio, does not cause inappropriate toxicity, irritation and allergic responses, is effective in the intended use, and where possible, forms of zwitterions Represents a prodrug of the compound of the invention. Prodrugs of the present invention are those that can be rapidly converted to the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. A detailed discussion can be found in the works of Higuchi et al. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)).
[0185]
The present invention contemplates pharmaceutically active metabolites formed by in vivo biotransformation of compounds of Formulas I-VI. As used herein, a pharmaceutically active metabolite refers to a compound formed by in vivo biotransformation of a compound of Formulas I-VI. A detailed discussion of biotransformations can be found in Goodman et al.'S work (Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition).
[0186]
The compounds of the present invention can exist as stereoisomers when asymmetric or chiral centers are present. Those stereoisomers are "R" or "S" depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers, and mixtures of enantiomers or diastereomers. The individual stereoisomers of the compounds of the invention can be prepared synthetically from commercially available materials having asymmetric or chiral centers, or by preparing racemic mixtures followed by resolution known to those skilled in the art. Examples of the resolution methods include (1) attachment of the enantiomeric mixture to the chiral auxiliary, separation of the resulting diastereomeric mixture by recrystallization or chromatography and release of the optically pure product from the auxiliary; (2) There is direct separation of the optical enantiomeric mixture on a chiral chromatography column.
[0187]
Preferred compounds of formula I include:
9- (4-chloro-3-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-methyl-4-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- [4-fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-bromo-4-chlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- [3-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (4-bromo-3-chlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-iodo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- [3-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (5-bromo-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- [3-iodo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
8- (3,4-dibromophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (4-chloro-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (4-fluoro-3-iodophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (3,4-difluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (3-methyl-4-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- [4-Fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- (3-bromo-4-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H )-Zeon,
8- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- [3-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- (4-bromo-3-chlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (4-bromo-3-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (3-iodo-4-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- [3-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- (5-bromo-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- [3-Iodo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zion and
8- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Examples include, but are not limited to, diones or their pharmaceutically acceptable salts, esters, amides, or prodrugs.
[0188]
More preferred compounds of formula I include:
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine- 1,7-dione,
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7- Zeon,
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7- Zeon,
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine -1,7-dione,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4 -E] pyridine-1,7-dione hydrochloride,
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4- e] pyridine-1,7-dione hydrochloride,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione,
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione,
(9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon,
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione,
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon,
9- (3-cyanophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridine -7-one-1,1-dioxide,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H) -dione;
(9S) -9- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydropyrido [4,3-b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H )-Zeon,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (2H) -one-1,1-dioxide,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one- 1,1-dioxide,
(8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine- 1,7-dione,
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H ) -One-1,1-dioxide;
(8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine- 1,7-dione,
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H ) -One-1,1-dioxide;
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione,
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione,
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione,
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-cyclopropyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] [1,6] naphthyridin-8 (4H) -one-1 , 1-dioxide,
(9R) -9- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Zeon,
9- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3,4-dichlorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Zeon,
9- (3,4-dibromophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3-cyanophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (5-chloro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3-nitrophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (5-nitro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (5-nitro-3-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
8- [4-Fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon,
(8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
(8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon,
(9S) -9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione ,
(9R) -9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione ,
8- (3,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
(9S) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9S) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9S) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9S) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9S) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(8S) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
(8R) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
(8S) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
(8R) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
(8S) -8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione,
(8R) -8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione,
(9S) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3,4-dibromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon,
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon,
2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione,
8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
(9S) -2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione,
8- (3-iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
(-) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)- Zeon,
(+) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)- Zeon,
8- [3- (2-furyl) -4-methylphenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon,
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione, {10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione;
10- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H)- Zeon,
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8- Zeon,
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9 -Zeon,
9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,9-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8 (3H)- Zeon,
8- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-bromo-3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [4-Fluoro-3- (3-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon,
8- [4-Fluoro-3- (2-thienyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zion and
8- (3-bromo-4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione or pharmaceuticals thereof Such salts include, but are not limited to, the above acceptable salts, esters, amides or prodrugs.
[0189]
Preparation of the compounds of the invention
The compounds and methods of the present invention will be better understood with reference to the following synthetic schemes and methods which illustrate the means by which the compounds of the present invention can be prepared.
[0190]
The compounds of the present invention can be manufactured by various synthetic routes. Representative procedures are shown in Schemes 1-41.
[0191]
Embedded image
Figure 2004509840
[0192]
R2= R2 'And R1And R2As defined in Formula I, dihydropyridines of general formula (4) can be prepared according to the method described in Scheme 1. Diester (1) (Singer, A. And McElvain, SM, Org. Synth., Coll. Vol. II (1943) 214) produced by the Hunch reaction is treated with N-bromosuccinimide (NBS). Thus, dihydrobrominated dihydropyridine (2) can be obtained. The dihydrobrominated dihydropyridine (2) is reacted with a primary amine (R) in a protic solvent such as ethyl alcohol or methyl alcohol.2NH2) Or with ammonia to give the dihydropyridines of general formula (4).
[0193]
R1Is as defined in Formula I, can be prepared by heating dibromide (2) at 180 ° C neat.
[0194]
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Figure 2004509840
[0195]
R1, R2And dihydropyridines of general formula (13) wherein n 'is as defined in formula I can be prepared according to the method described in scheme 2. A β-ketoester of the general formula (6) wherein R is lower alkyl, an aldehyde of the general formula (7) and a cyclic enaminonone of the general formula (8) are mixed in ethanol while heating, and mixed with ethanol of the general formula (9). Dihydropyridine can be obtained. The dihydropyridine of the general formula (9) can be produced by another method. A mixture of 3-aminocrotonate of the general formula (10) in which R is lower alkyl, aldehyde of the general formula (7) and cyclic dicarbonyl of the general formula (11) is heated in ethanol to obtain a compound of the general formula (9) )) Can be obtained. The dihydropyridine of general formula (9) is treated with a brominating agent such as pyridinium tribromide in pyridine / chloroform or NBS in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or chloroform to give bromomethyldihydropyridine of general formula (12). Obtainable. The bromomethyldihydropyridine of the general formula (12) can be treated with a primary amine of the general formula (3) in an alcoholic solvent to obtain a dihydropyridine of the general formula (13).
[0196]
R1And dihydropyridine of general formula (14) wherein n 'is as defined in formula I, can be prepared by heating bromomethyldihydropyridine of general formula (12) undiluted at 180 ° C.
[0197]
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Figure 2004509840
[0198]
The dihydropyridines of general formula (16) wherein A = A 'and A is as defined in formula I can be prepared according to the method described in scheme 3. The dicarbonyl compound of the general formula (15) can be treated with an aldehyde of the general formula (7) in ammonia and ethanol to obtain a dihydropyridine of the general formula (16). Some of the dicarbonyl compounds of the general formula (15) can be produced according to the method described in the literature (Nakagawa, S., Heterocycles 13 (1979) 477; D'Angelo, J., Tetrahedron Letters 32 (1991)). 3063).
[0199]
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Figure 2004509840
[0200]
A, R1And dihydropyridines of general formula (17) wherein n 'is as defined in formula I can be prepared according to the method described in scheme 4. A dicarbonyl compound of the general formula (15), an aldehyde of the general formula (7) and a cyclic enaminone of the general formula (8) are mixed in ethanol and heated to obtain a dihydropyridine of the general formula (17).
[0201]
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Figure 2004509840
[0202]
R1, R2And dihydropyridines of general formula (22-25) wherein n 'is as defined in formula I can be prepared according to the method described in scheme 5. The dihydropyridine of general formula (9) from Scheme 2 can be treated with boron trichloride in methylene chloride to give the dihydropyridine of general formula (18). Dihydropyridines of general formula (18) can be treated with thionyl chloride and then with (+) or (-) mandelic acid to give diastereomers of general formulas (19) and (20). The diastereomers of general formulas (19) and (20) can be separated by column chromatography on silica gel. Each separated diastereomeric ester can then be treated according to the method described in Scheme 2 to give the enantiomeric dihydropyridines of general formulas (22-25).
[0203]
The enantiomeric dihydropyridines of general formulas (22-25) can be prepared using alternative methods. Diastereomers of general formulas (19) and (20) can be treated with MeOH / NaOMe to give transesterified compounds. The methyl ester can be treated according to the method described in Scheme 2 to give the enantiomer dihydropyridine of general formula (22-25).
[0204]
Apart from using the method shown in Scheme 5, the individual enantiomers of the compounds of the invention can also be separated by chiral chromatography.
[0205]
Any of the above methods of obtaining a single enantiomer of the present invention can be used for the preparation of other compounds, and their preparation is shown in Schemes 6-41.
[0206]
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Figure 2004509840
[0207]
R1, R2And dihydropyridines of general formulas (29) and (30), wherein n 'is as defined in formula I, can be prepared according to the method described in scheme 6. The 3-aminocrotonate of the general formula (10), the aldehyde of the general formula (7) and the cyclic β-ketosulfone of the general formula (26), wherein R is lower alkyl, are prepared in a solvent such as ethanol, methanol, acetonitrile or toluene. By mixing and heating, a dihydropyridine of the general formula (27) can be obtained. If n '= 1, another step of heating at elevated temperature in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid or paratoluenesulfonic acid may need to be performed to complete the reaction. The dihydropyridine of the general formula (27) can be treated with a reagent such as NBS, pyridinium tribromide or an equivalent brominating agent according to the method described in Scheme 2 to obtain the dihydropyridine of the general formula (28). it can. The dihydropyridine of the general formula (28) can be treated according to the method described in Scheme 2 to obtain the dihydropyridines of the general formulas (29) and (30). The dihydropyridine of the general formula (27) is2Cl2, PCl5Alternatively, treatment with a chlorinating reagent such as NCS can provide a similar chloromethyl derivative, which can also be treated according to the method described in Scheme 2 to give dihydropyridines of general formulas (29) and (30). be able to.
[0208]
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Figure 2004509840
[0209]
A, R1And dihydropyridines of general formula (31) wherein n 'is as defined in formula I can be prepared according to the method described in scheme 7. The dicarbonyl compound of the general formula (15) is converted to NH3, NH4OH or NH4Treatment with a suitable ammonia source such as OAc, then adding an aldehyde of general formula (7) and a cyclic β-keto sulfone of general formula (26) and heating the reaction mixture to obtain a dihydropyridine of general formula (31) be able to. If n '= 1, another step of heating at elevated temperature in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid or paratoluenesulfonic acid may need to be performed to complete the reaction.
[0210]
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Figure 2004509840
[0211]
R1, R2And dihydropyridines of general formulas (35) and (36), wherein A ′ is as defined in formula I, can be prepared according to the method described in scheme 8. The preparation of 3-aminocrotonates of general formula (10), aldehydes of general formula (7) and cyclic dicarbonyls of general formula (32) wherein R is lower alkyl (the preparation of some dicarbonyls is described in the literature. (Nakagawa, S., Heterocycles 13 (1979) 477; D'Angelo, J., Tetrahedron Letters 32 (1991) 3063)) is mixed and heated in a solvent such as ethanol, methanol, acetonitrile or toluene. The dihydropyridine of the general formula (33) can be obtained. The dihydropyridine of general formula (33) can be treated with NBS, pyridinium tribromide or a similar brominating agent according to the method described in scheme 2 to obtain the dihydropyridine of general formula (34). The dihydropyridine of general formula (34) can be treated according to the method described in scheme 2 to obtain the dihydropyridine of general formulas (35) and (36). The preparation of the compounds of the general formulas (35) and (36) can also be carried out via the chloro analog of (34).
[0212]
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Figure 2004509840
[0213]
R1, R2 ', A and n are as defined in formula I, dihydropyridines of general formulas (42) and (43) can be prepared according to the method described in scheme 9. The α, β-unsaturated ketone of the general formula (39) can be obtained by condensation of the carbonyl compound of the general formula (38) with the aldehyde of the general formula (7) using an aldol reaction. The reaction is preferably carried out by first forming an enamine derivative of (38) with a secondary amine such as morpholine, pyrrolidine or piperidine. The resulting enamine is then treated directly with (7) under hot conditions to produce (39). The α, β-unsaturated ketone of the general formula (39) is treated with a 3-aminocrotonate of the general formula (10) wherein R is lower alkyl, such as methyl 3-aminocrotonate, to give a general formula (40) Of dihydropyridine can be obtained. (40) An alternative method of manufacture can be performed while heating with (39), methyl acetoacetate and ammonia. The bromomethyldihydropyridine of the general formula (41) can be obtained by treating the dihydropyridine of the general formula (40) according to the method described in Scheme 2. The dihydropyridine of the general formula (41) can be treated according to the method described in Scheme 2 to obtain the dihydropyridines of the general formulas (42) and (43).
[0214]
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Figure 2004509840
[0215]
R1, A, n and n ′ are as defined in Formula I, the dihydropyridines of general formula (45) can be prepared according to the method described in Scheme 10. The α, β-unsaturated ketone of general formula (39) from scheme 9 can be treated with a cyclic enaminone of general formula (8) with heating to give a dihydropyridine of general formula (45). Alternatively, (45) is obtained using ammonia and a dicarbonyl compound of general formula (11) while heating (39).
[0216]
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Figure 2004509840
[0217]
R1, A, n and n ′ are as defined in Formula I, dihydropyridines of general formula (46) can be prepared according to the method described in Scheme 11. An α, β-unsaturated ketone of general formula (39) from Scheme 9 is treated with a cyclic β-ketosulfone of general formula (26) and a suitable ammonia source (see Scheme 7) with heating to give a compound of general formula ( 46) The dihydropyridine can be produced.
[0218]
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Figure 2004509840
[0219]
R1, A, A 'and n are as defined in Formula I, the dihydropyridines of general formula (48) can be prepared according to the method described in Scheme 12. The α, β-unsaturated ketone of general formula (39) from Scheme 9 is treated with a dicarbonyl compound of general formula (32) and ammonia or a suitable ammonia source (see Scheme 7) while heating to give a compound of general formula (39). The dihydropyridine of (48) can be obtained.
[0220]
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Figure 2004509840
[0221]
A is NR2And R2And a separate process for the preparation of dihydropyridines of general formula (45) wherein n 'is as defined in formula I can be carried out according to the process described in scheme 13. The dihydropyridine of general formula (13) from Scheme 2 can be reduced to give the dihydropyridine of general formula (45). Preferably, this conversion can be performed by conversion of (13) to an imino ether using trimethyl or triethyloxonium tetrafluoroborate and reduction with sodium borohydride. Alternatively, the amide can be converted to a thioamide using Lawesson's reagent. Desulfurization of the thioamide can be performed using Raney nickel under a hydrogen atmosphere. Desulfurization can also be accomplished by conversion to a sulfonium species by addition of an alkyl halide, such as methyl iodide, followed by reduction with borohydride.
[0222]
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Figure 2004509840
[0223]
A is NR2And R2An alternative to preparing dihydropyridines of general formula (46) wherein n 'and n' are as defined in formula I can be carried out according to the method described in scheme 14. The dihydropyridine of general formula (30) from Scheme 6 can be reduced according to the method described in Scheme 13 to give the dihydropyridine of general formula (46). Preferably, the conversion can be effected by conversion of (30) to an imino ether with trimethyl or triethyloxonium tetrafluoroborate and reduction with sodium borohydride.
[0224]
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Figure 2004509840
[0225]
R1And R2As defined in Formula I, dihydropyridines of general formula (53) can be prepared according to the method described in Scheme 15. The dihydropyridine (1) from Scheme 1 can be monobrominated to give (50) and then heated at 180 ° C. to give dihydropyridine (51). Dihydropyridine (51) can be brominated to give dihydropyridine (52). Next, the dihydropyridine (52) can be treated with a primary amine of the general formula (3) according to the method described in Scheme 2 to obtain a dihydropyridine of the general formula (53). Alternatively, dihydropyridine (50) is treated with a primary amine of general formula (3), followed by a brominating agent according to the method described in Scheme 2, and heated to convert the dihydropyridine of general formula (53). The order of the reactions can be varied as can be obtained.
[0226]
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Figure 2004509840
[0227]
R1, A and A ′ are as defined in Formula I, dihydropyridines of general formula (55) can be prepared according to the method described in Scheme 16. The dicarbonyl compound of the general formula (15) is treated with ammonia, and then with the aldehyde of the general formula (7) and the dicarbonyl compound of the general formula (32) while heating to convert the dihydropyridine of the general formula (55). Obtainable.
[0228]
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Figure 2004509840
[0229]
R1, A and n ′ are as defined in formula I, dihydropyridines of general formula (62) can be prepared according to the method described in scheme 17. The enamine (59) can be obtained by treating the carbonyl compound of the general formula (58) with a secondary amine such as morpholine, pyrrolidine or piperidine. Enamine (59) can be treated with an aldehyde of general formula (7) in a suitable organic solvent to give a sulfide of general formula (60). The sulfide is oxidized with an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid to obtain a sulfoxide of the general formula (61), which is then dissolved in a solvent such as ethyl alcohol or a similar alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide. By treating with a dicarbonyl compound of the general formula (15) and an ammonia source such as ammonia, ammonium acetate or ammonium hydroxide while heating, a dihydropyridine of the general formula (62) can be obtained.
[0230]
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Figure 2004509840
[0231]
R1, A and n ′ are as defined in formula I, dihydropyridines of general formula (65) can be prepared according to the method described in scheme 18. By treating the 3-aminocrotonate of general formula (10) with a sulfoxide of general formula (61) from scheme 17 while heating in a solvent such as ethyl alcohol or an alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide, The bicyclic dihydropyridine sulfoxide of the general formula (64) can be obtained. Next, the dihydropyridine sulfoxide of the general formula (64) can be treated according to the method described in Scheme 2 to obtain the dihydropyridine of the general formula (65).
[0232]
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Figure 2004509840
[0233]
R1, A, n and n ′ are as defined in formula I, dihydropyridines of general formulas (70) and (71) can be prepared according to the method described in scheme 19. The racemic sulfone of general formula (67) is treated with potassium t-butoxide (1 equivalent) in tetrahydrofuran and then treated with (+) or (−) 8-phenylmenthyl chloroformate to give the diastereomer. A mixture of the mer 8-phenylmenthyl carbamates (68) and (69) can be produced. The diastereomers (68) and (69) are separated by column chromatography on silica gel and the 8-phenylmenthol moiety is eliminated by reaction with sodium methoxide in methanol to give the general formulas (70) and (69). A single enantiomer of 71) can be obtained.
[0234]
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Figure 2004509840
[0235]
R1, R4 ', R5 'Dihydropyridines of general formulas (77) and (78), wherein A and A are as defined in formula I, can be prepared according to the method described in Scheme 20. The 3-aminocrotonate of the general formula (10) is treated with an aldehyde of the general formula (7) and an alkyl-substituted cycloalkanedione of the general formula (73) according to the method described in Scheme 8 to give a compound of the general formula (74) Dihydropyridine can be obtained. The dihydropyridine of general formula (74) can be separated into the individual enantiomers (75) and (76) using either chiral chromatography or the method from Scheme 5. Enantiomers (75) and (76) can be treated according to the method described in Scheme 2 to give enantiomers of general formulas (77) and (78) dihydropyridine.
[0236]
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Figure 2004509840
[0237]
R1, R4 ', R5 ', A and n ′ are as defined in formula I, dihydropyridines of general formula (81) can be prepared according to the method described in scheme 21. While heating the dicarbonyl compound of the general formula (15) in a solvent such as ethyl alcohol or another similar alcohol-based solvent, acetonitrile or dimethylformamide, the aldehyde of the general formula (7) and the alkyl substitution of the general formula (80) are substituted. Treatment with a cyclic enaminone can give a dihydropyridine of general formula (81).
[0238]
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Figure 2004509840
[0239]
R1, R4 ', R5 ', A and n ′ are as defined in Formula I, an alternative method for preparing dihydropyridines of general formula (81) can be used as described in Scheme 22. The aldehyde of the general formula (7) and the alkyl substitution of the general formula (83) are heated while heating the heterocyclic enamine of the general formula (82) in a solvent such as ethyl alcohol or another similar alcohol-based solvent, acetonitrile or dimethylformamide. Treatment with a cyclic dione can give a dihydropyridine of general formula (81).
[0240]
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Figure 2004509840
[0241]
R1, R6 ', R7 ', A and n ′ are as defined in formula I, dihydropyridines of general formula (86) can be prepared according to the method described in Scheme 23. While heating the heterocyclic dicarbonyl compound of the general formula (82) in a solvent such as ethyl alcohol or another similar alcohol-based solvent, acetonitrile or dimethylformamide, the aldehyde of the general formula (7) and the aldehyde of the general formula (85) are heated. Treatment with an alkyl-substituted cyclic enaminone can provide a dihydropyridine of general formula (86).
[0242]
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Figure 2004509840
[0243]
R1, R2And R2 'Are defined as in Formula I. Alternative methods for preparing dihydropyridines of general formulas (53) and (4) can be used as described in Scheme 24. A 2,4-pyrrolidinedione derivative of the general formula (88), an aldehyde of the general formula (7) and a 3-aminocrotonate of the general formula (10) wherein R is lower alkyl are condensed to give a compound of the general formula (89) Dihydropyridine can be obtained. Treating dihydropyridine of general formula (89) with a suitable brominating agent such as pyridinium bromide perbromide or N-bromosuccinimide in a solvent such as chloroform or methanol to obtain dihydropyridine of general formula (90) Can be. The dihydropyridine of the general formula (90) can be heated at 70 ° C. to obtain the dihydropyridine of the general formula (53). The dihydropyridine of the general formula (90) can be obtained by heating the dihydropyridine of the general formula (90) in the presence of the primary amine of the general formula (91).
[0244]
Many of the raw materials required to perform the processes described in the above schemes can be purchased from commercial sources, others are known in the chemical literature. For such known substances, suitable references are given below or in the examples section. For the raw materials not yet described in the literature, the production is described by a general method in the following scheme.
[0245]
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Figure 2004509840
[0246]
n 'is an integer of 1 to 3;3 'May be absent or may be one or two substituents independently selected from alkyl. Enamines of general formula (94) can be prepared according to the general method shown in Scheme 25. This process involves the reaction of an alcohol, such as ethanol or methanol, with an appropriate cycloalkanedione of general formula (92), catalyzed by an acid, such as sulfuric acid or hydrochloric acid or another acid, so that R is a lower alkyl such as ethyl or methyl. Certain intermediate enol ethers of general formula (93) need to be formed. The enol ether (93) can be converted to the enamine of general formula (94), typically by reaction with ammonia in a solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran. This method is preferred for producing 3-amino-4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-one and 3-amino-6,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-one.
[0247]
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Figure 2004509840
[0248]
As shown in Scheme 26, n 'is an integer of 1 to 3;3 'Can be absent or can be one or two substituents independently selected from alkyl. Enamines of general formula (97) can be prepared by procedures very similar to those described in Scheme 25. In that process, a carbonyl compound of general formula (95) can be converted to an intermediate enol ether of general formula (96) wherein R is lower alkyl, and then to an enamine (97). .
[0249]
Many of the starting aryl and heteroaryl aldehydes required to carry out the processes described above and in the schemes below can be purchased from commercial sources, and others are known in the chemical literature. Suitable documents for the preparation of aryl and heteroaryl aldehydes are given below or in the examples section. For the raw materials not yet described in the literature, the production is described by a general method in the following scheme.
[0250]
For the preparation of aldehydes used to synthesize many preferred compounds of the invention, see the following references (Pearson, Org. Synth. Coll. Vol V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahedron Lett. (1982)). Bader, J. Indian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Van der Lee, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas (1926), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15, 167; Dgson, J. Chem. Soc. (1927), 2425; Clark, J. Fluorine Chem. (1990), 50, 411; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1635; Duffm. (1951), 1512; Crawford, J. Chem. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J. Med. Chem. (1981), 24, 1149; Bergmann, J. Am. Chem. Soc. Other: Eistert, Chem. Ber. (1964), 979 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551). I have.
[0251]
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Figure 2004509840
[0252]
R10Is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;12Is selected from nitro, halo and alkylcarbonyl. The meta, para-disubstituted aldehyde of general formula (100) can be prepared according to the method described in Scheme 27. The para-substituted aldehyde of the general formula (99) or R is selected from alkyl, or forms a 5- or 6-membered ring (preferably 1,3-dioxolane) together with the oxygen atom to which they are bonded. The corresponding acetal-protected aldehyde of general formula (101) is exposed under the conditions of the electrophilic aromatic substitution reaction to obtain an aldehyde of general formula (100) or a protected aldehyde of general formula (102). . Preferred protecting groups for the compounds of general formulas (101) and (102) include dimethyl or diethyl acetal or 1,3-dioxolane. Using a method known to those skilled in the art of organic chemistry, these protecting groups are introduced first and finally eliminated to give a substituted aldehyde of the general formula (100).
[0253]
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Figure 2004509840
[0254]
R10Is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;12An aldehyde of general formula (106) wherein is selected from nitro, halo and alkylcarbonyl can be prepared by the method described in Scheme 28. The methane-substituted phenol (104) is converted to the para-substituted salicylaldehyde (105) by reaction with a base such as sodium hydroxide and a reagent such as trichloromethane or tribromomethane known as the Limer-Tiemann reaction. Another combination of reaction conditions involves reaction with magnesium methoxide and paraformaldehyde (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823). The aldehyde (105) can be subjected to an electrophilic aromatic substitution reaction to obtain a meta- or para-disubstituted salicylaldehyde of the general formula (106).
[0255]
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Figure 2004509840
[0256]
R10Is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;12Is selected from nitro, halo and alkylcarbonyl. A separate method for the preparation of meta, para-disubstituted salicylaldehydes of general formula (106) can be used as described in Scheme 29. The meta-, para-disubstituted phenol of general formula (107) is reacted with a base such as sodium hydroxide and a reagent such as trichloromethane or tribromomethane known as the Reimer-Tiemann reaction to form a di-substituted phenol of general formula (106). A substituted salicylaldehyde can be obtained. Another combination of reaction conditions involves reaction with magnesium methoxide and paraformaldehyde (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823).
[0257]
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Figure 2004509840
[0258]
R12Is alkyl, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, nitro, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, -NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;10Scheme 30 describes a separate process for the preparation of benzaldehyde of general formula (100) wherein is selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylcarbonyl and formyl. Protection of the general formula (108) in which R is selected from alkyl or forms a 5- or 6-membered ring (preferably 1,3-dioxolane) together with the oxygen atom to which they are attached Benzaldehyde is converted to a bromide intermediate, a lithium or magnesium derivative, which is then converted to a suitable electrophile, such as an aldehyde, dialkyl disulfide, Weinreb amide, dimethylformamide, alkyl halide, or other electrophile. The reaction is converted to a 3,4-disubstituted benzaldehyde of the general formula (102), and then the acetal is deprotected to give a benzaldehyde of the general formula (100).
[0259]
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Figure 2004509840
[0260]
R10Is alkyl, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;12Is selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, and formyl. A separate method for producing benzaldehyde of general formula (100) can be used as described in Scheme 31. Protection of the general formula (110) in which R is selected from alkyl or which together with the oxygen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered ring, preferably 1,3-dioxolane Benzaldehyde can be treated according to the method described in Scheme 30 to give benzaldehyde of general formula (100).
[0261]
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Figure 2004509840
[0262]
R10Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, -NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;ThirteenIs selected from hydrogen, alkyl, arylalkyl and haloalkyl, and the preferred haloalkyl group is selected from difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and bromodifluoromethyl, the benzaldehyde of general formula (113) is described in Scheme 32 It can be manufactured according to the method described above. The 3-hydroxybenzaldehyde of the general formula (112) is converted to benzyl bromide, methyl iodide, 2-iodo-1,1,1-triamine in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide. Treatment with a suitable alkylating reagent such as fluoroethane, chlorodifluoromethane or dibromodifluoromethane can provide the benzaldehyde of general formula (113). The synthesis of useful 3-hydroxybenzaldehydes of the general formula (112) is described in the literature (J. Chem. Soc. (1923), 2820; J. Med Chem. (1986), 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Justus Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; Tetrahedron Lett. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677).
[0263]
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Figure 2004509840
[0264]
R12Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, -NZ1Z2And -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;ThirteenIs selected from hydrogen, alkyl, arylalkyl and haloalkyl; preferred haloalkyl groups are selected from difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and bromodifluoromethyl, the benzaldehyde of general formula (115) is described in Scheme 33 It can be manufactured according to the method described above. 4-Hydroxybenzaldehyde of the general formula (114) is converted to benzyl bromide, methyl iodide, 2-iodo-1,1,1-triamine in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide. Treatment with a suitable alkylating reagent such as fluoroethane, chlorodifluoromethane or dibromodifluoromethane can provide the benzaldehyde of general formula (115). The synthesis of useful 4-hydroxybenzaldehydes of the general formula (114) is described in the literature (Angyal, J. Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J. Am. Chem. Soc. (1951). Claisen, Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nagao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; Ferguson, J. Am. Chem., 50.Soc. Barnes, J. Chem. Soc. (1950), 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 9285; Komiyama, J. Am. Chem. Soc. (1983), 105, 2018; DE 87255; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 469; Hodgson, J. Chem. Soc. (1929), 1641).
[0265]
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Figure 2004509840
[0266]
R10Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Is independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl by using an alternative method of introducing a substituent at the 3-position of benzaldehyde of formula (100) as described in Scheme 34 Can be. This method, also known as the Sandmeyer reaction, involves the conversion of 3-aminobenzaldehyde of general formula (116) to an intermediate diazonium salt with sodium nitrite. The obtained diazonium salt can be treated with a bromine source or an iodine source to obtain a bromide or iodide. Sandmeyer reactions and conditions for effecting this transformation are known to those skilled in organic chemistry. The kind of R that can be introduced in this way12Substituents include cyano, hydroxyl or halo. In certain circumstances, it may be advantageous to carry out the Sandmeyer reaction with a protected aldehyde in order to perform this conversion well. The resulting iodide or bromide can be treated with an unsaturated halide, boronic acid or tin reagent in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) to give a benzaldehyde of the general formula (100). it can. The diazonium salt can be directly treated with an unsaturated halide, boronic acid or a tin reagent in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) to obtain a benzaldehyde of the general formula (100).
[0267]
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Figure 2004509840
[0268]
R12Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Independently introduces a substituent at the 4-position of benzaldehyde of general formula (100) selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl, as shown in Scheme 35. Can be. This method, also known as the Sandmeyer reaction, involves the conversion of 4-aminobenzaldehyde of general formula (117) to an intermediate diazonium salt with sodium nitrite, and then the formation of a diazonium salt similar to that shown in Scheme 34. Processing involved. The kind of R that can be introduced in this way10Substituents include cyano, hydroxyl or halo. Sandmeyer reactions and conditions for effecting this transformation are known to those skilled in organic chemistry. In certain circumstances, it may be advantageous to carry out the Sandmeyer reaction with a protected aldehyde in order to perform this conversion well.
[0269]
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Figure 2004509840
[0270]
4-Bromo-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde or 4-chloro-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde can be prepared according to the method described in Scheme 36. Commercially available 4-bromo-2- (trifluoromethoxy) aniline can be protected with an amino group by a suitable N-protecting group known to those skilled in organic chemistry, such as acetyl or tert-butoxycarbonyl. The bromide can then be converted to a lithium or magnesium derivative and reacted directly with dimethylformamide to give a 4-amino protected-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde derivative. Removal of the N-protecting group followed by conversion of the amine to bromide or chloride by the Sandmeyer method of Scheme 35 provides 4-bromo-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde or 4-chloro-3- (trifluoro Methoxy) benzaldehyde is obtained.
[0271]
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Figure 2004509840
[0272]
4-trifluoromethylbenzaldehyde of general formula (119) wherein X is selected from cyano, nitro and halo can be prepared according to scheme 37. First, 4-trifluoromethylbenzoic acid is nitrated using suitable conditions known in the literature, such as nitric acid and sulfuric acid, and the carboxylic acid group is reduced with borane to give 3-nitro-4-trifluoromethylbenzyl. Get alcohol. From this benzyl alcohol, 3-nitro-4-trifluoromethylbenzaldehyde can be obtained by oxidation using a typical reagent such as manganese dioxide. The reduction of nitrobenzyl alcohol to aniline can be performed using any of a number of different conditions for performing the conversion, the preferred method being hydrogenation over a palladium catalyst. The resulting aniline can be converted to a halo or cyano substituent using the Sandmeyer reaction described in Scheme 34. Benzyl alcohol of general formula (118) can be obtained by oxidizing benzyl alcohol of general formula (118) using conditions known to those skilled in the art, such as manganese dioxide or Swern conditions.
[0273]
R in the compound of the present invention1For certain aromatic ring substituents, it is preferred to perform the aromatic ring substitution conversion after incorporating the aldehyde into the core structure of the invention. The compounds of the invention themselves can be further converted to other different compounds of the invention. These transformations involve Styl, Suzuki and Heck coupling reactions, all of which are known to those skilled in organic chemistry. The following are some representative methods for such conversion of a compound of the present invention to other compounds of the present invention.
[0274]
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Figure 2004509840
[0275]
A, A ', D, D', n and n 'are as defined in formula I;3 'Is one or two substituents independently selected from hydrogen or alkyl;10Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy and alkylthio and -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;11Is selected from hydrogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy;12Is selected from alkyl, vinyl, aryl, heteroaryl, cyano, and the like, and can be prepared according to the method described in Scheme 38. Compounds of general formula (120) wherein X is selected from bromine, iodine and triflate are protected with tert-butoxycarbonyl (Boc) using standard procedures. The coupling reaction is performed by treating the aromatic bromide, iodide or triflate with a suitable tin, boronic acid or unsaturated halide reagent in the presence of a palladium catalyst while heating in a solvent such as dimethylformamide, Dihydropyridine of the general formula (121) can be obtained. The conditions for this conversion are such that the Boc protecting group is also eliminated.
[0276]
Embedded image
Figure 2004509840
[0277]
A, A ', D, D', n and n 'are as defined in formula I;3 'Is one or two substituents independently selected from hydrogen or alkyl;12Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;11Is selected from hydrogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy;10Is selected from alkyl, vinyl, aryl, heteroaryl, cyano, and the like, and can be prepared according to the method described in Scheme 39. The dihydropyridine of general formula (122) wherein X is selected from bromine, iodine and triflate is protected with tert-butoxycarbonyl (Boc) using standard procedures. The coupling reaction is performed by treating the aromatic bromide, iodide or triflate with a suitable tin, boronic acid or unsaturated halide reagent in the presence of a palladium catalyst while heating in a solvent such as dimethylformamide, The dihydropyridine of the general formula (123) can be obtained. The conditions for this conversion are such that the Boc protecting group is also eliminated.
[0278]
Embedded image
Figure 2004509840
[0279]
A, A ', D, D', n and n 'are as defined in formula I;3 'Is one or two substituents independently selected from hydrogen or alkyl;10Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;11Is selected from hydrogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy. The dihydropyridine of the general formula (126) can be produced according to the method described in Scheme 40. The dihydropyridine of general formula (125) wherein X is selected from bromine, iodine and triflate is protected with tert-butoxycarbonyl (Boc) using standard procedures. The aromatic bromide, iodide or triflate is treated with a suitable halozinc reagent in the presence of a palladium catalyst while heating in a solvent such as dimethylformamide to carry out a coupling reaction to obtain a compound of the general formula (126) Dihydropyridine can be obtained. The conditions for this conversion are such that the Boc protecting group is also eliminated. The types of meta substituents that can be introduced in this way include trihalopropenyl groups, more specifically trifluoropropenyl groups.
[0280]
Embedded image
Figure 2004509840
[0281]
A, A ', D, D', n and n 'are as defined in formula I;3 'Is one or two substituents independently selected from hydrogen or alkyl;10Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, -C (O) NZ1Z2Selected from Z1And Z2Are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;11Is selected from hydrogen, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy. The dihydropyridine of the general formula (128) can be produced according to the method described in Scheme 41. The dihydropyridine of general formula (127) wherein X is selected from bromine, iodine and triflate is protected with tert-butoxycarbonyl (Boc) using standard procedures. The aromatic bromide, iodide or triflate is treated with a suitable halozinc reagent in the presence of a palladium catalyst while heating in a solvent such as dimethylformamide to carry out a coupling reaction to obtain a compound of the general formula (128) Dihydropyridine can be obtained. The conditions for this conversion are such that the Boc protecting group is also eliminated. Types of para substituents that can be introduced in this way include trihalopropenyl groups, more specifically trifluoropropenyl groups.
[0282]
The following method is intended to illustrate, but not limit, the scope of the invention, which is defined in the appended claims. Moreover, all citations are incorporated herein by reference.
[0283]
Example 1
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione
[0284]
Example 1A
Diethyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate
A solution of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (6.00 g, 29.6 mmol) and ethyl acetoacetate (7.81 g, 60 mmol) in ethyl alcohol (15 mL) and methylene chloride (15 mL) was heated under reflux for 2 days. And treated twice with concentrated ammonium hydroxide (6.2 mL). The resulting reaction solution was allowed to cool to room temperature. The solvent was evaporated and the crude was purified by flash chromatography (1: 3 ethyl acetate: hexane) to give 11.3 g of the title compound as a light yellow solid.
[0285]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.22 (t, 6H), 2.35 (s, 6H), 4.10 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.95 ( t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H);
MS (DCI / NH3) M / z 443 (M + NH4)+.
[0286]
Example 1B
2,6-bis- (bromomethyl) -4- (3-bromo-4-fluorophenyl ) Diethyl-1,4 dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate
A solution of the product from Example 1A (1.27 g, 3.00 mmol) in methyl alcohol (60 mL) was treated with N-bromosuccinimide (1.068 g, 6.00 mmol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. . The reaction solution was poured into water, and the obtained precipitate was collected. The precipitate was crystallized from acetone / hexane to give 685 mg of the title compound as a yellow solid.
[0287]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ1.25 (t, 6H), 4.15 (m, 4H), 4.76 (ABqu, 4H), 4.96 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.99 ( t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H);
MS (APCI +) m / z 584 (M + H)+.
[0288]
Example 1C
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione
The product from Example 1B (0.29 g, 0.50 mmol) was treated with liquid ammonia (25 mL) in ethyl alcohol (25 mL) in a high pressure tube at room temperature for 2 days. The solvent was distilled off and the resulting solid was triturated with hot ethyl alcohol / ethyl acetate. The solid was washed with water, then with diethyl ether and dried to give 26 mg of the title compound as a yellow solid.
[0289]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 3.95 (q, 4H), 4.58 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 9.83 ( s, 1H);
MS (APCI +) m / z 364 (M + H)+;
MS (APCI-) m / z 362 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value CFifteenH11BrFN3O2・ 0.3H2O ・ 0.5C2H6O: C, 48.95; H, 3.75; N, 10.70; Found: C, 48.64; H, 3.96; N, 10.33.
[0290]
Example 2
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine- 1,7-dione
The product from Example 1B (0.812 g, 1.4 mmol) was treated with 2.0 M methylamine / methyl alcohol (7.0 mL) for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting white precipitate was triturated with diethyl ether / methylene chloride / methyl alcohol. The solid was washed with water and dried to give 183mg of the title compound.
[0291]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.80 (s, 6H), 4.05 (q, 4H), 4.59 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 9.88 ( s, 1H);
MS (APCI +) m / z 392 (M + H)+;
MS (APCI-) m / z 390 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C17HFifteenBrFN3O2・ 0.25H2O: C, 51.47; H, 3.94; N, 10.59. Found: C, 51.13; H, 4.19; N, 10.36.
[0292]
Example 3
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7- Zeon
[0293]
Example 3A
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate
3-Bromo-4-fluorobenzaldehyde (3.045 g, 15 mmol), methyl acetoacetate (2.09 g, 18 mmol) and 3-aminocyclopent-2-enone (1.45 g, 15 mmol) were taken at 65 ° C. in methyl alcohol. For 5 days. The reaction was allowed to cool to room temperature, the white precipitate was collected, washed with methyl alcohol and dried to give 2.29 g of the title compound. Flash chromatography of the filtrate (5% methyl alcohol / methylene chloride) provided an additional 1.46 g of the title compound.
[0294]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 2.45 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.23 ( m, 1H), 7.37 (d, 1H);
MS (APCI +) m / z 380 (M + H)+;
Elemental analysis calculated value C17HFifteenBrFNO3: C, 53.70; H, 3.98; N, 3.68; Found: C, 53.57; H, 3.91; N, 3.48.
[0295]
Example 3B
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (bromomethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-5-oxo-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate
A solution of the product from Example 3A (1.9 g, 5.0 mmol) in isopropyl alcohol (30 mL) was treated with N-bromosuccinimide (890 mg, 5.0 mmol) and stirred at room temperature for 45 minutes. The solvent was distilled off, and crude flash chromatography was performed to obtain 1.19 g of the title compound.
[0296]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 2.47 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.83 (ABq, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.80 ( brs, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H).
[0297]
Example 3C
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4] pyridine-1,7-dione
A solution of the product from Example 3B (0.110 g, 0.24 mmol) in methyl alcohol (1.5 mL) was treated with 2 M methylamine / methyl alcohol (1 mL) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and subjected to crude flash chromatography (10% methyl alcohol / methylene chloride). The product was triturated with diethyl ether to give 51.6 mg of the title compound as a white powder.
[0298]
1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.30 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.55 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.45 ( d, 1H), 10.32 (s, 1H);
MS (APCI +) m / z 377 (M + H)+;
MS (APCI-) m / z 375 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C17H14BrFN2O2: C, 54.13; H, 3.74; N, 7.43. Found: C, 53.76; H, 3.94; N, 7.34.
[0299]
Example 4
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7- Zeon
A solution of the product from Example 3B (0.30 g, 0.52 mmol) in methyl alcohol (2 mL) was treated with 2 M ethylamine / methyl alcohol (2.5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and subjected to crude flash chromatography (7.5% methyl alcohol / methylene chloride) to obtain 100 mg of the title compound as a brown solid.
[0300]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.04 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.53 ( s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 10.35 (s, 1H);
MS (APCI +) m / z 391 (M + H)+;
MS (APCI-) m / z 389 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C18H16BrFN2O2: C, 55.26; H, 4.12; N, 7.16; Found: C, 54.92; H, 4.16; N, 6.99.
[0301]
Example 5
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
The product from Example 1B (90 mg) was heated in a 180 ° C. oil bath for 1 hour and allowed to cool to room temperature. The residue was triturated with acetone and the solid was collected, washed with acetone and dried to give 32 mg of the title compound as a light yellow solid.
[0302]
Melting point> 260 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 4.69 (s, 1H), 4.98 (q, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 10.73 (s, 1H);
MS (ESI-) m / z 364 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value CFifteenH9BrFNO4: C, 49.21; H, 2.48; N, 3.83; Found: C, 49.23; H, 2.61; N, 3.69.
[0303]
Example 6
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione
The product from Example 3B (85 mg, 0.19 mmol) was heated in a 180 ° C. oil bath for 1 hour and allowed to cool to room temperature. The residue was triturated with acetone to collect the solid, washed with acetone and dried to give 30 mg of the title compound as an orange-red solid.
[0304]
Melting point> 260 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.35 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.50 ( d, 1H), 10.71 (s, 1H);
MS (ESI-) m / z 362 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C16H11BrFNO3・ 0.2H2O: C, 51.91; H, 2.97; N, 3.77; Found: C, 52.25; H, 3.12; N, 3.81.
[0305]
Example 7
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine -1,7-dione
A solution of the product from Example 3B (300 mg, 0.65 mmol) in methanol was treated with 2-methoxyethylamine (488 mg, 6.5 mmol) at room temperature overnight. The solvent was distilled off and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel (10% methanol / methylene chloride). The product was triturated with ether, collected and dried to give 93 mg of the title compound as a yellow solid.
[0306]
Melting point 100 ° C (decomposition);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.32 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 4.13 (q, 2H), 4.57 ( s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 10.63 (s, 1H);
MS (ESI +) m / z 421 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 419 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C19H18BrFN2O3・ 0.2H2O: C, 53.71; H, 4.37; N, 6.59; Found: C, 53.29; H, 4.59; N, 6.27.
[0307]
Example 8
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon
[0308]
Example 8A
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate
Heat 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (3.05 g, 15 mmol), methyl 3-aminocrotonate (1.73 g, 15 mmol) and 1,3-cyclohexanedione (1.68 g, 15 mmol) in methanol for 2 hours Reflux and allow to cool to room temperature. The precipitate was collected and dried to give 4.89 g of the title compound.
[0309]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.8 to 2.1 (m, 2H), 2.25 to 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.07 (s) , 1H), 5.86 (brs, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H);
MS (ESI +) m / z 394 (M + H)+.
[0310]
Example 8B
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (bromomethyl) -5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate
A solution of the product from Example 8A (3.94 g, 10 mmol) in chloroform (25 mL) and pyridine (0.97 mL, 12 mmol) at −10 ° C. with 90% pyridinium tribromide (4.26 g, 12 mmol). Processed. The reaction mixture was stirred for 3.5 hours, quenched by pouring into water, and extracted with chloroform (3 times). Dry the organic phase (MgSO 44), Filtration, and evaporation of the solvent gave 5.5 g of the title compound as a yellow foam.
[0311]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.80 to 2.15 (m, 2H), 2.30 to 2.62 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.08 (s) , 1H), 6.32 (brs, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H).
[0312]
Example 8C
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon
A solution of the product from Example 8B (100 mg) in methanol (2 mL) was treated with a 2.0 M solution of methylamine in methanol (0.75 mL) and stirred overnight. The solvent was distilled off, and crude purification was performed by flash chromatography on silica gel (10% methanol / methylene chloride) to obtain 41 mg of the title compound as a white solid.
[0313]
Melting point> 260 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.91 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 4.70 ( s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 9.83 (s, 1H);
MS (ESI +) m / z 391 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 389 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C18H16BrFN2O2H, 4.12; N, 7.16; Found: C, 54.97; H, 4.15; N, 6.90.
[0314]
Example 9
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon
A solution of the product from Example 8B (0.35 g) in methanol (2 mL) was treated with a 2.0 M solution of ethylamine in methanol (2.35 mL) and stirred overnight. The solvent was distilled off, and crude purification was performed by flash chromatography on silica gel (10% methanol / methylene chloride). The product was triturated with ether / methanol / methylene chloride to give 138 mg of the title compound as a white solid.
[0315]
Melting point: 241-247 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.02 (t, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 4.00 ( q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 9.83 (s, 1H);
MS (ESI +) m / z 405 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 403 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C19H18BrFN2O2: C, 56:31; H, 4.48; N, 6.91; Found: C, 55.95; H, 4.44; N, 6.84.
[0316]
Example 10
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The product from Example 8B (100 mg) was heated in an oil bath at 180 ° C. for 1 hour and allowed to cool to room temperature. The residue was triturated with acetone, collected, washed with acetone and dried to give 40 mg of the title compound as a pink solid.
[0317]
Melting point> 260 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.23 ( m, 2H), 7.44 (d, 1H), 10.19 (s, 1H);
MS (ESI +) m / z 378 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 376 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C17HThirteenBrFNO3: C, 53.99; H, 3.46; N, 3.70; found: C, 53.91; H, 3.46; N, 3.58.
[0318]
Example 11
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione
A solution of the product from Example 8B (0.40 g) in methanol (35 mL) was treated with ammonia (35 mL) in a high pressure tube at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off, the precipitate was collected, washed with 10% methanol / methylene chloride and water, and dried in vacuo at 90 ° C. overnight to obtain 93 mg of the title compound as a gray powder.
[0319]
Melting point> 260 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.90 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.19 ( m, 2H), 7.44 (m, 2H), 9.78 (s, 1H);
MS (ESI +) m / z 377 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 375 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C17H14BrFN2O2・ 0.6H2O: C, 52.62; H, 3.95; N, 7.22; Found: C, 52.29; H, 3.76; N, 7.38.
[0320]
Example 12
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (4-morpholinyl) ) Ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione hydrochloride
Treatment according to the method described in Example 3C using 2- (4-morpholino) ethylamine instead of methylamine, afforded the title compound as a white solid. The free amine (80 mg) was dissolved in methyl alcohol and treated with hydrochloric acid (1 M solution in diethyl ether, 10 equivalents). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After devolatilization, the residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (82 mg) as a brown solid.
[0321]
MS (ESI (+)) m / z 476 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 474 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.32 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.0-4.0 (m, 8H), 4.22 (q, 2H), 4.59 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 10.28 (brs, 1H), 10.61 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C22H24BrClFN3O3・ 0.65CH2Cl2・ 2.5H2H, 4.98; N, 6.85; Cl, 13.32; Found: C, 44.01; H, 5.04; N, 7.02; Cl, 13 .57.
[0322]
Example 13
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4- e] pyridine-1,7-dione hydrochloride
Treatment according to the method described in Example 3C using 2-dimethylaminoethylamine instead of methylamine, afforded the title compound as a white solid. The free amine was dissolved in methyl alcohol and treated with hydrochloric acid (1 M solution in diethyl ether, 10 equivalents). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After removal of volatiles, the residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (75 mg) as a brown solid.
[0323]
MS (ESI (+)) m / z 434 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 432 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.32 (t, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.55 to 2.80 (m, 4H), 3.48 to (m, 2H), 4.17 (s, 2H) 4.59 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 9.43 (brs, 1H), 10.53 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C20H22BrClFN3O2・ 0.2CH2Cl2・ 1.8H2O, C, 46.64; H, 5.04; N, 8.08; Cl, 10:09; found: C, 46.26; H, 5.21; N, 7.74; Cl, 9 .88.
[0324]
Example 14
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 8C using 2-methoxyethylamine instead of methylamine, afforded the title compound as a white solid.
[0325]
Melting point 206-208 ° C;
MS (ESI (-)) m / z 433 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.92 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.39 ( m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 9.83 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C20H20BrFN2O3: C, 55.19; H, 4.63; N, 6.44; Found: C, 54.86; H, 4.44; N, 6.06.
[0326]
Example 15
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3 , 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione
[0327]
Example 15A
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid
Boron trichloride (1 M solution in methylene chloride, 200 mL) was added to a solution of the product from Example 8A (19.7 g, 50 mmol) in methylene chloride (50 mL) cooled in an ice bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and diluted with 1000 mL of ice water and 750 mL of ethyl acetate. After addition of ethyl acetate, a fine solid formed which was collected, washed with additional ethyl acetate, and dried in vacuo at 90 ° C. to give the title compound (16.9 g, 89%) as a white powder. .
[0328]
225-228 ° C;
MS (ESI (+)) m / z 380 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 378 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.70-1.95 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HFifteenBrFNO3: C, 53.70; H, 3.98; N, 3.68; Found: C, 53.43; H, 3.92; N, 3.56.
[0329]
Example 15B
(2R)-({[4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinyl] carbonyl} oxy) (Phenyl) ethanoic acid
To a solution of the compound of Example 15A (16.9 g, 44.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 mL) at −10 ° C. was added thionyl chloride (5.29 g, 44.5 mmol). The reaction mixture was stirred at -10 C for 1.5 hours. (R) -Mandelic acid (6.77 g, 44.5 mmol) was added, followed by triethylamine (4.5 g, 44.5 mmol). The reaction mixture was maintained at −10 ° C. for an additional 2 hours and at room temperature for 1 hour before it was quenched with ethyl acetate: diethyl ether (1: 2) and water. The organic layer was dried, filtered and concentrated to give a crude diastereomer mixture (20 g). The title compound was isolated as a more polar diastereomer as a yellow solid after flash chromatography (silica, methyl alcohol: methylene chloride: acetic acid, 10: 90: 0.5).
[0330]
MS (ESI (+)) m / z 514 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 512 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.70 to 1.81 (m, 1H), 1.85 to 1.94 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.48 (m , 2H), 4.87 (s, 1H), 7.13 to 7.28 (m, 3H), 7.38 to 7.45 (m, 5H), 9.37 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C25H21BrFNO5: C, 58.38; H, 4.12; N, 2.72; found: C, 57.93; H, 4.47; N, 2.33.
[0331]
Example 15C
Methyl (4R) -4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylate
The product from Example 15B (257 mg, 0.5 mmol) was dissolved in methyl alcohol (50 mL). Metallic sodium (0.58 g, 25 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed overnight. After concentration, the residue was treated with hydrochloric acid (2M) to pH 7 and diluted with water (50 mL). After cooling, the mixture was extracted several times with methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound as a white foamy solid (153mg, 84%).
[0332]
Example 15D
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione
The product from Example 15C was treated according to the method described in Example 8C to give the title compound as a white powder.
[0333]
MS (ESI (+)) m / z 391 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 389 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.91 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.70 ( s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 9.82 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H16BrFN2O2・ 0.4CH2Cl2: C, 51.97; H, 3.98; N, 6.59; Found: C, 51.95; H, 3.89; N, 6.60.
[0334]
Example 16
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione
The product from Example 15C was treated according to the method described in Example 10 to give the title compound as a brown solid.
[0335]
MS (APCI-) m / z 376 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.92 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.88 (q, 2H), 7.23 ( m, 2H), 7.44 (d, 1H), 10.18 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenBrFNO3: C, 53.99; H, 3.46; N, 3.70; found: C, 54.10; H, 3.69; N, 3.88.
[0336]
Example 17
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon
The product from Example 15C was treated according to the method described in Example 11 to give the title compound as a yellow powder.
[0337]
MS (APCI-) m / z 375 (M-H)−, 411 (M + Cl−)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.90 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.20 ( m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.80 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14BrFN2O2・ 0.5H2O: C, 52.87; H, 3.91; N, 7.25; Found: C, 52.87; H, 3.80; N, 7.21.
[0338]
Example 18
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
[0339]
Example 18A
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid
Boron trichloride (1 M solution in methylene chloride, 200 mL) was added to the product from Example 8A (19.7 g, 50 mmol) in methylene chloride (50 mL) cooled in an ice bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and diluted with 1000 mL of ice water and 750 mL of ethyl acetate. After the addition of ethyl acetate, a fine solid formed which was collected, washed with additional ethyl acetate, and dried in vacuo at 90 ° C. to give the title compound (16.9 g, 89%) as a white powder. Was.
[0340]
225-228 ° C;
MS (ESI (+)) m / z 380 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 378 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.70-1.95 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HFifteenBrFNO3: C, 53.70; H, 3.98; N, 3.68; Found: C, 53.43; H, 3.92; N, 3.56.
[0341]
Example 18B
(2R)-({4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinyl] carbonyl} oxy) ( Phenyl) ethaneic acid
A solution of the product from Example 18A (16.9 g, 44.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (150 mL) was brought to −10 ° C. and to it was added thionyl chloride (5.29 g, 44.5 mmol). The reaction mixture was stirred at -10 C for 1.5 hours. (R) -Mandelic acid (6.77 g, 44.5 mmol) was added, followed by triethylamine (4.5 g, 44.5 mmol). The reaction mixture was maintained at −10 ° C. for an additional 2 hours and at room temperature for 1 hour before it was quenched with ethyl acetate: diethyl ether (1: 2) and water. The organic layer was dried, filtered and concentrated to give a crude diastereomer mixture (20 g). The title compound was isolated after flash chromatography (silica, methyl alcohol: methylene chloride: acetic acid, 10: 90: 0.5) as a yellow solid and as the less polar diastereomer.
[0342]
MS (ESI (+)) m / z 514 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 512 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.70 to 1.81 (m, 1H), 1.85 to 1.94 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.48 (m , 2H), 4.87 (s, 1H), 7.13 to 7.28 (m, 3H), 7.38 to 7.45 (m, 5H), 9.37 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C25H21BrFNO5・ 0.2C7H8: C, 59.52; H, 4.28; N, 2.63; found: C, 59.90; H, 4.57; N, 2.35.
[0343]
Example 18C
Methyl (4S) -4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylate
The product from Example 18B (257 mg, 0.5 mmol) was dissolved in methyl alcohol (50 mL). Sodium metal (0.58 g, 25 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed overnight. After concentration, the residue was treated with hydrochloric acid (2M) to pH 7 and diluted with water (50 mL). After cooling, the mixture was extracted several times with methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound as a white foamy solid (153mg, 84%). Absolute stereochemistry was determined by X-ray crystallography.
[0344]
Example 18D
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The product from Example 18C was treated according to the method described in Example 10 to give the title compound as a light pink powder.
[0345]
MS (ESI (-)) m / z 376 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.91 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.23 ( m, 2H), 7.44 (d, 1H), 10.17 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenBrFNO3・ 0.2H2O: C, 53.48; H, 3.54; N, 3.67; Found: C, 53.18; H, 3.92; N, 3.46.
[0346]
Example 19
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione
The product from Example 18C was treated according to the method described in Example 8C to give the title compound as a pale yellow solid.
[0347]
MS (ESI (+)) m / z 391 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 389 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.90 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.69 ( s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 9.80 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H16BrFN2O2: C, 55.26; H, 4.12; N, 7.16; Found: C, 54.99; H, 4.08; N, 7.03.
[0348]
Example 20
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon
The product from Example 18C was treated according to the method described in Example 11 to give the title compound as a beige solid.
[0349]
MS (ESI (+)) m / z 377 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 375 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.90 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (q, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.19 ( m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.80 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14BrFN2O2・ 0.4CH2Cl2: C, 50.83; H, 3.63; N, 6.81; Found: C, 50.67; H, 3.80; N, 6.75.
[0350]
Example 21
9- (3-cyanophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 8C, using 3-cyanobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, gave the title compound as a yellow solid.
[0351]
MS (ESI +) m / z 320 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 318 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.94 (m, 2H), 2.21 to 2.26 (m, 2H), 2.54 to 2.57 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 4 .00 (q, 2H), 4.74 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 to 7.58 (m, 3H), 9.83 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C19H17N3O2・ 0.6H2O: C, 69.33; H, 5.27; N, 12.77; Found: C, 68.87; H, 5.71; N, 12.42.
[0352]
Example 22
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridine -7-one-1,1-dioxide
[0353]
Example 22A
Methyl 7- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-methyl-2,3,4,7-tetrahydrothieno [3,2-b] pyridine-6-carboxylate 1,1-dioxide
3-Bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.03 g, 10 mmol), 3-aminocrotonic acid (1.15 g, 10 mmol) and described in the literature (J. Heterocycll. Chem., V. 27 pp. 1453 (1990)). Tetrahydrothiophene-3-oxo-1,1-dioxide prepared according to the method was suspended in methyl alcohol (30 mL). The reaction mixture was stirred overnight at 65 ° C. in a sealed tube. The resulting white precipitate (hemiacetal intermediate) was filtered and washed with acetone. The intermediate was suspended again in methyl alcohol and treated with hydrochloric acid (1 M solution in diethyl ether, 10 mL). The reaction mixture was refluxed for 2 hours. After concentration, the white residue was triturated with diethyl ether and filtered to give the title compound (2.88 g, 72%) as a white solid.
[0354]
Melting point 232-234 ° C;
MS (ESI (-)) m / z 416 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.28 (s, 3H), 2.75 to 3.05 (m, 2H), 3.28 to 3.35 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.87 (s) , 1H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 9.50 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16HFifteenBrFNO4S: C, 46.17; H, 3.63; N, 3.36; Found: C, 46.13; H, 3.78; N; 3.27.
[0355]
Example 22B
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridine -7-one 1,1-dioxide
The product from Example 22A (104 mg, 0.25 mmol) was dissolved in chloroform (2 mL) and treated at −10 ° C. with pyridinium tribromide (58 mg, 0.275 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Methylamine (2.0 M solution in methyl alcohol, 1.4 mL) was added to the reaction mixture. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash column chromatography (silica, 7.5% methyl alcohol-methylene chloride) to give the title compound (26 mg, 25%) as a light yellow powder. Obtained.
[0356]
MS (ESI (+)) m / z 413 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 411 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.78 (s, 3H), 2.82-3.10 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.78 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
[0357]
Example 23
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
From 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1 mmol, 203 mg), β-alanine ethyl ester hydrochloride and ethylmalonyl chloride, a literature (Lowe, G. and Young, HW, J. Chem. Soc. Perkin I, ( 1973) piperidine-2,4-dione (1 mmol, 113 mg) and 3-amino-2-cyclopenten-1-one (1 mmol, 97 mg) prepared using a procedure similar to that described in 2907-2910), Suspended in alcohol (5 mL). The reaction mixture was heated at 80 ° C. in a sealed tube for 48 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold ethyl alcohol, and dried in vacuo to give the title compound (122 mg, 32%).
[0358]
MS (APCI +) m / z 377 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.25 (t, 2H), 2.40 to 2.70 (m, 4H), 3.15 to 3.35 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.07 (bs) , 1H), 7.17 to 7.22 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 9.83 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14N2O2FBr: C, 54.13; H, 3.74; N, 7.43; Found: C, 53.91; H, 3.82; N, 7.42.
[0359]
Example 24
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H) -dione
3-Bromo-4-fluorobenzaldehyde (1 mmol, 203 mg), piperidine-2,4-dione (1 mmol, 113 mg) and 3-amino-2-cyclohexen-1-one (1 mmol, 111 mg) were added to ethyl alcohol (5 mL). It was suspended. The reaction mixture was heated in a sealed tube at 50 ° C. for 72 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold ethyl alcohol, and dried in vacuo to give the title compound (218 mg, 56%).
[0360]
MS (ESI +) m / z 391 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.70 to 1.97 (m, 2H), 2.15 to 2.25 (m, 2H), 2.36 to 2.59 (m, 4H), 3.13 to 3.23 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.00 (bs, 1H), 7.15 to 7.20 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H) );
Elemental analysis calculated value C18H16N2O2FBr: C, 55.26; H, 4.12; N, 7.16; Found: C, 55.06; H, 4.32; N, 7.14.
[0361]
Example 25
(9S) -9- (4-Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
[0362]
Example 25A
(3-amino-4-fluorophenyl) methanol
A solution of 3-amino-4-fluorobenzoic acid (15 g, 97 mmol) in tetrahydrofuran was treated at 0 ° C. with 1.0 M borane-tetrahydrofuran complex (50 mL), stirred at room temperature overnight, and added 1.0 M borane-tetrahydrofuran. Treated with 130 mL of complex, stirred for 10 hours, quenched by adding methanol, stirred at room temperature for 3 hours, concentrated, and partitioned between aqueous sodium bicarbonate / methylene chloride. The methylene chloride layer was dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1: 1) to give 7.0 g of the title compound.
[0363]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 4.58 (s, 2H), 6.67 (brm, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H).
[0364]
Example 25B
(4-fluoro-3-iodophenyl) methanol
Concentrated sulfuric acid (30 mL) was added slowly to an aqueous solution (100 mL of water) of the product from Example 25A (7.0 g, 50 mmol) at 0 ° C. at a rate to maintain the temperature below 10 ° C. Aqueous solution (3.45 g, 50 mmol) was added dropwise. This solution was added to an aqueous solution (15 mL of water) of potassium iodide (8.13 g, 50 mmol), heated at 60 ° C. for 2 hours, cooled, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with 10% sodium hydroxide, 1M sodium thiosulfate, 10% hydrochloric acid, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 7: 3) to give 6.4 g of the title compound.
[0365]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.69 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
[0366]
Example 25C
4-fluoro-3-iodobenzaldehyde
A solution of the product from Example 25B (6.4 g, 26 mmol) in chloroform (300 mL) was treated with manganese dioxide (4.5 g, 50 mmol), stirred overnight, and treated with additional manganese dioxide (2.25 g). Stirred overnight, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1: 4) to give 1.9 g of the title compound.
[0367]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.23 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H).
[0368]
Example 25D
(9S) -9- (4-Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 18C using 4-fluoro-3-iodobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, gave the title compound as a white powder.
[0369]
MS (ESI (+)) m / z 426 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 424 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.85 to 1.95 (m, 2H), 2.22 to 2.27 (m, 2H), 2.56 to 2.59 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4 .89 (q, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.20 (dt, 1H), 7.60 (dd, 1H), 10.18 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenFINO3: C, 48.02; H, 3.08; N, 3.29; found: C, 47.86; H, 3.35; N, 3.22.
[0370]
Example 26
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydropyrido [4,3-b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H ) -Zeon
A mixture of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1 mmol, 203 mg) and piperidine-2,4-dione (2 mmol, 226 mg) in ethyl alcohol (5 mL) was treated with ammonia (2 M solution in ethyl alcohol, 1 mmol, 0.5 mL). Processed. The reaction mixture was heated in a sealed tube at 70 ° C. for 48 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold ethyl alcohol, and dried in vacuo to give the title compound (150 mg, 38%).
[0371]
MS (APCI +) m / z 392 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) 2.32 to 2.56 (m, 4H), 3.12 to 3.22 (m, 4H), 4.93 (s, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.18 to 7 .22 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HFifteenN3O2FBr: C, 52.06; H, 3.85; N, 10.71; found: C, 52.09; H, 4.11; N, 10.36.
[0372]
Example 27
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (2H) -one-1,1-dioxide
[0373]
Example 27A
Methyl 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-3,4,5,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] pyridine-7-carboxylate 1,1-dioxide
Manufactured according to the method described in 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.03 g, 10 mmol), 3-aminocrotonic acid (1.15 g, 10 mmol) and literature (J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1453). The obtained tetrahydrothiopyran-3-one-1,1-dioxide (1.48 g, 10 mmol) was suspended in methyl alcohol (30 mL). The reaction mixture was stirred overnight in a sealed tube at 65 ° C. The precipitate formed was collected and washed with acetone to give the desired product (3.11 g, 72%) as a white powder.
[0374]
255 ° C.
MS (ESI (-)) m / z 430 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.43 to 2.55 (m, 2H), 3.14 to 3.22 (m, 2H), 3.58 (s) , 3H), 4.97 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.12 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H17BrFNO4S: C, 47.45; H, 3.98; N, 3.26; Found: C, 47.40; H, 4.11; N, 3.21.
[0375]
Example 27B
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (2H) -one 1,1-dioxide
The product from Example 27A (107: 5 mg, 0.25 mmol) was dissolved in chloroform (2 mL) and treated with pyridine (0.30 mmol). The reaction mixture was cooled to −10 ° C. and pyridinium tribromide (98 mg, 0.275 mmol) was added. After stirring at −10 ° C. for 1 hour and at room temperature for another hour, the reaction mixture was treated with hydrochloric acid (1M, 2 mL) and extracted with chloroform (3 × 3 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a white foamy solid. The solid was dissolved in methyl alcohol (2 mL) and treated with methylamine (2 M solution in methyl alcohol, 1.25 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration, the residue was subjected to flash chromatography (silica gel, 10% methyl alcohol-methylene chloride) to give the title compound (49 mg, 46%) as a light yellow powder.
[0376]
MS (ESI (+)) m / z 427 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 425 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.18 to 2.24 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.16 to 3.22 (m, 2H), 3.98 (q , 2H), 4.86 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 9.60 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H16BrFN2O3S: C, 47.79; H, 3.77; N, 6.56; Found: C, 47.31; H, 4.03; N, 6.31.
[0377]
Example 28
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one- 1,1-dioxide
The product from Example 27A (860 mg, 2 mmol) was dissolved in chloroform (15 mL) and treated with pyridine (2.4 mmol). The reaction mixture was cooled to −10 ° C. and pyridinium tribromide (782 mg, 2.2 mmol) was added. After stirring at −10 ° C. for 1 hour and at room temperature for another hour, the reaction mixture was treated with hydrochloric acid (1M, 15 mL) and extracted with chloroform (3 × 15 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a white foamy solid. The solid was heated at 140 ° C. for 1 hour. Flash chromatography (silica gel, 10% methyl alcohol-methylene chloride) provided the title compound (345 mg, 63%) as a white solid.
[0378]
MS (ESI (-)) m / z 412 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ2: 18 to 2.22 (m, 2H), 2.56 to 2.61 (m, 2H), 3.18 to 3.23 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4 .87 (q, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 10.03 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C16HThirteenBrFNO4S: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38; Found: C, 46.65; H, 3.46; N, 3.31.
[0379]
Example 29
(8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine- 1,7-dione
Following chiral HPLC resolution of the corresponding racemate prepared according to the method described in Example 3C (Chiralcel OD, 4.6 × 250 mm, hexane: ethanol, 90:10), the enantiomerically pure title compound was obtained. Obtained.
[0380]
Light yellow crystalline solid;
MS (ESI (+)) m / z 377 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 375 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.30 (t, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.56 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (d, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14BrFN2O2: C, 54.13; H, 3.74; N, 7.43; Found: C, 53.96; H, 3.89; N, 7.17.
[0381]
Example 30
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H)- On-1,1-dioxide
[0382]
Example 30A
(1R, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methyl-1-phenylethyl) cyclohexyl-9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -8-oxo-2,3,4,6 , 8,9-Hexahydro-5H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-5-carboxylate 1,1 dioxide
A suspension of the product from Example 28 (1.02 g, 2.46 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was maintained at 0 ° C. under nitrogen, to which potassium t-butoxide (1 M solution in tetrahydrofuran, 2.46 mL) was added. Added slowly. The reaction mixture was warmed to room temperature, allowed to elapse for 10 minutes, and cooled again to 0 ° C. Next, 8-phenylmenthol chloroformate produced from (−)-8-phenylmenthol according to the method described in the literature (Yamamoto, Y., J. Amer. Chem. Soc. (1992), 114, 121-125). (0.727 g, 2.46 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL) was added. The reaction mixture was warmed again to room temperature and stirred for another 2 hours. Then it was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (4: 1, 3 × 25 mL). The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Flash column chromatography of the residue (silica, diethyl ether: hexane, 85:15) provided the less polar diastereomer (750 mg) and the more polar diastereomer (655 mg).
[0383]
Example 30B
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one 1 , 1-dioxide
A solution of the less polar diastereomer from Example 30A (639 mg) in methyl alcohol (10 mL) was treated with 25% sodium methoxide in methyl alcohol (3 drops) under nitrogen. The solution gradually turned into a suspension. After completion of the reaction (confirmed by TLC), a few drops of acetic acid were added to form a precipitate, which was isolated by filtration and air-dried to give the title compound (210 mg, 53% yield) as a white solid.
[0384]
MS (ESI (-)) m / z 412 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.18 to 2.22 (m, 2H), 2.56 to 2.61 (m, 2H), 3.18 to 3.23 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4 .87 (q, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 10.03 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C16HThirteenBrFNO4S: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38; Found: C, 46.55; H, 3.16; N, 3.23.
[0385]
Example 31
(8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine- 1,7-dione
After chiral HPLC resolution of the corresponding racemate prepared according to the method described in Example 3C (Chiralcel OD, 4.6 × 250 mm, hexane: ethanol, 90:10), the enantiomerically pure title compound was obtained. Absolute stereochemistry was determined by X-ray crystallography.
[0386]
Light yellow crystalline solid;
MS (ESI (+)) m / z 377 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 375 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.30 (t, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.56 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (d, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14BrFN2O2・ 0.5H2O: C, 52.87; H, 3.91; N, 7.25; Found: C, 53.16; H, 4.13; N, 6.78.
[0387]
Example 32
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one- 1,1-dioxide
The more polar diastereomer from Example 30A (655 mg) was treated according to the method described in Example 30B to give the title compound as a white solid (290 mg, 72%).
[0388]
MS (ESI (-)) m / z 412 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.18 to 2.22 (m, 2H), 2.56 to 2.61 (m, 2H), 3.18 to 3.23 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4 .87 (q, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 10.03 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C16HThirteenBrFNO4S: C, 46.39; H, 3.16; N, 3.38; Found: C, 46.39; H, 3.24; N, 3.33.
[0389]
Example 33
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione
The title compound was obtained by treatment according to the method described in Example 8C using 2-ethoxyethylamine in place of methylamine.
[0390]
MS (APCI (+)) m / z 451 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.15 (t, 3H), 1.82 to 1.97 (m, 2H), 2.20 to 2.30 (m, 2H), 2.502.65 (m, 2H), 3.35 ３3.45 (m, 6H), 4.08 (q, 2H), 4.72 (s, 1H), 7.15 to 7.25 (m, 2H), 745 (m, 1H), 9. 80 (s, 1H).
[0391]
Example 34
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione
Using the product from Example 18C and substituting 2-ethoxyethylamine for methylamine, following the procedure described in Example 80 to give the enantiomerically pure title compound.
[0392]
MS (APCI (+)) m / z 451 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.08 (t, 3H), 1.82 to 1.98 (m, 2H), 2.20 to 2.30 (m, 2H), 2.50 to 2.65 (m, 2H), 3 0.35 to 3.50 (m, 6H), 4.06 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.15 to 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 1H) ), 9.79 (s, 1H).
[0393]
Example 35
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione
Using the product from Example 15C and substituting 2-ethoxyethylamine for methylamine, following the procedure described in Example 8C, gave the enantiomerically pure title compound.
[0394]
Yellow solid;
MS (ESI (+)) m / z 449 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 447 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.6 (t, 3H), 1.85 to 1.94 (m, 2H), 2.22 to 2.28 (m, 2H), 2.532.58 (m, 2H), 3.34 -3.45 (m, 6H), 4.18 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.17 to 7.22 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 9.82 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C21H22BrFN2O3H, 4.94; N, 6.23; Found: C, 56.43; H, 4.99; N, 5:98.
[0395]
Example 36
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-cyclopropyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione
Using the product from Example 15C and substituting cyclopropylamine for methylamine, following the procedure described in Example 8C, the enantiomerically pure title compound was obtained.
[0396]
MS (APCI (+)) m / z 419 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 0.58 to 0.65 (m, 4H), 1.80 to 1.98 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.20 to 2.28 (m, 2H), 2 5.55 to 2.65 (m, 2H), 3.90 (q, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.15 to 7.22 (m, 2H), 7.45 (m, 1H) ), 9.80 (s, 1H).
[0397]
Example 37
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] [1,6] naphthyridin-8 (4H) -one-1 , 1-dioxide
3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.19 mmol, 444 mg), piperidine-2,4-dione (2.19 mmol, 247 mg) and tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxide (2.19 mmol, 293 mg) Of ethyl alcohol (10 mL) was treated with ammonium acetate (1.5 eq, 3.29 mmol) and heated in a sealed tube at 80 ° C. for 72 h. The resulting white precipitate was collected by filtration. Flash column chromatography (silica gel, methylene chloride: methyl alcohol, 10: 1 to 5: 1) of the precipitate gave the title compound (80 mg, 9% yield).
[0398]
MS (APCI +) m / z 413 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) 2.33 to 2.53 (m, 2H), 2.73 to 2.86 (m, 2H), 2.94 to 3.07 (m, 2H), 3.13 to 3.22 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.08 (bs, 1H), 7.19 to 7.27 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 9.50 (s, 1H) );
Elemental analysis calculated value C16H14N2O3SFBr: C, 46.50; H, 3.41; N, 6.78; Found: C, 46.24; H, 3.55; N, 6.72.
[0399]
Example 38
(9R) -9- (4-Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione
The product from Example 15C and 4-fluoro-3-iodobenzaldehyde from Example 25C were treated according to the method described in Example 16 to give the title compound as a pink powder.
[0400]
MS (ESI (+)) m / z 426 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 424 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.85 to 1.95 (m, 2H), 2.22 to 2.27 (m, 2H), 2.56 to 2.59 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4 .89 (q, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.20 (dt, 1H), 7.60 (dd, 1H), 10.18 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenFINO3: C, 48.02; H, 3.08; N, 3.29; found: C, 47.92; H, 3.06; N, 3.10.
[0401]
Example 39
(9R) -9- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The product from Example 15C and 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde were treated according to the method described in Example 16 to give the title compound as a brown solid.
[0402]
MS (ESI (+)) m / z 334 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 332 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.85 to 1.95 (m, 2H), 2.23 to 2.29 (m, 2H); 2.55 to 2.60 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 10.20 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenClFNO3・ 0.2H2O: C, 60.53; H, 4.00; N, 4.15; Found: C, 60.29; H, 3.97; N, 4.15.
[0403]
Example 40
9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
The title compound was obtained by treatment according to the method described in Example 23 using 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0404]
MS (APCI (+)) m / z 333 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.15 (m, 2H), 2.45 to 2.63 (m, 4H), 3.15 to 3.34 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.05 (s) , 1H), 7.13 to 7.35 (m, 3H), 9.95 (s, 1H).
[0405]
Example 41
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Zeon
The title compound was obtained by treatment according to the method described in Example 23 using 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0406]
MS (APCI +) m / z 367 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.15 (m, 2H), 2.35 to 2.65 (m, 4H), 3.26 to 3.40 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.07 (s) , 1H), 7.26 to 7.43 (m, 3H), 9.80 (s, 1H).
[0407]
Example 42
9- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound.
[0408]
MS (APCI (+)) m / z 333 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.10 (m, 2H), 2.25 to 2.70 (m, 4H), 3.10 to 3.35 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 6.95 to 7 .65 (m, 4H), 959 (s, 1H).
[0409]
Example 43
9- (3,4-dichlorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 3,4-dichlorobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, the title compound was obtained.
[0410]
MS (APCI (+)) m / z 349 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.20 (m, 2H), 2.25 to 2.80 (m, 4H), 3.25 to 3.45 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.05 to 7 .58 (m, 4H), 9.90 (s, 1H).
[0411]
Example 44
9- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Zeon
Treatment according to the method described in Example 23 using 4-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde in place of 3-bromo-4fluorobenzaldehyde gave the title compound.
[0412]
MS (APCI (+)) m / z 383 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.15 (m, 2H), 2.20 to 2.70 (m, 4H), 3.10 to 3.40 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.10 (s) , 1H), 7.40-7.70 (m, 3H), 9.85 (s, 1H).
[0413]
Example 45
9- (3,4-dibromophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 3,4-dibromobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, the title compound was obtained.
[0414]
MS (APCI (+)) m / z 439 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.14 (m, 2H), 2.19 to 2.75 (m, 4H), 3.15 to 3.45 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 7.00 to 7 .63 (m, 4H), 9.85 (s, 1H).
[0415]
Example 46
9- (3-cyanophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment with 3-cyanobenzaldehyde and according to the method described for 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, instead of, affording the title compound of Example 23.
MS (APCI (+)) m / z 306 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ. 2.15 (m, 2H), 2.20 to 2.70 (m, 4H), 3.15 to 3.40 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.40-7.60, (m, 3H), 9.90 m (s, 1H).
[0416]
Example 47
9- (5-chloro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde in place of 3-bromo-4fluorobenzaldehyde gave the title compound.
[0417]
MS (APCI (+)) m / z 321 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.20 to 2.75 (m, 6H), 3.15 to 3.40 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.80 (d) , 1H), 7.20 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
[0418]
Example 48
9- (3-nitrophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 3-nitrobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound.
[0419]
MS (APCI (+)) m / z 326 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.25 (m, 2H), 2.40 to 2.70 (m, 4H), 3.15 to 3.40 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.05 (s) , 1H), 7.50-8.00 (m, 3H), 9.90 (s, 1H).
[0420]
Example 49
9- (5-nitro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 5-nitro-2-thiophenecarboxaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound.
[0421]
MS (APCI (+)) m / z 332 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.25 to 2.80 (m, 6H), 3.20 to 3.45 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (s) , 1H), 7.90 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
[0422]
Example 50
9- (5-nitro-3-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione
Treatment according to the method described in Example 23 using 5-nitro-3-thiophenecarboxaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde affords the title compound.
[0423]
MS (APCI (+)) m / z 332 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.25 (m, 2H), 2.39 to 2.80 (m, 4H), 3.20 to 3.40 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.18 (s) , 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
[0424]
Example 51
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 10 using 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound as a white solid.
[0425]
MS (ESI (+)) m / z 368 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 366 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.95 (m, 2H), 2.24 to 2.28 (m, 2H), 2.55 to 2.61 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.52 (m, 2H), 10.21 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18HThirteenF4NO3: C, 58.86; H, 3.57; N, 3.81; found: C, 58.71; H, 3.60; N, 3.80.
[0426]
Example 52
9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 10 using 4-chloro-3-nitrobenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound as a yellow solid.
[0427]
MS (ESI (-)) m / z 359 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.96 (m, 2H), 2.25 to 2.60 (m, 2H), 2.56 to 2.61 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenClN2O5・ 0.1CH2Cl2: C, 55.62; H, 3.60; N, 7.59; Found: C, 55.71; H, 3.75; N, 7.40.
[0428]
Example 53
8- [4-Fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon
The title compound from Example 5 was treated according to the method described in Example 91 to give the title compound.
[0429]
MS (ESI (-)), m / z 352 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.74 (s, 1H), 4.91 to 5:07 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.85 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.22 (M, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10 .71 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C19H12FNO5・ 0.3H2O: C, 63.62; H, 3.54; N, 3.90; found: C, 63.53; H, 3.93; N, 3.96.
[0430]
Example 54
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding less racemic less polar enantiomer prepared according to the method described in Example 6 (retention time = 22.5 min, after chiral HPLC resolution (Gilson 215). -Automatic liquid handling device / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm x 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50:33:17) Obtained.
[0431]
Yellow solid;
MS (ESI (+)) m / z 364 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 362 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.35 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.50 ( d, 1H), 10.71 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H11BrFNO3: C, 52.77; H, 3.04; N, 3.85; Found: C, 52.39; H, 3.18; N, 3.75.
[0432]
Example 55
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -di on
The enantiomerically pure title compound was prepared according to the method described in Example 6 by the corresponding racemic more polar enantiomer (retention time = 28 min, after chiral HPLC resolution (Gilson 215—Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained as hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50:33:17).
[0433]
Yellow solid;
MS (ESI (+)) m / z 364 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 362 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.35 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.50 ( d, 1H), 10.71 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H11BrFNO3: C, 52.77; H, 3.04; N, 3.85; Found: C, 52.54; H, 3.18; N, 3.75.
[0434]
Example 56
8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon
The title compound was obtained as a white solid by treating in the same manner as in Example 5 using 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0435]
MS (DCI / NH3) M / z 373 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 4.82 (s, 1H), 4.98 (q, 4H), 7.44 (t, 1H), 7.63 (m, 2H), 10.78 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H9F4NO4: C, 54.10; H, 2.55; N, 3.94; Found: C, 53.81; H, 2.65; N, 3.86.
[0436]
Example 57
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was prepared in accordance with the procedure described in Example 10 in which 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced with 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde, the less polar of the corresponding racemate. (Retention time = 65 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: Methyl alcohol: obtained as methylene chloride (75: 16.5: 8.5).
[0437]
MS (ESI (+)) m / z 368 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 366 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.82 to 1.98 (m, 2H), 2.23 to 2.28 (m, 2H), 2.54 to 2.60 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4 .89 (q, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 10.21 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18HThirteenF4NO3: C, 58.86; H, 3.57; N, 3.81; found: C, 58.75; H, 3.84; N, 3.62.
[0438]
Example 58
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was prepared according to the method described in Example 10 in which 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde, and the corresponding more polar racemic compound was prepared. (Retention time = 77 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: Methyl alcohol: obtained as methylene chloride (75: 16.5: 8.5).
[0439]
MS (ESI (+)) m / z 368 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 366 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.82 to 1.98 (m, 2H), 2.23 to 2.28 (m, 2H), 2.54 to 2.60 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4 .89 (q, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 10.21 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18HThirteenF4NO3H, 3.57; N, 3.81; found: C, 58.70; H, 3.83; N, 3.67.
[0440]
Example 59
8- (3,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione
Treatment as in Example 5 using 3,4-dichlorobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound as a white solid.
[0441]
MS (DCI / NH3) M / z 346 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 4.78 (s, 1H), 4.98 (q, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.74 ( s, 1H);
Elemental analysis calculated value CFifteenH9Cl2NO4・ 0.25H2O: C, 52.58; H, 2.79; N, 4.09; found: C, 52.64; H, 2.60; N, 4.04.
[0442]
Example 60
8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
The title compound was obtained as a yellow solid by treating in the same manner as in Example 5 using 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0443]
MS (DCI / NH3) M / z 355 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 3.37 (s, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.97 (q, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 ( d, 1H), 10.70 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H12N2O4N, 8.53; Found: C, 58.20; H, 3.72; N, 8.47.
[0444]
Example 61
9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The corresponding racemic less polar enantiomer (retention) prepared according to the method described in Example 10 wherein the enantiomerically pure title compound is replaced by 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde and 3,4-dibromobenzaldehyde. Time = 23.5 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol : Methylene chloride (60:26:13)).
[0445]
MS (ESI (+)) m / z 440 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 438 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.87 to 1.96 (m, 2H), 2.22 to 2.28 (m, 2H), 2.55 to 2.60 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 10.18 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenBr2NO3・ 0.1C6H14: C, 47.22; H, 3.24; N, 3.13; found: C, 47.16; H, 3.39; N, 2.93.
[0446]
Example 62
9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic more polar enantiomer, prepared according to the method described in Example 10, wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 3,4-dibromobenzaldehyde ( Retention time = 32.5 minutes, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm x 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl) Alcohol: methylene chloride (60:26:13)).
[0447]
MS (ESI (+)) m / z 440 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 438 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.87 to 1.96 (m, 2H), 2.22 to 2.28 (m, 2H), 2.55 to 2.60 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 10.18 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenBr2NO3: C, 46.50; H, 2.98; N, 3.19; found: C, 46.68; H, 3.13; N, 3.03.
[0448]
Example 63
9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding less racemic less polar enantiomer prepared according to the method described in Example 10 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde. (Retention time = 32 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol) : Methylene chloride (60:26:13)).
[0449]
MS (ESI (+)) m / z 341 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 339 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.86 to 1.97 (m, 2H), 2.22 to 2.29 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.55 to 2.62 (m, 2H), 4 .75 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H16N2O5: C, 63.52; H, 4.74; N, 8.23; found: C, 63.27; H, 4.83; N, 8.01.
[0450]
Example 64
9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic more polar enantiomer prepared according to the method described in Example 10 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde. Retention time = 37 minutes, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol : Methylene chloride (60:26:13)).
[0451]
MS (ESI (+)) m / z 341 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 339 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.86 to 1.97 (m, 2H), 2.22 to 2.29 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.55 to 2.62 (m, 2H), 4 .75 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H16N2O5N, 8.23; Found: C, 63.36; H, 4.85; N, 8.17.
[0452]
Example 65
9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding less racemic less polar enantiomer (retention) prepared according to the method described in Example 10 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 3,4-dichlorobenzaldehyde. Time = 28.5 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol : Methylene chloride (60:26:13)).
[0453]
MS (ESI (+)) m / z 350 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 348 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.87 to 1.96 (m, 2H), 2.24 to 2.29 (m, 2H), 2.55 to 2.61 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4 .88 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 10.19 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenCl2NO3: C, 58.31; H, 3.74; N, 4.00; found: C, 58.12; H, 3.85; N, 3.89.
[0454]
Example 66
9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic, more polar enantiomer prepared according to the method described in Example 10 replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-dichlorobenzaldehyde, retention. Time = 39 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: chloride) Obtained as methylene (60:26:13).
[0455]
MS (ESI (+)) m / z 350 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 348 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.87 to 1.96 (m, 2H), 2.24 to 2.29 (m, 2H), 2.55 to 2.61 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4 .88 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 10.19 (brs; 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenCl2NO3: C, 58.31; H, 3.74; N, 4.00; found: C, 58.01; H, 3.82; N, 3.87.
[0456]
Example 67
9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was treated with the corresponding less racemic less polar enantiomer from Example 52 (retention time = 33 minutes, after chiral HPLC resolution (Gilson 215-Automatic Liquid Handler / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:13).
[0457]
White solid;
MS (ESI (+)) m / z 361 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 359 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.96 (m, 2H), 2.25 to 2.60 (m, 2H), 2.56 to 2.61 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenClN2O5: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.70; Found: C, 56.36; H, 4.02; N, 7.29.
[0458]
Example 68
9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was treated with the corresponding racemic more polar enantiomer from Example 52 (retention time = 45 min, after chiral HPLC resolution (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:13).
[0459]
White solid;
MS (ESI (+)) m / z 361 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 359 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.96 (m, 2H), 2.25 to 2.60 (m, 2H), 2.56 to 2.61 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4 .90 (q, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenClN2O5: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.70; Found: C, 56.37; H, 3.90; N, 7.53.
[0460]
Example 69
9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was prepared in accordance with the procedure described in Example 10 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 3,4-difluorobenzaldehyde, the corresponding less racemic less polar enantiomer (retention). Time = 22.5 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol : Methylene chloride (60:26:13)).
[0461]
White crystals;
MS (ESI (+)) m / z 318 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 316 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.98 (m, 2H), 2.22 to 2.30 (m, 2H), 2.55 to 2.64 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4 .89 (q, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (q, 1H), 10.16 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenF2NO3: C, 64.35; H, 4.13; N, 4.30; Found: C, 64.20; H, 4.37; N, 3.96.
[0462]
Example 70
9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic more polar enantiomer (retention) prepared according to the method described in Example 10 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 3,4-difluorobenzaldehyde. Time = 27 minutes, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm x 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: chloride Methylene (60:26:13)).
[0463]
White solid;
MS (ESI (+)) m / z 318 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 316 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.88 to 1.98 (m, 2H), 2.22 to 2.30 (m, 2H), 2.55 to 2.64 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4 .89 (q, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (q, 1H), 10.16 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenF2NO3: C, 64.35; H, 4.13; N, 4.30; found: C, 63.97; H, 4.22; N, 4.07.
[0464]
Example 71
8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding less racemic less polar enantiomer prepared according to the method described in Example 6, wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde. (Retention time = 30 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol) : Methylene chloride (50:33:17)).
[0465]
White solid;
MS (ESI (+)) m / z 327 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 325 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.34 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.62 to 2.74 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14N2O5・ 0.4H2O: C, 61.22; H, 4.47; N, 8.40; Found: C, 61.27; H, 4.48; N, 7.94.
[0466]
Example 72
8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic more polar enantiomer prepared according to the method described in Example 6 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde. (Retention time = 36 minutes, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol) : Methylene chloride (50:33:17)).
[0467]
Yellow solid;
MS (ESI (+)) m / z 327 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 325 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.34 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.62 to 2.74 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.98 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H14N2O5・ 0.25H2O: C, 61.72; H, 4.42; N, 8.47; Found: C, 62.08; H, 4.66; N, 7.99.
[0468]
Example 73
8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione
The enantiomerically pure title compound was the corresponding less racemic less polar enantiomer prepared according to the method described in Example 6, wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 3,4-dichlorobenzaldehyde, retention Time = 23 minutes, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm x 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: chloride Methylene (50:33:17)).
[0469]
MS (ESI (+)) m / z 336 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 334 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.34 (t, 2H), 2.59 to 2.78 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.96 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.59 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H11Cl2NO3・ 0.1C6H14・ 0.4H2O: C, 56.64; H, 3.78; N, 3.98; Found: C, 56.73; H, 3.58; N, 3.55.
[0470]
Example 74
8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic more polar enantiomer (retention) prepared according to the method described in Example 6 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced by 3,4-dichlorobenzaldehyde. Time = 30.5 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol : Methylene chloride (50:33:17)).
[0471]
MS (ESI (+)) m / z 336 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 334 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.34 (t, 2H), 2.59 to 2.78 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.96 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.59 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H11Cl2NO3・ 0.15C6H14・ 0.3H2O: C, 57.26; H, 3.9; N, 3.95; Found: C, 57.46; H, 3.62; N, 3.48.
[0472]
Example 75
8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon
The enantiomerically pure title compound was prepared in accordance with the procedure described in Example 6 in which 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced with 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde, the less polar of the corresponding racemate. (Retention time = 62.5 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, Hexane: methyl alcohol: methylene chloride (75: 16.5: 8.5)).
[0473]
MS (ESI (+)) m / z 354 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 352 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.29 (t, 2H), 2.55-2.74 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.88 (q, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.52 to 7.60 (m, 2H), 10.70 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H11F4NO3: C, 57.80; H, 3.14; N, 3.96; found: C, 57.82; H, 3.18; N, 3.60.
[0474]
Example 76
8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon
The enantiomerically pure title compound was prepared according to the method described in Example 6 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced with 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde, and the corresponding more polar racemic compound was prepared. (Retention time = 71 min, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: Methyl alcohol: obtained as methylene chloride (75: 16.5: 8.5).
[0475]
MS (ESI (+)) m / z 354 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 352 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.29 (t, 2H), 2.55-2.74 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.88 (q, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.52 to 7.60 (m, 2H), 10.70 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17H11F4NO3: C, 57.80; H, 3.14; N, 3.96; found: C, 57.53; H, 3.06; N, 3.59.
[0476]
Example 77
9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrof B [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound can be obtained by converting 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to 3-bromo-4-methylbenzaldehyde (Reference: Pearson et al., J. Org. Chem. (1958), 23, 1412-1416). ) Was prepared in accordance with the method described in Example 10 to replace the less polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 23 min, after chiral HPLC resolution (Gilson 215-Automatic Liquid Handling System / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60: 26.5: 13.5).
[0477]
MS (ESI (-)) m / z 373 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.89 ( q, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz) , 1H), 10.17 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H16BrNO3: C, 57.77; H, 4.31; N, 3.74; found: C, 57.61; H, 4.51; N, 3.80.
[0478]
Example 78
9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The enantiomerically pure title compound was converted to the corresponding racemic more polar enantiomer prepared according to the method described in Example 10 wherein 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde was replaced with 3-bromo-4-methylbenzaldehyde. (Retention time = 28 minutes, after chiral HPLC separation (Gilson 215-Automatic Liquid Handling Equipment / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol) : Methylene chloride (60: 26.5: 13.5)).
[0479]
MS (ESI (-)) m / z 373 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.89 ( q, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz) , 1H), 10.17 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H16BrNO3: C, 57.77; H, 4.31; N, 3.74; found: C, 57.61; H, 4.51; N, 3.80.
[0480]
Example 79
8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
The title compound was obtained as a white solid by treating in the same manner as in Example 5 using 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0481]
MS (DCI / NH3) M / z 339 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 4.68 (s, 1H), 4.98 (q, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 10.70 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value CFifteenH9NFCLO4: C, 56.01; H, 2.82; N, 4.35; Found: C, 55.99; H, 2.77; N, 4.19.
[0482]
Example 80
8- (3,4-dibromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
The title compound was obtained as a white solid by treating in the same manner as in Example 5 using 3,4-dibromobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0483]
MS (DCI / NH3) M / z 445 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 4.64 (s, 1H), 4.98 (q, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 10.72 ( s, 1H);
Elemental analysis calculated value CFifteenH9NBr2O4・ 0.25C3H6O: C, 42.84; H, 2.40; N, 3.17; Found: C, 42.82; H, 2.24; N, 3.07.
[0484]
Example 81
8- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
Example 5 using 3-bromo-4-methylbenzaldehyde (Reference: Pearson et al., J. Org. Chem. (1958), 23, 1412-1416) instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde. The title compound was obtained by treatment according to the method described in.
[0485]
MS (ESI (-)) m / z 361.01 (MH)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 4.60 (s, 1H), 4.88 to 5.05 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H12BrNO4: C, 53.06; H, 3.34; N, 3.87; Found: C, 52.77; H, 3.44; N, 3.68.
[0486]
Example 82
8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon
The title compound was obtained as a white solid by treating in the same manner as in Example 5 using 4-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
[0487]
MS (DCI / NH3) M / z 389 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 4.82 (s, 1H), 4.99 (q, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.78 ( s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H9ClFNO4: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.77; Found: C, 50.86; H, 2.22; N, 3.59.
[0488]
Example 83
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon
[0489]
Example 83A
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylate
Pyrrolidine-2,4-dione (references: G. Lowe, HW Yeung, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1973), 2907-2910) (2 mmol, 198 mg), 3-bromo- A mixture of 4-fluorobenzaldehyde (2 mmol, 406 mg) and methyl 3-aminocrotonate (2 mmol) in ethyl alcohol (7 mL) was heated in a sealed tube at 80 ° C. for 48 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was subjected to flash chromatography (silica gel, methylene chloride: ethyl acetate: methyl alcohol, 4: 2: 0.5) to give the title compound as a yellow solid (165 mg, yield 22). %).
[0490]
Example 83B
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon
A suspension of the product from Example 83A (0.42 mmol, 159 mg) in chloroform (4 mL) was added at 0 ° C. to pyridine (1.2 eq, 0.04 mL) and pyridinium tribromide (1.1 eq, 147 mg). ). The reaction mixture was warmed to room temperature over 1 hour and stirred at that temperature for an additional hour. The obtained homogeneous solution was poured into a dilute aqueous hydrochloric acid solution, and liquid separation was performed. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The solid residue was dissolved in chloroform (2mL) and heated at 75 ° C overnight. After concentration, flash chromatography of the residue (silica gel, methylene chloride: ethyl acetate: methyl alcohol, 4: 2: 0.7 to 4: 2: 1.7) gave the title compound (42 mg, yield 28). %).
[0490]
MS (APCI +) m / z 365 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) Δ 4.00 (ABq, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.91 (ABq, 2H), 7.24 to 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value CFifteenH10N2O3FBr 1.0H2O: C, 47.02; H, 3.16; N, 7.31; Found: C, 47.00; H, 2.81; N, 7.07.
[0492]
Example 84
2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 8C using ethylenediamine instead of methylamine to give the title compound as a yellow solid.
[0493]
MS (APCI +) m / z 420 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) Δ 1.82 to 1.97 (m, 2H), 2.19 to 2.29 (m, 2H), 2.47 to 2.65 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3 0.07 to 3.20 (m, 2H), 4.08 (ABq, 2H), 4.71 (s, 1H), 7.16 to 7.23 (m, 2H), 7.40 to 7.45 (M, 1H);
Elemental analysis calculated value C19H19N3O2FBr 1.0H2O: C, 52.07; H, 4.83; N, 9.59; Found: C, 51.61; H, 5.01; N, 11.36.
[0494]
Example 85
8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
[0495]
Example 85A
4-bromo-3-methylbenzaldehyde
A solution of 2,5-dibromotoluene (5.00 g, 2.75 mL, 20.0 mmol) in diethyl ether (50 mL) was stirred at -78 C under nitrogen. N-Butyllithium (10 mL, 2.0 M, 20.0 mmol) was added dropwise over 10 minutes and stirring continued for another hour. Dehydrated N, N-dimethylformamide (2.19 g, 2.32 mL, 30.0 mmol) was added dropwise over 15 minutes and the solution was brought to -40 ° C over 4 hours. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (100mL) and water (100mL). The organic phase was washed with water (2 × 50 mL), brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a colorless oil (55% yield) in 4-bromo-3-methylbenzaldehyde / 4-. Obtained as a 7: 3 mixture of bromo-2-methylbenzaldehyde.
[0496]
Example 85B
8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
Treatment of 4-bromo-3-methylbenzaldehyde (1.43 eq) according to the method described in Example 5 provided the title compound as a white solid.
[0497]
MS (DCI / NH3) M / z 381 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.30 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 4.97 (q, 4H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.48 ( d, 1H), 10.70 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H12BrNO4: C, 53.06; H, 3.34; N, 3.87; found: C, 52.67; H, 3.23; N, 3.60.
[0498]
Example 86
8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
[0499]
Example 86A
Tributyl (isopropenyl) stannane
Tributyltin chloride (5.00 g, 4.17 mL, 15.3 mmol) was dissolved in dehydrated tetrahydrofuran (30 mL), and a hexane solution of isopropenyl magnesium bromide (30.7 mL, 0.5 M, 15.3 mmol) was added dropwise over 10 minutes. did. The solution was warmed to 50 ° C., allowed to cool to room temperature, and stirred for 18 hours. The solution was poured into hexane (200 mL), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a colorless oil (4.44 g, 87% yield).
[0500]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 0.88 (m, 15H), 1.30 (m, 6H), 1.48 (m, 6H), 4.58 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 5.04 ( s, 1H), 5.68 (s, 1H).
[0501]
Example 86B
8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione
The product from Example 5 was treated according to the method described in Example 91, substituting tributyl (2-furyl) stannane for the product from Example 86A to give the title compound as a white solid.
[0502]
MS (DCI / NH3) M / z 345 (100%) (M + NH4);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.07 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 4.97 (q, 4H), 5.20 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.16 ( m, 2H), 7.24 (d, 1H), 10.70 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C18H14FNO4・ 0.25H2O: C, 65.16; H, 4.40; N, 4.22; found: C, 65.40; H, 4.17; N, 3.89.
[0503]
Example 87
(9S) -2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione
The product from Example 18C was treated with ethylenediamine and treated according to the method described in Example 8C to give the title compound as a yellow powder.
[0504]
MS (ESI (+)) m / z 420 (M + H)+;
MS (ESI (-)) m / z 418 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 1.85 to 1.97 (m, 2H), 2.15 to 2.30 (m, 4H), 2.52 to 2.58 (m, 2H), 3.18 to 3.30 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 9.79 (s, 1H);
Elemental analysis calculated value C19H19BrFN3O2・ 0.4C6H14: C, 56.52; H, 5.05; N, 9.24; found: C, 56.79; H, 5.06; N, 9.00.
[0505]
Example 88
8- (3-Iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
[0506]
Example 88A
3-iodo-4-methylbenzaldehyde
To a slurry of 3-iodo-4-methylbenzoic acid (5.0 g, 19.1 mmol) in dry tetrahydrofuran (100 mL) was added borane-methylsulfide complex (2.3 mL, 22.9 mmol). The mixture was refluxed for 60 minutes and cooled to room temperature. After concentration, a dark brown oil was obtained. This oil was dissolved in 32 mL of methylene chloride and the solution was treated with pyridinium chloroformate (4.55 g, 21 mmol). The mixture was refluxed for 60 minutes, cooled to room temperature and concentrated. The resulting dark red oil was diluted with ethyl acetate, washed with water, 1N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using hexane-ethyl acetate (20: 1) as eluent to give the title aldehyde as a pale yellow solid (1.7 g, 36% yield).
[0507]
Example 88B
8- (3-Iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
Treatment according to the method described in Example 5 using 3-iodo-4-methylbenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound as a white solid.
[0508]
MS (ESI (-)) m / z 408 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.32 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 4.98 (q, J = 12.54 Hz, 4H), 7.19 (dd, J = 8.07, 1.11 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.11 Hz, 1H);
Elemental analysis calculated value C16H12INO4: C, 46.97; H, 2.96; N, 3.42; found: C, 46.65; H, 2.80; N, 3.26.
[0509]
Example 89
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
[0510]
Example 89A
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6,6-trimethyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylate
3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.80 g, 8.87 mmol), 4,4-dimethyl-1,3-cyclohexanedione (1.24 g, 8.87 mmol) and methyl 3-aminocrotonate (1.02 gmg) , 8.87 mmol) in methanol (50 mL) was stirred while it was treated with anhydrous ammonium acetate (957 mg, 12.4 mmol) and the mixture was heated at reflux for 36 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitated white solid was isolated by filtration. The solid was triturated with cold methanol and then diethyl ether to give the title compound as a white solid. 1.54 g (3.64 mmol, 41%).
[0511]
The enantiomers were resolved by chiral HPLC using a (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), 25% EtOH / hexane, flow = 10 mL / min.
[0512]
Less polar isomer, retention time = 29 minutes:
MS (DCI / NH3) M / z 422 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 0.91 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.64 to 1.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.31 to 3.39 (m , 2H), 3.57 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 7.12 to 7.23 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz) , 1H), 9.20 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C20H21BrFNO3: C, 56.88; H, 5.01; N, 3.32; found: C, 56.69; H, 5.16; N, 3.34.
[0513]
Higher polarity isomer, retention time = 36 minutes:
MS (DCI / NH3) M / z 422 (M + H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 0.91 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.64 to 1.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.31 to 3.39 (m , 2H), 3.57 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 7.12 to 7.23 (m, 2H), 7.36 (dd, 3 = 6.6, 2.1 Hz) , 1H), 9.20 (brs, 1H);
Elemental analysis calculated value C20H21BrFNO3: C, 56.88; H, 5.01; N, 3.32; found: C, 56.74; H, 5.07; N, 3.40.
[0514]
Example 89B
(-) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)- Zeon
The more polar enantiomer from Example 89A (272 mg, 0.644 mmol) was dissolved in chloroform (6 mL) and N-bromosuccinimide (115 mg, 0.644 mmol) was added at 23 [deg.] C. After stirring at 23 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 mL) and water (8 mL). The organic portion was washed with brine (5 mL), dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated to give an off-yellow solid. The resulting crude solid was placed in a 25 mL round bottom flask and immersed in a preheated (130 ° C.) oil bath for 1.5 hours under a nitrogen stream. The resulting residue was diluted with a minimal amount of methylene chloride and purified by flash chromatography (silica, eluting with 10% ethyl acetate / methylene chloride) to afford the title compound as an off-white solid (194 mg, 0.478 mmol, 74). %).
[0515]
[Α] D23-109 (c0.3, CHCl3);
Melting point 197-198 ° C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 0.87 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 to 2.69 (m, 2H), 4.61 (S, 1H), 4.83 (ABq, JAB= 16.5 Hz, ΔυAB= 29.7 Hz, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 10.11 (brs, 1H);
ThirteenC NMR (DMSO-d6) 23.6, 24.1, 24.8, 33.7, 33.9, 65.2, 101.3, 107.2, 109.0, 116.1, 128.5, 132.0, 143 .4, 151.2, 156.3, 171.3, 199.5;
MS (DCI / NH3) M / z 423 (M + NH4)+;
Elemental analysis calculated value C19H17BrFNO3: C, 56.17; H, 4.22; N, 3.45; found: C, 56.09; H, 4.16; N, 3.44.
[0516]
Example 90
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione
The less polar isomer from Example 89A was subjected to the bromination / lactonization procedure described in Example 89B to give the title compound.
[0517]
[Α] D23+114 (c0.3, CHCl3);
Melting point 197-198 ° C;
MS (DCI / NH3) M / z 423 (M + NH4)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 0.87 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 to 2.69 (m, 2H), 4.61 (S, 1H), 4.83 (ABq, JAB= 16.5 Hz, ΔυAB= 29.7 Hz, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 10.11 (brs, 1H);
ThirteenC NMR (DMSO-d6) 23.6, 24.1, 24.8, 33.7, 33.9, 65.2, 101.3, 107.2, 109.0, 116.1, 128.5, 132.0, 143 .4, 151.2, 156.3, 171.3, 199.5;
Elemental analysis calculated value C19H17BrFNO3: C, 56.17; H, 4.22; N, 3.45; found: C, 56.10; H, 4.26; N, 3.51.
[0518]
Example 91
8- [3- (2-furyl) -4-methylphenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon
To a slurry of the product from Example 81 (130 mg, 0.36 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added tributyl (2-furyl) stannane (0.14 mL, 0.43 mmol), di-tert-butyl. Dicarbonate (75 mg, 0.36 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (46 mg, 0.04 mmol) were added. The reaction mixture was heated at 120 ° C. in a sealed high-pressure tube overnight. Then it was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The solution was washed with brine, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using methylene chloride-methyl alcohol (20: 1) as eluent to give the title compound as a pale yellow solid. The title compound was recrystallized from methylene chloride-methyl alcohol-diethyl ether (1: 1: 20) (62 mg, 49%).
[0519]
MS (ESI (-)) m / z 348 (M-H)−;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 2.40 (s, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.98 (q, J = 12.54 Hz, 4H), 6.63 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 6 .70 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7. 53 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.11 Hz, 1H);
Elemental analysis calculated value C20HFifteenNO5・ 0.2H2O: C, 68.76; H, 4.33; N, 4.01; found: C, 67.82; H, 4.23; N, 3.63.
[0520]
Example 92
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione
[0521]
Example 92A
4- (1-ethoxyethoxy) -1-butyne
3-butyn-1-ol (46.33 g, 0.661 mol) was dissolved in methylene chloride (700 mL) and ethyl vinyl ether (0.661 mol, 63.2 mL) and pyridinium p-toluenesulfonate (0.033, (8.31 g) (Note: an exothermic reaction occurs upon addition of pyridinium p-toluenesulfonate). After stirring for 2 hours, the reaction mixture was concentrated and filtered through a layer of silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 1) to give the title compound as a colorless liquid (80.29 g, 85.5% yield).
[0522]
Example 92B
Benzyl 5- (1-ethoxyethoxy) -2-pentate
To a solution of the product from Example 92A (79.99 g, 0.563 mol) in tetrahydrofuran (1 liter) at −78 ° C. was added dropwise n-butyllithium (2.5 M hexane solution, 0.563 mol, 225 mL). did. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 0.5 hours, and benzyl chloroformate (0.563 mol, 80.4 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 C for 2 hours, warmed to room temperature and stirred overnight. After stopping the reaction with water, ethyl acetate was added to carry out liquid separation. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Flash chromatography of the residue (silica, hexane to hexane: ethyl acetate, 30: 1 to 4: 1) gave the title compound as a colorless oil (155.5 g, 78% yield).
[0523]
Example 92C
Benzyl 5-hydroxy-2-pentate
A solution of the product from Example 92B (122.1 g, 0.442 mol) in acetone (400 mL) was treated at room temperature with aqueous hydrochloric acid (0.5 N, 200 mL). The reaction mixture was stirred for 6 hours and diluted with water and ethyl acetate. The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a colorless oil (90.17 g, 100% yield).
[0524]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 2.61 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H).
[0525]
Example 92D
4- (benzyloxy) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one
Benzyl alcohol (2.65 mol, 274.4 mL), mercury (II) oxide (red) (13.26 mmol, 2.87 g) and boron trifluoride / diethyl etherate (0.133 mol, 16.3 mL) The heterogeneous mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours (finally homogeneous). Next, a solution of the product from Example 92C (90.17 g, 0.442 mol) in benzyl alcohol (91.5 mL) was added at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours and again at room temperature overnight. did. It was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Flash chromatography (silica, hexane to hexane: ethyl acetate, 30: 1 to 1: 2) provided the title compound as a white solid (49.6 g, 55% yield).
[0526]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 2.60 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H).
[0527]
Example 92E
Dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dione
The product from Example 92D (9.17 g, 0.045 mol) was dissolved in isopropanol (500 mL) and treated with palladium hydroxide (20 wt% palladium on dry basis) (4 g) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. It was filtered through a layer of silica gel (eluted with ethyl acetate). The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (4.28 g, 84%).
[0528]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.73 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.61 (t, 2H).
[0529]
Example 92F
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione
The product from Example 92E (1.5 mmol, 171 mg), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.5 mmol, 305 mg) and 3-amino-2-cyclopenten-1-one (1.5 mmol, 146 mg) The mixture was suspended in ethyl alcohol (5 mL). The reaction mixture was heated at 80 ° C. in a sealed tube for 72 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (246 mg, yield 43%).
[0530]
MS (APCI +) m / z 378 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.28 (t, 2H), 2.52 to 2.86 (m, 4H), 4.20 to 4.38 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 7.20 to 7 .27 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 10.27 (bs, 1H);
Elemental analysis calculated value C17HThirteenNO3FBr: C, 53.99; H, 3.46; N, 3.70; Found: C, 53.38; H, 3.76; N, 3.49.
[0531]
Example 93
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione
Mixture of product from Example 92E (1.5 mmol, 171 mg), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.5 mmol, 305 mg) and 3-amino-2-cyclohexen-1-one (1.5 mmol, 167 mg) Was suspended in ethyl alcohol (5 mL). The reaction mixture was heated at 80 ° C. in a sealed tube for 72 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (265 mg, yield 45%).
[0532]
MS (APCI +) m / z 390 (M-H)−;
1H NMR (DMSO-d6) 1.73 to 2.00 (m, 2H), 2.19 to 2.29 (m, 2H), 2.54 to 2.80 (m, 4H), 4.10 to 4.35 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.18 to 7.23 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 9.72 (bs, 1H);
Elemental analysis calculated value C18HFifteenNO3FBr: C, 55.12; H, 3.85; N, 3.57; Found: C, 55.00; H, 3.79; N, 3.54.
[0533]
Example 94
10- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H)- Zeon
Treatment according to the method described in Example 93 using 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, the title compound was obtained.
[0534]
MS (APCI +) m / z 382 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) 1.74 to 2.00 (m, 2H), 2.19 to 2.29 (m, 2H), 2.54 to 2.80 (m, 4H), 4.12 to 4.35 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.47 to 7.56 (m, 2H), 9.77 (bs, 1H);
Elemental analysis calculated value C19HFifteenNO3F4: C, 59.85; H, 3.96; N, 3.67; Found: C, 59.66; H, 3.88; N, 3.60.
[0535]
Example 95
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8- Zeon
Treatment according to the method described in Example 92 using 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, the title compound was obtained.
[0536]
MS (APCI +) m / z 368 (M + H)+;
1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.28 (t, 2H), 2.52 to 2.86 (m, 4H), 4.21 to 4.38 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 7.38 (dd) , 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 10.31 (bs, 1H);
Elemental analysis calculated value C18HThirteenNO3F4: C, 58.86; H, 3.57; N, 3.81; Found: C, 58.55; H, 3.82; N, 3.63.
[0537]
Example 96
10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9 -Zeon
Dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dione (0.456 g, 4.0 mmol) and 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.406 g, 2.0 mmol) were added to a methanolic solution of ammonia (6. 2.0 mmol, 3.0 mL) and stirred in a sealed tube at 75 ° C. for 72 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel, ethyl acetate: dichloromethane: methanol (7: 1: 0.1 to 7: 1: 1). The title compound was obtained as a pale yellow solid (0.080 g, 10% yield).
[0538]
1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.57 (ddd, 2H), 2.73 (ddd, 2H), 4.16 to 4.22 (m, 2H), 4.27 to 4.33 (m, 2H), 4.76 (s) , 1H), 7.23 to 7.27 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 9.86 (bs, 1H);
MS (APCI +) m / z 394 (M + H)+;
Elemental analysis calculated value C17HThirteenBrFNO4: C, 51.99; H, 3.77; N, 3.88; Found: C, 51.80; H, 2.92; N, 3.68.
[0539]
Example 97
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,9-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8 (3H)- Zeon
[0540]
Example 97A
Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano [4,3-b] pyridine-3-carboxylate
Dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dione (0.171 g, 1.5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.304 g, 1.5 mmol) and methyl 3-aminocrotonate (0 .173 g, 1.5 mmol) in ethanol (5.0 mL) was stirred in a sealed tube at 80 ° C. for 72 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered to give the title compound (0.120 g).
[0541]
Example 97B
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,9-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8 (3H)- Zeon
The product from Example 97A (0.235 g, 0.59 mmol) was suspended in chloroform (5.9 mL) and at 0 ° C. pyridine (1.2 eq, 0.06 mL) and pyridinium tribromide (1. (1 equivalent, 0.232 g). The reaction mixture was warmed to room temperature over 1 hour and stirred at that temperature for an additional hour. The mixture was poured into a 10% aqueous hydrochloric acid solution to carry out liquid separation. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was dissolved in chloroform (5.0 mL) and stirred at 50 ° C. for 12 hours. After concentration, the residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 15: 1 to 10: 1) to give the title compound (0.050 g, 22% yield).
[0542]
1H NMR (DMSO-d6) Δ 2.61 (ddd, 1H), 2.79 (ddd, 1H), 4.22 to 4.36 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.91 (ABq, 2H), 7.23 to 7.32 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 10.34 (bs, 1H);
MS (APCI +) m / z 380 (M + H)+;
Elemental analysis calculated value C16H11BrFNO4: C, 50.99; H, 3.47; N, 3.29; found: C, 50.55; H, 2.92; N, 3.55.
[0543]
Example 98
8- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
[0544]
Example 98A
Dimethyl 4- (4-fluoro-3-iodophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate
A solution of 4-fluoro-3-iodobenzaldehyde (125 mg, 0.5 mmol), methyl acetoacetate (116 mg, 1 mmol) and ammonia hydroxide (0.1 mL) in methanol (4 mL) was heated at 65 ° C. for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexane: ethyl acetate 3: 1) to give the diester (150 mg, 67% yield). A methanol solution of the diester (140 mg) was treated with N-bromosuccinimide (112 mg, 0.63 mmol) at room temperature. After 3 hours, the reaction mixture was quenched with water and extracted with methylene chloride. The organic phase was dried, concentrated and heated neat at about 130 ° C. for 1 hour. The resulting black residue was purified by flash chromatography (silica, 10% methanol / methylene chloride) to give the title compound as fine white crystals (32 mg, 25% yield).
[0545]
1H NMR (DMSO-d6) Δ 4.66 (s, 1H), 4.98 (q, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 10.65 ( s, 1H);
MS (ESI-) m / z 414 (M + H)+;
MS (ESI-) m / z 412 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value CFifteenH9FINO4: C, 43.61; H, 2.20; N, 3.39; found: C, 43.98; H, 2.29; N, 3.36.
[0546]
Example 99
8- (4-bromo-3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
[0547]
Example 99A
4-bromo-3-nitrobenzaldehyde
A suspension of sodium nitrate (1.37 g, 16.2 mmol) in concentrated sulfuric acid (15 mL) was stirred at 10 ° C. until homogenous and 4-bromobenzaldehyde (2.50 g, 13.5 mmol) over 20 minutes. Was dropped. The solution was poured on ice (50 g) and filtered. The filter cake was washed with plenty of water and dried at 30 ° C. under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid (2.95 g, 12.8 mmol, 95%).
[0548]
MS (DCI / NH3) M / e 229 (M + H)+.
[0549]
Example 99B
3-amino-4-bromobenzaldehyde
(Literature: Park, KK; Oh, CH; Jung, WKK Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7445-7446). CH from the product from Example 99A (992 mg, 4.31 mmol)2Cl2(6 mL) The solution was treated at 23 ° C. with water (1.5 mL) and N, N′-diheptyl-4,4′-bipyridinium dibromide (43 mg, 10 mg / mmol of substrate). Cool the biphasic mixture to 5 ° C. and add sodium dithionite (3.00 g, 17.2 mmol) and K2CO3(2.68 g, 19.4 mmol) in water (3.5 mL of water). The cooling bath was removed and the two-phase mixture was vigorously stirred at 23 ° C. for 4 hours. Add CH to mixture2Cl2(15 mL) and water (10 mL) and the aqueous layer2Cl2(10 mL). The organic portions were combined, washed with brine (10 mL) and dried (Na2SO4). Ethyl acetate (5 mL) was added along with silica gel (5 g) and the suspension was filtered through a small pad of celite and 10% ethyl acetate / CH2Cl2(15 mL). The filtrate was concentrated to give the title compound as an off-yellow powder (716 mg, 3.58 mmol, 82%).
[0550]
MS (DCI / NH3) M / e 218 (M + NH4)+.
[0551]
Example 99C
4-bromo-3-chlorobenzaldehyde
A mixture of the product from Example 99B (1.97 g, 9.85 mmol) in concentrated HCl (20 mL) at 0 ° C. with NaNO2(714 mg, 10.3 mmol). After stirring for 30 minutes, the mixture was transferred in small portions at low temperature via a dropping pipette into a solution of CuCl (1.37 g, 13.8 mmol) in concentrated HCl (15 mL) stirred at 23 ° C. (significant foaming!). The yellow-green solution was heated at 60 ° C. for 45 minutes, cooled, diluted with ethyl acetate (200 mL) and water (50 mL) and the layers were partitioned. The organic portion was washed with water (4 x 50 mL), NaHCO3An aqueous solution (twice with 60 mL), brine (100 mL), and dried (Na2SO4) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography (eluting with 10% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a waxy off-white solid (1.45 g, 6.59 mmol, 68%).
[0552]
MS (DCI / NH3) M / e 234 (M + NH4)+.
[0553]
Example 99D
8- (4-bromo-3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
A solution of the product from Example 99C (329 mg, 1.5 mmol), methyl acetoacetate (348 mg, 3 mmol) and ammonia acetate (138 mg, 1.8 mmol) in methanol (10 mL) was heated at about 65 ° C. for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexane: ethyl acetate 4: 1) to give the diester (450 mg, 72% yield). The diester (350 mg) in chloroform was treated with pyridinium tribromide (848 mg, 2.38 mmol) at room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was quenched with water and extracted with chloroform. The organic phase was dried, concentrated and heated neat at about 130 ° C. for 1 hour. The residue was triturated with acetone and filtered to give the title compound as an off-white solid (115 mg, 28% yield).
[0554]
1H NMR (DMSO-d6) Δ 4.69 (s, 1H), 4.97 (q, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (d, 1H);
MS (ESI-) m / z 380 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value CFifteenH9BrClNO4: C, 47.09; H, 2.37; N, 3.66; Found: C, 46.98; H, 2.58; N, 3.37.
[0555]
Example 100
8- [4-Fluoro-3- (3-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon
The product from Example 5 (100 mg), tributyl (2-furyl) stannane (0.2 ml), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (32 mg) and di-tert-butyl dicarbonate (130 mg) in N A mixture in, N-dimethylformamide (5 mL) was treated according to the method described in Example 91 to give the title compound (44 mg, 45% yield).
[0556]
1H NMR (DMSO) δ 4.68 (s, 1H), 4.90 to 5.07 (q, 4H, J = 16.54 Hz), 6.98 (m, 1H), 7.14 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 10.71 (s, 1H);
MS (ESI-) m / z 352 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C19H12FNO5・ 0.3H2O: C, 63.62; H, 3.54; N, 3.90; found: C, 63.53; H, 3.93; N, 3.96.
[0557]
Example 101
8- [4-Fluoro-3- (2-thienyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon
N, N of the product from Example 5 (100 mg), tributyl (2-thienyl) stannane (95 μL), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (32 mg) and tri-tert-butyl dicarbonate (65 mg) -The mixture in dimethylformamide (5 mL) was treated according to the method described in Example 91 to give the title compound (76 mg, 76%).
[0558]
1H NMR (DMSO-d6) 4.72 (s, 1H), 4.91 to 5.07 (m, 4H), 7.18 to 7.31 (m, 3H), 7.54 to 7.55 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.66 to 7.69 (m, 3H), 7.95 (s, 1H);
MS (ESI-) m / z 368 (M-H)−;
Elemental analysis calculated value C19H12FNO4S ・ 0.3H2O: C, 61.78; H, 3.27; N, 3.79; Found: C, 60.50; H, 3.59; N, 3.50.
[0559]
Example 102
8- (3-bromo-4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
[0560]
Example 102A
3-amino-4-chlorobenzaldehyde
(Reference: Park, KK; Oh, CH; Jung, KK Tetrahedron Lett., (1993) 34, 7445-7446). A solution of 4-chloro-3-nitrobenzaldehyde (4.00 g, 21.6 mmol) in methylene chloride (150 mL) was added at room temperature to water (50 mL) and N, N'-diheptyl-4,4'-bipyridinium dibromide (220 mg). , 10 mg / mmol of substrate). The resulting biphasic mixture was cooled to 5 ° C., and sodium dithionite (15.0 g, 86.0 mmol) and K2CO3(13.4 g, 87.0 mmol) in water (45 mL of water). The cooling bath was removed and the two-phase mixture was stirred vigorously at room temperature for 4 hours. The mixture was partitioned between methylene chloride (75mL) and water (50mL). The aqueous layer was extracted with methylene chloride (75 mL), the combined organic phases were washed with brine (75 mL), dried (Na2SO4) And concentrated. The residue was slurried in ethyl acetate (25 mL) and silica gel (75 g) and filtered through a small pad of celite washing with 10% ethyl acetate / methylene chloride (15 mL). The filtrate was concentrated to give the title compound as an off-yellow powder (3.01, 19.3 mmol, 88%).
[0561]
MS (DCI / NH3) M / e 218 (M + NH4)+.
[0562]
Example 102B
3-bromo-4-chlorobenzaldehyde
A 48% aqueous HBr solution (25 mL) of the product from Example 102A (1.76 g, 11.3 mmol) was added at 0 ° C with NaNO2(781 mg, 11.3 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 min and pipetted at low temperature into portions of a solution of CuBr (2.27 g, 15.8 mmol) in 48% aqueous HBr (15 mL) stirred at 23 ° C. (significant). Foaming!). Water (12 mL) was added and the purple solution was heated at 60 ° C. for 45 minutes, cooled and diluted with ethyl acetate (200 mL). Water (50 mL) was added and the two layers were partitioned. The organic phase was washed with water (3 x 50 mL), NaHCO3Wash with aqueous solution (60 mL twice), brine (100 mL) and dehydrate (Na2SO4) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, 10% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a waxy off-white solid (1.41 g, 57% yield).
[0563]
MS (DCI / NH3) M / e 234 (M + NH4)+.
[0564]
Example 102C
Dimethyl 4- (3-bromo-4-chlorophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate
A mixture of 3-bromo-4-chlorobenzaldehyde (747 mg, 3.45 mmol) and methyl acetoacetate (402 mg, 6.91 mmol) in methanol (50 mL) was treated with anhydrous ammonium acetate (346 mg, 4.49 mmol). After heating at reflux for 36 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was triturated with cold methanol and then diethyl ether to give the title compound as a white solid (960 mg, 67% yield).
[0565]
MS (DCI / NH3) M / e 231 (M + NH4)+.
[0566]
Example 102D
8- (3-bromo-4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione
A solution of the product from Example 102C (911 mg, 2.20 mmol) in chloroform (25 mL) was treated at 0 ° C. with a solution of pyridinium tribromide (1.44 g, 4.50 mmol) in chloroform (10 mL). The solution was warmed to room temperature over 3 hours and stirred for an additional 1.5 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (75mL) and water (20mL). The organic portion was washed with brine (20 mL), dried (Na2SO4), Filtered and concentrated to give a yellow oil. The yellow oil was purified by filtration through a short layer of silica gel (10% ethyl acetate / methylene chloride) to give the intermediate dibromide as an off-yellow solid, which was used without further purification.
[0567]
The above dibromide was placed in a 25 mL round bottom flask and immersed in a preheated (130 ° C.) oil under a nitrogen stream for 1.5 hours. The resulting residue was triturated with 2: 1 diethyl ether: acetone to give the title compound as a finely divided light tan powder (446 mg, 53% in two steps).
[0568]
Melting point> 270 ° C;
1H NMR (DMSO-d6) D4.68 (s, 1H), 4.98 (ABq, 4H, JAB= 12.1 Hz, DnAB= 20.9 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 10.84 (s, 1H);
MS (DCI / NH3) M / z 399 (M + NH4)+;
Elemental analysis calculated value CFifteenH9BrClNO4: C, 47.09; H, 2.37; N, 3.66; Found: C, 47.24; H, 2.28; N, 3.51.
[0569]
Measurement of potassium channel opening activity
Membrane hyperpolarization assay
The primary channel guinea pig bladder (GPB) cells were used to evaluate the potassium channel opening activity of the compounds.
[0570]
To obtain bladder smooth muscle cells, the bladder was excised from male guinea pigs weighing 300-400 g (Hartley, Charles River, Wilmington, Mass.) And ice-cooled Ca2+-Free Krebs solution (composition, mM; KCl, 2.7; KH2PO4NaCl, 75; Na2HPO4, 9.6; Na2HPO4・ 7H2O, 8; MgSO4, 2; glucose, 5; HEPES, 10; pH 7.4). Cells were isolated by enzyme dissociation (Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329-339). The bladder is cut into small pieces, while being continuously stirred in a cell incubator in 5 mL of a Krebs solution containing 1 mg / mL collagenase (Sigma, St. Louis, MO) and 0.2 mg / mL pronase (Calbiochem, La Jolla, CA) for 30 minutes. Incubated. The mixture was centrifuged at 1300 xg for 5 minutes and the pellet was resuspended in Dulbecco's phosphate buffered saline (PBS) (GIBCO, Gaithersburg, MD) and centrifuged again to remove residual enzyme. The cell pellet is resuspended in 5 mL of growth medium (Composition: Dulbecco's prepared Eagle's medium supplemented with 10% fetal calf serum, 100 units / mL penicillin, 100 units / mL streptomycin and 0.25 mg / mL amphotericin B), The suspension was pipetted with a flame-sterilized Pasteur pipette and further dissociated by passing it through a propylene mesh membrane (Spectrum, Houston, TX). The cell density was adjusted to 100,000 cells / mL by resuspension in growth medium. Cells are placed at a density of 20,000 cells / well in clear bottom black 96-well plates (Packard) for membrane potential testing and 90% air: 10% CO2 in a cell incubator.2Maintained until confluence. The cells were confirmed to be of the smooth muscle type by cytoskeletal staining using monoclonal mouse anti-human-α-smooth muscle actin (Biomeda, Foster City, CA).
[0571]
A 96-well cell-based kinetic assay system using a fluorescent image plate reader (FLIPR) (KS Schroeder et al., J. Biomed. Screen., V. 1 pp. 75-81 (1996)). Oxonol dye DiBAC (4)3(Molecular Probes) was used to evaluate changes in membrane potential to measure functional activity in potassium channels. DiBAC (4)3Is an anionic potential difference probe that partitions between cells and extracellular fluid in a membrane potential dependent manner. When the membrane potential increases (for example, K+Depolarization), the probe further partitions into the cells. It is measured as an increase in fluorescence due to the interaction of the dye with intracellular lipids and proteins. Conversely, a decrease in membrane potential (hyperpolarization by potassium channel openers) induces a decrease in fluorescence.
[0572]
Confluent guinea pig bladder cells cultured in a black transparent bottom 96-well plate were added to 5 μM @DiBAC (4)3Assay buffer (composition, mM; HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl2, 2; MgCl21; glucose; 5; pH 7.4 at 25 ° C) was washed twice with 200 mL, and incubated with 180 mL of its buffer in a cell incubator at 37 ° C for 30 minutes to ensure dye distribution across the membrane. Was. After recording baseline fluorescence for 5 minutes, a reference or test compound prepared at 10-fold concentration in assay buffer was added directly to the wells. Changes in fluorescence were monitored for an additional 25 minutes. The hyperpolarizing response is corrected for background noise and is a potent opener of 10 μM smooth muscle KATP channels (Quest et al., Mol. Pharmacol., V. 43 pp. 474-481 (1993)) reference compound P1075. Was normalized to the response observed at (100%).
[0573]
In a conventional manner, five concentrations of P1075 or the test compound (log or 1/2 log dilution) were evaluated and the maximum steady state hyperpolarization value (expressed as% of P1075) was plotted as a function of concentration. EC by nonlinear regression analysis using 4-parameter S-form50(The concentration that elicits 50% of the maximal response in the test sample) was calculated. Maximum micromolar EC of each compound50The response (expressed as% of P1075) is reported. Stock solutions of compounds were prepared in 100% DMSO, further diluted in assay buffer, and added to 96-well plates.
[0574]
Table 1
Membrane hyperpolarization (MHP) in guinea pig bladder (GPB) cells
[0575]
[Table 1]
Figure 2004509840
Figure 2004509840
Figure 2004509840
[0576]
in in vitro Function model
The compounds were evaluated for functional potassium channel opening activity using tissue sections obtained from Landrace pig bladder.
[0577]
Landrace pig bladders were obtained from female Landrace pigs weighing 9-30 kg. Landrace pigs were sacrificed by intraperitoneal injection of pentobarbital solution (Somlethal®, JA Webster Inc., Sterling MA). The entire bladder is excised and immediately Krebs Ringer bicarbonate (composition, mM: NaCl, 120; NaHCO3, 20; glucose, 11; KCl, 4.7; CaCl2, 2.5; MgSO4, 1.5; KH2PO4, 1.2; K2EDTA, 0.01, 5% CO2/ 95O2At 37 ° C and pH 7.4). Propranolol (0.004 mM) was included in all assays to block β-adrenergic receptors. The triangle and the vault were discarded. Strips 3-5 mm wide and 20 mm long were obtained from the remaining tissue cut in a circle. The mucosal layer was removed. One end was fixed to a fixed glass rod, and the other end was fixed to a Grass FT03 converter with a basal pre-weight of 1.0 g. The fixed glass rod was provided with two parallel platinum electrodes, and was subjected to electric field stimulation at 20 volts and 0.05 Hz for 0.5 ms. This low frequency stimulation resulted in a stable contractile response of 100-500 centigrams. Tissues were equilibrated for at least 60 minutes and primed with 80 mM @KCl. A control concentration response curve (cumulative) was obtained for each tissue using potassium channel opener P1075 as a control agonist. With P1075, 10 using 1/2 log increase-9-10-5Stimulation spasms disappeared in a dose-dependent manner throughout the M concentration range. After a 60 minute wash period, a concentration response curve (cumulative) was obtained for the test agonist in the same manner as used for the control agonist P1075. The maximum potency (expressed as% of P1075) for each compound is reported. The amount of drug required to cause 50% of the drug's maximal response (ED50) With "ALLFIT" (DeLean et al.,Am. J. Physiol. , 235, E97 (1980)).D2(Negative log). Agonist potency was also expressed as an index to P1075. The index is the ED for P1075 in a particular tissue.50ED for the test agonist50Calculated by dividing by. Each tissue was used for only one type of test agonist, and the average of indices obtained from each tissue was obtained to obtain an average efficacy index. The data is shown in Table 2.
[0578]
Table 2
Functional potassium channel opening activity in isolated bladder pieces
[0579]
[Table 2]
Figure 2004509840
Figure 2004509840
[0580]
As shown by the data in Tables 1 and 2, the compounds of the present invention reduce irritation and contraction of the bladder by opening potassium channels, making them useful in the treatment of diseases prevented or ameliorated by potassium channel openers. obtain.
[0581]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, embedding material or any type of formulation auxiliary. means. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; Excipients such as powdered tragacanth gum; malt; gelatin; talc; cacao butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; Glycols; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution Ethyl alcohol and phosphate buffer; as well as a lubricant compatible with other non-toxic, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate. In addition, colorants, mold release agents, coatings, sweetening agents, flavoring agents and fragrances, preservatives and antioxidants can be present in the composition at the discretion of the formulator.
[0582]
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. Pharmaceutical compositions can be formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection, or for rectal administration.
[0583]
Additionally, the scope of the present invention includes pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of Formulas I-VI manufactured and formulated in combination with one or more pharmaceutically acceptable compositions. The pharmaceutical compositions can be formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection, or for rectal administration.
[0584]
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, vaginally, intraperitoneally, topically to humans and other animals (as powder, ointment or drops). ), Orally, or as an oral or nasal spray. The term "parenteral" as used herein refers to dosage forms such as intravenous, intraperitoneal, intracisternal, subcutaneous, arterial injection and infusion.
[0585]
The pharmaceutical compositions of the present invention for parenteral injection include sterile pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile injectable solutions or dispersions. There are aseptic powders to be put in and regenerated. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyhydric alcohols (such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and oleic acid Injectable organic esters such as ethyl. For example, appropriate fluidity can be maintained by using a coating agent such as lecithin, by maintaining a required particle size in the case of a dispersion, and by using a surfactant.
[0586]
These compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of injectable pharmaceutical preparations can be brought about by the use of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.
[0587]
In some cases, in order to prolong the effect of a drug, it is often desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. It can be done by using a liquid suspension of crystalline or amorphous material with low water solubility. The rate of drug absorption is determined by its own dissolution rate, which in turn can be determined by crystal size and crystal form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
[0588]
Suspensions other than the active compounds include, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth gum and mixtures thereof. Can be contained.
[0589]
If desired and for more effective distribution, the compounds of the present invention can be incorporated into sustained release or targeted delivery systems, such as polymer matrices, liposomes, and microspheres. They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporation of a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition which can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use.
[0590]
The active compounds can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more excipients as noted above. Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with enteric coatings, sustained release coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. In such solid formulations, the active compound can be mixed with one or more inert diluents, such as sucrose, lactose or starch. As in normal practice, such preparations should contain other substances than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. You can also. In the case of capsules, tablets and pills, the formulations may additionally contain buffering agents. It may suitably contain an opacifying agent, and may also be a composition which releases the active ingredient preferentially, suitably in a certain part of the intestinal tract, or in a part thereof, appropriately and in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0591]
Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
[0592]
Injectable preparations can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter or incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.
[0593]
Injectable preparations, such as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable preparations are sterile injectable solutions, suspensions or emulsions in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. There can be. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, USP and isotonic sodium chloride solution. S. P. And isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. In that regard, any commercial fixed oil, such as a synthetic mono- or diglyceride, may be used. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
[0594]
Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound may contain one or more inert pharmaceutically acceptable excipients or carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or a) starches, lactose, Fillers or bulking agents such as sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia gum; c) wetting agents such as glycerin; d) Disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicate compounds and sodium carbonate; e) solution retarders such as paraffin; f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; g) cetyl. Wet spreading of alcohol and glyceryl monostearate ; Absorbents such as kaolin and bentonite clay; and i) talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, mixed with lubricants such as sodium lauryl sulfate and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the formulations may additionally contain buffering agents.
[0595]
Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
[0596]
Solid formulations of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. It may suitably contain opacifying agents, and it can also be a composition that releases the active ingredient preferentially and delays only in certain parts of the intestinal tract or in those parts. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0597]
Compositions for rectal or vaginal administration are preferably cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax which melt in the rectum or vaginal cavity to release the active compound, since they are solid at room temperature and liquid at body temperature. These are suppositories that can be produced by mixing a compound of the present invention with a suitable nonirritating excipient or carrier such as
[0598]
Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, liquid formulations include inert diluents, solubilizing agents, and ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, commonly used in the art, such as, for example, water and other solvents. Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (specifically, cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, Emulsifiers such as polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof, can be included.
[0599]
In addition to inert diluents, oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.
[0600]
Formulations for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or salves. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as may be required. Ophthalmic formulations, ear drops, ear ointments, powders and solutions are also within the scope of the present invention.
[0601]
Ointments, pastes, creams and gels contain, in addition to the active compounds of the invention, animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth gum, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, Excipients such as silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof, can be included.
[0602]
Powders and sprays may contain, in addition to the compounds of the present invention, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures of these substances. The propellant may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorohydrocarbons.
[0603]
Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of the compound to the body. Such formulations can be prepared by dissolving or dispersing the compound in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate can be controlled by using a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer substrate or gel.
[0604]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are usually derived from phospholipids and other lipids. Liposomes are formed by mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable, metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used. The compositions of the present invention in liposome form can contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives, excipients, and the like. Preferred lipids include natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins) and are used individually or in combination.
[0605]
Methods for forming liposomes are known in the art. For example, reference is made to the compilation of Prescott (Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, NY, (1976), p33 et seq).
[0606]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable cation" refers to a positively charged inorganic or organic ion that is generally considered suitable for human consumption. Examples of pharmaceutically acceptable cations include hydrogen, alkali metals (lithium, sodium and potassium), magnesium, calcium, ferrous, ferric, ammonium, alkylammonium, dialkylammonium, trialkylammonium, tetraalkyl Ammonium, diethanolammonium and choline. Cations are interchangeable by methods known in the art, such as ion exchange.
[0607]
The term “pharmaceutically acceptable salts, esters and amides” as used herein refers to carboxylate salts, amino acid addition salts, zwitterions, esters and amides of the compounds of Formulas I-VI, where Suitable for use in contact with human and lower animal tissues, within reasonable medical judgment, without causing inappropriate toxicity, irritation, allergic response, etc., and having a reasonable benefit / danger A material that has a ratio and is effective for the intended use.
[0608]
The term “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to salts known in the art. For example, Barge et al. Describe pharmaceutically acceptable salts in detail (SM Berge, et al, J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)). Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, and perchloric acids, or acetic, oxalic, maleic, tartaric, citric acids and the like. There are salts of amino groups formed with acids, organic acids such as succinic or malonic acid, or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include nitrate, bisulfate, borate, formate, butyrate, valerate, 3-phenylpropionate, camphorate, adipate, benzoate , Oleate, palmitate, stearate, laurate, lactate, fumarate, ascorbate, aspartate, nicotinate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, methanesulfone Acid salt, 2-hydroxy-ethanesulfonate, gluconate, glucoheptonate, lactobionate, glycerophosphate, picrate, lauryl sulfate and the like; sodium salt, potassium salt, magnesium salt and calcium salt and the like Metal salts; or amino salts such as ammonium salts and triethylamine salts, all of which are in accordance with conventional methods. It is possible to elephants.
[0609]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable ester" refers to an ester of a compound of the invention that hydrolyzes in vivo and readily cleaves in the human body to form the parent compound or a salt thereof. There are things to release. The pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the present invention include:1~ C6Alkyl esters and C5~ C7There are cycloalkyl esters and the like.1~ C4Alkyl esters are preferred. Esters of the compounds of formulas I-VI can be prepared according to conventional methods.
[0610]
The term "pharmaceutically acceptable amide" as used herein refers to ammonia, primary C1~ C6Alkylamines and secondary C1~ C6Refers to non-toxic amides of the present invention derived from dialkylamines. In the case of a secondary amine, the amine can also be in the form of a 5- or 6-membered heterocycle having one nitrogen atom. Amide derived from ammonia, C1~ C3Alkyl primary amides and C1~ C2Dialkyl secondary amides are preferred. The amides of the compounds of Formulas I-VI can be prepared according to conventional methods. The amides of the present invention also include amino acid and peptide derivatives of the compounds of Formulas I-VI.
[0611]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable prodrug" or "prodrug" is used to refer to human and lower animal tissues within the scope of sound medical judgment. Refers to prodrugs of the compounds of the present invention that are suitable for use, do not cause inappropriate toxicity, irritation, allergic responses, etc., have a reasonable benefit / risk ratio, and are effective in the intended use. Prodrugs of the present invention are those that can be rapidly transformed in vivo to the parent compound, for example, by hydrolysis in blood. A detailed discussion can be found in the works of Higuchi et al. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)).
[0612]
As used herein, the term "prodrug ester group" refers to any of a number of ester forming groups that are hydrolyzed under physiological conditions. Examples of prodrug ester groups include pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, and methoxymethyl, and other such groups known in the art. Other examples of prodrug ester groups are in the above-cited book ("Pro-drugs as Novell Delivery Systems," by Higuchi and Stella).
[0613]
Formulations for topical administration of a compound of the present invention include powders, sprays, ointments and inhalants. Under sterile conditions, the active compounds are mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or propellants as may be required. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.
[0614]
Varying the actual dosage level of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of this invention to achieve an effective amount of active compound to achieve the desired therapeutic response in a particular patient, composition and dosage form. Can be. The selected dosage level depends on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and medical history of the patient being treated. However, it is well within the skill of the art to start a dose of a compound at a level below that required to achieve the desired therapeutic effect and to gradually increase the dose until the desired effect is achieved. It is.
[0615]
The present invention contemplates pharmaceutically active metabolites formed by in vivo biotransformation of compounds of Formulas I-VI. As used herein, a pharmaceutically active metabolite refers to a compound formed by in vivo biotransformation of a compound of Formulas I-VI. The present invention contemplates compounds of Formulas I-VI and metabolites thereof. A detailed discussion of biotransformation can be found in Goodman et al.'S work (Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics, Seventh edition; hereby incorporated by reference).
[0616]
Compounds of the present invention, such as, but not limited to, those set forth in the Examples, have potassium channel opening activity in mammals, especially humans. The compounds of the present invention as potassium channel openers are useful for treating and preventing diseases such as asthma, epilepsy, hypertension, Raynaud's syndrome, impotence, migraine, pain, eating disorders, urinary incontinence, functional bowel disease, neurodegeneration and stroke It is useful in
[0617]
Compounds of the invention treat asthma, epilepsy, hypertension, Raynaud's syndrome, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, migraine, pain, eating disorders, urinary incontinence, functional bowel disease, neurodegeneration and stroke The ability can be indicated according to the method described in the literature (DE Nurse et al., Br. J. Urol., V. 68 pp. 27-31 (1991); B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., V. 274 pp. 885-890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., V. 70 pp. 39-63 (1996); D. R. Gehlert, et al. , NeuroPsychopharmacol & Biol.Psychiat., V. 18 pp. 1093. 1102 (1994);.. M. Gopalakrishnan et al, Drug Development Research, v 28 pp 95-127 (1993);.. J. E. Freedman et al, The
Neuroscientist, v. 2 pp. 145-152 (1996); Spanwick et al. , Nature, v. Et al. 390 pp. 521-25 (December 4, 1997)).
[0618]
The aqueous liquid composition of the present invention comprises asthma, epilepsy, hypertension, Raynaud's syndrome, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, migraine, pain, eating disorder, urinary incontinence, functional bowel disease, neurodegeneration and It is particularly useful in treating and preventing stroke.
[0619]
For use in the above and other therapies, a therapeutically effective amount of any of the compounds of the present invention may be prepared in pure form or, where such forms exist, pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or pro-forms. It can be used in the form of a drug. Alternatively, the compound can be administered as a pharmaceutical composition containing the compound in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The expression “therapeutically effective amount” of a compound of the present invention means a sufficient amount of the compound to treat disorders, at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. It will be apparent, however, that the total daily dose of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective dose level in a particular patient will depend on the disorder to be treated and the severity of the disorder; the activity of the specific compound used; the specific composition used; Health, gender and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the specific compound used; duration of administration; drugs used in combination with or simultaneously with the specific compound used; and known in the medical field. Is determined by various elements such as the same element. For example, it is within the skill of the art to start a dose of a compound at a level lower than that required to achieve a desired therapeutic effect and to gradually increase the dose until the desired effect is achieved. It is.
[0620]
The total daily dose of the compounds of this invention administered to a human or lower animal can range from about 0.003 to about 10 mg / kg / day. For oral administration, more preferred doses can range from about 0.01 to about 5 mg / kg / day. If desired, the effective daily dose can be divided into multiple doses for administration. Thus, single dose compositions can contain such amounts or submultiples thereof to make up the daily dose.

Claims (134)

下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Figure 2004509840
［式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳからなる群から選択され；
Ａ′はＯ、−ＮＲ２′、ＳおよびＣＲ４′Ｒ５′からなる群から選択され；
ＤはＣＨ２およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｄ′はＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２′は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルからなる群から選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ただし、ＤがＣＨ２の場合、Ｄ′はＣＨ２以外であり；
ただし、Ｄ′がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の場合、Ａ′はＣＲ４′Ｒ５′であり；
ただし、下記の化合物、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−ジプロパン酸、
（８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−エチル・ジプロパネート、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン、
８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２、３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン、
８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン、
３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン、
６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン、
６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン、
６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび
９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンは除く。］A compound having the structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2004509840
 [Where,
n and n 'are independently 1-3;
A is selected from the group consisting of O, -NR 2 and S;
A ′ is selected from the group consisting of O, —NR 2 ′ , S and CR 4 ′ R 5 ′ ;
D is selected from the group consisting of CH 2 and C (O);
D 'is selected from CH 2, C (O), the group consisting of S (O), and S (O) 2;
R 1 is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R 2 and R 2 ′ are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ 1 Z 2 and (NZ 1 Z 2 ) Z 1 and Z 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R 4 ′ and R 5 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R 6 ′ and R 7 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
Provided that when D is CH 2 , D ′ is other than CH 2 ;
Provided that when D ′ is S (O) or S (O) 2 , A ′ is CR 4 ′ R 5 ′ ;
However, the following compounds,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2 , 6-dipropanoic acid,
(8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine- 2,6-ethyl dipropanate,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 ( 3H) -dione,
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1 , 7-dione,
2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione;
8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione;
6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and 9 Excludes-[3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione. ] 下記式ＩＩの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Figure 2004509840
［式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳからなる群から選択され；
Ａ′はＯ、−ＮＲ２′、ＳおよびＣＲ４′Ｒ５′からなる群から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２′は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルからなる群から選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］A compound having the structure of the following formula II: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
Figure 2004509840
 [Where,
n and n 'are independently 1-3;
A is selected from the group consisting of O, -NR 2 and S;
A ′ is selected from the group consisting of O, —NR 2 ′ , S and CR 4 ′ R 5 ′ ;
R 1 is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R 2 and R 2 ′ are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ 1 Z 2 and (NZ 1 Z 2 ) Z 1 and Z 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R 4 ′ and R 5 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R 6 ′ and R 7 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl. ] ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is S;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is O;
A ′ is NR 2 ′ ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is O;
A 'is S;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is S;
A ′ is NR 2 ′ ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is S;
A 'is O;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is S;
A 'is S;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項２に記載の化合物。A is S;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is S;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is O;
A ′ is NR 2 ′ ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is O;
A 'is S;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is S;
A ′ is NR 2 ′ ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is S;
A 'is O;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is S;
A 'is S;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項２に記載の化合物。A is S;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
3. The compound according to claim 2, wherein n 'is 2. 下記式ＩＩＩの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Figure 2004509840
［式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳからなる群から選択され；
Ａ′はＯ、−ＮＲ２′、ＳおよびＣＲ４′Ｒ５′からなる群から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２′は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルからなる群から選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］A compound having the structure of the following formula III: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2004509840
 [Where,
n and n 'are independently 1-3;
A is selected from the group consisting of O, -NR 2 and S;
A ′ is selected from the group consisting of O, —NR 2 ′ , S and CR 4 ′ R 5 ′ ;
R 1 is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R 2 and R 2 ′ are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ 1 Z 2 and (NZ 1 Z 2 ) Z 1 and Z 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R 4 ′ and R 5 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R 6 ′ and R 7 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl. ] ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；および
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
からなる群から選択される請求項２９に記載の化合物。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione; And 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine 30. The compound according to claim 29, selected from the group consisting of -1,7-dione. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオンである請求項３２に記載の化合物。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- 33. The compound of claim 32 which is a dione. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is S;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩；
８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩；
（８Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；および
（８Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン
からなる群から選択される請求項３６に記載の化合物。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7- Zeon;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7- Zeon;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine -1,7-dione;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4 -E] pyridine-1,7-dione hydrochloride;
8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (dimethylamino) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4- e] pyridine-1,7-dione hydrochloride;
(8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine- 1,7-dione; and (8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3 37. The compound of claim 36 selected from the group consisting of: [4-e] pyridine-1,7-dione. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（３，４−ジブロモフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（３−シアノフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（５−クロロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン；
９−（５−ニトロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオンおよび
９−（５−ニトロ−３−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン　からなる群から選択される請求項３８に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Zeon;
9- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3,4-dichlorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Zeon;
9- (3,4-dibromophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3-cyanophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (5-chloro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (3-nitrophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione;
9- (5-nitro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione and 9- Selected from the group consisting of (5-nitro-3-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione 39. The compound of claim 38, wherein ＡはＯがあり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A has O;
A ′ is NR 2 ′ ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−［４−フルオロ−３−（２−フリル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（３，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−（３，４−ジブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロ−３−イソプロペニルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−［３−（２−フリル）−４−メチルフェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−［４−フルオロ−３−（３−フリル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−［４−フルオロ−３−（２−チエニル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオンおよび
８−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン
からなる群から選択される請求項４２に記載の化合物。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- [4-Fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon;
8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon;
8- (3,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (3,4-dibromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon;
8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- [3- (2-furyl) -4-methylphenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon;
8- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (4-bromo-3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- [4-Fluoro-3- (3-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Zeon;
8- [4-Fluoro-3- (2-thienyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Group consisting of dione and 8- (3-bromo-4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione 43. A compound according to claim 42 selected from: ＡがＯであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is S;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｓ）−８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｒ）−８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｓ）−８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｒ）−８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；
（８Ｓ）−８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオンおよび
（８Ｒ）−８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される請求項４６に記載の化合物。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
(8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon;
(8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon;
(8S) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon;
(8R) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)- Zeon;
(8S) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
(8R) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione;
(8S) -8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione and (8R) -8- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e 47. The compound of claim 46, wherein the compound is selected from the group consisting of pyridine-1,7 (3H) -dione. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′は１である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオンおよび
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン
からなる群から選択される請求項４８に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione and 9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione 49. The compound according to claim 48, selected from the group consisting of: ＡがＳであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A ′ is NR 2 ′ ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A 'is O;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A 'is S;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. １０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンである請求項５５に記載の化合物。10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydropyrido [4,3-b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H 55. The compound according to claim 55, which is) -dione. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is S;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
９−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン；
２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオンおよび
（９Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される請求項６０に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon;
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon;
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione;
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione;
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione;
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon;
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione;
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)- Zeon;
9- (3-cyanophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione;
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione;
(9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione;
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione;
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-cyclopropyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione;
2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1, 8 (4H) -dione and (9S) -2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo 61. The compound of claim 60, wherein the compound is selected from the group consisting of [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. １０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンである請求項６２に記載の化合物。10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H) -dione. 63. The compound of claim 62. ＡがＯであり；
Ａ′がＮＲ２であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A ′ is NR 2 ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８（３Ｈ）−ジオンである請求項６６に記載の化合物。9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,9-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8 (3H)- 67. The compound of claim 66 which is a dione. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. １０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオンである請求項６８に記載の化合物。10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9 69. The compound of claim 68, which is -dione. ＡがＯであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is S;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ４′が水素であり；
Ｒ５′が水素であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 4 ' is hydrogen;
R 5 ′ is hydrogen;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｒ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
（９Ｓ）−９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
（９Ｒ）−９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
（９Ｓ）−９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
（９Ｒ）−９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｒ）−９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｒ）−９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｒ）−９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
（９Ｒ）−９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される請求項７３に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9S) -9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione ;
(9R) -9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione ;
(9S) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9R) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
(9R) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione;
(9S) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and (9R) Selected from the group consisting of -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione A compound according to claim 73. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ４′がメチルであり；
Ｒ５′がメチルであり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 4 ' is methyl;
R 5 ′ is methyl;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. （−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよび
（＋）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される請求項７５に記載の化合物。(-) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)- Dione and (+) 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H 78. The compound of claim 75, wherein the compound is selected from the group consisting of:)-dione. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. １０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオンおよび
１０−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される請求項７７に記載の化合物。10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione and 10- From [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione 80. The compound of claim 77 selected from the group consisting of: ＡがＳであり；
Ａ′がＮＲ２であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A ′ is NR 2 ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A 'is O;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A 'is S;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項２７に記載の化合物。A is S;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
28. The compound according to claim 27, wherein n 'is 2. 下記式ＩＶの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Figure 2004509840
［式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳからなる群から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルから選択され；
Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］A compound having the structure of Formula IV: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
Figure 2004509840
 [Where,
n and n 'are independently 1-3;
A is selected from the group consisting of O, -NR 2 and S;
R 1 is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R 2 is hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclealkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, -NZ 1 Z 2 and (NZ 1 Z 2) is selected from alkyl;
Z 1 and Z 2 are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R 4 ′ and R 5 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R 6 ′ and R 7 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl. ] ＡがＮＲ２であり；
ｎ′が１である請求項８３に記載の化合物。A is NR 2 ;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が１である請求項８３に記載の化合物。A is NR 2 ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 1. ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−７−オン−１，１−ジオキシドである請求項８５に記載の化合物。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridine 86. The compound according to claim 85, which is -7-one-1,1-dioxide. ＡがＮＲ２であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが２であり；
ｎ′が１A is NR 2 ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 2;
n 'is 1 ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン−８（４Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドである請求項８７に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] [1,6] naphthyridin-8 (4H) -one-1 89. The compound of claim 87, which is 1,1-dioxide. ＡがＯであり；
ｎ′が１である請求項８３に記載の化合物。A is O;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
ｎ′が１である請求項８３に記載の化合物。A is S;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
ｎ′が２である請求項８３に記載の化合物。A is NR 2 ;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項８３に記載の化合物。A is NR 2 ;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 2. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロピロロ ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドである請求項９２に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 93. The compound of claim 92, which is (2H) -one 1,1-dioxide. ＡがＯであり；
ｎ′が２である請求項８３に記載の化合物。A is O;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ｒ６′が水素であり；
Ｒ７′が水素であり；
ｎが１であり；
ｎ′が２である請求項８３に記載の化合物。A is O;
R 6 ′ is hydrogen;
R 7 ' is hydrogen;
n is 1;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 2. ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン１，１−ジオキシド；
（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン１，１−ジオキシドおよび
（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
からなる群から選択される請求項９５に記載の化合物。9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one 1 , 1-dioxide;
(9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H ) -One 1,1-dioxide and (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2 97. The compound according to claim 95, wherein the compound is selected from the group consisting of 3-e] pyridin-8 (5H) -one 1,1-dioxide. ＡがＳであり；
ｎ′が２である請求項８３に記載の化合物。A is S;
84. The compound according to claim 83, wherein n 'is 2. 下記式Ｖの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Figure 2004509840
［式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳからなる群から選択され；
Ａ′はＯ、−ＮＲ２′、ＳおよびＣＲ４′Ｒ５′からなる群から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２′は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルからなる群から選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］A compound having the structure of formula V: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
Figure 2004509840
 [Where,
n and n 'are independently 1-3;
A is selected from the group consisting of O, -NR 2 and S;
A ′ is selected from the group consisting of O, —NR 2 ′ , S and CR 4 ′ R 5 ′ ;
R 1 is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R 2 and R 2 ′ are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ 1 Z 2 and (NZ 1 Z 2 ) Z 1 and Z 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R 4 ′ and R 5 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R 6 ′ and R 7 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl. ] ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is S;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A ′ is NR 2 ′ ;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A 'is S;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A ′ is NR 2 ′ ;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A 'is O;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A 'is S;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が１である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
100. The compound according to claim 98, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A ′ is NR 2 ′ ;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is O;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is S;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＮＲ２であり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is NR 2 ;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A ′ is NR 2 ′ ;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A 'is O;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A 'is S;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is O;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＮＲ２′であり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A ′ is NR 2 ′ ;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＯであり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A 'is O;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＳであり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A 'is S;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
Ａ′がＣＲ４′Ｒ５′であり；
ｎ′が２である請求項９８に記載の化合物。A is S;
A 'is CR 4' R 5 ' ;
99. The compound according to claim 98, wherein n 'is 2. 下記式ＶＩの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Figure 2004509840
［式中、
ｎおよびｎ′は独立に１〜３であり；
ＡはＯ、−ＮＲ２およびＳからなる群から選択され；
Ｒ１はアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）アルキルからなる群から選択され；Ｚ１およびＺ２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ４′およびＲ５′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６′およびＲ７′は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］A compound having the structure of formula VI: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
Figure 2004509840
 [Where,
n and n 'are independently 1-3;
A is selected from the group consisting of O, -NR 2 and S;
R 1 is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R 2 is selected from hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclealkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, from -NZ 1 Z 2 and (NZ 1 Z 2) group consisting of alkyl Z 1 and Z 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R 4 ′ and R 5 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R 6 ′ and R 7 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl. ] ＡがＮＲ２であり；
ｎ′が１である請求項１２３に記載の化合物。A is NR 2 ;
124. The compound of claim 123, wherein n 'is 1. ＡがＯであり；
ｎ′が１である請求項１２３に記載の化合物。A is O;
124. The compound of claim 123, wherein n 'is 1. ＡがＳであり；
ｎ′が１である請求項１２３に記載の化合物。A is S;
124. The compound of claim 123, wherein n 'is 1. ＡがＮＲ２であり；
ｎ′が２である請求項１２３に記載の化合物。A is NR 2 ;
124. The compound of claim 123, wherein n 'is 2. ＡがＯであり；
ｎ′が２である請求項１２３に記載の化合物。A is O;
124. The compound of claim 123, wherein n 'is 2. ＡがＳであり；
ｎ′が２である請求項１２３に記載の化合物。A is S;
124. The compound of claim 123, wherein n 'is 2. 製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. 喘息、癲癇、レイノー症候群、片頭痛、疼痛、摂食障害、機能性腸疾患、神経変性および卒中の治療方法であって、８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−ジプロパン酸；（８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−２，６−エチル・ジプロパネート；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；
２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；
８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）ジオン；
８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；
３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオン；
６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；
６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）ジオン；および
９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンからなる群から選択される化合物を含む請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。A method for treating asthma, epilepsy, Raynaud's syndrome, migraine, pain, eating disorder, functional bowel disease, neurodegeneration and stroke, comprising 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo- 2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2,6-dipropanoic acid; (8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2,6-ethyl dipropanate; 8- [2 -(Difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl -2,3,4,5,6,8- hexahydropyrazolo di-pyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione;
2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione;
8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) dione;
8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione;
3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione;
6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione;
6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) dione; and 9 -[3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione 2. A method comprising administering a compound of claim 1 comprising a compound of choice. 尿失禁を治療する請求項１３１に記載の方法。132. The method of claim 131 for treating urinary incontinence. 男性勃起機能障害および早漏を治療する請求項１３１に記載の方法。134. The method of claim 131, treating male erectile dysfunction and premature ejaculation. 女性無オルガスム症、陰核勃起機能障害、膣充血、不感症および膣痙を治療する請求項１３１に記載の方法。132. The method of claim 131, wherein the method treats female anorgasmia, clitoral erectile dysfunction, vaginal congestion, insensitivity, and vaginal spasticity.
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