JP2004505081A - Dihydronaphthyridine potassium channel opener - Google Patents

Abstract

The compounds of formula (I) are useful for treating diseases prevented or ameliorated by potassium channel openers. Also disclosed are potassium channel opening compositions and methods of opening potassium channels in mammals.

Description

［式中、Ｒ_１はアリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式からなる群から選択される環であり、
【００２２】
【化１０】

【００２３】
ＸはＯおよびＮＲ_４からなる群から選択され、
ＹはＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ_４は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリル、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、および（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキルからなる群から選択され、Ｒ_８およびＲ_９は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ_５およびＲ_６は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_７は水素、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲン、および−ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択され、
Ｒ_１０はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１１は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロアルキルカルボニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式から選択される環である場合には、Ｒ_１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外であり、
【００２４】
【化１１】

【００２５】
Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式であり、Ｒ_５およびＲ_６が水素であり、Ｒ_７がアルコキシである場合には、Ｒ_１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外である］
【００２６】
【化１２】

【００２７】
発明の詳細な説明
本明細書に引用した特許、特許出願、および参考文献はすべて、その全体を参照により本明細書に組み込む。矛盾がある場合には、定義を含み本明細書が優先される。
【００２８】
上記の詳細な説明および付随する実施例は、単なる例示に過ぎず、添付する特許請求の範囲およびそれらの均等物だけによって定義される本発明の範囲の制限と受けとめるべきではないことは理解されるであろう。開示の実施形態に対する様々な変更形態および修正形態は当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成方法、製剤および／または本発明の使用方法を含むがそれらに限定されないそのような変更形態および修正形態は、本発明の精神および範囲を逸脱するすることなく実施することができる。
【００２９】
本発明の主な実施形態では、本発明は式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩を開示する。
【００３０】
【化１３】

［式中、Ｒ_１はアリールおよび複素環からなる群から選択され、
Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式からなる群から選択される環であり、
【００３１】
【化１４】

【００３２】
ＸはＯおよびＮＲ_４からなる群から選択され、
ＹはＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ_４は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、および（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキルからなる群から選択され、Ｒ_８およびＲ_９は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、
Ｒ_５およびＲ_６は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ_７は水素、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲン、および−ＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択され、
Ｒ_１０はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、および（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１１は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、およびハロアルキルカルボニルからなる群から選択され、
ただし、Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式から選択される環である場合には、Ｒ_１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外であり、
【００３３】
【化１５】

【００３４】
Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、下式であり、Ｒ_５およびＲ_６が水素であり、Ｒ_７がアルコキシである場合には、Ｒ_１１はアルコキシカルボニルまたはカルボキシ以外である］
【００３５】
【化１６】

【００３６】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有し、Ｒ_５は水素およびアルキルから選択され、Ｒ_６は水素およびアルキルから選択され、Ｒ_７はアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルチオ、およびハロゲンから選択され、Ｒ_１０はアルキル、アリール、およびハロアルキルから選択され、Ｒ_１１はアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびシアノから選択され、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は式Ｉで定義したとおりである。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は下記式ＩＩ：
【００３８】
【化１７】

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＳ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＳ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＩＩＩ：
【００４８】
【化１８】

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はアルキルカルボニル；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアリール；Ｒ_１１はアリールカルボニル；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はハロアルキル；Ｒ_１１はアルキルカルボニル；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＳ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＩＶ：
【００５９】
【化１９】

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はアルキルカルボニル；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はハロアルキル；Ｒ_１１はアルキルカルボニル；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアリール；Ｒ_１１はアリールカルボニル；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＳ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＮＲ_４；ＹはＳ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１およびＲ_４は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＯ；ＹはＯ；Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式ＩＶ［式中、ＸはＯ；ＹはＳ；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＶ：
【００７１】
【化２０】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通りである］を有するか、または薬剤として許容されるその塩である。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はシアノ；Ｒ_１およびＲ_７は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_７は水素、アクケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シアノアルコキシ、シアノアルキルチオ、ハロゲンおよび−ＮＲ_８Ｒ_９；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はアルコキシカルボニル；Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式Ｖ［式中、Ｒ_５は水素；Ｒ_６は水素；Ｒ_７はハロゲン；Ｒ_１０はアルキル；Ｒ_１１はアルコキシカルボニル；Ｒ_１は式Ｉで定義した通りである］を有する。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物または薬剤として許容されるその塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、薬剤として許容される担体とともに含む薬学的組成物に関する。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物または薬剤として許容されるその塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、処方することを含む、男性の性機能障害（例えば、勃起機能障害、早漏を含むが、これに限定されるものではない）の治療方法に関する。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、処方することを含む、女性の性機能障害（例えば、無オルガスム症、陰核勃起不全、膣充血、性交疼痛症および膣痙を含むが、これに限定されるものではない）の治療方法に関する。
【００７８】
さらに本発明の別の実施形態は、式Ｉ〜Ｖの化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを治療効果を示す量、処方することを含む、喘息、癲癇、レイノー症候群、間欠性跛行、偏頭痛、疼痛、膀胱過活動、尿意頻数（頻尿）、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱反射亢進、摂食障害、尿失禁、遺尿症、機能性腸障害、神経変性、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、月経困難症、早期分娩、脱毛症、心筋保護、および虚血の治療方法に関する。
【００７９】
用語の定義
「アルケニル」という語は、本明細書では、２〜１０個の炭素を含み、２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「アルケニルオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルケニル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルケニルオキシの代表例には、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「アルケニルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルケニル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルケニルチオの代表例には、アリルスルファニル、２−ブテニルスルファニルおよび３−ブテニルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
「アルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
「アルコキシアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシ基が、ここに定義されるもう１つのアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
「アルコキシアルコキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシアルコキシ基が、ここに定義されるもう１つのアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
「アルコキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「アルコキシカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシ基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
「アルコキシカルボニルアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルコキシカルボニル基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
「アルキル」という語は、ここでは、１〜１０個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
「アルキルカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
「アルキルカルボニルアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルアルコキシの代表例には、２−オキソプロポキシおよび３−オキソブトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
「アルキルカルボニルアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピルおよび３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
「アルキルカルボニルアルキルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるアルキルチオ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルアルキルチオの代表例には、（２−オキソプロピル）スルファニル、（２−オキソブチル）スルファニルおよび（３−オキソブチル）スルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
「アルキルカルボニルオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
「アルキルカルボニルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルカルボニル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルカルボニルチオの代表例には、アセチルスルファニルおよびプロピオニルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
「アルキルスルフィニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるスルフィニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
「アルキルスルホニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
「アルキルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
「アルキルチオアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキルチオ基が、ここに定義されるアルキル部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキルチオアルキルの代表例には、（メチルスルファニル）メチル、（エチルスルファニル）メチル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）エチルおよび（ヘキシルスルファニル）メチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
「アルキニル」という語は、ここでは、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
「アルキニルオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキニル基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキニルオキシの代表例には、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
「アルキニルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるアルキニル基が、ここに定義されるチオ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アルキニルチオの代表例には、２−プロピニルスルファニルおよび２−ブチニルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
「アリール」という語は、ここでは、１つまたは複数の芳香環を有する芳香族単環炭素環系または二環炭素縮合環系を指す。アリールの代表例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、２−フリル、３−フリル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホネート、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルからそれぞれ独立に選択される］からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
「アリールアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
「アリールアルコキシカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリールアルコキシ基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールアルコキシカルボニルの代表例には、ベンジルオキシカルボニルおよびナフト−２−イルメトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
「アリールアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
「アリールカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
「アリールオキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるアリール基が、ここに定義されるオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
「アリールオキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるアリールオキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。アリールオキシアルキルの代表例には、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「アジド」という語は、ここでは、−Ｎ_３基を指す。
【０１１１】
「カルボニル」という語は、ここでは、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１１２】
「カルボキシ」という語は、ここでは、−ＣＯ_２Ｈ基を指す。
【０１１３】
「カルボキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるカルボキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
「シアノ」という語は、ここでは、−ＣＮ基を指す。
【０１１５】
「シアノアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義されるシアノ基が、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。シアノアルコキシの代表例には、２−シアノエトキシおよびシアノメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
「シアノアルキルチオ」という語は、ここでは、ここに定義されるシアノアルキル基が、ここに定義されるチオ基を介して親分子部分に結合したものを指す。シアノアルキルチオの代表例には、（シアノメチル）スルファニルおよび（２−シアノエチル）スルファニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
「シアノアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるシアノ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
「シクロアルキル」という語は、ここでは、３〜８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
「シクロアルキルアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるシクロアルキル基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
「ホルミル」という語は、ここでは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という語は、ここでは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１２２】
「ハロアルコキシ」という語は、ここでは、ここに定義される少なくとも１つのハロゲンが、ここに定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを指す。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
「ハロアルキル」という語は、ここでは、ここに定義される少なくとも１つのハロゲンが、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
「ハロアルキルカルボニル」という語は、ここでは、ここに定義されるハロアルキル基が、ここに定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを指す。ハロアルキルカルボニルの代表例には、トリフルオロアセチルおよびクロロアセチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
「複素環」という語は、ここでは、単環または二環系を指す。単環系の例には、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１、２、３または４個の複素原子を含む５員環または６員環のいずれのものも含まれる。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有する。単環系の代表例には、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾールおよびトリチアンが挙げられる。二環系の例は、上記のいずれかの単環系が、ここに定義されるアリール基、ここに定義されるシクロアルキル基、またはここに定義される他の単環系と縮合したものが挙げられる。二環系の代表例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンおよびチオピラノピリジンが含まれる。
【０１２６】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホネート、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルからそれぞれ独立に選択される］からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
「複素環アルキル」という語は、ここでは、ここに定義される複素環が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。複素環アルキルの代表例には、ピリド−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
「ヒドロキシ」という語は、ここでは、−ＯＨ基を指す。
【０１２９】
「ヒドロキシアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるヒドロキシ基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
「低級アルキル」という語は、ここでは、アルキルのサブセットであり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
「メルカプト」という語は、ここでは、−ＳＨ基を指す。
【０１３２】
「メルカプトアルキル」という語は、ここでは、ここに定義されるメルカプト基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。メルカプトアルキルの代表例には、スルファニルメチル、２−スルファニルエチルおよび３−スルファニルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
「ニトロ」という語は、ここでは、−ＮＯ_２基を指す。
【０１３４】
「Ｎ−保護基」または「窒素保護基」という語は、ここでは、合成過程においてアミノ基を望ましくない反応から保護する基を指す。Ｎ−保護基は、カルバメート、ヘテロアリール基を含むものなどのアミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−複素原子誘導体を含む。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。一般に使用されているＮ−保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｅｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９１年）に開示されている。その内容は参照により本願に組み込まれる。
【０１３５】
「−ＮＲ_８Ｒ_９」という語は、ここでは、２つの基Ｒ_８とＲ_９が窒素原子を介して親分子部分と結合したものを指す。Ｒ_８とＲ_９は、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはホルミルから独立に選択される。−ＮＲ_８Ｒ_９の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１３６】
「（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキル」という語は、ここでは、ここに定義される−ＮＲ_８Ｒ_９基が、ここに定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したものを指す。（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキルの代表例には、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、２−（アセチルアミノ）エチルおよび２−（アセチルメチルアミノ）エチルが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１３７】
「オキソ」という語は、ここでは、＝Ｏ　部分を指す。
【０１３８】
「オキシ」という語は、ここでは、−Ｏ−　部分を指す。
【０１３９】
「スルフィニル」という語は、ここでは、−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【０１４０】
「スルホ」という語は、ここでは、−ＳＯ_３Ｈ基を指す。
【０１４１】
「スルホネート」という語は、ここでは、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_９６基［式中、Ｒ_９６は、ここに定義されるアルキル、アリール、アリールアルキルを指す］を指す。
【０１４２】
「スルホニル」という語は、ここでは、−ＳＯ_２−基を指す。
【０１４３】
「互変異性体」という語は、ここでは、分子の１つの原子から同一分子の他の原子へのプロトン移動であって、２つ以上の構造的に区別される化合物が互いに平衡しているものを指す。
【０１４４】
「チオ」という語は、ここでは、−Ｓ−部分を指す。
【０１４５】
式Ｉの好ましい化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フロオロフェニル）−３−シアノ−２，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジブロモフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（＋）３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
（−）３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−（３−メチルブタノイル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
（＋）４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
（−）４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−チオン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−［（２−オキソブチル）スルファニル］−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−（メチルスルファニル）−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−メトキシ−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（＋）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
（−）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−（シアノメチル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（シアノメチル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
およびこれらの薬理学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
【０１４７】
略号
以下のスキームおよび実施例の記載で用いた略号は次の通りである。ＡｃＯＨは酢酸、ＢＦ_３ＯＥｔ_２は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（Ｂｏｃ）_２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル、Ｂｎはベンジル、Ｂｕはブチル、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｅｔはエチル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、Ｍｅはメチル、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＭｅＯＨはメタノール、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐｙｒはピリジン、ｒｔは室温または常温、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒロドフラン、ｐ−ＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸モノハイドレート。
【０１４８】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物および方法は、以下の合成スキームおよび方法（これらの合成スキームおよび方法は、本発明の化合物の製造を可能とする手段について例示したものである）を参照することにより明確に理解されるであろう。
【０１４９】
本発明の化合物は様々な合成経路により製造できる。代表的な方法をスキーム１〜２４に示す。
【０１５０】
【化２１】

【０１５１】
一般式（６）［式中、Ｒ_５およびＲ_６は式Ｉで定義した通りである］の２，４−ピロリジンジオンは、スキーム１に示すように、あるいは（Ｌｏｗｅ　＆　Ｙｅｕｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．（Ｉ）（１９７３年）２９０７〜２９１０ページ）に記載されているようにして製造できる。エチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートを水素化ナトリウムおよびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのアルキル化剤で処理して一般式（１）のエステルを得ることができる。また、一般式（１）のエステルは、エチル［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］アセテートなど、市販品としても入手してもよい。一般式（１）のエステルを、−７８℃〜０℃でリチウムジイソプロピルアミドおよびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのアルキル化剤とＴＨＦなどの溶媒中処理することで、一般式（２）のモノまたはジ置換エステルを得ることができる。一般式（２）のキラルなモノ置換エステル［式中、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも一方は水素である］は、（Ｌ）または（Ｄ）α−アミノ酸（アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン）など、市販品として入手できる。また、キラルなα−アミノ酸は（Ｍｙｅｒｓ他、ＪＡＣＳ（１９９７年）１１９、６５６〜６７３ページ）に記載されているようにして製造してもよい。一般式（２）のモノまたはジ置換エステルを、１，４−ジオキサンに溶かしたＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）または４Ｎ　ＨＣｌを使って脱保護することで、一般式（３）のアミンが得られる。一般式（３）のアミンを３−クロロ−３オキソプロピオン酸エチルで処理することで、一般式（４）のジエステルが得られる。一般式（４）のジエステルをベンゼン中でナトリウムメトキシドと還流処理すると、一般式（５）のラクタムが得られる。一般式（５）のラクタムをアセトニトリル水溶液中で加熱還流すると、一般式（６）の２，４−ピロリジンジオンが得られる。
【０１５２】
【化２２】

【０１５３】
一般式（１１）［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンは、スキーム２に示すように製造できる。スキーム１で得た一般式（６）の２，４ピロリジンジオンを、一般式（８）のアルデヒドおよび一般式（９）のエナミンで、エタノールのような溶媒中８０℃で処理することで、一般式（１０）のヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。一般式（１０）のヒドロキシ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを酸およびメタノールで処理することで一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１５４】
あるいは、一般式（６）の２，４−ピロリジンジオンをエタノールのようなアルコール中、触媒量の酸と処理し、加熱してビニルエーテルを得、次いで、これをアンモニアで処理して一般式（１２）のエナミノンを得てもよい。一般式（１２）のエナミノンを一般式（８）のアルデヒドおよび一般式（１３）のケトンとエタノール中８０℃で処理することで一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１５５】
あるいは、一般式（６）の２，４−ピロリジンジオンをトルエン中、加熱下に、触媒量のピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン、触媒量の酸（例えば、酢酸）および４Åのモレキュラーシーブで処理して、一般式（１４）のα，β−不飽和ジオンを得ることもできる。一般式（１４）のα，β−不飽和ジオンを一般式（９）のエナミンで処理して、一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。ヘミアナミールが単離される場合は、一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得るために、常温または高温で酸（例えば、塩酸またはパラトルエンスルホン酸）の存在下または不存在下で追加のステップを設けることが必要になることもある。
【０１５６】
一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_４は水素］を窒素保護基試薬（例えば、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）およびＤＡＭＰと１，４−ジオキサン中で処理して一般式（１５）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。一般式（１５）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを水素化ナトリウムおよびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのアルキル化剤で処理し、１，４−ジオキサン中、ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）または４Ｎ　ＨＣｌを使って脱保護して一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_４は水素］を得ることができる。
【０１５７】
【化２３】

【０１５８】
一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム３に示すように製造できる。３−エトキシ−３−オキソプロパン酸をイソプロピルマグネシウムクロリドおよび一般式（１８）の酸塩化物［式中、Ｒ_６は水素］で処理することで一般式（１９）のβ−ケトエステルを得ることができる。一般式（１９）のβ−ケトエステルを（Ｐｏｌｌｅｔ　＆　Ｇｅｌｉｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７年）３４、１４５３〜１４５５ページ）に記載されているようにしてアセトニトリルの酸水溶液で処理することで一般式（２０）のジオンを得ることができる。一般式（２０）のジオンをスキーム２に示すように処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_６は水素］を得ることができる。あるいは、一般式（１９）のβ−ケトエステルをベンジルアルコールなどの溶媒中、酸水溶液で処理し、次いでアンモニア／メタノールで処理することで一般式（２１）のエナミノンを得ることができる。一般式（２１）のエナミノンをスキーム２の記載に従って処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_６は水素］を得ることができる。
【０１５９】
一般式（２０）のジオン［式中、Ｒ_５およびＲ_６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキルまたはハロゲンから独立に選択される］は（Ｇｅｌｉｎ　＆　Ｐｏｌｌｅｔ、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍｉｑｕｅ、（１９７５年）Ｎｏ．１〜２、３０７〜３０８ページ）に記載されているようにして製造できる。次いで、一般式（２０）のジ置換ジオンをスキーム３に示すように処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_５およびＲ_６は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキルまたはハロゲンから独立に選択される］を得ることができる。
【０１６０】
【化２４】

【０１６１】
一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_１０は、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルおよび（ＮＲ_８Ｒ_９）アルキルから選択され、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］を製造する別法をスキーム４に記載する。一般式（２４）のエナミノン［式中、Ｒはメチルやエチルなどの低級アルキル］を一般式（２５）のα，β−不飽和カルボニルでエタノール中、８０℃で処理することで一般式（２６）のジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２６）のジヒドロピリジンをピリジン／クロロホルム中、ピリジニウムトリブロマイドなどの臭素化剤で、または溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはクロロホルム）に溶かしたＮＢＳで処理することで、一般式（２７）のブロモアルキルジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２７）のブロモアルキルジヒドロピリジンをメタノール中、酢酸ナトリウムで処理することで一般式（２８）のアセチルオキシジヒドロピリジンを得ることができる。一般式（２８）のアセチルオキシジヒドロピリジンをメタノール中、常温で炭酸カリウムで処理することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。あるいは、一般式（２７）のブロモメチルジヒドロピリジンをそのまま（ニートで）１２０〜１８０℃に加熱することで一般式（２２）のフロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１６２】
一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム４に示すように製造できる。一般式（２７）のブロモアルキルジヒドロピリジンをアルコール系溶媒中、一般式（２９）の第一級アミンで処理することで一般式（１１）のピロロ［３，４−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１６３】
【化２５】

【０１６４】
一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム５に示すように製造できる。一般式（３０）のα，β−不飽和エステルを一般式（２９）の第一級アミンで処理することで一般式（３１）のアミノエステルを得ることができる。一般式（３１）のアミノエステルを、塩化メチレン中（０℃〜常温）、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチルおよびトリエチルアミンで処理することで一般式（３２）のアミドを得ることができる。一般式（３２）のアミドをベンゼン中、ナトリウムメトキシドで還流処理することで一般式（３３）のラクタムを得ることができる。一般式（３３）のラクタムをアセトニトリル水溶液で還流することで一般式（３４）のジオンを得ることができるが、一般式（３４）のジオンは（Ｍｉｃｏｖｉｃ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．（Ｉ）（１９９６年）２０４１〜２０５０ページ）に記載されるようにして得てもよい。一般式（３４）のジオンを、エタノール中８０℃で、一般式（８）のアルデヒドおよび一般式（９）のエナミンで処理することで一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６５】
あるいは、一般式（３４）のジオンを、トルエン中加熱下に、一般式（８）のアルデヒド、触媒としてのピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン、触媒量の酸（例えば、酢酸）および４Åのモレキュラーシーブで処理して、一般式（９）のエナミンで処理することで一般式（３６）のα，β−不飽和化合物を得ることもできる。一般式（３６）のα，β−不飽和化合物をエタノール中８０℃で、一般式（９）のエナミンで処理して一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６６】
あるいは、一般式（３４）のジオンをメタノール中アンモニア処理、加熱して一般式（３７）のエナミノンを得てもよい。一般式（３４）のジオンをエタノールおよび酸で、次いで加熱下でメタノール中アンモニアで順次処理して一般式（３７）のエナミノンを得ることができる。一般式（３７）のエナミノンを、エタノール中８０℃で、一般式（２５）のα，β−不飽和化合物で処理することで一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６７】
【化２６】

【０１６８】
一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム６に示すように製造できる。一般式（３５）のテトラヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_４は水素］をＤＭＦ中、常温にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することで一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_４は水素］を得ることができる。一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_４は水素］をＤＭＦ中、炭酸カリウムなどの塩基およびヨードメタン、臭化アリル、臭化プロパルギルまたはブロモアセトニトリルなどのハロゲン化物で処理することで、一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノンを得ることができる。
【０１６９】
【化２７】

【０１７０】
一般式（３８）、（４０）、（４１）および（４２）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンならびに一般式（３９）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンチオン［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム７に示すように製造できる。一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_４は水素］をオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンで処理することで、一般式（３８）のジヒドロ［１，６］ナフチリジン［式中、ＸはＣｌまたはＢｒ］を得ることができる。
【０１７１】
一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノンをピリジン中、五硫化リンまたはローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）で処理することで一般式（３９）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンチオンを得ることができる。一般式（３９）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンチオン［式中、Ｒ_４は水素］を重炭酸ナトリウムのような塩基および一般式ＲＸのハロゲン化アルキル［式中、Ｒはアルケニル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルまたはシアノアルキルから選択され、Ｘは好ましくは臭素またはヨウ素］で処理することで、一般式（４０）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンを得ることができる。
【０１７２】
一般式（４０）のジヒドロ［１，６］ナフチリジン［式中、Ｒはメチル］をアミンで処理し、加熱して一般式（４１）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンを得ることができる。
【０１７３】
また、一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_４は水素］を塩化メチレン中、オキソニウムテトラフルオロボレート［式中、Ｒ’はアルケニル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルおよびシアノアルキルから選択される］で処理するか、一般式（３６）のジヒドロ［１，６］ナフチリジノン［式中、Ｒ_４は水素］をアセトン中、硫酸エステル［式中、Ｒ’はアルケニル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルおよびシアノアルキルから選択される］で処理することで一般式（４２）のジヒドロ［１，６］ナフチリジンを得ることもできる。ラクタムをＯ−アルキル化する別の方法は（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｇｌｕｓｈｋｏｖ　＆　Ｇｒａｎｉｋ、「Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｌａｃｔｉｍ　Ｅｔｈｅｒｓ」、１２巻（１９７０年）１８５〜２１２ページ）に記載されており、その内容は本願に参照により組み込まれる。
【０１７４】
【化２８】

【０１７５】
一般式（４９）のテトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム８に示すように、または（ｄ’Ａｎｇｅｌｏ、Ｊ．＆　Ｇｏｍｅｚ−Ｐａｄｒｏ、Ｄ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２巻、＃２６、（１９９１年）３０６３〜３０６６ページ）に記載されているようにして製造できる。一般式（４４）のアルコールを１−エトキシエチレンおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの穏やかな酸とともに処理することで一般式（４５）のアルキンを得ることができる。一般式（４５）のアルキンをｎ−ブチルリチウムなどの強塩基およびベンジルクロロホルメートなどの酸塩化物で処理することで一般式（４６）のエステルを得ることができる。一般式（４６）のエステルをアセトン中、酸で処理することで一般式（４７）のアルコールを得ることができる。一般式（４７）のアルコールを酸化水銀（ＩＩ）、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、およびベンジルアルコールで処理し、次いで、イソプロパノール中、水素雰囲気下に、炭素上の水酸化パラジウムのようなパラジウム触媒で処理することで一般式（４８）のジオンを得ることができる。一般式（４８）のジオンをスキーム５に示すように処理することで一般式（４９）のテトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１７６】
【化２９】

【０１７７】
一般式（５２）のジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノン［式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０およびＲ_１１は式Ｉで定義した通り］は、スキーム９に示すように製造できる。一般式（５０）のトリメチルシリルビニルエーテルをジエチルエーテル中０℃で５時間、マロニルジクロリドにより、次いで水で処理することで一般式（５１）のジオンを得ることができる。一般式（５１）のジオンは（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８６年）１１９、３３９４〜３４０４ページおよびＥｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８５年）１１８、７４１〜７５２ページ）に記載されているようにして製造することもできる。一般式（５１）のジオンをスキーム５に示すように処理して、一般式（５２）のジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピリジノンを得ることができる。
【０１７８】
本発明の好適化合物の多くを合成するために使用されるアルデヒドの製造は、以下の文献に記載されている：Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．、５巻（１９７３年）１１７；Ｎｗａｕｋｗａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９８２年）２３、３１３１；Ｂａｄｄｅｒ、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７６年）５３、１０５３；Ｋｈａｎｎａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７年）４０、１６３４；Ｒｉｎｋｅｓ、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９４５年）６４、２０５；ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｌｅｅ、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９２６年）４５、６８７；Ｗｉｄｍａｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１８８２年）１５、１６７；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２７年）２４２５；Ｃｌａｒｋ、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍ．（１９９０年）５０、４１１；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９年）１６３５；Ｄｕｆｆ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１年）１５１２；Ｃｒａｗｆｏｒｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６年）２１５５；Ｔａｎｏｕｃｈｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１年）２４、１１４９；Ｂｅｒｇｍａｎｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５９年）８１、５６４１；その他：Ｅｉｓｔｅｒｔ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６４年）９７、１４７０；Ｓｅｋｉｋａｗａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．（１９５６年）３２、５５１。これらはすべて本願に参照により組み込まれる。
【０１７９】
【化３０】

【０１８０】
一般式（６１）のパラ二置換アルデヒド［式中、Ｒ_２０はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２２は、ニトロ、ハロ、アルキルカルボニルから選択される］は、スキーム１０に示すように製造できる。一般式（６０）のパラ置換アルデヒドまたは対応する一般式（６２）のアセタール保護アルデヒド［式中、Ｒはアルキルから選択されるか、酸素原子に結合してこれとともに５または６員環を形成するもので、１，３−ジオキソランが好ましい］を求電子芳香族置換反応の条件下に置くことで、一般式（６１）のアルデヒドまたは一般式（６３）の保護されたアルデヒドを得ることができる。一般式（６２）および（６３）の化合物用の好ましい保護基には、ジメチルもしくはジエチルアセタールまたは１，３−ジオキソランが含まれる。これらの保護基を、有機化学分野の当業者にはよく知られた方法を用いて、最初に導入し最後に除去することで、一般式（６１）のアルデヒドを得ることができる。
【０１８１】
【化３１】

【０１８２】
一般式（６７）のアルデヒド［式中、Ｒ_２０はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２２は、ニトロ、ハロ、アルキルカルボニルから選択される］は、スキーム１１に示すように製造できる。一般式（６５）のメタ置換フェノールは水酸化ナトリウムのような塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンのような試薬と反応させることでパラ置換のサリチルアルデヒド（６６）に変換される（ライマー−ティーマン反応として知られている）。別の反応条件としては、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドと反応させるものがあり、これは（Ａｌｄｒｅｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９４年）１８２３）に記載されている。アルデヒド（６６）を求電子芳香族置換反応の条件下に置くことで、一般式（６７）のメタ、パラ二置換サリチルアルデヒドを得ることができる。
【０１８３】
【化３２】

【０１８４】
スキーム１２に示すように、一般式（６７）のメタ、パラ二置換サリチルアルデヒド［式中、Ｒ_２０はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２２は、ニトロ、ハロ、アルキルカルボニルから選択される］を製造する別法を用いてもよい。一般式（６８）のメタ、パラ二置換フェノールを水酸化ナトリウムのような塩基およびトリクロロメタンまたはトリブロモメタンのような試薬と反応（ライマー−ティーマン反応として知られている）させることで一般式（６７）の二置換サリチルアルデヒドを得ることができる。別の反応条件としては、マグネシウムメトキシドおよびパラホルムアルデヒドと反応させるものがあり、これは（Ａｌｄｒｅｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９４年）１８２３）に記載されている。
【０１８５】
【化３３】

【０１８６】
スキーム１３に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ_{２ ２}は、アルキル、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２０は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニルおよびホルミルから選択される］を製造する別法を用いてもよい。一般式（６９）の保護されたベンズアルデヒド［式中、Ｒはアルキルから選択されるか、酸素原子に結合してこれとともに５または６員環を形成するもので、１，３−ジオキソランが好ましい］を、臭化物のリチオまたはマグネシオ誘導体である中間体への変換を介して一般式（６３）の３，４−二置換ベンズアルデヒドに変換し、次いで、アルデヒド、ジアルキルジスルフィド、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ　ａｍｉｄｅ）、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化アルキルその他の求電子体のような適当な求電子体で処理し、アセタールを脱保護して一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１８７】
【化３４】

【０１８８】
スキーム１４に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ_２０は、アルキル、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびホルミルから選択される］を製造する別法を用いてもよい。一般式（７１）の保護されたベンズアルデヒド［式中、Ｒはアルキルから選択されるか、酸素原子に結合してこれとともに５または６員環を形成するもので、１，３−ジオキソランが好ましい］をスキーム１３に示すように処理することで、一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１８９】
【化３５】

【０１９０】
一般式（７３）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２３は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、好ましいハロアルキル基は、ジフロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびブロモジフルオロメチルから選択される］はスキーム１５に示すように製造できる。一般式（７２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、臭化ベンジル、ヨードメタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモジフルオロメタンのような適当なアルキル化剤で処理して、一般式（７３）のベンズアルデヒドを得ることができる。有用な一般式（７２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成法は、下記の文献にも記載がある。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２３年）２８２０；Ｊ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．（１９８６年）２９、１９８２；Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９６３年）９４、１２６２；Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１８９７）、２９４、３８１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９０年）３１５；Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９９０年）５４９５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９８１年）２６７７。
【０１９１】
【化３６】

【０１９２】
一般式（７５）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ_２２は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２３は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびハロアルキルから選択され、好ましいハロアルキル基は、ジフロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびブロモジフルオロメチルから選択される］はスキーム１６に示すように製造できる。一般式（７４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に、臭化ベンジル、ヨードメタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモジフルオロメタンのような適当なアルキル化剤で処理して、一般式（７５）のベンズアルデヒドを得ることができる。有用な一般式（７４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成法は、下記の文献にも記載がある。Ａｎｇｙａｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０年）２１４１；Ｇｉｎｓｂｕｒｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１年）７３、７０２；Ｃｌａｉｓｅｎ、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９１３年）４０１、１０７；Ｎａｇａｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９８０年）２１、４９３１；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０年）７２、４３２４；Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０年）２８２４；Ｖｉｌｌａｇｏｍｅｚ−Ｉｂａｒｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５年）５１、９２８５；Ｋｏｍｉｙａｍａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８３年）１０５、２０１８；ＤＥ　８７２５５；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９年）４６９；Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９年）１６４１。これらはすべて本願に参照により組み込まれる。
【０１９３】
【化３７】

【０１９４】
スキーム１７に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ_２０は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択される］の３位に置換基を導入する別の方法を用いてもよい。この方法は、サンドマイヤー反応としても知られているが、亜硝酸ナトリウムを用いて、一般式（７６）の３−アミノベンズアルデヒドをジアゾニウム塩中間体に変換するものである。ジアゾニウム塩を臭素またはヨウ素源と処理することで臭素化物またはヨウ素化物を得ることができる。サンドマイヤー反応とこの転換を行うための条件は有機化学分野の当業者にはよく知られている。このようにして導入されるＲ_２２置換基の種類としては、シアノ、ヒドロキシまたはハロが含まれる。この変換を順調に行うために、場合によってはサンドマイヤー反応を保護されたアルデヒドに対して行うことが有利である。得られた臭素化物またはヨウ素化物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に、不飽和ハロゲン化物、ボロン酸またはスズ試薬で処理することで一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることができる。また、ジアゾニウム塩を直接、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下に不飽和ハロゲン化物、ボロン酸またはスズ試薬で処理することで一般式（６１）のベンズアルデヒドを得ることもできる。
【０１９５】
【化３８】

【０１９６】
スキーム１８に示すように、一般式（６１）のベンズアルデヒド［式中、Ｒ_２２は、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択される］の４位に置換基を導入する別の方法を用いてもよい。この方法は、サンドマイヤー反応としても知られているが、亜硝酸ナトリウムを用いて、一般式（７７）の４−アミノベンズアルデヒドをジアゾニウム塩中間体に変換し、このジアゾニウム塩をスキーム１７に記載したのと同様に処理する。このようにして導入されるＲ_２０置換基の種類としては、シアノ、ヒドロキシまたはハロが含まれる。サンドマイヤー反応とこの転換を行うための条件は有機化学分野の当業者にはよく知られている。この変換を順調に行うために、場合によっては保護されたアルデヒドに対してサンドマイヤー反応を行うことが有利である。
【０１９７】
【化３９】

【０１９８】
スキーム１９に示すように、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを製造できる。市販の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを有機化学分野の当業者にはよく知られている適当なＮ−保護基（例えば、アセチルやｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を用いることで、そのアミノ基部分を保護することができる。次いで、臭素をリチオまたはマグネシオ誘導体に転換し、ジメチルホルムアミドと直接反応させて４位アミノ基が保護された３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド誘導体を得ることができる。Ｎ−保護基の除去後、スキーム１８のサンドマイヤー反応によりアミンを臭素化物または塩化物に転換することで、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得ることができる。
【０１９９】
【化４０】

【０２００】
スキーム２０に示すように、一般式（７９）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、およびハロから選択される］を製造できる。４−トリフルオロメチル安息香酸は最初に、硝酸に硫酸を加えるなど、文献でよく知られている適当な条件を用いて硝酸化され、カルボン酸部分をボランで還元して、３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを得ることができる。このベンジルアルコールから、二酸化マンガンのような典型的な試薬を用いて酸化することにより３−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得ることができる。ニトロベンジルアルコールを、転換のために用い得る様々な条件のいずれかによりアニリンに転換してもよい。好ましい方法は、パラジウム触媒を用いた水素化である。アニリンはスキーム１７のサンドマイヤー反応によりハロまたはシアノ置換体に転換することができる。一般式（７８）のベンジルアルコールを当業者にはよく知られた条件、例えば、二酸化マンガンであるいはＳｗｅｒｎ条件で酸化して、一般式（７９）のベンズアルデヒドを得ることができる。
【０２０１】
本発明の化合物を得るためにある種の芳香環におけるＲ_１の置換を行う場合は、アルデヒドを本発明のコア構造に組み込んだ後、芳香環置換体の変換を行うのが好ましい。こうすることで、本発明の化合物をさらに他の本発明化合物に変換することができる。こうした変換反応には、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、鈴木カップリング反応およびＨｅｃｋカップリング反応が含まれる。これは有機化学分野の当業者にはすべてよく知られている。下記に示すのは、こうした反応によって本発明の化合物を別の本発明の化合物に変換する代表的な例である。
【０２０２】
【化４１】

【０２０３】
一般式（８２）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０およびＲ_１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ_２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択され、Ｒ_２２はアルキル、ビニルおよびシアノから選択される］は、スキーム２１に示すように製造できる。一般式（８１）の化合物［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基により保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当な試薬（スズ、ボロン酸または不飽和ハロゲン化物）と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８２）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。
【０２０４】
【化４２】

【０２０５】
一般式（８４）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０およびＲ_１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ_２２は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択され、Ｒ_２０はアルキル、ビニル、アリールおよびシアノから選択される］は、スキーム２２に示すように製造できる。一般式（８３）のジヒドロピリジン［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当な試薬（スズ、ボロン酸または不飽和ハロゲン化物）と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８４）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。
【０２０６】
【化４３】

【０２０７】
一般式（８７）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０およびＲ_１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ_２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択される］は、スキーム２３に示すように製造できる。一般式（８１）のジヒドロピリジン［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当なハロゲン化スズ試薬と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８７）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。このようにして導入できるメタ置換基の種類には、トリハロプロペニル、より特定すればトリフルオロプロペニル基が含まれる。
【０２０８】
【化４４】

【０２０９】
一般式（８８）のジヒドロピリジン［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１０およびＲ_１１は、式Ｉで定義した通りであり、Ｒ_２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルキル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ［式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびホルミルから独立に選択される］から選択され、Ｒ_２１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアリールアルコキシから選択される］は、スキーム２４に示すように製造できる。一般式（８３）のジヒドロピリジン［式中、Ｚは臭素、ヨウ素およびトリフレートから選択される］は標準的方法を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護される。芳香族の臭素化物、ヨウ化物またはトリフレートをパラジウム触媒の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、適当なハロゲン化スズ試薬と加熱して処理することで、カップリング反応を行い、一般式（８８）のジヒドロピリジンを得ることができる。この変換条件は、Ｂｏｃ保護基の除去の際にも適用できる。このようにして導入できるパラ置換基の種類には、トリハロプロペニル、より特定すればトリフルオロプロペニル基が含まれる。
【０２１０】
本発明の化合物および方法は、以下の例を参照することにより、より明確に理解されるであろう。ただし、これらは例示による説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。さらにここで引用した文献はすべて参照により組み込まれる。
【０２１１】
実施例１
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１Ａ
３−オキソ−３−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］プロパン酸エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしたβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、この混合物にさらにトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロリド（１．４１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して処理した。０℃で１時間および周囲温度で１時間攪拌後、混合物を１５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理して、層を分離した。有機層を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、３：１から１：４）で精製して、表題化合物を無色液体として得た（２．０５ｇ、収率８９％）。
【０２１２】
【化４５】

【０２１３】
実施例１Ｂ
２，４−ジオキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル
メタノール（８．０ｍＬ）をナトリウム球（０．２０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１０分間攪拌後、乾燥ベンゼン（５０ｍＬ）に溶かした実施例１Ａの生成物（２．０５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をカニューレで添加し、反応混合物を５時間還流した。周囲温度まで冷却後、水を添加し、層を分離して、有機層を水で抽出した（２回）。水層を一緒にして、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にした。酸性溶液をジクロロメタンメタノール（５：１）で数回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮して表題化合物（１．２１ｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２１４】
実施例１Ｃ
２，４−ピペリジンジオン
実施例１Ｂの生成物（１．２１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を大量のアセトニトリル（水１％）に溶解した。２時間還流した後、溶液を濃縮して表題化合物を黄色固形物（定量的収率）として得た。
【０２１５】
【化４６】

【０２１６】
実施例１Ｄ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（０．５２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．９３４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．３７８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で１２時間攪拌した。周囲温度で冷却後、反応混合物を濾過して表題化合物を白色固形物（０．６５４ｇ）として得た。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、２１：３：１から２１：０：４）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．３６５ｇ、総合収率６１％）。
【０２１７】
【化４７】

【０２１８】
実施例２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１Ｄのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を極性の低い異性体として得た。
【０２１９】
【化４８】

【０２２０】
実施例３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１Ｄのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を極性の高い異性体として得た。
【０２２１】
【化４９】

【０２２２】
実施例４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした実施例１Ｄの生成物（０．２００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、９８ｍｇ）で処理して周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を濃縮して残渣についてフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、２１：３：１から２１：３：３）を行い、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．１３６ｇ、収率６８％）。
【０２２３】
【化５０】

【０２２４】
実施例５
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例４のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間１６分の極性の低い異性体として得た。
【０２２５】
【化５１】

【０２２６】
実施例６
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例４のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間３０分の極性の高い異性体として得た。
【０２２７】
【化５２】

【０２２８】
実施例７
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした実施例４の生成物（０．３０９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０当量、０．１５３ｇ）およびヨードメタン（２５当量、０．８６４ｍＬ）で次々と処理した。不均一な反応混合物を周囲温度で７２時間攪拌して、濃縮して残渣を水およびジクロロメタンで分画した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１から１０：１）で精製して、表題化合物を白色固形物（０．０５５ｇ、収率１７％）として得た。
【０２２９】
【化５３】

【０２３０】
実施例８
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３，４−ジクロロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３１】
【化５４】

【０２３２】
実施例９
４−（３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３−ニトロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３３】
【化５５】

【０２３４】
実施例１０
４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３５】
【化５６】

【０２３６】
実施例１１
４−（３，４−ジブロモフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３，４−ジブロモベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３７】
【化５７】

【０２３８】
実施例１２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２３９】
【化５８】

【０２４０】
実施例１３
４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４１】
【化５９】

【０２４２】
実施例１４
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４３】
【化６０】

【０２４４】
実施例１５
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４５】
【化６１】

【０２４６】
実施例１６
４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを実施例１Ｄで説明したように処理して表題化合物を得た。
【０２４７】
【化６２】

【０２４８】
実施例１７
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（０．６１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−ペンテン−４−オン（０．５３５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して濾過して表題化合物を白色固形物（２．０５ｇ、収率５２％）として得た。
【０２４９】
【化６３】

【０２５０】
実施例１８
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）に溶かした実施例１７の生成物（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、４７ｍｇ）で処理して周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を濃縮して残渣についてフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、２１：３：１から２１：３：３）を行い、表題化合物を淡黄色固形物（０．０５０ｇ、収率５０．５％）として得た。
【０２５１】
【化６４】

【０２５２】
実施例１９
３−アセチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例１８のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間２４分の極性の低い異性体として得た。
【０２５３】
【化６５】

【０２５４】
実施例２０
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２０Ａ
２−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオン
トルエンに溶かしたジベンゾイルメタン（０．２２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．２０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を触媒量のピペリジン（２滴）および酢酸（９滴）で処理した。４Åモレキュラシーブの存在下で８５℃で１２時間攪拌後、この混合物を周囲温度まで冷却し、次いでシリカゲルの短いパッドで濾過した（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：１）。濾液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ジエチルエーテル、６：１から４：１）によって精製し、表題化合物を黄色泡状物（０．３４０ｇ、収率８３％）として得た。
【０２５５】
【化６６】

【０２５６】
実施例２０Ｂ
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコールに溶かした実施例２０Ａの生成物（０．３４０ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｃの生成物（０．０９４ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（１．５当量、０．０９６ｇ）で処理して、試験管に密封して８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、８：０．３から８：０．５）で精製して表題化合物（０．１２０ｇ、収率２９％）を得た。
【０２５７】
【化６７】

【０２５８】
実施例２１
３−ベンゾイル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした実施例２０Ｂの生成物（０．０８３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、２９ｍｇ）で処理して、周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、８：０．５）で精製して表題化合物を黄色固形物（０．０５４ｇ、収率６５％）として得た。
【０２５９】
【化６８】

【０２６０】
実施例２２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２２Ａ
３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−６−メチル−２，４−ヘプタンジオン
トルエン（１０ｍＬ）に溶かした６−メチル−２，４−ヘプタンジオン（０．２８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．４０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を触媒量のピペリジン（４滴）および酢酸（１５滴）で処理した。反応混合物を４Åモレキュラシーブの存在下で８０℃で１２時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドで濾過した（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：２）。濾液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ジエチルエーテル、２１０：３５から２１０：４０）によって精製し、表題化合物を黄色油状物（０．３４５ｇ、収率５３％）として得た。
【０２６１】
実施例２２Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコールに溶かした実施例２２Ａの生成物（０．３４５ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）および実施例１Ｃの生成物（０．１１９ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（１．５当量、０．１２２ｇ）で処理して、試験管に密封して８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル：メチルアルコール、５：２：０．５）で精製して表題化合物（０．０８７ｇ、収率２０％）を得た。
【０２６２】
【化６９】

【０２６３】
実施例２３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした実施例２２Ｂの生成物（０．０７７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、３２．５ｍｇ）で処理して、周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル：メチルアルコール、５：２：０．５）で精製して表題化合物（０．０４０ｇ、収率５２％）を得た。
【０２６４】
【化７０】

【０２６５】
実施例２４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２４Ａ
３−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−１，１，１−トリフルオロ−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオン
トルエンに溶かした１，１，１−トリフルオロ−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオン（１．５９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．６４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を触媒量のピペリジンおよび酢酸で処理した。４Åモレキュラシーブの存在下で８５℃で１２時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いでシリカゲルの短いパッドで濾過した（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：１）。濾液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：ジエチルエーテル、９：１）によって精製し、表題化合物を黄色泡状物（０．５６ｇ、収率１８％）として得た。
【０２６６】
実施例２４Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコールに溶かした実施例２４Ａの生成物（０．５６１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および実施例１Ｃの生成物（０．１６６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（２．０当量、０．２２７ｇ）で処理して、試験管に密封して８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、８：０．３から８：０．５）で精製してヘミアミナール（６３ｍｇ）を得た。
【０２６７】
このヘミアミナールをトルエンに懸濁して、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理して一晩還流した。この混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール、１５０：３０：１０）で精製して、表題化合物を白色固形物（１０ｍｇ）として得た。
【０２６８】
【化７１】

【０２６９】
実施例２５
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２５Ａ
３−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−３−オキソプロパン酸エチル
ジクロロメタン（４５０ｍＬ）に溶かしたグリシンエチルエステル塩酸塩（２１．０７ｇ、０．１５１ｍｏｌｅ）をトリエチルアミン（２３．１４ｍＬ、０．１６６ｍｏｌｅ）で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、混合物にさらにトリエチルアミン（２３．１４ｍＬ、０．１６６ｍｏｌｅ）およびエチルマロニルクロリド（２５．０ｇ、０．１６６ｍｏｌｅ）を０℃で滴下して処理した。０℃で１時間および周囲温度で１時間攪拌後、混合物を１５％炭酸カリウム水溶液（４５０ｍＬ）で処理して、層を分離した。有機層を１０％塩酸水溶液（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣（３１．７４ｇ、収率９７％）をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０２７０】
【化７２】

【０２７１】
実施例２５Ｂ
２，４−ジオキソ−３−ピロリジンカルボン酸メチル
メタノール（２００ｍＬ）をナトリウム球（３．３６ｇ、０．１４６ｍｏｌｅ）で処理した。周囲温度で１時間攪拌後、乾燥ベンゼン（９００ｍＬ）に溶かした実施例２５Ａの生成物（３１．７４ｇ、０．１４６ｍｏｌｅ）をカニューレで添加し、反応混合物を６時間還流した。周囲温度まで冷却後、水を添加し、層を分離して、有機層を水で抽出した（２回）。水層を一緒にして、濃塩酸でｐＨ１まで酸性にして、表題化合物を褐色固形物（１４．５ｇ、収率６３．３％）として得た。
【０２７２】
【化７３】

【０２７３】
実施例２５Ｃ
２，４−ピロリジンジオン
実施例２５Ｂの生成物（１．５０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を大量のアセトニトリル（水１％）に溶解した。３時間還流した後、溶液を濃縮して表題化合物を黄色固形物（０．９４ｇ、定量的収率）として得た。
【０２７４】
【化７４】

【０２７５】
実施例２５Ｄ
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチルー１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（２５ｍＬ）に溶かした実施例２５Ｃの生成物（０．５６８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１０１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．４７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１から８：１）で精製して、対応するヘミアミナールを黄色味を帯びた固形物（０．７０７ｇ、収率３５％）として得た。
【０２７６】
このヘミアミナール（０．０９２ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解して、塩酸溶液（１．０Ｍ、ジエチルエーテル溶液、２．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌して、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、１０：１）で精製して、表題化合物を白色固形物（０．０６４ｇ、収率７４％）として得た。
【０２７７】
【化７５】

【０２７８】
実施例２６
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２６Ａ
４−（１−エトキシエトキシ）−１−ブチン
塩化メチレン（７００ｍＬ）に溶かした３−ブチン−１−オール（４６．３３ｇ、０．６６１ｍｏｌｅ）をエチルビニルエーテル（０．６６１ｍｏｌｅ、６３．２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３３、８．３１ｇ）で処理した（注意：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加すると発熱反応が生じる）。２時間攪拌後、この反応混合物を濃縮してシリカゲルのパッドで濾過し（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）、表題化合物を無色液体（８０．２９ｇ、収率８５．５％）として得た。
【０２７９】
実施例２６Ｂ
５−（１−エトキシエトキシ）−２−ペンチン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶かした実施例２６Ａの生成物（７９．９９ｇ、０．５６３ｍｏｌｅ）を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン溶液、０．５６３ｍｏｌｅ、２２５ｍＬ）で滴下処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌して、次いでベンジルクロロホルメート（０．５６３ｍｏｌｅ、８０．４ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌して、周囲温度まで暖めて一晩攪拌した。水で冷却後、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル、３０：１から４：１）で精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１５５．５ｇ、収率７８％）。
【０２８０】
実施例２６Ｃ
５−ヒドロキシ−２−ペンチン酸ベンジル
アセトン（４００ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｂの生成物（１２２．１ｇ、０．４４２ｍｏｌｅ）を周囲温度で塩酸水溶液（０．５Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。この反応混合物を６時間攪拌して、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過して濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（９０．１７ｇ、収率１００％）。
【０２８１】
【化７６】

【０２８２】
実施例２６Ｄ
４−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
ベンジルアルコール（２．６５ｍｏｌｅ、２７４．４ｍＬ）、酸化水銀（ＩＩ）（赤）（１３．２６ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（０．１３３ｍｏｌｅ、１６．３ｍＬ）の不均一な混合物を６０℃で３時間加熱した（最終的に均一になった）。この混合物を周囲温度でベンジルアルコール（９１．５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｃの生成物（９０．１７ｇ、０．４４２ｍｏｌｅ）で処理した。７０℃で４時間攪拌後、混合物を周囲温度まで冷却して、一晩攪拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル、３０：１から１：２）で精製して、表題化合物を白色固形物（４９．６ｇ、収率５５％）として得た。
【０２８３】
【化７７】

【０２８４】
実施例２６Ｅ
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン
イソプロパノール（５００ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｄの生成物（９．１７ｇ、０．０４５ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下で水酸化パラジウム（乾燥重量に基づいて炭素上２０重量％パラジウム）（４ｇ）で処理した。この反応混合物を水素雰囲気下において大気圧下で一晩攪拌し、次いでシリカゲルパッドで濾過した（酢酸エチルで溶出）。濾液を濃縮して表題化合物を白色固形物（４．２８ｇ、８４％）として得た。
【０２８５】
【化７８】

【０２８６】
実施例２６Ｆ
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｅの生成物（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．２８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．１２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、沈殿（所望するラセミ生成物）を濾過によって収集した（０．１０１ｇ）。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７：１：０から７：１：０．１）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．０８３ｇ、総合収率３４．８％）。
【０２８７】
ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１０％から３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間４２分の極性の低い異性体として得た。
【０２８８】
【化７９】

【０２８９】
実施例２７
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２６Ｆのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１０％から３０％メタノール：ジクロロメタン（２：１）／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間５０分の極性の高い異性体として得た。
【０２９０】
【化８０】

【０２９１】
実施例２８
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｅの生成物（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．３０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル（０．１２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７：１：０から７：１：０．１）で精製して、表題化合物を白色固形物（０．１４０ｇ、収率２５．７％）として得た。
【０２９２】
【化８１】

【０２９３】
実施例２９
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
エチルアルコール（５ｍＬ）に溶かした実施例２６Ｅの生成物（０．１７１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズベンズアルデヒド（０．３０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メチル（０．１７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を試験管に密封して８０℃で４８時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、沈殿（所望する生成物）を濾過によって収集した（０．１２０ｇ）。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７：１：０から７：１：０．１）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．１８２ｇ、総合収率５１％）。
【０２９４】
【化８２】

【０２９５】
実施例３０
４−［４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−２−メチルー１，４，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−５−オン
４−フルオロ−３−（トルフルオロメチル）ベンズアルデヒドを実施例２９で説明したように処理して表題化合物を白色固形物（０．２１２ｇ、収率３６．７％）として得た。
【０２９６】
【化８３】

【０２９７】
実施例３１
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３１Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エチルアルコール（３０ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（１．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．３９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトン酸メチル（１．３６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を試験管に密封して７５℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して濾過して表題化合物を白色固形物（２．２７ｇ）として得た。濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メチルアルコール、４：１：０から７：０：１）を行い、さらなる量の表題化合物を得た（０．５４ｇ、総合収率６０％）。
【０２９８】
【化８４】

【０２９９】
実施例３１Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶かした実施例３１Ａの生成物（２．２６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、１．０２ｇ）で処理して、周囲温度で３時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メチルアルコール、３０：１から１０：１）で精製して、表題化合物を得た（１．４７ｇ、収率６５％）。
【０３００】
【化８５】

【０３０１】
実施例３１Ｃ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３１Ｂの生成物（０．２００ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を大過剰のオキシ塩化リン（４ｍＬ）で処理して、窒素雰囲気下で１０５℃で１２時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を氷水液に滴下して注ぎ、炭酸カリウムで処理して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、５：１：０．２から５：１：０．５で精製して、表題化合物を黄色固形物（０．０４１ｇ、収率２０％）として得た。
【０３０２】
【化８６】

【０３０３】
実施例３２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例４の生成物（０．５００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１９ｍＬ）で処理した。一晩還流した後、この混合物を周囲温度まで冷却し、氷水液に滴下して注ぎ、炭酸カリウムで（ｐＨ＝７〜８になるまで）処理してジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、４：１）で精製して、表題化合物をアモルファス粉末（０．３５１ｇ、収率６７％）として得た。
【０３０４】
【化８７】

【０３０５】
実施例３３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３２のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて表題化合物を、保持時間３３分の極性の低い異性体として得た。
【０３０６】
【化８８】

【０３０７】
実施例３４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３２のラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間３８分の極性の高い異性体として得た。
【０３０８】
【化８９】

【０３０９】
実施例３５
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−チオン
実施例４の生成物（１．１７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に懸濁して、五硫化リン（１．０当量、１．４４ｇ）で処理した。還流しながら３６時間攪拌後、混合物を周囲温度まで冷却し、氷水液に注ぎ、ジクロロメタン：メタノール（５：１）で抽出した。この層を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、２０：１）で精製して、表題化合物を淡褐色固形物（０．１３２ｇ、収率１１％）として得た。
【０３１０】
【化９０】

【０３１１】
実施例３６
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−［（２−オキソブチル）スルファニル］−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
エタノール（５ｍＬ）に溶かした実施例３５の生成物（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（１．５当量、０．０２７ｇ）および１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、０．１７７ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ）で次々と処理した。３時間還流後、混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、４０：１から３０：１）で精製して、表題化合物を黄色／褐色結晶性固形物（０．０４５ｇ、収率７６％）として得た。
【０３１２】
【化９１】

【０３１３】
実施例３７
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−（メチルスルファニル）−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
エタノール（３ｍＬ）に溶かした実施例３５の生成物（０．０３３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（１．５当量、０．０１８ｇ）およびヨードメタン（０．０１５ｍｍｏｌ、０．００７ｍＬ）で次々と処理した。還流しながら２時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、４０：１）で精製して、表題化合物を淡褐色結晶性固形物（０．０２５ｇ、収率７３．５％）として得た。
【０３１４】
【化９２】

【０３１５】
実施例３８
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−メチル−５−メトキシ−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した実施例４の生成物（０．３００ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を０℃で炭酸ナトリウム（２０当量、１．７７ｇ）で処理した。１０分間攪拌後、この混合物をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５．０当量、０．６１６ｇ）で処理した。周囲温度まで暖めて１２時間攪拌した後、混合物を水に注いだ。層を分離して有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、４０：１から１５：１）で精製して、表題化合物を黄色固形物（０．０７４ｇ、収率２４％）として得た。
【０３１６】
【化９３】

【０３１７】
実施例３９
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ａ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
エタノール（２０ｍＬ）に溶かした実施例１Ｃの生成物（１０ｍｍｏｌ、１．１３ｇ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ、２．０３ｇ）およびエチル−３−アミノクロトン酸エステル（１０ｍｍｏｌ、１．２９ｇ）を試験管に密封して８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１から１０：１）で精製して、表題化合物を黄色固形物（２．５６ｇ、収率６３％）として得た。
【０３１８】
【化９４】

【０３１９】
実施例３９Ｂ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした実施例３９Ａの生成物（１．２８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスクシニミド（１．０当量、０．５５７ｇ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌して濃縮した。この残渣についてフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、１６：１）を行い、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．９９ｇ、収率７８％）。
【０３２０】
【化９５】

【０３２１】
実施例３９Ｃ
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ｂの生成物（０．５０５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理して、１１５℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却して、氷水液に滴下して注いだ。固形の炭酸カリウムを少量ずつ添加して、次いでジクロロメタン：メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、２０：１）で精製して、表題化合物を褐色固形物（０．１００ｇ、収率１９％）として得た。
【０３２２】
【化９６】

【０３２３】
実施例４０
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ｃのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間１９分の極性の低い異性体として得た。
【０３２４】
【化９７】

【０３２５】
実施例４１
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン
実施例３９Ｃのラセミ生成物をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィ（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ　１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、１３％エタノール／ヘキサン、流速１５ｍＬ／分）にかけて、表題化合物を保持時間２２分の極性の高い異性体として得た。
【０３２６】
【化９８】

【０３２７】
実施例４２
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−シアノメチル−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした実施例４の生成物（０．３０２ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０当量、０．２３２ｇ）およびブロモアセトニトリル（２０当量、１．１７ｍＬ）で次々と処理した。不均一な反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１）で精製して、表題化合物を灰色固形物（０．１６３ｇ、収率４８．７％）として得た。
【０３２８】
【化９９】

【０３２９】
実施例４３
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（シアノメチル）−３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶かした実施例３１Ｂの生成物（０．１０３ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０当量、０．０７２ｇ）およびブロモアセトニトリル（２０当量、０．３６ｍＬ）で次々と処理した。周囲温度で２時間攪拌後、不均一な反応混合物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ジクロロメタン：メタノール、３０：１）で精製して、表題化合物を灰色固形物（０．０８６ｇ、収率７６．１％）として得た。
【０３３０】
【化１００】

【０３３１】
実施例４４
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−（トリフルオロメチル）−４，６−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２４Ｂの生成物を実施例４で説明したように処理して表題化合物を得ることができる。
【０３３２】
カリウムチャンネル開口活性の測定
膜過分極アッセイ
モルモット膀胱初代培養（ＧＰＢ）細胞を使用して、カリウムチャンネル開口活性について化合物を評価した。
【０３３３】
膀胱平滑筋細胞を調製するために、体重３００〜４００ｇの雄モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の膀胱を取り出し、氷冷したＣａ^２＋を含まないクレブス溶液（組成、ｍＭ：ＫＣｌ、２．７；ＫＨ_２ＰＯ_４、１．５；ＮａＣｌ、７５；Ｎａ_２ＨＰＯ_４、９．６；Ｎａ_２ＨＰＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、８；ＭｇＳＯ_４、２；グルコース、５；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．４）に入れた。本明細書に援用したＫｌｏｃｋｎｅｒ、Ｕ．＆　Ｉｓｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　Ａｒｃｈ．１９８５、４０５、３２９３３９で既に記載されたものに少し変更を加えた酵素的分離によって細胞を単離した。膀胱を小切片に切断して、コラゲナーゼ１ｍｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびプロナーゼ０．２ｍｇ／ｍＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を含むクレブス溶液５ｍＬに入れて、連続的に攪拌しながら細胞インキュベータ内で３０分間インキュベートした。次いでこの混合物を１３００×ｇで５分間遠心して、ペレットをダルベッコＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）に再懸濁して、再度遠心して残留した酵素を除去した。細胞ペレットを増殖培地５ｍＬ（組成：ダルベッコ改変イーグル培地、１０％牛胎児血清、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００単位／ｍＬおよびアンホテリシンＢ０．２５ｍｇ／ｍＬを補足）に再懸濁して、炎で先を丸めたパスツールピペットで懸濁液をピペッティングして、ポリプロピレン製メッシュ膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を通過させることによってさらに分離させた。増殖培地に再懸濁することによって細胞密度を１００，０００細胞／ｍＬに調整した。膜電位研究のために、細胞を底の透明な黒い９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に２０，０００細胞／ウェルの密度で入れ、集密するまで細胞インキュベータ内で空気９０％：ＣＯ_２１０％で維持した。マウス抗ヒト−α−平滑筋アクチンモノクローナル抗体（Ｂｉｏｍｅｄａ、Ｆｏｓｔｅｒ　Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用した細胞骨格染色によって細胞が平滑筋型であることが確かめられた。
【０３３４】
カリウムチャンネルにおける機能的活性は、本明細書に参照により組み込んだ９６ウェルでの細胞に基づいた動力学的アッセイ系、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｋ．Ｓ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｒｅｅｎ．、１巻、７５〜８１ページ（１９９６年））においてビス−オキソノール色素ＤｉＢＡＣ（４）_３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して膜電位の変化を評価することによって測定した。ＤｉＢＡＣ（４）_３は、膜電位に依存した方法で細胞と細胞外溶液との間を分画する陰イオン性電位差プローブである。膜電位が増加するにつれて（たとえば、Ｋ^＋脱分極により）、プローブはさらに細胞を分画する。これは、細胞内脂質および蛋白質と色素との相互反応による蛍光の増加として測定される。逆に、膜電位が減少すると（たとえば、カリウムチャンネルオープナーによる過分極）蛍光の減少が生じる。
【０３３５】
黒い透明底の９６ウェルプレートで培養した集密的なモルモット膀胱細胞をＤｉＢＡＣ（４）_３５μＭを含むアッセイ緩衝液（組成、ｍＭ：ＨＥＰＥＳ、２０；ＮａＣｌ、１２０；ＫＣｌ、２；ＣａＣｌ_２、２；ＭｇＣｌ_２、１；グルコース、５；ｐＨ７．４、２５℃）２００ｍＬで２回洗浄し、緩衝液１８０ｍＬに入れて細胞インキュベータにおいて３７℃で３０分間インキュベートして膜全体に確実に色素を分布させた。ベースラインの蛍光を５分間記録した後、アッセイ緩衝液で１０倍濃度を調製した、対照または試験化合物を直接ウェルに添加した。蛍光の変化をさらに２５分間監視した。過分極応答のバックグラウンドノイズを修正して、１００％を割り当てた対照化合物Ｐ１０７５、Ｎ”−シアノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−Ｎ’−（３−ピリジニル）グアニジン１０μＭで観察された応答に対して正規化した。Ｐ１０７５は平滑筋Ｋ_ＡＴＰチャンネルのオープナーとしての能力を有しており（Ｑｕａｓｔ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３巻、４７４〜４８１ページ（１９９３年））、本明細書に参照により組み込んだ（Ｍａｎｌｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２年）３５巻、２３２７〜２３４０ページ）で記載された方法を使用して調製された。
【０３３６】
通常、Ｐ１０７５または試験化合物について５濃度（対数希釈または半対数希釈）を評価して、定常過分極最大値（Ｐ１０７５に対する％として表す）を濃度の関数としてプロットした。ＥＣ_５０（試験試料の最大応答の５０％を示す濃度）値は、４パラメータのシグモイト式を使用して非線形回帰分析によって算出した。各化合物の最大応答（Ｐ１０７５に対する％として表す）を報告する。化合物の保存溶液を１００％ＤＭＳＯで調製して、アッセイ緩衝液でさらに希釈を実施して、９６ウェルプレートに添加した。本発明の各化合物の定常過分極最大値（Ｐ１０７５に対する％として表す）およびＥＣ_５０値を表１に示す。
【０３３７】
【表１】

【０３３８】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ機能モデル
ランドレースブタの膀胱から得られた組織切片を使用して、機能的カリウムチャンネル開口活性について化合物を評価した。
【０３３９】
ランドレースブタの膀胱を９３０ｋｇの雌ランドレースブタから得た。ランドレースはペントバルビツール溶液、Ｓｏｍｌｅｔｈａｌ（登録商標）、（Ｊ．Ａ．Ｗｅｂｓｔｅｒ　Ｉｎｃ．、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ　ＭＡ）を腹腔内注射することによって安楽死させた。完全な膀胱を取り出し、すぐにクレブスリンガー重炭酸溶液（組成、ｍＭ：ＮａＣｌ、１２０；ＮａＨＣＯ_３、２０；デキストロース、１１；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ_２、２．５；ＭｇＳＯ_４、１．５；ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２；Ｋ_２ＥＤＴＡ、０．０１、５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２　ｐＨ７．４、３７℃で平衡化）に入れた。β−アドレナリン受容体を遮断するためにプロパノロル（０．００４ｍＭ）をアッセイすべてに含めた。三角部分およびドーム部分を廃棄した。幅３〜５ミリメートル（ｍｍ）および長さ２０ｍｍの切片を残りの組織部分から円形に調製した。粘膜層を除去した。基準前負荷１．０ｇで一端を固定ガラス棒に固定し、他方をＧｒａｓｓ　ＦＴ０３変換器に固定した。２本の平行な白金電極を固定ガラス棒に含めて、２０ボルトで広域刺激０．０５Ｈｚ、０．５ミリ秒を提供した。この低周波刺激によって１００〜５００センチグラムの安定なれん縮応答が得られた。組織を少なくとも６０分間平衡化し、ＫＣｌ８０ｍＭで満たした。対照作動薬としてカリウムチャンネルオープナーＰ１０７５を使用した対照濃度応答曲線（累積）を作成した。Ｐ１０７５を１／２対数的に増加させると、１０^−９Ｍから１０^−５Ｍの濃度範囲で容量に依存して、刺激されたれん縮が完全に抑制された。６０分洗浄後、対照作動薬Ｐ１０７５で使用したものと同様の方法で試験作動薬について濃度応答曲線（累積）を作成した。各化合物の最大効果（Ｐ１０７５に対する％で表す）を報告する。薬剤最大応答の５０％を引き起こすために必要な薬剤の量（ＥＤ_５０）は「ＡＬＬＦＩＴ」（ＤｅＬｅａｎ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２３５、Ｅ９７（１９８０年））を使用して算出して、作動薬としての能力をｐ_Ｄ２（負対数）として表した。作動薬としての能力はまた、Ｐ１０７５に対する指数として表した。この指数は所与の組織におけるＰ１０７５のＥＤ_５０を試験作動薬のＥＤ_５０で除することによって算出した。各組織は１種の試験作動薬のためのみに使用し、各組織から得られた指数を平均して能力の平均指数を出した。これらのデータを表２に示す。
【０３４０】
【表２】

【０３４１】
表１および２のデータによって示されるように、本発明の化合物はカリウムチャンネルを開口することによって刺激された膀胱の収縮を減少させるので、したがってカリウムチャンネルオープナーで予防または改善する疾患の治療に使用することが可能である。
【０３４２】
本発明の化合物は、非対称または不斉中心が存在する立体異性体として存在する可能性がある。これらの立体異性体は、不斉炭素原子の周りの置換基の配置によって「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用した「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ　１９７４　Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０で定義された配置のことである。特に、式Ｉ〜Ｖで示されたようなＲ_１の連結部分の立体化学は、他に特記しない限り独立して（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであることが可能である。本発明は様々な立体異性体およびそれらの混合物を考慮しており、明らかに本発明の範囲に含めている。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称または不斉中心を含む市販の出発物質から合成的に調製するか、またはラセミ混合物を調製して、その後当業者に周知の通り分離することによって調製することが可能である。これらの分離方法の例は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助剤に付着し、得られたジアステレオマー混合物を再結晶化またはクロマトグラフィによって分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、または（２）キラルクロマトグラフィカラムによって光学的エナンチオマー混合物を直接分離することである
本発明の化合物は互変異性体として存在することが可能である。本発明は、１原子から同じ分子内のその他の原子へのプロトン移動によって互いに平衡状態にある２種の異なる化合物を生じる互変異性体を考慮している。
【０３４３】
本明細書では、「薬剤として許容される担体」という用語は、非毒性で、不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入物質またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。薬剤として許容される担体として役立つことができる物質の例の中には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガカント末、モルト、ゼラチン、タルク、ココア脂および坐剤ワックスなどの賦形剤、ラッカセイ油、綿実油、ベニハナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液があり、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどその他の非毒性の適合潤沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯臭剤および香料、保存剤および抗酸化剤もまた調剤師の判断によって組成物に存在させることができる。
【０３４４】
本発明は、１種または複数の非毒性の薬剤として許容される担体と一緒に製剤した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体状または液体状の経口投与用、非経口注射用または直腸投与用に製剤することが可能である。
【０３４５】
さらに、本発明の範囲には、１種または複数の非毒性の薬剤として許容される組成物と組み合わせて調製および製剤した１種または複数の式Ｉ〜Ｖの化合物を含む医薬組成物が含まれる。医薬組成物は、固体状または液体状の経口投与用、非経口注射用または直腸投与用に製剤することが可能である。
【０３４６】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳類に経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏または滴剤として）局所的、口内または経口または鼻内噴射によって投与することができる。本明細書では、「非経口的」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含めた投与様式のことである。
【０３４７】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、無菌注射溶液または分散液に再構成するための薬剤として許容される無菌水性または非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョンが含まれる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなど注射可能な有機エステルが含まれる。たとえばレシチンなどのコーティング剤を使用することによって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって適切な流動性を維持することが可能である。
【０３４８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含めることが可能である。種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって微生物の作用を確実に回避することが可能である。等張化剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを含めることもまた望ましいであろう。吸収を遅延させる薬剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射可能な剤形の吸収を延長させることが可能である。
【０３４９】
いくつかの場合では、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射による薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、水溶解性が乏しい結晶物質またはアモルファス物質の脂質懸濁物を使用することによって実現することが可能である。次に、薬剤の吸収速度は溶解速度によって異なり、また結晶の大きさおよび結晶の形状によって異なる可能性がある。あるいは、油性賦形剤に薬剤を溶解または懸濁することによって、非経口投与した剤形の吸収遅延が実現される。
【０３５０】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびそれらの混合物を含むことが可能である。
【０３５１】
所望するならば、より効果的に分配するために本発明の化合物をポリマー基質、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放性または標的に対する送達システムに取り込ませることができる。これらは、たとえば細菌保持フィルタで濾過することによって、または滅菌固形組成物の形態の殺菌剤を取り込ませることによって滅菌することが可能で、使用直前に滅菌水またはその他の滅菌した注射可能な溶媒に溶解することが可能である。
【０３５２】
活性化合物は、適切ならば前記の１種または複数の医薬品添加物と共にミクロカプセル形態に入れることが可能である。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤業界で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよび殻を施して調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなど少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常の操作のように不活性希釈剤以外のその他の物質、たとえば錠剤化潤沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどのその他の錠剤化助剤を含むことが可能である。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形にはまた緩衝剤を含めることが可能である。これらには場合によっては乳白剤を含めることが可能で、腸管のある部分でのみ、または選択的に遅延して活性成分（類）を放出するような組成物にすることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０３５３】
注射可能な形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生体分解可能なポリマーに入れた薬剤のミクロカプセル化基質を形成することによって作製する。薬剤のポリマーに対する比率および使用した特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。その他の生体分解可能なポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。蓄積注射製剤はまた、生体組織に適合したリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤を取り込ませることによって調製される。
【０３５４】
注射製剤は、たとえば細菌保持フィルタで濾過することによって、または滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることによって滅菌することが可能で、使用直前に滅菌水またはその他の滅菌した注射可能な溶媒に溶解することが可能である。
【０３５５】
注射製剤、たとえば滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤することが可能である。滅菌した注射製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒に入れた滅菌した注射可能な溶液、懸濁物またはエマルジョンであることが可能である。使用可能な許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定油は、通常溶媒または懸濁溶媒として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた無菌性固定油を通常使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能な製剤で使用される。
【０３５６】
経口投与用固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性な、薬剤として許容される医薬添加物またはクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液流動性低下剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリールなどの湿潤剤、）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形にはまた緩衝剤を含めることが可能である。
【０３５７】
同種の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの医薬添加物並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセルで充填剤として使用することが可能である。
【０３５８】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよびその他の製剤業界で周知のコーティングなどのコーティングおよび殻で調製することができる。これらは場合によっては乳白剤を含めることが可能で、腸管のある部分でのみ、または選択的に遅延して活性成分（類）を放出するような組成物にすることもまたできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０３５９】
結腸または膣内投与用組成物は、本発明の化合物と適切な非炎症性医薬添加物または周囲温度で固体であるが、体温では液体であり、したがって結腸内および膣腔内で溶融し、活性成分を放出するココア脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。
【０３６０】
経口投与用の液体剤形には、薬剤として許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形には当業界で通常使用される不活性希釈剤、たとえば水またはその他の溶媒、溶解剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれる。
【０３６１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯臭剤、および香料などの補助剤を含めることができる。
【０３６２】
本発明の化合物を局所または経皮的に投与するための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分を無菌条件下で薬剤として許容される担体および必要な保存剤または必要ならば緩衝剤と共に混合する。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、散剤および液剤はまた本発明の範囲内として考えられる。
【０３６３】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物脂肪および植物油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が含まれる。
【０３６４】
散剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含めることが可能である。噴霧剤は、さらにクロロフルオロヒドロカーボンなど通常の噴射剤を含めることが可能である。
【０３６５】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することが可能である。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質またはその他の脂質物質から得られる。リポソームは水性溶媒に分散し単層または多層の水和脂質結晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性の、生理学的に許容された、代謝可能な脂質を使用することが可能である。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、医薬添加物などを含めることが可能である。好ましい脂質は、天然または合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）で、別々に、または一緒に使用される。
【０３６６】
リポソームの形成方法は、当業界では公知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩＶ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６年）、３３ページ以下を参照のこと。
【０３６７】
本明細書では、「薬剤として許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、医学的安全性判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用することに適しており、合理的な損益比に見合っており、目的とする使用に対して効果的な式Ｉ〜Ｖの化合物のカルボン酸塩、アミノ酸性付加塩、両性イオン、エステル、およびアミドのことである。
【０３６８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られた薬剤として許容される塩の形態で使用することができる。「薬剤として許容される塩」は、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、医学的安全性判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な損益比に見合った塩を意味する。薬剤として許容される塩は当業界では公知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｉｔｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下で薬剤として許容される塩について詳細に記載している。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にｉｎ　ｓｉｔｕで、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。代表的な酸性付加塩には、限定はしないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素を含む基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。これによって水溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。薬剤として許容される酸性付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸および蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０３６９】
塩基性付加塩は、カルボン酸と含む部分と薬剤として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基、またはアンモニア、または一級、二級、または三級有機アミンとを反応させることによって本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。薬剤として許容される塩には、限定はしないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとした陽イオンおよび非毒性の四級アンモニアおよびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミン陽イオンが含まれる。塩基性付加塩の形成に有用なその他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。本発明の好ましい化合物の塩には、リン酸塩、トリス、酢酸塩が含まれる。
【０３７０】
本明細書では、「薬剤として許容されるエステル」という用語は、ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解する本発明の化合物のエステルのことで、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはそれらの塩を放出するものを含む。薬剤として許容される、非毒性の本発明のエステルの例には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステルおよびＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステルが好ましい。式Ｉ〜Ｖの化合物のエステルは、通常方法によって調製することが可能である。
【０３７１】
本明細書では、「薬剤として許容されるアミド」という用語は、アンモニア、一級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミンおよび二級Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミンから得られた本発明の非毒性アミドのことである。二級アミンの場合、このアミンはまた１個の窒素原子を含む５または６員子の複素環の形態であることが可能である。アンモニア、Ｃ_１−Ｃ_３一級アルキルアミドおよびＣ_１−Ｃ_２二級ジアルキルアミドから誘導されたアミドが好ましい。式Ｉ〜Ｖの化合物のアミドは、通常方法によって調製することが可能である。
【０３７２】
本明細書では、「薬剤として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさずに、医学的安全性判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触して使用することに適しており、合理的な損益比に見合っており、目的とする使用に対して効果的な本発明の化合物のプロドラッグを示す。本発明のプロドラッグは、ｉｎ　ｖｉｖｏで、たとえば血液中での加水分解によって、迅速に前記式の親化合物に変換されることが可能である。本明細書に参照により組み込んだ、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ　＆　Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ」およびＥｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）に詳細が論じられている。
【０３７３】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を無菌条件下で薬剤として許容される担体および必要な保存剤または必要ならば緩衝剤と共に混合する。眼科用製剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０３７４】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の用量は、特定の患者、組成物および投与様式について所望する治療的応答を実現するための活性化合物の有効量を得るために変化させることができる。選択した用量濃度は、特定の化合物、投与経路、治療する状態の重症度、治療する患者の状態および既往症によって異なる。しかし、所望する治療効果を実現するために必要とされる濃度よりも低い濃度の化合物用量で開始して、所望する効果が実現するまで徐々に用量を増加することは当業界の範囲内である。
【０３７５】
本発明は、化学合成した、またはｉｎ　ｖｉｖｏで生体変換することによって式Ｉ〜Ｖの化合物に形成される薬剤として活性のある化合物を考慮している。
【０３７６】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物は、哺乳類（特にヒト）においてカリウムチャンネル開口活性を有している。カリウムチャンネルオープナーとして、本発明の化合物は喘息、てんかん、男性の性的機能障害、女性の性的機能障害、疼痛、膀胱過活動、脳卒中、レイノー症候群および間欠性跛行など骨格血流の減少に関連した疾患、摂食障害、機能性腸障害、神経組織変性、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、月経困難、早期分娩、脱毛症、心保護作用、冠状動脈疾患、狭心症および虚血などの疾患の治療および予防に有用な可能性がある。
【０３７７】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、膀胱過活動、尿意促迫感、尿失禁、頻尿、不安定膀胱、夜間多尿症、膀胱反射亢進、および遺尿症の治療は、（Ｒｅｓｎｉｃｋ、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ（１９９５年）３４６、９４〜９９ページ、Ｈａｍｐｅｌ、Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）５０（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、４〜１４ページ、Ｂｏｓｃｈ、ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９９年）８３（Ｓｕｐｐｌ２）、７〜９ページ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）５０（Ｓｕｐｐｌ６Ａ）、７４〜８４ページ、Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｎｕｒｓｅ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、（１９９１年）６８、２７〜３１ページ、Ｈｏｗｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、（１９９５年）２７４、８８４〜８９０ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３７８】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、男性の勃起機能障害、性交不能および早発射精などの男性の性的機能障害の治療は、（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３年）４５、２５３；Ｌｅｅ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．（１９９９年）１１（４）、１７９〜１８８ページ；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３年）４５、２５３；Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９６３、Ｖｉｃｋ、Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００年）１６３：２０２）によって実証できる。
【０３７９】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、陰核勃起不全、膣痙および膣鬱血などの女性の性的機能障害の治療は、（Ｊ．Ｊ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｗ．Ｙｕ、Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ、Ｄ．Ｇ．Ｍｏｏｎ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｏｐｉｃａｌ　Ｋ−ＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃｌｉｔｏｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｆｌｏｗ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．（２０００年）１６３（４）：２４０；Ｉ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　＆　Ｊ．Ｒ．Ｂｅｒｍａｎ．、「Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ　ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘｕａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ　ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ　＆　ｃｌｉｔｏｒａｌ　ｅｒｅｃｔｉｌｅ　ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．（１９９８年）１０：Ｓ８４〜Ｓ９０）によって実証できる。
【０３８０】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療は、（Ｐａｎｄｉｔａ、Ｔｈｅ　Ｊ．ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９年）１６２、９４３、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｐｒｏｓｔａｔｅ（１９９７年）３０：２０２〜２１５）によって実証できる。
【０３８１】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、早期分娩および月経困難の治療は、（Ｓａｎｂｏｒｎ、Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．（１９９５年）１９、３１〜４０ページ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．（１９９３年）１６９（５）、１２７７〜８５ページ；Ｋｏｓｔｒｚｅｗｓｋａ、Ａｃｔａ　Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｒｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．（１９９６年）７５（１０）、８８６〜９１ページ、Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ）によって実証できる。
【０３８２】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、過敏性腸症候群などの機能性腸障害の治療は（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ）によって実証できる。
【０３８３】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、喘息および気道機能亢進の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｂｕｃｈｈｅｉｔ、Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９年）１２、１０３；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３８４】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、偏頭痛および性交疼痛を含むが限定はされない様々な疼痛状態の治療は、（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００年）１２９（１）、１１０〜４ページ；Ｖｅｒｇｏｎｉ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．（１９９２年）５０（１６）、ＰＬ１３５〜８；Ａｓａｎｏ、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．（２０００年）９０（５）、１１４６〜５１ページ、Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９４年）１８、１０９３〜１１０２ページ）によって実証できる。
【０３８５】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、てんかんの治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ；Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９４年）１８、１０９３〜１１０２ページ）によって実証できる。
【０３８６】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、神経組織変性状態および脳虚血、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの疾患の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ、Ｇｅｈｌｅｒｔ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌ．＆　Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９４年）１８、１０９３〜１１０２ページ；Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（１９９６年）２、１４５）によって実証できる。
【０３８７】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、レイノー症候群および間欠性跛行など骨格筋血流の減少に関連した疾患または状態の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ；Ｄｏｍｐｅｌｉｎｇ　Ｖａｓａ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ（１９９２年）３４３４；ＷＯ９９３２４９５）によって実証できる。
【０３８８】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、肥満など摂食障害の治療は、（Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ、Ｎａｔｕｒｅ、（１９９７年）３９０、５２１〜２５ページ；Ｆｒｅｅｄｍａｎ、Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（１９９６年）２、１４５）によって実証できる。
【０３８９】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、脱毛症の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３９０】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、虚血中および再潅流中の心筋障害の治療は、（Ｇａｒｌｉｄ、Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ（１９９７年）８１（６）、１０７２〜８２ページ；Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｒｏｖｅｒ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ．（２０００年）３２、６７７）によって実証できる。
【０３９１】
実施例で具体的に示したものを含むが限定はされない本発明の化合物の能力、冠状動脈疾患の治療は、（Ｌａｗｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、（１９９６年）７０、３９〜６３ページ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９３年）２８、９５〜１２７ページ）によって実証できる。
【０３９２】
本発明の水性液体組成物は、特に喘息、てんかん、レイノー症候群、男性の性的機能障害、女性の性的機能障害、偏頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸障害、神経組織編成および脳卒中の治療および予防に有用である。
【０３９３】
前記またはその他の治療で使用するとき、本発明の化合物の１種の治療有効量は、純粋な形態、またはこのような形態が存在するならば、薬剤として許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用することが可能である。あるいは、この化合物は１種または複数の薬剤として許容される医薬添加物と組み合わせて問題の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という言い方は、治療行為に適用できる合理的な損益比で疾患を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は主治医の判断によって医学的な安全性判断の範囲内で決定されるだろう。特定の患者に対する特定の治療に有効な用量は、治療する疾患およびその疾患の重症度、使用した特定の化合物の活性、使用した特定の組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用した特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用した特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬剤、および医学業界で周知の要素を含めた様々な要素によって異なるだろう。たとえば、所望する治療効果を実現するために必要とされる濃度よりも低い濃度の化合物用量で開始して、所望する効果が実現するまで徐々に用量を増加することは当業界の範囲内である。
【０３９４】
ヒトまたは下等動物に投与する本発明の化合物の１日の全用量は約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることが可能である。経口投与する目的のために、より好ましい用量は約０．００３から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることが可能である。所望するならば、効果的な１日用量は、投与する目的のために複数回に分けることができ、その結果１回の投与組成物は１日用量を形成するための量またはその約数を含むことが可能である。[0001]
Technical field
The novel bicyclic dihydropyridine compounds and their derivatives can open potassium channels and are useful for treating various conditions.
[0002]
Background of the Invention
Potassium channels play an important role in regulating cell membrane excitability. When the potassium channel opens, a change in potential occurs across the cell membrane, resulting in a more polarized state. Many diseases and conditions can be treated with therapeutic agents that open potassium channels. (K. Lawson, Pharmacol. Ther., Vol. 70, pp. 39-63 (1996)); (DR Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol @ & @ Biol. Psychiat., Vol. 18, pp. 1093-1110 ( (M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, vol. 28, pp. 95-127 (1993)); (JE Freeman et al., The Neuroscientist, Vol. 2, pp. 145-152 (1996)). ); (DE Nurse et al., Br. J. Urol., 68, 27-31 (1991)): (BB Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274). (D. Spanswick et al., Nature, Vol. 390, pp. 521-25 (Dec. 4, 1997)); (Dompeling @ Vasa. Supplementum, p. 3434, (1992)). (WO 9932495); (Grover, J MoI Cell Cardiol. 32, p. 677 (2000)); and (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999), vol. 12, p. 103). Such diseases or conditions include diseases associated with reduced skeletal blood flow, such as asthma, epilepsy, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, pain, bladder overactivity, stroke, Raynaud's syndrome and intermittent claudication Dysmenorrhea, premature labor, alopecia, cardioprotection, coronary artery disease, angina and ischemia.
[0003]
Bladder overactivity is a condition associated with spontaneous, uncontrolled contraction of bladder smooth muscle. Accordingly, bladder overactivity is associated with or causes diseases and conditions such as urgency, urinary incontinence, pollakiuria, unstable bladder, nocturnal polyuria, bladder hyreflexia, and enuresis. (Resnick, The Lancet, 346, pages 94-99 (1995); Hampel, Urology, 50 (Suppl6A), 4-14 (1997); Bosch, BJU International, 83 ( Suppl2), pp. 7-9 (1999)). The potassium channel opener (KCO) acts as a smooth muscle relaxant. Because bladder overactivity and urinary incontinence can be due to spontaneous and uncontrolled contractions of the bladder smooth muscle, the ability of potassium channel openers to hyperpolarize bladder cells and relax bladder smooth muscle depends on bladder overactivity. , Urinary frequency, unstable bladder, nocturia, bladder hyperreflexia, urinary incontinence, and a method for improving or preventing enuresis (Andersson, Urology, 50 (Suppl6A), 74) Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-63 (1996); Nurse, Br. J. Urol., 68, 27-31 (1991); Howe, pp. 84-1997 (1997); Gopalakri, J. Pharmacol.Exp.Ther., 274, 884-890 (1995); hnan, Drug Development Reseach, 28, pp. 95 to 127 pages (1993)).
[0004]
The irritating symptoms of BPH (urgency, frequent urination, nocturia and urge incontinence) have been shown to correlate with unstable bladder (Pandita, The J. of Urology, 162, 943). (1999)). Thus, the ability of potassium channel openers to hyperpolarize bladder cells and relax bladder smooth muscle can provide a way to ameliorate or prevent the symptoms of BPH (Andersson, Prostate, 30, pp. 202-215 (1997). Year)).
[0005]
Excitability of the corpus cavernosum smooth muscle cells is important in the male erectile process. Relaxation of the corpus cavernosum smooth muscle cells forces arterial blood to accumulate in the erectile tissue of the penis and cause an erection (Andersson, Pharmacological @ Reviews, 45, 253 (1993)). Potassium channels play an important role in the modulation of human corpus cavernosum smooth muscle tone, the ability to erect. The potassium channel has been characterized in human corpus cavernosum smooth muscle cells by the patch clamp technique (Lee, Int. J. Impot. Res., 11 (4), 179-188 (1999)). . Potassium channel openers are smooth muscle relaxants and have been shown to relax cavernous smooth muscle and induce erection (Andersson, Pharmacological Reviews, 45, 253 (1993); Lawson, Pharmacol. Ther., 1993). 70, 3963 (1996); Vick, J. Urol., 163, 202 (2000)). Therefore, potassium channel openers may have utility in treating male sexual dysfunction, such as male erectile dysfunction, impotence and premature ejaculation.
[0006]
Sexual reactions in women are classified into four stages: excitement, plateau, orgasm, and resolution. Sexual stimulation and agitation increase blood flow to the genital area and increase vaginal lubricity as a result of plasma spillage. Topical application of KCOs, such as minoxidil and nicorandil, has been found to increase clitoral blood flow (JJ Kim, JW Yu, JG Lee, DG Moon, "Effects"). of topical K-ATP channel opener solution on critical blood flow, J. Urol., 163 (4), p. 240 (2000)). Because KCOs can increase blood flow to female reproductive organs, KCOs are believed to be effective in treating female sexual dysfunction, including clitoral erectile dysfunction, vaginal spasm and vaginal distention (I. Goldstein and JR Berman, "Vasculogenic \ female \ sixal \ dysfunction: vaginal \ engagement \ and \ critical \ erectile \ electile \ insufficiency \ Science.RTM.
[0007]
Potassium channel openers have utility as uterine contractile inhibitors for inhibiting uterine contraction, individually delaying or preventing preterm birth, or delaying or suppressing short-term birth and performing other therapeutic measures. (Sanborn, Semin, Perinatol. 19, 31-40 (1995); Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol., 169 (5), 1277-85 (1993)). ). Potassium channel openers also suppress the contractile response of the human uterus and uterine vasculature. This combined effect suggests the possibility of using KCO for dysmenorrhea (Kostrzewska, Acta @ Obstet. Gynecol. Scand., 75 (10), 886-91 (1996)). Potassium channel openers relax uterine smooth muscle and the uterine vasculature and are therefore believed to have utility in treating preterm labor and dysmenorrhea (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-39). 63 pages (1996)).
[0008]
Potassium channel openers are thought to be useful for treating functional bowel disorders such as irritable bowel syndrome because they relax gastrointestinal smooth muscle (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-63 (1996)). ).
[0009]
Potassium channel openers relax airway smooth muscle and induce bronchodilation. Therefore, potassium channel openers are believed to be useful in the treatment of asthma and airway hyperreactivity (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-63 (1996); Buchheit, Pulmonary {Pharmacology} & @Therapeutics, 12). Vol. 103, (1999); Gopalakrishnan, Drug @ Development @ Research, 28, 95-127 (1993)).
[0010]
Hyperpolarization of neurons can produce an analgesic effect. The opening of potassium channels by potassium channel openers and the resulting hyperpolarization in the membrane of target neurons is an important mechanism in the action of opioids. The peripheral anti-nociceptive effects of morphine are due to the activation of ATP-sensitive potassium channels, causing hyperpolarization of the peripheral terminals of major afferent nerves, leading to reduced electropotential action (Rodrigues, Br J Pharmacol, vol. 129). (No. 1, 110-4 pages (2000)). K by potassium channel opener_ATPChannel opening plays an important role in anti-nociception mediated by alpha-2 adrenergic and mu opioid receptors. KCO at the spinal cord level_ATPThe analgesic action of both morphine and dexmedetomidine can be enhanced through channel activation (Vergoni, Life @ Sci., 50 (16), PL 135-8 (1992); Asano, Anesth. Analg. 90 (5), 1146-51 (2000)). Therefore, the potassium channel opener was able to hyperpolarize neuronal cells and showed an analgesic effect. Therefore, potassium channel openers are considered to be useful as analgesics in the treatment of various pain conditions, including but not limited to migraine and dyspareunia (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-63). Gopalakrishnan, Drug Development Research, Vol. 28, pp. 95-127 (1993); Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., Vol. .
[0011]
Epilepsy results from the transmission of non-physiological electrical stimuli. Potassium channel openers hyperpolarized neuronal cells, resulting in decreased cell excitability and exhibited an antiepileptic effect. Thus, potassium channel openers are believed to be useful in the treatment of epilepsy (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, pp. 39-63 (1996); Gopalakrishnan, Drug Development Research, 28, pp. 95-127. (1993); Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & {Biol. Psychiat., 18, 1093-1102 (1994)).
[0012]
Depolarization of neuronal cells can result in excitotoxicity and neuronal cell death. Depolarization that occurs as a result of an acute ischemic condition can result in stroke. Long-term neurodegeneration can cause conditions such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Potassium channel openers hyperpolarize neuronal cells, leading to decreased cell excitability. Activation of potassium channels has been shown to enhance neuronal survival. Therefore, potassium channel openers are believed to have utility as neuroprotective agents in the treatment of neurodegenerative conditions and diseases such as cerebral ischemia, stroke, Alzheimer's disease and Parkinson's disease (Lawson, Pharmacol. Ther. 70, pp. 39-63 (1996); Gopalakrishnan, Drug @ Development @ Research, 28, pp. 95-127 (1993); Gehlert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & @ Biol. (1994); Freedman, The Neuroscientist, Vol. 2, pp. 145 (1996)).
[0013]
Potassium channel openers are believed to have utility in the treatment of diseases or conditions associated with decreased skeletal blood flow, such as Raynaud's disease and intermittent claudication (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-39). 63 (1996); Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, Vol. 28, pp. 95-127 (1993); Dompeling \ Vasa. Supplementum, page 3434 (1992); and WO9932495).
[0014]
Potassium channel openers are believed to be useful in the treatment of eating disorders such as obesity (Spanswick, Nature, 390, 521-25 (1997); Freedman, The Neuroscientist, 2, 145 (1996). Year)).
[0015]
Since potassium channel openers have been shown to promote hair growth, potassium channel openers have utility in treating baldness, also known as alopecia and alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther., Vol. 70). 39-63 (1996); Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, 28, 95-127 (1993)).
[0016]
Potassium channel openers have a cardioprotective effect against myocardial damage during ischemia and reperfusion (Garlid, Circ. Res., 81 (6), 1072-82 (1997)). Thus, potassium channel openers are believed to be useful in the treatment of heart disease (Lawson, Pharmacol. Ther., 70, 39-63 (1996); Grover, J. Mol. Cell @ Cardiol., 32). 677 pages (2000)).
[0017]
Potassium channel openers are believed to be useful in coronary artery disease by hyperpolarizing smooth fascia, performing vasodilation of collateral circulation in the coronary vasculature and increasing blood flow to ischemic areas (Lawson, Pharmacol). Ther., 70, pp. 39-63 (1996); Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, 28, 95-127 (1993)).
[0018]
(Eur. J. Pharm., 105, 229-237 (1984)); (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 4824-4827). (Tet. Lett., 29, 6835-6838 (1988)) describe dihydrofuro [3,4-b] pyridin-5-ones. BE893984 describes both dihydrofuro [3,4-b] pyridin-5-ones and tetrahydropyrano [4,3-b] pyridin-5-ones. US Pat. No. 4,284,634; US Pat. No. 5,025,011; EP 299727; and (Khim. Getterotsikl. Soedin., P. 1276 (1991)) disclose tetrahydropyrrolo [3,4-b] pyridin-5-ones. It has been described. Ind. J. Chem. Sect. B, 34B, pages 17-20 (1995), describe tetrahydro [1,6] naphthyridin-5-ones. Synthesis, pages 859-860 (1986), describe 1,6-naphthyridines. US Pat. No. 4,720,499; DE 33276450 A1; and DE 350 2831 A1 describe dihydro [1,6] naphthyridinones.
[0019]
The compounds of the present invention are novel and hyperpolarize cell membranes, open potassium channels and relax smooth muscle cells.
[0020]
Summary of the Invention
In a main embodiment of the present invention, the present invention discloses a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0021]
Embedded image

[Wherein, R₁Is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R₂And R₃Is, together with the carbon atom to which each is attached, a ring selected from the group consisting of:
[0022]
Embedded image

[0023]
X is O and NR₄Selected from the group consisting of
Y is selected from the group consisting of O and S;
R₄Is hydrogen, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, allyl, alkylthioalkyl, alkynyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, and (NR₈R₉) Selected from the group consisting of alkyl₈And R₉Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, and formyl;
R₅And R₆Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, alkynyl, cyanoalkyl, haloalkyl, and halogen;
R₇Is hydrogen, alkenyloxy, alkenylthio, alkoxy, alkylcarbonylalkoxy, alkylcarbonylalkylthio, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylthio, alkylthio, alkynyloxy, alkynylthio, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, halogen, and -NR₈R₉Selected from the group consisting of
R₁₀Is alkyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, hydroxyalkyl, and (NR₈R₉) Selected from the group consisting of alkyl
R₁₁Is selected from the group consisting of hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, cyano, cyanoalkyl, haloalkyl, and haloalkylcarbonyl;
Where R₂And R₃Is a ring selected from the following formula together with the carbon atom to which each is attached:₁₁Is other than alkoxycarbonyl or carboxy,
[0024]
Embedded image

[0025]
R₂And R₃Is, together with the carbon atom to which each is attached,₅And R₆Is hydrogen and R₇Is alkoxy.₁₁Is other than alkoxycarbonyl or carboxy]
[0026]
Embedded image

[0027]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
All patents, patent applications, and references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control.
[0028]
It is understood that the above detailed description and the accompanying examples are illustrative only and should not be taken as limiting the scope of the invention, which is defined solely by the appended claims and their equivalents. Will. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such alterations and modifications, including but not limited to chemical structures, substituents, derivatives, intermediates, synthetic methods, formulations and / or methods of using the invention, depart from the spirit and scope of the invention. It can be implemented without.
[0029]
In a main embodiment of the present invention, the present invention discloses a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0030]
Embedded image

[Wherein, R₁Is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R₂And R₃Is, together with the carbon atom to which each is attached, a ring selected from the group consisting of:
[0031]
Embedded image

[0032]
X is O and NR₄Selected from the group consisting of
Y is selected from the group consisting of O and S;
R₄Is hydrogen, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylthioalkyl, alkynyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, and (NR₈R₉) Selected from the group consisting of alkyl₈And R₉Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, and formyl;
R₅And R₆Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, alkynyl, cyanoalkyl, haloalkyl, and halogen;
R₇Is hydrogen, alkenyloxy, alkenylthio, alkoxy, alkylcarbonylalkoxy, alkylcarbonylalkylthio, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylthio, alkylthio, alkynyloxy, alkynylthio, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, halogen, and -NR₈R₉Selected from the group consisting of
R₁₀Is alkyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, hydroxyalkyl, and (NR₈R₉) Selected from the group consisting of alkyl
R₁₁Is selected from the group consisting of hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, cyano, cyanoalkyl, haloalkyl, and haloalkylcarbonyl;
Where R₂And R₃Is a ring selected from the following formula together with the carbon atom to which each is attached:₁₁Is other than alkoxycarbonyl or carboxy,
[0033]
Embedded image

[0034]
R₂And R₃Is, together with the carbon atom to which each is attached,₅And R₆Is hydrogen and R₇Is alkoxy.₁₁Is other than alkoxycarbonyl or carboxy]
[0035]
Embedded image

[0036]
In a preferred embodiment, the compounds of the invention have Formula I and R₅Is selected from hydrogen and alkyl;₆Is selected from hydrogen and alkyl;₇Is selected from alkoxy, alkylcarbonylalkylthio, alkylthio, and halogen;₁₀Is selected from alkyl, aryl, and haloalkyl;₁₁Is selected from alkylcarbonyl, arylcarbonyl, and cyano;₁, R₂And R₃Is as defined in formula I.
[0037]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the following Formula II:
[0038]
Embedded image

[Where X, Y, R₁, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0039]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have formula II wherein X is NR₄Y is O; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0040]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have formula II wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0041]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula II wherein X is O; Y is O;₅, R₆, R₁₀, R₁₁And R₁Is as defined in formula I].
[0042]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula II wherein X is O; Y is O;₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁Is as defined in formula I].
[0043]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have formula II wherein X is NR₄Y is S; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0044]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have formula II wherein X is NR₄Y is S; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0045]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have formula II wherein X is O; Y is S; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁And R₁Is as defined in formula I].
[0046]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula II wherein X is O; Y is S;₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁Is as defined in formula I].
[0047]
In another preferred embodiment, the compound of the invention has III:
[0048]
Embedded image

[Where X, Y, R₁, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0049]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is NR₄Y is O; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0050]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0051]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is alkylcarbonyl; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0052]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is aryl; R₁₁Is arylcarbonyl; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0053]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is haloalkyl; R₁₁Is alkylcarbonyl; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0054]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is NR₄Y is S; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0055]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is O; Y is O; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁And R₁Is as defined in formula I].
[0056]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is O; Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁Is as defined in formula I].
[0057]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula III wherein X is O; Y is S;₅, R₆, R₁₀, R₁₁And R₁Is as defined in formula I].
[0058]
In another preferred embodiment, the compounds of the invention have IV:
[0059]
Embedded image

[Where X, Y, R₁, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0060]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is O; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0061]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0062]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is alkylcarbonyl; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0063]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is haloalkyl; R₁₁Is alkylcarbonyl; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0064]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is O; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is aryl; R₁₁Is arylcarbonyl; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0065]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is S; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁, R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0066]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is NR₄Y is S; R₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁And R₄Is as defined in formula I].
[0067]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is O; Y is O;₅, R₆, R₁₀, R₁₁And R₁Is as defined in formula I].
[0068]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is O; Y is O;₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁Is as defined in formula I].
[0069]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula IV wherein X is O; Y is S; R₅, R₆, R₁₀, R₁₁And R₁Is as defined in formula I].
[0070]
In another preferred embodiment, the compounds of the invention have V:
[0071]
Embedded image

[Wherein, R₁, R₅, R₆, R₇, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0072]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula V₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is cyano; R₁And R₇Is as defined in formula I].
[0073]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula V₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₇Is hydrogen, alkenyloxy, alkenylthio, alkylcarbonylalkoxy, alkylcarbonylalkylthio, alkylcarbonylthio, alkylthio, alkynyloxy, alkynylthio, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, halogen and -NR₈R₉R₁₀Is alkyl; R₁₁Is alkoxycarbonyl; R₈, R₉And R₁Is as defined in formula I].
[0074]
In another preferred embodiment, the compounds of the present invention have the formula V₅Is hydrogen; R₆Is hydrogen; R₇Is halogen; R₁₀Is alkyl; R₁₁Is alkoxycarbonyl; R₁Is as defined in formula I].
[0075]
Another embodiment of this invention is directed to a pharmaceutical composition comprising a compound of formulas IV or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof, in a therapeutically effective amount, together with a pharmaceutically acceptable carrier. .
[0076]
Another embodiment of the present invention provides a method of treating a subject with male sexual dysfunction, including formulating a compound of Formulas IV or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof in a therapeutically effective amount (eg, , Erectile dysfunction, premature ejaculation, but not limited thereto).
[0077]
Another embodiment of the present invention provides a method of treating a female sexual dysfunction (eg, including administering a therapeutically effective amount of a compound of Formulas IV or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof, such as , Anorgasmia, clitoral erectile dysfunction, vaginal hyperemia, dyspareunia, and vaginal spasticity.
[0078]
Yet another embodiment of the present invention includes asthma, epilepsy, Raynaud's syndrome, comprising formulating a compound of Formulas IV or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof in a therapeutically effective amount. , Intermittent claudication, migraine, pain, bladder overactivity, urinary frequency (frequent urination), unstable bladder, nocturia, bladder hyperreflexia, eating disorder, urinary incontinence, enuresis, functional bowel disorder, It relates to a method for treating neurodegeneration, benign prostatic hyperplasia (BPH), dysmenorrhea, preterm labor, alopecia, myocardial protection, and ischemia.
[0079]
Definition of terms
The term "alkenyl" is used herein to refer to a straight or branched chain carbon containing 2-10 carbons and containing at least one carbon-carbon double bond formed by the removal of two hydrogens. Refers to hydrogen. Representative examples of alkenyl include ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-1-heptenyl and 3-decenyl. However, the present invention is not limited to these.
[0080]
The term "alkenyloxy" as used herein refers to an alkenyl group, as defined herein, attached via an oxy moiety, as defined herein, to a parent molecular moiety. Representative examples of alkenyloxy include, but are not limited to, allyloxy, 2-butenyloxy, and 3-butenyloxy.
[0081]
The term "alkenylthio" as used herein refers to an alkenyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a thio moiety, as defined herein. Representative examples of alkenylthio include, but are not limited to, allylsulfanyl, 2-butenylsulfanyl, and 3-butenylsulfanyl.
[0082]
The term "alkoxy" as used herein refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
[0083]
The term "alkoxyalkoxy" refers herein to an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through another alkoxy group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkoxy include, but are not limited to, tert-butoxymethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, and methoxymethoxy.
[0084]
The term "alkoxyalkoxyalkyl" as used herein refers to an alkoxyalkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through another alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkoxyalkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethoxymethyl, ethoxymethoxymethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, and 2- (2-methoxyethoxy) ethyl.
[0085]
The term "alkoxyalkyl" as used herein refers to an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, and methoxymethyl.
[0086]
The term "alkoxycarbonyl" as used herein refers to an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxycarbonyl include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl.
[0087]
The term "alkoxycarbonylalkyl" as used herein refers to an alkoxycarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxycarbonylalkyl include, but are not limited to, 3-methoxycarbonylpropyl, 4-ethoxycarbonylbutyl, and 2-tert-butoxycarbonylethyl.
[0088]
The term "alkyl" herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon containing 1 to 10 carbons. Representative examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, This includes, but is not limited to, 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
[0089]
The term "alkylcarbonyl" as used herein refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonyl include, but are not limited to, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, 1-oxobutyl, and 1-oxopentyl.
[0090]
The term "alkylcarbonylalkoxy" as used herein refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonylalkoxy include, but are not limited to, 2-oxopropoxy and 3-oxobutoxy.
[0091]
The term "alkylcarbonylalkyl" as used herein refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonylalkyl include, but are not limited to, 2-oxopropyl and 3,3-dimethyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl, and 3-oxopentyl.
[0092]
The term "alkylcarbonylalkylthio" as used herein refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkylthio group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonylalkylthio include, but are not limited to, (2-oxopropyl) sulfanyl, (2-oxobutyl) sulfanyl, and (3-oxobutyl) sulfanyl.
[0093]
The term "alkylcarbonyloxy" as used herein refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonyloxy include, but are not limited to, acetyloxy, ethylcarbonyloxy, and tert-butylcarbonyloxy.
[0094]
The term "alkylcarbonylthio" as used herein refers to an alkylcarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a thio moiety, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonylthio include, but are not limited to, acetylsulfanyl and propionylsulfanyl.
[0095]
The term "alkylsulfinyl" as used herein refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a sulfinyl group, as defined herein. Representative examples of alkylsulfinyl include, but are not limited to, methylsulfinyl and ethylsulfinyl.
[0096]
The term "alkylsulfonyl" as used herein refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a sulfonyl group, as defined herein. Representative examples of alkylsulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
[0097]
The term "alkylthio," as used herein, refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a thio moiety, as defined herein. Representative examples of alkylthio include, but are not limited to, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, and hexylsulfanyl.
[0098]
The term "alkylthioalkyl" as used herein refers to an alkylthio group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl moiety, as defined herein. Representative examples of alkylthioalkyl include, but are not limited to, (methylsulfanyl) methyl, (ethylsulfanyl) methyl, 2- (tert-butylsulfanyl) ethyl, and (hexylsulfanyl) methyl.
[0099]
The term "alkynyl" refers herein to a straight or branched chain hydrocarbon containing 2-10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, and 1-butynyl.
[0100]
The term "alkynyloxy" as used herein refers to an alkynyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of alkynyloxy include, but are not limited to, 2-propynyloxy and 2-butynyloxy.
[0101]
The term "alkynylthio," as used herein, refers to an alkynyl group, as defined herein, attached via a thio moiety, as defined herein, to a parent molecular moiety. Representative examples of alkynylthio include, but are not limited to, 2-propynylsulfanyl and 2-butynylsulfanyl.
[0102]
The term "aryl" as used herein refers to an aromatic monocyclic or bicyclic carbocyclic ring system having one or more aromatic rings. Representative examples of aryl include, but are not limited to, azulenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, phenyl, and tetrahydronaphthyl.
[0103]
The aryl group of the present invention is alkenyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkynyl, aryl, azido, arylalkoxy, arylalkyl, aryl Oxy, carboxy, cyano, formyl, 2-furyl, 3-furyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, sulfo, sulfonate, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl], and 1, 2, 3, 4 or 5 substituents each independently selected from
[0104]
The term "arylalkoxy" as used herein refers to an aryl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of arylalkoxy include, but are not limited to, 2-phenylethoxy, 3-naphth-2-ylpropoxy, and 5-phenylpentyloxy.
[0105]
The term "arylalkoxycarbonyl" as used herein refers to an arylalkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of arylalkoxycarbonyl include, but are not limited to, benzyloxycarbonyl and naphth-2-ylmethoxycarbonyl.
[0106]
The term "arylalkyl" as used herein refers to an aryl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 2-naphth-2-ylethyl.
[0107]
The term "arylcarbonyl" as used herein refers to an aryl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of arylcarbonyl include, but are not limited to, benzoyl and naphthoyl.
[0108]
The term "aryloxy" as used herein refers to an aryl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined herein. Representative examples of aryloxy include, but are not limited to, phenoxy, naphthyloxy, 3-bromophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, and 3,5-dimethoxyphenoxy.
[0109]
The term "aryloxyalkyl" as used herein refers to an aryloxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of aryloxyalkyl include, but are not limited to, 2-phenoxyethyl, 3-naphth-2-yloxypropyl, and 3-bromophenoxymethyl.
[0110]
The term "azido" is used herein to refer to -N₃Refers to the group.
[0111]
The term "carbonyl" refers herein to the group -C (O)-.
[0112]
The term "carboxy" refers herein to -CO₂H group.
[0113]
The term "carboxyalkyl," as used herein, refers to a carboxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of carboxyalkyl include, but are not limited to, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, and 3-carboxypropyl.
[0114]
The term "cyano" refers herein to the group -CN.
[0115]
The term "cyanoalkoxy," as used herein, refers to a cyano group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of cyanoalkoxy include, but are not limited to, 2-cyanoethoxy and cyanomethoxy.
[0116]
The term "cyanoalkylthio," as used herein, refers to a cyanoalkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a thio group, as defined herein. Representative examples of cyanoalkylthio include, but are not limited to, (cyanomethyl) sulfanyl and (2-cyanoethyl) sulfanyl.
[0117]
The term "cyanoalkyl," as used herein, refers to a cyano group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of cyanoalkyl include, but are not limited to, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, and 3-cyanopropyl.
[0118]
The term "cycloalkyl" herein refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing 3-8 carbons. Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
[0119]
The term "cycloalkylalkyl" as used herein refers to a cycloalkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of cycloalkylalkyl include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and 4-cycloheptylbutyl.
[0120]
The term "formyl" refers herein to the group -C (O) H.
[0121]
The terms "halo" or "halogen" refer herein to -Cl, -Br, -I or -F.
[0122]
The term "haloalkoxy," as used herein, refers to at least one halogen, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of haloalkoxy include, but are not limited to, chloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trifluoromethoxy and pentafluoroethoxy.
[0123]
The term "haloalkyl," as used herein, refers to at least one halogen, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl and pentafluoroethyl, and 2-chloro-3-fluoropentyl.
[0124]
The term "haloalkylcarbonyl," as used herein, refers to a haloalkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of haloalkylcarbonyl include, but are not limited to, trifluoroacetyl and chloroacetyl.
[0125]
The term "heterocycle" refers herein to a monocyclic or bicyclic ring system. Examples of monocyclic systems include any 5- or 6-membered ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur. The 5-membered ring has 0 to 2 double bonds, and the 6-membered ring has 0 to 3 double bonds. Representative examples of monocyclic systems include azetidine, azepine, aziridine, diazepine, 1,3-dioxolan, furan, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isothiazoline, isothiazolidine, isoxazole, isoxazoline, isoxazolidin, morpholine , Oxadiazole, oxadiazoline, oxadiazolidine, oxazole, oxazoline, oxazolidine, piperazine, piperidine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, Tetrazine, tetrazole, thiadiazole, thiadiazoline, thiadiazolidine, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thio E down, thiomorpholine, thiomorpholine sulfone, thiopyran, triazine, triazole and trithiane. Examples of bicyclic systems are those wherein any of the above monocyclic systems is fused to an aryl group as defined herein, a cycloalkyl group as defined herein, or another monocyclic system as defined herein. No. Representative examples of bicyclic systems include benzimidazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzothiophene, benzoxadiazole, benzoxazole, benzofuran, benzopyran, benzothiopyran, benzodioxin, 1,3-benzodioxole, sinoline, indazole , Indole, indoline, indolizine, naphthyridine, isobenzofuran, isobenzothiophene, isoindole, isoindoline, isoquinoline, phthalazine, pyranopyridine, quinoline, quinolidine, quinoxaline, quinazoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline and thiopyranopyridine .
[0126]
The heterocycle of the present invention is alkenyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkynyl, aryl, azido, arylalkoxy, arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, aryloxy, carboxy, cyano, formyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, sulfo, sulfonate, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl], and may be substituted with one, two, or three substituents each independently selected from
[0127]
The term "heterocyclealkyl" as used herein refers to a heterocycle as defined herein attached to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined herein. Representative examples of heterocyclealkyl include, but are not limited to, pyrid-3-ylmethyl and 2-pyrimidin-2-ylpropyl.
[0128]
The term "hydroxy" refers herein to the group -OH.
[0129]
The term "hydroxyalkyl," as used herein, refers to a hydroxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.
[0130]
The term "lower alkyl" is herein a subset of alkyl and refers to a straight or branched chain hydrocarbon group containing 1-4 carbon atoms. Representative examples of lower alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
[0131]
The term "mercapto" refers herein to the -SH group.
[0132]
The term "mercaptoalkyl" as used herein refers to a mercapto group as defined herein attached to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined herein. Representative examples of mercaptoalkyl include, but are not limited to, sulfanylmethyl, 2-sulfanylethyl, and 3-sulfanylpropyl.
[0133]
The term "nitro" is used herein for -NO₂Refers to the group.
[0134]
The term “N-protecting group” or “nitrogen protecting group” as used herein refers to a group that protects an amino group during a synthetic process from undesired reactions. N-protecting groups include amides such as those containing a carbamate, heteroaryl group, N-alkyl derivatives, aminoacetal derivatives, N-benzyl derivatives, imine derivatives, enamine derivatives and N-heteroatom derivatives. Preferred N-protecting groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, phenylsulfonyl, benzyl, triphenylmethyl (trityl), t-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz). Commonly used N-protecting groups are described in T.W. H. Greene && P. G. FIG. M. Wuts, Predictive Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). The contents of which are incorporated herein by reference.
[0135]
"-NR₈R₉"Here means two radicals R₈And R₉Is linked to the parent molecular moiety through a nitrogen atom. R₈And R₉Is independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl or formyl. -NR₈R₉Representative examples include, but are not limited to, amino, methylamino, acetylamino and acetylmethylamino.
[0136]
"(NR₈R₉) Alkyl), as used herein, refers to -NR₈R₉A group is attached to a parent molecular moiety through an alkyl group as defined herein. (NR₈R₉Representative examples of) alkyl include, but are not limited to, aminomethyl, (methylamino) methyl, 2- (acetylamino) ethyl and 2- (acetylmethylamino) ethyl.
[0137]
The term “oxo” refers herein to the ＝ O moiety.
[0138]
The term "oxy" refers herein to the moiety -O-.
[0139]
The term "sulfinyl" refers herein to the group -S (O)-.
[0140]
The term "sulfo" is used herein for -SO₃H group.
[0141]
The term "sulfonate" is used herein as -S (O)₂OR₉₆A group of the formula:₉₆Refers to alkyl, aryl, arylalkyl as defined herein].
[0142]
The term "sulfonyl" is used herein for -SO₂-Refers to a group;
[0143]
The term "tautomer" is used herein to mean the transfer of a proton from one atom of a molecule to another atom of the same molecule, where two or more structurally distinct compounds are in equilibrium with each other. Points to something.
[0144]
The term "thio" herein refers to the -S- moiety.
[0145]
Preferred compounds of Formula I include, but are not limited to:
[0146]
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2,6-dimethyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3,4-dichlorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-nitrophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3,4-dibromophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3,4-difluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (2,4,5-trifluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(+) 3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(-) 3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl- (3-methylbutanoyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl- (3-methylbutanoyl) -4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridine-5 (1H) -on;
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one ;
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one ;
(+) 4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridine- 5-one;
(-) 4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridine- 5-one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one;
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridine-5- on;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridine-5 (1H) -thione;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5-[(2-oxobutyl) sulfanyl] -1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5- (methylsulfanyl) -1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5-methoxy-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-6- (cyanomethyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6- (cyanomethyl) -3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6-dihydro [1,6] naphthyridine-5 (1H)- on
And their pharmacologically acceptable salts, esters, amides and prodrugs.
[0147]
Abbreviation
The abbreviations used in the description of the following schemes and examples are as follows. AcOH is acetic acid, BF₃OEt₂Is boron trifluoride-diethyl ether complex, Boc is tert-butoxycarbonyl, (Boc)₂O is di-t-butyl dicarboxylate, Bn is benzyl, Bu is butyl, n-BuLi is n-butyllithium, DMAP is 4-dimethylaminopyridine, DMF is N, N-dimethylformamide, DMSO is dimethylsulfoxide, Et Is ethyl, EtOAc is ethyl acetate, EtOH is ethanol, LAH is lithium aluminum hydride, LDA is lithium diisopropylamide, Me is methyl, MeCN is acetonitrile, MeOH is methanol, NBS is N-bromosuccinimide, and PPTS is p-toluene sulfone. Pyridinium acid, pyr is pyridine, rt is room temperature or room temperature, TFA is trifluoroacetic acid, THF is tetrahydrofuran, and p-TsOH is paratoluenesulfonic acid monohydrate.
[0148]
Preparation of the compounds of the invention
The compounds and methods of the present invention are clearly understood by reference to the following synthetic schemes and methods, which illustrate the means by which the compounds of the present invention can be prepared. Will be.
[0149]
The compounds of the present invention can be made by various synthetic routes. Representative methods are shown in Schemes 1-24.
[0150]
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[0151]
General formula (6) [wherein, R₅And R₆Is as defined in formula I], wherein the 2,4-pyrrolidinedione can be prepared as shown in Scheme 1 or (Lowe & & Yeng, J. Chem. Soc., Perkin ' Trans. (I) (1973) 2907 ２９2910). Ethyl [(tert-butoxycarbonyl) amino] acetate can be treated with sodium hydride and an alkylating agent such as iodomethane, allyl bromide, propargyl bromide or bromoacetonitrile to give esters of general formula (1). Further, the ester of the general formula (1) may be obtained as a commercial product such as ethyl [(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] acetate. The ester of general formula (1) is treated with lithium diisopropylamide and an alkylating agent such as iodomethane, allyl bromide, propargyl bromide or bromoacetonitrile in a solvent such as THF at -78 ° C to 0 ° C. The mono- or di-substituted ester of (2) can be obtained. A chiral mono-substituted ester of the general formula (2)₅And R₆Is hydrogen.] Is commercially available, such as (L) or (D) α-amino acids (alanine, valine, leucine and isoleucine). Alternatively, chiral α-amino acids may be prepared as described in (Myers et al., JACS (1997) 119, 656-673). TFA / CH obtained by dissolving a mono- or di-substituted ester of the general formula (2) in 1,4-dioxane₂Cl₂Deprotection with (1: 1) or 4N HCl yields the amine of general formula (3). Treatment of the amine of general formula (3) with ethyl 3-chloro-3oxopropionate gives the diester of general formula (4). When the diester of the general formula (4) is refluxed with sodium methoxide in benzene, a lactam of the general formula (5) is obtained. When the lactam of the general formula (5) is heated and refluxed in an acetonitrile aqueous solution, 2,4-pyrrolidinedione of the general formula (6) is obtained.
[0152]
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[0153]
General formula (11) [wherein, R₁, R₄, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I]. The pyrrolo [3,4-b] pyridinones can be prepared as shown in Scheme 2. By treating the 2,4 pyrrolidinedione of the general formula (6) obtained in Scheme 1 with an aldehyde of the general formula (8) and an enamine of the general formula (9) at 80 ° C. in a solvent such as ethanol, Hydroxy-pyrrolo [3,4-b] pyridinone of formula (10) can be obtained. By treating hydroxy-pyrrolo [3,4-b] pyridinone of general formula (10) with an acid and methanol, pyrrolo [3,4-b] pyridinone of general formula (11) can be obtained.
[0154]
Alternatively, 2,4-pyrrolidinedione of the general formula (6) is treated with a catalytic amount of an acid in an alcohol such as ethanol and heated to obtain a vinyl ether, which is then treated with ammonia to obtain a general formula (12) ) May be obtained. A pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11) is obtained by treating an enaminone of the general formula (12) with an aldehyde of the general formula (8) and a ketone of the general formula (13) at 80 ° C. in ethanol. be able to.
[0155]
Alternatively, the 2,4-pyrrolidinedione of general formula (6) is treated with a catalytic amount of piperidine, pyrrolidine or morpholine, a catalytic amount of an acid (eg acetic acid) and 4 ° molecular sieve in toluene under heating, An α, β-unsaturated dione of the general formula (14) can also be obtained. The α, β-unsaturated dione of the general formula (14) can be treated with the enamine of the general formula (9) to obtain the pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11). When hemianamir is isolated, to obtain the pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11), at room temperature or at an elevated temperature, in the presence or absence of an acid (eg, hydrochloric acid or paratoluenesulfonic acid). May need to provide additional steps.
[0156]
A pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11)₄Is treated with a nitrogen protecting group reagent (eg, di-tert-butyl dicarboxylate) and DAMP in 1,4-dioxane to give a pyrrolo [3,4-b] pyridinone of general formula (15). Can be. The pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (15) is treated with sodium hydride and an alkylating agent such as iodomethane, allyl bromide, propargyl bromide or bromoacetonitrile to give TFA / 1,4-dioxane. CH₂Cl₂Deprotection using (1: 1) or 4N HCl, pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11) wherein R₄Is hydrogen].
[0157]
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[0158]
Fluoro [3,4-b] pyridinone of the general formula (22)₁, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] can be prepared as shown in Scheme 3. 3-ethoxy-3-oxopropanoic acid is converted to isopropylmagnesium chloride and an acid chloride of the general formula (18) [wherein R₆Is hydrogen) to obtain a β-ketoester of the general formula (19). The β-ketoester of the general formula (19) is treated with an aqueous solution of acetonitrile in an acid as described in (Pollet & Gelin, Tetrahedron (1997) 34, 1453-1455). You can get Zeon. The dione of the general formula (20) is treated as shown in Scheme 2 to give a flow of [3,4-b] pyridinone of the general formula (22) wherein R₆Is hydrogen]. Alternatively, the β-ketoester of the general formula (19) is treated with an aqueous acid solution in a solvent such as benzyl alcohol, and then treated with ammonia / methanol to obtain the enaminone of the general formula (21). The enaminone of the general formula (21) is treated according to the description in Scheme 2 to give a flow [3,4-b] pyridinone of the general formula (22) wherein R₆Is hydrogen].
[0159]
A dione of the general formula (20):₅And R₆Is independently selected from alkenyl, alkoxy, alkyl, alkynyl, cyanoalkyl, haloalkyl or halogen] (Gelin & Pollet, Bull. Soc. Chimique, (1975) Nos. 1-2, 307-308). Can be produced. Next, the di-substituted dione of the general formula (20) is treated as shown in Scheme 3 to give a flow of [3,4-b] pyridinone of the general formula (22)₅And R₆Is independently selected from alkenyl, alkoxy, alkyl, alkynyl, cyanoalkyl, haloalkyl or halogen.
[0160]
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[0161]
Fluoro [3,4-b] pyridinone of the general formula (22)₁₀Is aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, hydroxyalkyl and (NR₈R₉) Selected from alkyl;₁, R₅, R₆, R₈, R₉And R₁₁Is as defined in Formula I]. Scheme 4 describes an alternative method of making An enaminone of the general formula (24) [where R is a lower alkyl such as methyl or ethyl] is treated with an α, β-unsaturated carbonyl of the general formula (25) in ethanol at 80 ° C. to obtain a compound of the general formula (26) )) Can be obtained. By treating the dihydropyridine of the general formula (26) with a brominating agent such as pyridinium tribromide in pyridine / chloroform or with NBS dissolved in a solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol or chloroform), the general formula (27) )) Bromoalkyldihydropyridine can be obtained. An acetyloxydihydropyridine of the general formula (28) can be obtained by treating a bromoalkyldihydropyridine of the general formula (27) with sodium acetate in methanol. By treating acetyloxydihydropyridine of the general formula (28) with potassium carbonate in methanol at room temperature, furo [3,4-b] pyridinone of the general formula (22) can be obtained. Alternatively, by heating the bromomethyldihydropyridine of the general formula (27) as it is (neat) to 120 to 180 ° C., the furo [3,4-b] pyridinone of the general formula (22) can be obtained.
[0162]
A pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11)₁, R₄, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] can be prepared as shown in Scheme 4. By treating the bromoalkyldihydropyridine of the general formula (27) with the primary amine of the general formula (29) in an alcohol solvent, a pyrrolo [3,4-b] pyridinone of the general formula (11) can be obtained. .
[0163]
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[0164]
A tetrahydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (35)₁, R₄, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] can be prepared as shown in Scheme 5. The amino ester of the general formula (31) can be obtained by treating the α, β-unsaturated ester of the general formula (30) with the primary amine of the general formula (29). The amide of the general formula (32) can be obtained by treating the amino ester of the general formula (31) with ethyl 3-chloro-3-oxopropionate and triethylamine in methylene chloride (0 ° C. to room temperature). By subjecting the amide of the general formula (32) to reflux treatment with sodium methoxide in benzene, a lactam of the general formula (33) can be obtained. The lactam of the general formula (33) can be refluxed with an aqueous acetonitrile solution to obtain the dione of the general formula (34). The dione of the general formula (34) can be obtained from (Micovic et al., J. Chem. Soc., Perkin @ Trans). (I) (1996) pp. 2041-2050). The dione of the general formula (34) is treated with an aldehyde of the general formula (8) and an enamine of the general formula (9) in ethanol at 80 ° C. to obtain tetrahydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (35). be able to.
[0165]
Alternatively, the dione of general formula (34) is treated with an aldehyde of general formula (8), piperidine, pyrrolidine or morpholine as a catalyst, a catalytic amount of an acid (eg acetic acid) and 4 ° molecular sieves in toluene under heating. The α, β-unsaturated compound of the general formula (36) can be obtained by treating with an enamine of the general formula (9). The α, β-unsaturated compound of the general formula (36) can be treated with enamine of the general formula (9) at 80 ° C. in ethanol to obtain tetrahydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (35).
[0166]
Alternatively, the dione of the general formula (34) may be treated with ammonia in methanol and heated to obtain an enaminone of the general formula (37). The dione of general formula (34) can be treated sequentially with ethanol and acid and then with ammonia in methanol under heating to give the enaminones of general formula (37). By treating the enaminone of the general formula (37) with an α, β-unsaturated compound of the general formula (25) in ethanol at 80 ° C., tetrahydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (35) can be obtained. it can.
[0167]
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[0168]
Dihydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (36)₁, R₄, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] can be prepared as shown in Scheme 6. A tetrahydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (35)₄Is treated with N-bromosuccinimide in DMF at room temperature to give dihydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (36)₄Is hydrogen]. Dihydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (36)₄Is treated with a base such as potassium carbonate and a halide such as iodomethane, allyl bromide, propargyl bromide or bromoacetonitrile in DMF to obtain dihydro [1,6] naphthyridinone of general formula (36). be able to.
[0169]
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[0170]
Dihydro [1,6] naphthyridine of the general formulas (38), (40), (41) and (42) and dihydro [1,6] naphthyridinethione of the general formula (39) wherein R₁, R₄, R₅, R₆, R₈, R₉, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] can be prepared as shown in Scheme 7. Dihydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (36)₄Can be treated with phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide to obtain dihydro [1,6] naphthyridine of the general formula (38) wherein X is Cl or Br.
[0171]
The dihydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (39) is treated with phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent in pyridine to obtain dihydro [1,6] naphthyridinthione of the general formula (39). be able to. Dihydro [1,6] naphthyridinethione of the general formula (39)₄Is hydrogen) with a base such as sodium bicarbonate and an alkyl halide of the general formula RX wherein R is selected from alkenyl, alkyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl or cyanoalkyl, and X is preferably bromine or By treating with iodine, dihydro [1,6] naphthyridine of the general formula (40) can be obtained.
[0172]
Dihydro [1,6] naphthyridine of the general formula (40) wherein R is methyl can be treated with an amine and heated to obtain dihydro [1,6] naphthyridine of the general formula (41).
[0173]
In addition, dihydro [1,6] naphthyridinone of the general formula (36)₄Is hydrogen) in methylene chloride with oxonium tetrafluoroborate wherein R 'is selected from alkenyl, alkyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl and cyanoalkyl, or a compound of the general formula (36) A dihydro [1,6] naphthyridinone wherein R₄Is hydrogen in acetone, where R 'is selected from alkenyl, alkyl, alkynyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylalkyl and cyanoalkyl to give dihydro [1 , 6] naphthyridine can also be obtained. Other methods of O-alkylating lactams are described in Advances in Heterocyclic Chemistry, Gushkov and Granik, "The Chemistry of Lactim Ethers," Vol. 12 (1970), pp. 185-212. Incorporated by reference.
[0174]
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[0175]
A tetrahydropyrano [4,3-b] pyridinone of the general formula (49)₁, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] as shown in Scheme 8 or (d'Angelo, J. & @ Gomez-Padro, D., Tet. Letters, 32, # 26, (1991) 3063-3066. Page). An alkyne of general formula (45) can be obtained by treating an alcohol of general formula (44) with a mild acid such as 1-ethoxyethylene and pyridinium p-toluenesulfonate. The alkyne of general formula (45) can be treated with a strong base such as n-butyllithium and an acid chloride such as benzyl chloroformate to obtain an ester of general formula (46). The alcohol of the general formula (47) can be obtained by treating the ester of the general formula (46) with an acid in acetone. The alcohol of general formula (47) is treated with mercury (II) oxide, boron trifluoride-diethyl ether complex, and benzyl alcohol, then in isopropanol under a hydrogen atmosphere, such as palladium hydroxide on carbon, such as palladium hydroxide on carbon. The dione represented by the general formula (48) can be obtained by treating with a catalyst. By treating the dione of general formula (48) as shown in scheme 5, tetrahydropyrano [4,3-b] pyridinone of general formula (49) can be obtained.
[0176]
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[0177]
Dihydropyrano [4,3-b] pyridinone of the general formula (52)₁, R₅, R₆, R₁₀And R₁₁Is as defined in Formula I] can be prepared as shown in Scheme 9. The dimethyl of general formula (51) can be obtained by treating the trimethylsilyl vinyl ether of general formula (50) with malonyl dichloride in diethyl ether at 0 ° C. for 5 hours and then with water. The diones of the general formula (51) are described in (Effenberger et al., Chem. Ber. (1986) 119, pp. 3394-3404 and Effenberger et al., Chem. Ber. (1985) 118, pp. 741-752). It can also be manufactured in this way. The dione of general formula (51) can be treated as shown in scheme 5 to give dihydropyrano [4,3-b] pyridinone of general formula (52).
[0178]
The preparation of aldehydes used to synthesize many of the preferred compounds of the present invention is described in the following literature: Pearson, Org. Synth. Coll. 5 (1973) 117; Nwakwwa, Tetrahedron @ Lett. (1982) 23, 3131; Badder, J. et al. Indian @ Chem. Soc. (1976) 53, 1053; Khanna, J. et al. Med. Chem. (1997) 40, 1634; Rinkes, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1945) 64, 205; van der Lee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1926) 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882) 15, 167; Hodgson, J. et al. Chem. Soc. (1927) 2425; Clark, J.M. Fluorine @ Chem. (1990) 50, 411; Hodgson, J. et al. Chem. Soc. (1929) 1635; Duff, J. et al. Chem. Soc. (1951) 1512; Crawford, J.M. Chem. Soc. (1956) 2155; Tanouchi, J. et al. Med. Chem. (1981) 24, 1149; Bergmann, J. Mol. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 5641; Others: Eistert, Chem. Ber. (1964) 97, 1470; Sekikawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1956) 32,551. All of which are incorporated herein by reference.
[0179]
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[0180]
A para-disubstituted aldehyde of the general formula (61)₂₀Is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₂Is selected from nitro, halo, alkylcarbonyl] can be prepared as shown in Scheme 10. A para-substituted aldehyde of the general formula (60) or a corresponding acetal-protected aldehyde of the general formula (62) wherein R is selected from alkyl or bonded to an oxygen atom to form a 5- or 6-membered ring therewith , Preferably 1,3-dioxolane] under the conditions of the electrophilic aromatic substitution reaction to obtain an aldehyde of the general formula (61) or a protected aldehyde of the general formula (63). Preferred protecting groups for compounds of general formulas (62) and (63) include dimethyl or diethyl acetal or 1,3-dioxolan. These protecting groups are first introduced and finally removed using methods well known to those skilled in the art of organic chemistry to give aldehydes of general formula (61).
[0181]
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[0182]
An aldehyde of the general formula (67) wherein R₂₀Is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₂Is selected from nitro, halo, alkylcarbonyl] can be prepared as shown in Scheme 11. The meta-substituted phenol of general formula (65) is converted to the para-substituted salicylaldehyde (66) by reacting with a base such as sodium hydroxide and a reagent such as trichloromethane or tribromomethane (Reimer-Tiemann). Reaction). Another reaction condition is to react with magnesium methoxide and paraformaldehyde, which is described in (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin @ Trans. 1 (1994) 1823). By placing the aldehyde (66) under the conditions of the electrophilic aromatic substitution reaction, a meta- or para-disubstituted salicylaldehyde of the general formula (67) can be obtained.
[0183]
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[0184]
As shown in Scheme 12, a meta-, para-disubstituted salicylaldehyde of the general formula (67) [wherein R₂₀Is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₂Is selected from nitro, halo, alkylcarbonyl]. The meta-, para-disubstituted phenol of general formula (68) is reacted with a base such as sodium hydroxide and a reagent such as trichloromethane or tribromomethane (known as the Reimer-Tiemann reaction). (67) The disubstituted salicylaldehyde can be obtained. Another reaction condition is to react with magnesium methoxide and paraformaldehyde, which is described in (Aldred, J. Chem. Soc. Perkin @ Trans. 1 (1994) 1823).
[0185]
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[0186]
As shown in Scheme 13, benzaldehyde of the general formula (61) [wherein R_{2 2}Is alkyl, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, nitro, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₀Is selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylcarbonyl, and formyl]. Protected benzaldehydes of the general formula (69) wherein R is selected from alkyl or is bonded to an oxygen atom to form a 5- or 6-membered ring with 1,3-dioxolane being preferred. Is converted to a 3,4-disubstituted benzaldehyde of general formula (63) via the conversion of bromide to an intermediate which is a lithio or magnesio derivative, followed by aldehyde, dialkyl disulfide, Weinreb amide, Treatment with a suitable electrophile such as dimethylformamide, alkyl halide or other electrophile, and deprotection of the acetal can give the benzaldehyde of the general formula (61).
[0187]
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[0188]
As shown in Scheme 14, benzaldehyde of the general formula (61) [wherein R₂₀Is alkyl, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₂Is selected from alkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylcarbonyl, arylcarbonyl and formyl]. Protected benzaldehyde of the general formula (71) wherein R is selected from alkyl or is bonded to an oxygen atom to form a 5- or 6-membered ring, preferably 1,3-dioxolane. Is treated as shown in Scheme 13 to give a benzaldehyde of the general formula (61).
[0189]
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[0190]
A benzaldehyde of the general formula (73)₂₀Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₃Is selected from hydrogen, alkyl, arylalkyl and haloalkyl; preferred haloalkyl groups are selected from difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and bromodifluoromethyl.] Can be prepared as shown in Scheme 15. 3-Hydroxybenzaldehyde of the general formula (72) is reacted with benzyl bromide, iodomethane, 2-iodo-1,1,1-trifluoroethane in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide. Treatment with a suitable alkylating agent such as chlorodifluoromethane or dibromodifluoromethane can provide the benzaldehyde of general formula (73). A useful method for synthesizing 3-hydroxybenzaldehyde of the general formula (72) is also described in the following literature. J. Chem. Soc. (1923) 2820; Med @ Chem. (1986) 29, 1982; Monatsh. Chem. (1963) 94, 1262; Justust Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; Chem. Soc. Perkin @ Trans. 1 (1990) 315; Tetraheron @ Lett. (1990) 5495; Chem. Soc. Perkin @ Trans. 1 (1981) 2677.
[0191]
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[0192]
A benzaldehyde of the general formula (75)₂₂Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, -NR_AR_BAnd -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₃Is selected from hydrogen, alkyl, arylalkyl and haloalkyl; preferred haloalkyl groups are selected from difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and bromodifluoromethyl] can be prepared as shown in Scheme 16. 4-Hydroxybenzaldehyde of the general formula (74) is converted to benzyl bromide, iodomethane, 2-iodo-1,1,1-trifluoro in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide. Treatment with a suitable alkylating agent such as ethane, chlorodifluoromethane or dibromodifluoromethane can provide the benzaldehyde of general formula (75). A useful method for synthesizing 4-hydroxybenzaldehyde of the general formula (74) is also described in the following literature. Angeal, J .; Chem. Soc. (1950) 2141; Ginsburg, J .; Am. Chem. Soc. (1951) 73, 702; Claisen, Justus {Liebigs} Ann. Chem. (1913) 401, 107; Nagao, Tetrahedron @ Lett. (1980) 21, 4931; Ferguson, J. et al. Am. Chem. Soc. (1950) 72, 4324; Barnes, J. et al. Chem. Soc. (1950) 2824; Villagomez-Ibarra, Tetrahedron (1995) 51, 9285; Komiyama, J. et al. Am. Chem. Soc. (1983) 105, 2018; DE $ 87255; Hodgson, J. et al. Chem. Soc. (1929) 469; Hodgson, J. et al. Chem. Soc. (1929) 1641. All of which are incorporated herein by reference.
[0193]
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[0194]
As shown in Scheme 17, benzaldehyde of the general formula (61) [wherein R₂₀Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl].], And another method for introducing a substituent at the 3-position may be used. This method, also known as the Sandmeyer reaction, involves converting 3-aminobenzaldehyde of the general formula (76) into a diazonium salt intermediate using sodium nitrite. By treating the diazonium salt with a bromine or iodine source, a bromide or iodide can be obtained. The Sandmeyer reaction and the conditions for effecting this conversion are well known to those skilled in the art of organic chemistry. R introduced in this way₂₂Types of substituents include cyano, hydroxy or halo. In order to carry out this conversion smoothly, it is advantageous in some cases to carry out the Sandmeyer reaction on the protected aldehyde. The obtained bromide or iodide is treated with an unsaturated halide, boronic acid or a tin reagent in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) to give a compound of the general formula (61) Benzaldehyde can be obtained. Alternatively, a benzaldehyde of the general formula (61) is obtained by treating a diazonium salt directly with an unsaturated halide, boronic acid or a tin reagent in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). You can also.
[0195]
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[0196]
As shown in Scheme 18, benzaldehyde of the general formula (61) [wherein R₂₂Is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl]], and another method for introducing a substituent at the 4-position may be used. This method, also known as the Sandmeyer reaction, converts 4-aminobenzaldehyde of general formula (77) to a diazonium salt intermediate using sodium nitrite and describes this diazonium salt in Scheme 17. Process in the same way as R introduced in this way₂₀Types of substituents include cyano, hydroxy or halo. The Sandmeyer reaction and the conditions for effecting this conversion are well known to those skilled in the art of organic chemistry. In order to carry out this conversion smoothly, it is advantageous to carry out a Sandmeyer reaction on the optionally protected aldehyde.
[0197]
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[0198]
As shown in Scheme 19, 4-bromo-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde or 4-chloro-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde can be produced. Commercially available 4-bromo-2- (trifluoromethoxy) aniline can be converted to its corresponding N-protecting group by using a suitable N-protecting group (eg, acetyl or tert-butoxycarbonyl) well known to those skilled in organic chemistry. The amino group moiety can be protected. The bromine is then converted to a lithio or magnesio derivative and reacted directly with dimethylformamide to give a 4- (trifluoromethoxy) benzaldehyde derivative in which the 4-position amino group is protected. After removal of the N-protecting group, the amine is converted to bromide or chloride by the Sandmeyer reaction of Scheme 18 to give 4-bromo-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde or 4-chloro-3- (tri Fluoromethoxy) benzaldehyde can be obtained.
[0199]
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[0200]
As shown in Scheme 20, 4-trifluoromethylbenzaldehyde of general formula (79) can be prepared wherein Z is selected from cyano, nitro, and halo. 4-trifluoromethylbenzoic acid is first nitrated using suitable conditions well known in the literature, such as adding sulfuric acid to nitric acid, and the carboxylic acid moiety is reduced with borane to give 3-nitro-4 -Trifluoromethylbenzyl alcohol can be obtained. From this benzyl alcohol, 3-nitro-4-trifluoromethylbenzaldehyde can be obtained by oxidation using a typical reagent such as manganese dioxide. Nitrobenzyl alcohol may be converted to aniline by any of the various conditions available for conversion. A preferred method is hydrogenation using a palladium catalyst. Aniline can be converted to a halo or cyano substituent by the Sandmeyer reaction of Scheme 17. Benzaldehyde of the general formula (79) can be obtained by oxidizing benzyl alcohol of the general formula (78) with conditions well known to those skilled in the art, for example, with manganese dioxide or under Swern conditions.
[0201]
To obtain the compounds of the present invention, R₁When the substitution is performed, it is preferable to convert the aromatic ring-substituted product after incorporating the aldehyde into the core structure of the present invention. In this manner, the compound of the present invention can be further converted to another compound of the present invention. Such conversion reactions include Stille, Suzuki and Heck coupling reactions. This is all well known to those skilled in the field of organic chemistry. The following are representative examples of the conversion of a compound of the present invention into another compound of the present invention by such a reaction.
[0202]
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[0203]
A dihydropyridine of the general formula (82)₂, R₃, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I and R₂₀Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₁Is selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy;₂₂Is selected from alkyl, vinyl and cyano] can be prepared as shown in Scheme 21. Compounds of general formula (81) wherein Z is selected from bromine, iodine and triflate are protected by a tert-butoxycarbonyl (Boc) group using standard methods. By treating an aromatic bromide, iodide or triflate with a suitable reagent (tin, boronic acid or unsaturated halide) in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium catalyst, the cup is obtained. By performing a ring reaction, a dihydropyridine of the general formula (82) can be obtained. This conversion condition can also be applied when removing the Boc protecting group.
[0204]
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[0205]
Dihydropyridine of the general formula (84) [wherein R₂, R₃, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I and R₂₂Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₁Is selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy;₂₀Is selected from alkyl, vinyl, aryl and cyano] can be prepared as shown in Scheme 22. The dihydropyridine of general formula (83) wherein Z is selected from bromine, iodine and triflate is protected with a tert-butoxycarbonyl (Boc) group using standard methods. By treating an aromatic bromide, iodide or triflate with a suitable reagent (tin, boronic acid or unsaturated halide) in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium catalyst, the cup is obtained. By performing a ring reaction, a dihydropyridine of the general formula (84) can be obtained. This conversion condition can also be applied when removing the Boc protecting group.
[0206]
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[0207]
Dihydropyridine of the general formula (87) [wherein R₂, R₃, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I and R₂₀Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₁Is selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy] can be prepared as shown in Scheme 23. The dihydropyridine of general formula (81) wherein Z is selected from bromine, iodine and triflate is protected with a tert-butoxycarbonyl (Boc) group using standard methods. A coupling reaction is performed by treating an aromatic bromide, iodide or triflate by heating with a suitable tin halide reagent in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium catalyst to carry out a coupling reaction, 87) dihydropyridine can be obtained. This conversion condition can also be applied when removing the Boc protecting group. Types of meta substituents that can be introduced in this way include trihalopropenyl, and more specifically, trifluoropropenyl.
[0208]
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[0209]
A dihydropyridine of the general formula (88)₂, R₃, R₁₀And R₁₁Is as defined in formula I and R₂₀Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, cyano, haloalkyl, chlorine, fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio and -C (O) NR_AR_B[Wherein, R_AAnd R_BIs independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, arylalkyl and formyl];₂₁Is selected from hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy] can be prepared as shown in Scheme 24. The dihydropyridine of general formula (83) wherein Z is selected from bromine, iodine and triflate is protected with a tert-butoxycarbonyl (Boc) group using standard methods. A coupling reaction is performed by treating an aromatic bromide, iodide or triflate by heating with a suitable tin halide reagent in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a palladium catalyst to carry out a coupling reaction, 88) dihydropyridine can be obtained. This conversion condition can also be applied when removing the Boc protecting group. Types of para substituents that can be introduced in this way include trihalopropenyl, and more specifically, trifluoropropenyl.
[0210]
The compounds and methods of the present invention will be more clearly understood by reference to the following examples. However, these are for illustrative purposes only and do not limit the scope of the present invention. Further, all references cited herein are incorporated by reference.
[0211]
Example 1
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Example 1A
Ethyl 3-oxo-3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl) amino] propanoate
Β-alanine ethyl ester hydrochloride (1.54 g, 10.0 mmol) dissolved in dichloromethane (10 mL) was treated with triethylamine (1.54 mL, 11.0 mmol). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the mixture was further treated with triethylamine (1.54 mL, 11.0 mmol) and ethylmalonyl chloride (1.41 mL, 11.0 mmol) dropwise at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C. and 1 hour at ambient temperature, the mixture was treated with 15% aqueous potassium carbonate (10 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed with a 10% aqueous hydrochloric acid solution (10 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, hexane: ethyl acetate, 3: 1 to 1: 4) to give the title compound as a colorless liquid (2.05 g, 89% yield).
[0212]
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[0213]
Example 1B
Methyl 2,4-dioxo-3-piperidinecarboxylate
Methanol (8.0 mL) was treated with sodium spheres (0.204 g, 8.87 mmol). After stirring at ambient temperature for 10 minutes, the product of Example 1A (2.05 g, 8.87 mmol) dissolved in dry benzene (50 mL) was added via cannula and the reaction mixture was refluxed for 5 hours. After cooling to ambient temperature, water was added, the layers were separated and the organic layer was extracted with water (twice). The combined aqueous layers were acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted several times with dichloromethane methanol (5: 1). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (1.21 g, 80% yield).
MS (CI +) m / z 172 (M + H)⁺.
[0214]
Example 1C
2,4-piperidinedione
The product of Example 1B (1.21 g, 7.08 mmol) was dissolved in a large amount of acetonitrile (1% water). After refluxing for 2 hours, the solution was concentrated to give the title compound as a yellow solid (quantitative yield).
[0215]
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[0216]
Example 1D
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 1C (0.520 g, 4.60 mmol) dissolved in ethyl alcohol (25 mL), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.934 g, 4.60 mmol) and 3-aminocrotononitrile (0. .378 g, 4.60 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 12 hours. After cooling at ambient temperature, the reaction mixture was filtered to give the title compound as a white solid (0.654g). The filtrate was concentrated and flash chromatographed (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methyl alcohol, 21: 3: 1 to 21: 0: 4) to give an additional amount of the title compound (0.365 g, overall yield 61). %).
[0217]
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[0218]
Example 2
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The racemic product of Example 1D was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / min). The title compound was obtained as the less polar isomer.
[0219]
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[0220]
Example 3
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The racemic product of Example 1D was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / min). The title compound was obtained as the more polar isomer.
[0221]
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[0222]
Example 4
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 1D (0.200 g, 0.55 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (6 mL) was treated with N-bromosuccinimide (1.0 eq, 98 mg) and treated at ambient temperature with Stirred for hours. The mixture was concentrated and the residue was subjected to flash chromatography (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methyl alcohol, 21: 3: 1 to 21: 3: 3) to give the title compound as a pale yellow solid (0.136 g) , Yield 68%).
[0223]
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[0224]
Example 5
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The racemic product of Example 4 was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / min). The title compound was obtained as the less polar isomer with a retention time of 16 minutes.
[0225]
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[0226]
Example 6
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The racemic product of Example 4 was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / min). The title compound was obtained as a highly polar isomer with a retention time of 30 minutes.
[0227]
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[0228]
Example 7
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2,6-dimethyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 4 (0.309 g, 0.858 mmol) dissolved in DMF (7 mL) was treated successively with potassium carbonate (2.0 eq, 0.153 g) and iodomethane (25 eq, 0.864 mL). . The heterogeneous reaction mixture was stirred at ambient temperature for 72 hours, concentrated and the residue was partitioned between water and dichloromethane. The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 30: 1 to 10: 1) to give the title compound as a white solid (0.055 g, 17% yield).
[0229]
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[0230]
Example 8
4- (3,4-dichlorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 3,4-dichlorobenzaldehyde as described in Example 1D gave the title compound.
[0231]
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[0232]
Example 9
4- (3-nitrophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 3-nitrobenzaldehyde as described in Example 1D provided the title compound.
[0233]
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[0234]
Example 10
4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 4-chloro-3-nitrobenzaldehyde as described in Example 1D provided the title compound.
[0235]
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[0236]
Example 11
4- (3,4-dibromophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 3,4-dibromobenzaldehyde as described in Example 1D gave the title compound.
[0237]
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[0238]
Example 12
4- (3,4-difluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 3,4-difluorobenzaldehyde as described in Example 1D gave the title compound.
[0239]
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[0240]
Example 13
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde as described in Example 1D provided the title compound.
[0241]
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[0242]
Example 14
4- (2,4,5-trifluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 2,4,5-trifluorobenzaldehyde as described in Example 1D provided the title compound.
[0243]
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[0244]
Example 15
4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde as described in Example 1D provided the title compound.
[0245]
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[0246]
Example 16
4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Treatment of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde as described in Example 1D provided the title compound.
[0247]
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[0248]
Example 17
3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 1C (0.610 g, 5.40 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.10 g, 5.40 mmol) and 2-amino-2-pentene- dissolved in ethyl alcohol (25 mL). The 4-one (0.535 g, 5.40 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and filtered to give the title compound as a white solid (2.05 g, 52% yield).
[0249]
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[0250]
Example 18
3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 17 (0.100 g, 0.26 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (2.6 mL) was treated with N-bromosuccinimide (1.0 eq, 47 mg) and treated at ambient temperature. For 3 hours. The mixture was concentrated and the residue flash chromatographed (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methyl alcohol, 21: 3: 1 to 21: 3: 3) to give the title compound as a pale yellow solid (0.050 g, yield). 50.5%).
[0251]
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[0252]
Example 19
3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The racemic product of Example 18 was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / min). The title compound was obtained as a less polar isomer with a retention time of 24 minutes.
[0253]
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[0254]
Example 20
3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Example 20A
2- (3-bromo-4-fluorobenzylidene) -1,3-diphenyl-1,3-propanedione
Dibenzoylmethane (0.224 g, 1.0 mmol) and 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.203 g, 1.0 mmol) dissolved in toluene were treated with catalytic amounts of piperidine (2 drops) and acetic acid (9 drops). Processed. After stirring at 85 ° C for 12 hours in the presence of 4 molecular sieves, the mixture was cooled to ambient temperature and then filtered through a short pad of silica gel (hexane: diethyl ether, 1: 1). The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexane: diethyl ether, 6: 1 to 4: 1) to give the title compound as a yellow foam (0.340 g, 83% yield).
[0255]
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[0256]
Example 20B
3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 20A (0.340 g, 0.831 mmol) and the product of Example 1C (0.094 g, 0.831 mmol) dissolved in ethyl alcohol with ammonium acetate (1.5 eq, 0.096 g). Treated, sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methyl alcohol, 8: 0.3 to 8: 0.5) to give the title compound (0.120 g, 29% yield).
[0257]
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[0258]
Example 21
3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 20B (0.083 g, 0.165 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide was treated with N-bromosuccinimide (1.0 eq, 29 mg) and stirred at ambient temperature for 3 hours did. After concentration, the residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methyl alcohol, 8: 0.5) to give the title compound as a yellow solid (0.054 g, 65% yield).
[0259]
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[0260]
Example 22
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-3- (3-methylbutanoyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
Example 22A
3- (3-bromo-4-fluorobenzylidene) -6-methyl-2,4-heptanedione
6-Methyl-2,4-heptanedione (0.285 g, 2.0 mmol) and 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.406 g, 2.0 mmol) dissolved in toluene (10 mL) were dissolved in a catalytic amount of piperidine ( (4 drops) and acetic acid (15 drops). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours in the presence of 4 ° molecular sieve. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was filtered through a short pad of silica gel (hexane: diethyl ether, 1: 2). The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexane: diethyl ether, 210: 35 to 210: 40) to give the title compound as a yellow oil (0.345 g, 53% yield).
[0261]
Example 22B
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-3- (3-methylbutanoyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 22A (0.345 g, 1.055 mmol) and the product of Example 1C (0.119 g, 1.055 mmol) dissolved in ethyl alcohol with ammonium acetate (1.5 eq, 0.122 g). Treated, sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: ethyl acetate: methyl alcohol, 5: 2: 0.5) to give the title compound (0.087 g, 20% yield).
[0262]
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[0263]
Example 23
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-3- (3-methylbutanoyl) -4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 22B (0.077 g, 0.183 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL) was treated with N-bromosuccinimide (1.0 eq, 32.5 mg) to give Stir at temperature for 3 hours. After concentration, the residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: ethyl acetate: methyl alcohol, 5: 2: 0.5) to give the title compound (0.040 g, yield 52%).
[0264]
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[0265]
Example 24
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridine-5 (1H) -ON
Example 24A
3- (3-bromo-4-fluorobenzylidene) -1,1,1-trifluoro-5,5-dimethyl-2,4-hexanedione
1,1,1-Trifluoro-5,5-dimethyl-2,4-hexanedione (1.59 g, 8.08 mmol) and 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.64 g, 8.4 g) dissolved in toluene. 08 mmol) was treated with catalytic amounts of piperidine and acetic acid. After stirring for 12 hours at 85 ° C. in the presence of 4 molecular sieves, the mixture was cooled to ambient temperature and then filtered through a short pad of silica gel (hexane: diethyl ether, 1: 1). The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica, hexane: diethyl ether, 9: 1) to give the title compound as a yellow foam (0.56 g, 18% yield).
[0266]
Example 24B
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridine-5 (1H) -ON
The product of Example 24A (0.561 g, 1.47 mmol) and the product of Example 1C (0.166 g, 1.47 mmol) dissolved in ethyl alcohol were treated with ammonium acetate (2.0 eq, 0.227 g). Treated, sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methyl alcohol, 8: 0.3 to 8: 0.5) to give hemiaminal (63 mg).
[0267]
The hemiaminal was suspended in toluene, treated with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and refluxed overnight. The mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: ethyl acetate: methanol, 150: 30: 10) to give the title compound as a white solid (10mg).
[0268]
Embedded image

[0269]
Example 25
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one
Example 25A
Ethyl 3-[(2-ethoxy-2-oxoethyl) amino] -3-oxopropanoate
Glycine ethyl ester hydrochloride (21.07 g, 0.151 mole) dissolved in dichloromethane (450 mL) was treated with triethylamine (23.14 mL, 0.166 mole). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the mixture was further treated with triethylamine (23.14 mL, 0.166 mole) and ethylmalonyl chloride (25.0 g, 0.166 mole) dropwise at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C. and 1 hour at ambient temperature, the mixture was treated with 15% aqueous potassium carbonate (450 mL) and the layers were separated. The organic layer was washed with a 10% aqueous hydrochloric acid solution (300 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue (31.74 g, 97% yield) was used in the following step without further purification.
[0270]
Embedded image

[0271]
Example 25B
Methyl 2,4-dioxo-3-pyrrolidinecarboxylate
Methanol (200 mL) was treated with sodium spheres (3.36 g, 0.146 mole). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the product of Example 25A (31.74 g, 0.146 mole) dissolved in dry benzene (900 mL) was added via cannula and the reaction mixture was refluxed for 6 hours. After cooling to ambient temperature, water was added, the layers were separated and the organic layer was extracted with water (twice). The combined aqueous layers were acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid to give the title compound as a brown solid (14.5 g, 63.3% yield).
[0272]
Embedded image

[0273]
Example 25C
2,4-pyrrolidinedione
The product of Example 25B (1.50 g, 9.55 mmol) was dissolved in a large amount of acetonitrile (1% water). After refluxing for 3 hours, the solution was concentrated to give the title compound as a yellow solid (0.94 g, quantitative yield).
[0274]
Embedded image

[0275]
Example 25D
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one
Example 25C product (0.568 g, 5.73 mmol), 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.101 g, 5.73 mmol) and 3-aminocroto dissolved in ethyl alcohol (25 mL) Nonitrile (0.470 g, 5.73 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 48 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated and the residue is purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 30: 1 to 8: 1) to give the corresponding hemiaminal a yellowish solid (0. 707 g, yield 35%).
[0276]
This hemiaminal (0.092 g, 0.259 mmol) was dissolved in methanol (2.5 mL) and treated with a hydrochloric acid solution (1.0 M, diethyl ether solution, 2.0 mL). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and then concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 10: 1) to give the title compound as a white solid (0.064 g, 74% yield).
[0277]
Embedded image

[0278]
Example 26
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one
Example 26A
4- (1-ethoxyethoxy) -1-butyne
3-butyn-1-ol (46.33 g, 0.661 mole) dissolved in methylene chloride (700 mL) was dissolved in ethyl vinyl ether (0.661 mole, 63.2 mL) and pyridinium p-toluenesulfonate (0.033, 8.36 g). (Note: the addition of pyridinium p-toluenesulfonate causes an exothermic reaction). After stirring for 2 hours, the reaction mixture was concentrated and filtered through a pad of silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 1) to give the title compound as a colorless liquid (80.29 g, 85.5% yield).
[0279]
Example 26B
Benzyl 5- (1-ethoxyethoxy) -2-pentate
The product of Example 26A (79.99 g, 0.563 mole) dissolved in tetrahydrofuran (1 L) was treated dropwise at −78 ° C. with n-butyllithium (2.5 M, hexane solution, 0.563 mole, 225 mL). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then benzyl chloroformate (0.563 mole, 80.4 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 C for 2 hours, warmed to ambient temperature and stirred overnight. After cooling with water, ethyl acetate was added and the layers were separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, hexane to hexane: ethyl acetate, 30: 1 to 4: 1) to give the title compound as a colorless oil (155.5 g, 78% yield).
[0280]
Example 26C
Benzyl 5-hydroxy-2-pentate
The product of Example 26B (122.1 g, 0.442 mole) dissolved in acetone (400 mL) was treated with aqueous hydrochloric acid (0.5 N, 200 mL) at ambient temperature. The reaction mixture was stirred for 6 hours, then diluted with water and ethyl acetate. The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a colorless oil (90.17 g, 100% yield).
[0281]
Embedded image

[0282]
Example 26D
4- (benzyloxy) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one
Heterogeneous formation of benzyl alcohol (2.65 mole, 274.4 mL), mercury (II) oxide (red) (13.26 mmol, 2.87 g) and boron trifluoride diethyl ether compound (0.133 mole, 16.3 mL) The mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours (finally homogeneous). This mixture was treated with the product of Example 26C (90.17 g, 0.442 mole) dissolved in benzyl alcohol (91.5 mL) at ambient temperature. After stirring at 70 ° C. for 4 hours, the mixture was cooled to ambient temperature and stirred overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, hexane to hexane: ethyl acetate, 30: 1 to 1: 2) to give the title compound as a white solid (49.6 g, 55% yield).
[0283]
Embedded image

[0284]
Example 26E
Dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dione
The product of Example 26D (9.17 g, 0.045 mole) in isopropanol (500 mL) was treated with palladium hydroxide (20% by weight palladium on carbon based on dry weight) (4 g) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure overnight, then filtered through a pad of silica gel (eluted with ethyl acetate). The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (4.28 g, 84%).
[0285]
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[0286]
Example 26F
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one
Example 26E product (0.171 g, 1.5 mmol), 4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.288 g, 1.5 mmol) and 3-aminocroto dissolved in ethyl alcohol (5 mL) Nonitrile (0.123 g, 1.5 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 48 hours. After cooling to ambient temperature, the precipitate (the desired racemic product) was collected by filtration (0.101 g). The filtrate was concentrated and flash chromatographed (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methanol, 7: 1: 0 to 7: 1: 0.1) to give an additional amount of the title compound (0.083 g, overall yield). 34.8%).
[0287]
The racemic product was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 10% to 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / min), The title compound was obtained as the less polar isomer with a retention time of 42 minutes.
[0288]
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[0289]
Example 27
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one
The racemic product of Example 26F was purified by chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 10% to 30% methanol: dichloromethane (2: 1) / hexane, flow rate 15 mL / Min) to give the title compound as a highly polar isomer with a retention time of 50 minutes.
[0290]
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[0291]
Example 28
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one
The product of Example 26E (0.171 g, 1.5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (0.305 g, 1.5 mmol) and 3-aminocrotononitrile (0 mL) dissolved in ethyl alcohol (5 mL) .123 g, 1.5 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 48 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methanol, 7: 1: 0 to 7: 1: 0.1) to give the title compound as a white solid (0.140 g, yield 25.7%).
[0292]
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[0293]
Example 29
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one
Example 26E product (0.171 g, 1.5 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzbenzaldehyde (0.305 g, 1.5 mmol) and methyl 3-aminocrotonate (5 mL) dissolved in ethyl alcohol (5 mL) (0.173 g, 1.5 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 48 hours. After cooling to ambient temperature, the precipitate (the desired product) was collected by filtration (0.120 g). The filtrate was concentrated and flash chromatographed (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methanol, 7: 1: 0 to 7: 1: 0.1) to give an additional amount of the title compound (0.182 g, overall yield). 51%).
[0294]
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[0295]
Example 30
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one
4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde was treated as described in Example 29 to give the title compound as a white solid (0.212 g, 36.7% yield).
[0296]
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[0297]
Example 31
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
Example 31A
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 1C (1.33 g, 11.8 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.39 g, 11.8 mmol) and methyl 3-aminocrotonate (1) dissolved in ethyl alcohol (30 mL). .36 g, 11.8 mmol) was sealed in a test tube and stirred at 75 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and filtered to give the title compound as a white solid (2.27g). The filtrate was concentrated and flash chromatographed (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methyl alcohol, 4: 1: 0 to 7: 0: 1) to give an additional amount of the title compound (0.54 g, overall yield 60). %).
[0298]
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[0299]
Example 31B
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 31A (2.26 g, 5.72 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (27 mL) was treated with N-bromosuccinimide (1.0 eq, 1.02 g) to give Stir at temperature for 3 hours. After concentration, the residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methyl alcohol, 30: 1 to 10: 1) to give the title compound (1.47 g, 65% yield).
[0300]
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[0301]
Example 31C
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The product of Example 31B (0.200 g, 0.509 mmol) was treated with a large excess of phosphorus oxychloride (4 mL) and stirred at 105 ° C. under a nitrogen atmosphere for 12 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was poured dropwise into ice-water, treated with potassium carbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate: dichloromethane: methanol, 5: 1: 0.2 to 5: 1: 0.5) to give the title compound as a yellow solid (0.041 g, 20% yield) As obtained.
[0302]
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[0303]
Example 32
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The product of Example 4 (0.500 g, 1.39 mmol) was treated with phosphorus oxychloride (19 mL). After refluxing overnight, the mixture was cooled to ambient temperature, poured dropwise into ice water, treated with potassium carbonate (until pH = 7-8) and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate: hexane, 4: 1) to give the title compound as an amorphous powder (0.351 g, 67% yield).
[0304]
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[0305]
Example 33
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The racemic product of Example 32 was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Whelk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 13% ethanol / hexane, flow rate 15 mL / min) to give the title compound with a retention time of 33. In less polar isomers.
[0306]
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[0307]
Example 34
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The racemic product of Example 32 was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 13% ethanol / hexane, flow rate 15 mL / min) to give the title compound with a retention time of 38. Min as the more polar isomer.
[0308]
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[0309]
Example 35
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridine-5 (1H) -thione
The product of Example 4 (1.17 g, 3.25 mmol) was suspended in pyridine (30 mL) and treated with phosphorus pentasulfide (1.0 eq, 1.44 g). After stirring at reflux for 36 hours, the mixture was cooled to ambient temperature, poured into ice-water and extracted with dichloromethane: methanol (5: 1). The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 20: 1) to give the title compound as a pale brown solid (0.132 g, 11% yield).
[0310]
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[0311]
Example 36
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5-[(2-oxobutyl) sulfanyl] -1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The product of Example 35 (0.050 g, 0.133 mmol) dissolved in ethanol (5 mL) was treated with sodium acetate (1.5 eq, 0.027 g) and 1-bromo-2-butanone (90%, 0.177 mmol). , 0.018 mL). After refluxing for 3 hours, the mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 40: 1 to 30: 1) to give the title compound as a yellow / brown crystalline solid (0.045 g, 76% yield).
[0312]
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[0313]
Example 37
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5- (methylsulfanyl) -1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The product of Example 35 (0.033 g, 0.088 mmol) dissolved in ethanol (3 mL) was treated successively with sodium acetate (1.5 eq, 0.018 g) and iodomethane (0.015 mmol, 0.007 mL) did. After stirring at reflux for 2 hours, the mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 40: 1) to give the title compound as a pale brown crystalline solid (0.025 g, 73.5% yield).
[0314]
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[0315]
Example 38
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5-methoxy-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The product of Example 4 (0.300 g, 0.833 mmol) suspended in dichloromethane (20 mL) was treated at 0 ° C. with sodium carbonate (20 eq, 1.77 g). After stirring for 10 minutes, the mixture was treated with trimethyloxonium tetrafluoroborate (5.0 eq, 0.616 g). After warming to ambient temperature and stirring for 12 hours, the mixture was poured into water. The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 40: 1 to 15: 1) to give the title compound as a yellow solid (0.074 g, 24% yield).
[0316]
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[0317]
Example 39
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
Example 39A
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 1C (10 mmol, 1.13 g), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (10 mmol, 2.03 g) and ethyl-3-aminocrotonate (10 mmol, 1.10 g) dissolved in ethanol (20 mL). 29 g) was sealed in a test tube and stirred at 80 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 30: 1 to 10: 1) to give the title compound as a yellow solid (2.56 g, 63% yield).
[0318]
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[0319]
Example 39B
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 39A (1.28 g, 3.13 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) was treated with N-bromosuccinimide (1.0 eq, 0.557 g). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours and concentrated. This residue was subjected to flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 16: 1) to give the title compound as a pale yellow solid (0.99 g, 78% yield).
[0320]
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[0321]
Example 39C
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The product of Example 39B (0.505 g, 1.24 mmol) was treated with phosphorus oxychloride (10 mL) and stirred at 115 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and poured into ice water. Solid potassium carbonate was added in small portions and then extracted with dichloromethane: methanol (10: 1). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 20: 1) to give the title compound as a brown solid (0.100 g, 19% yield).
[0322]
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[0323]
Example 40
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The racemic product of Example 39C was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 13% ethanol / hexane, flow rate 15 mL / min) to give the title compound with a retention time of 19 In less polar isomers.
[0324]
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[0325]
Example 41
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine
The racemic product of Example 39C was subjected to chiral HPLC chromatography ((R, R) -Welk-O @ 1 column (2.1 cm × 25 cm), 13% ethanol / hexane, flow rate 15 mL / min) to give the title compound with a retention time of 22 Min as the more polar isomer.
[0326]
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[0327]
Example 42
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-6-cyanomethyl-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 4 (0.302 g, 0.838 mmol) dissolved in DMF (12 mL) was treated successively with potassium carbonate (2.0 eq, 0.232 g) and bromoacetonitrile (20 eq, 1.17 mL) did. The heterogeneous reaction mixture was stirred at ambient temperature for 6 hours. After concentration, the residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 30: 1) to give the title compound as a gray solid (0.163 g, 48.7% yield).
[0328]
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[0329]
Example 43
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6- (cyanomethyl) -3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one
The product of Example 31B (0.103 g, 0.262 mmol) dissolved in DMF (2.6 mL) was successively added with potassium carbonate (2.0 eq, 0.072 g) and bromoacetonitrile (20 eq, 0.36 mL). And processed. After stirring at ambient temperature for 2 hours, the heterogeneous reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane: methanol, 30: 1) to give the title compound as a gray solid (0.086 g, yield 76.1%).
[0330]
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[0331]
Example 44
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6-dihydro [1,6] naphthyridine-5 (1H)- on
The product of Example 24B can be worked up as described in Example 4 to give the title compound.
[0332]
Measurement of potassium channel opening activity
Membrane hyperpolarization assay
Compounds were evaluated for potassium channel opening activity using guinea pig primary bladder culture (GPB) cells.
[0333]
To prepare bladder smooth muscle cells, the bladders of male guinea pigs (Hartley, Charles River, Wilmington, Mass.) Weighing 300-400 g were removed and ice-cooled Ca²⁺Krebs solution (composition, mM: KCl, 2.7; KH₂PO₄NaCl, 75; Na₂HPO₄, 9.6; Na₂HPO₄・ 7H₂O, 8; MgSO₄, 2; glucose, 5; HEPES, 10; pH 7.4). Klockner, U.S.A., incorporated herein by reference. & @ Isenberg, G.A. Pflugers @ Arch. Cells were isolated by enzymatic separation with minor modifications to those already described in 1985, 405, 329339. The bladder is cut into small sections and placed in 5 mL of Krebs solution containing 1 mg / mL collagenase (Sigma, St. Louis, MO) and 0.2 mg / mL pronase (Calbiochem, La Jolla, CA) and continuously stirred. While in a cell incubator for 30 minutes. The mixture was then centrifuged at 1300 xg for 5 minutes, and the pellet was resuspended in Dulbecco's PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) and centrifuged again to remove residual enzyme. Resuspend the cell pellet in 5 mL of growth medium (composition: supplemented with Dulbecco's modified Eagle's medium, 10% fetal calf serum, 100 units / mL penicillin, 100 units / mL streptomycin and 0.25 mg / mL amphotericin B) and add flame Was further separated by pipetting the suspension with a rounded Pasteur pipette and passing through a polypropylene mesh membrane (Spectrum, Houston, TX). The cell density was adjusted to 100,000 cells / mL by resuspension in growth medium. For membrane potential studies, cells were plated in clear, black bottom 96-well plates (Packard) at a density of 20,000 cells / well and 90% air: CO2 in a cell incubator until confluent.₂Maintained at 10%. Cytoskeleton staining using a mouse anti-human-α-smooth muscle actin monoclonal antibody (Biomeda, Foster @ City, Calif.) Confirmed that the cells were of the smooth muscle type.
[0334]
Functional activity in potassium channels was measured by a 96-well cell-based kinetic assay system, the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) (KS Schroeder et al., J. Biomed. Screen), incorporated herein by reference. 1, Vol. 75-81 (1996)), the bis-oxonol dye DiBAC (4).₃(Molecular Probes) to measure changes in membrane potential. DiBAC (4)₃Is an anionic potentiometric probe that fractionates between cells and extracellular solution in a manner dependent on membrane potential. As the membrane potential increases (eg, K⁺The probe further fractionates the cells (by depolarization). It is measured as an increase in fluorescence due to the interaction of the dye with intracellular lipids and proteins. Conversely, a decrease in membrane potential (eg, hyperpolarization by a potassium channel opener) results in a decrease in fluorescence.
[0335]
Confluent guinea pig bladder cells cultured in black clear bottom 96-well plates were DiBAC (4)₃Assay buffer containing 5 μM (composition, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl₂, 2; MgCl₂(1; glucose; 5; pH 7.4, 25 ° C.) were washed twice with 200 mL, and placed in 180 mL of buffer and incubated at 37 ° C. for 30 minutes in a cell incubator to assure the dye was distributed throughout the membrane. After recording baseline fluorescence for 5 minutes, a control or test compound, prepared at a 10-fold concentration in assay buffer, was added directly to the wells. The change in fluorescence was monitored for an additional 25 minutes. The background noise of the hyperpolarized response was corrected for the response observed with 10 μM of the control compound P1075, N ″ -cyano-N- (tert-pentyl) -N ′-(3-pyridinyl) guanidine, which was assigned 100%. P1075 is the smooth muscle K_ATPIt has the ability as a channel opener (Quast et al., Mol. Pharmacol., 43, 474-481 (1993)) and is incorporated herein by reference (Manley, J. Med. Chem. (1992) 35, 2327-2340).
[0336]
Typically, five concentrations (log or semi-log dilution) of P1075 or test compound were evaluated and the steady-state maximum hyperpolarization (expressed as% of P1075) was plotted as a function of concentration. EC₅₀Values (concentrations representing 50% of the maximum response of the test sample) were calculated by non-linear regression analysis using a four parameter sigmoid equation. The maximal response (expressed as% of P1075) for each compound is reported. Stock solutions of compounds were prepared in 100% DMSO, further diluted in assay buffer, and added to 96-well plates. Maximum steady state hyperpolarization (expressed as% of P1075) and EC for each compound of the invention₅₀The values are shown in Table 1.
[0337]
[Table 1]

[0338]
in @ vitro function model
Compounds were evaluated for functional potassium channel opening activity using tissue sections obtained from the bladders of Landrace pigs.
[0339]
Landrace pig bladders were obtained from 930 kg female Landrace pigs. Landrace was euthanized by intraperitoneal injection of a pentobarbituric solution, Somethal®, (JA Webster Inc., Sterling MA). The complete bladder is removed and immediately a Krebs Ringer bicarbonate solution (composition, mM: NaCl, 120; NaHCO₃Dextrose, 11; KCl, 4.7; CaCl₂, 2.5; MgSO₄, 1.5; KH₂PO₄, 1.2; K₂EDTA, 0.01, 5% CO₂/ 95% O₂(Equilibrated at 37 ° C., pH 7.4). Propanolol (0.004 mM) was included in all assays to block the β-adrenergic receptor. The triangle and the dome were discarded. Sections 3-5 millimeters (mm) wide and 20 mm long were prepared circularly from the remaining tissue sections. The mucosal layer was removed. One end was fixed to a fixed glass rod with a reference preload of 1.0 g, and the other was fixed to a Grass @ FT03 converter. Two parallel platinum electrodes were included in the fixed glass rod to provide a broad stimulus of 0.05 Hz, 0.5 ms at 20 volts. This low frequency stimulation resulted in a stable crimp response of 100-500 centigrams. The tissue was equilibrated for at least 60 minutes and filled with 80 mM KCl. Control concentration response curves (cumulative) using potassium channel opener P1075 as control agonist were generated. When P1075 is increased by 1/2 logarithm, 10^-9From M to 10^-5Stimulated twitches were completely suppressed in a dose-dependent manner in the concentration range of M. After a 60 minute wash, a concentration response curve (cumulative) was created for the test agonist in the same manner as used for the control agonist P1075. The maximum effect of each compound (expressed as% of P1075) is reported. The amount of drug required to elicit 50% of the drug maximal response (ED₅₀) Is calculated using “ALLFIT” (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)), and the ability as an agonist is expressed as p._D2(Negative logarithm). Agonist potency was also expressed as an index to P1075. This index is the ED of P1075 in a given tissue.₅₀The test agonist ED₅₀Calculated by dividing by. Each tissue was used only for one test agonist and the indices obtained from each tissue were averaged to give an average index of performance. These data are shown in Table 2.
[0340]
[Table 2]

[0341]
As shown by the data in Tables 1 and 2, the compounds of the present invention reduce stimulated bladder contraction by opening potassium channels, and are therefore used in the treatment of diseases prevented or ameliorated by potassium channel openers. It is possible.
[0342]
The compounds of the present invention may exist as stereoisomers where asymmetric or asymmetric centers exist. These stereoisomers are "R" or "S" depending on the configuration of the substituents around the asymmetric carbon atom. The terms "R" and "S" as used herein are defined in IUPAC {1974} Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. , 1976, 45: 13-30. In particular, R as shown in formulas IV₁Can be independently (R) or (S) unless otherwise specified. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and is expressly included in the scope of the present invention. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers, and mixtures of enantiomers or diastereomers. The individual stereoisomers of the compounds of the invention may be prepared synthetically from commercially available starting materials containing asymmetric or asymmetric centers, or by preparing racemic mixtures, which are then separated as is well known to those skilled in the art. It can be prepared. Examples of these separation methods include (1) attaching the enantiomeric mixture to a chiral auxiliary, separating the resulting diastereomeric mixture by recrystallization or chromatography, and freeing the optically pure product from the auxiliary. Or (2) directly separating the optical enantiomeric mixture by a chiral chromatography column
The compounds of the present invention can exist as tautomers. The present invention contemplates tautomers that result in two different compounds being in equilibrium with each other by proton transfer from one atom to another atom in the same molecule.
[0343]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" means a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or any type of formulation auxiliary. Examples of substances that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include lactose, sugars such as glucose and sucrose, starches such as corn starch and potato starch, cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate and derivatives thereof. Excipients such as tragacanth powder, malt, gelatin, talc, cocoa butter and suppository wax, oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil, glycols such as propylene glycol, olein Esters such as ethyl acrylate and ethyl laurate, agar, buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl acetate There are alcohol and phosphate buffers, and other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coatings, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and anti-oxidants. Oxidizing agents can also be present in the composition at the discretion of the pharmacist.
[0344]
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. Pharmaceutical compositions can be formulated for solid or liquid oral administration, parenteral injection or rectal administration.
[0345]
Additionally, the scope of the present invention includes pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of Formulas IV prepared and formulated in combination with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable compositions. . Pharmaceutical compositions can be formulated for solid or liquid oral administration, parenteral injection or rectal administration.
[0346]
The pharmaceutical compositions of the invention may be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (as powders, ointments or drops) to humans or other mammals, orally or orally or nasally. It can be administered by intra-injection. As used herein, the term "parenteral" refers to modes of administration, including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous, intraarticular injection and infusion.
[0347]
Pharmaceutical compositions of the invention for parenteral injection include pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols (such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and olein Injectable organic esters such as ethyl acid are included. Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersion, and by using a surfactant.
[0348]
These compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. Various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc., can reliably avoid the action of microorganisms. It may also be desirable to include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of injectable dosage forms can be brought about by the use of agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
[0349]
In some cases, in order to prolong the effect of the drug, it is often desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a lipid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. Second, the rate of drug absorption depends on the dissolution rate and may vary with crystal size and crystal shape. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
[0350]
Suspensions contain, in addition to the active compound, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth, and mixtures thereof. Can be included.
[0351]
If desired, the compounds of the present invention can be incorporated into sustained release or target delivery systems, such as polymer matrices, liposomes and microspheres, for more effective distribution. These can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating a bactericide in the form of a sterile solid composition, which can be mixed with sterile water or other sterile injectable solvent immediately before use. It is possible to dissolve.
[0352]
The active compounds can be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more excipients as noted above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. . In such solid dosage forms, the active compound can be mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may also comprise, as in normal operation, other substances other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. It is possible. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form can also contain buffering agents. These can optionally include opacifying agents and can be of a composition such that they release the active ingredient (s) only in certain parts of the intestinal tract or with selective delay. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0353]
Injectable forms are made by forming microencapsulated matrices of the drug in biodegradable polymers such as polyactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injection formulations are also prepared by incorporating the drug into liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
[0354]
Injectable preparations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, with sterile water or other sterile injectable solvent immediately before use. Can be dissolved.
[0355]
Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. It is possible. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, USP and isotonic sodium chloride solution. S. P. And isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
[0356]
Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound may comprise at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and / or a) starch, lactose, sucrose, Fillers or fillers such as glucose, mannitol and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose and gum arabic; c) water retention agents such as glycerol; d) agar, carbonic acid Disintegrating agents such as calcium, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; e) solution fluidity reducing agents such as paraffin; f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; g) cetyl Alcohol and Glycostearate Wetting agents such as a reel) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, and mixed with lubricants such as sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form can also contain buffering agents.
[0357]
Homogeneous solid compositions can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules, using pharmaceutical additives such as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
[0358]
Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical arts. They can optionally contain opacifying agents and can also be of such composition that they release the active ingredient (s) only in certain parts of the intestinal tract or with selective delay. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0359]
Compositions for colonic or intravaginal administration are compounds of the present invention and suitable non-inflammatory pharmaceutical excipients or solids at ambient temperature, but are liquid at body temperature and therefore melt in the colon and vaginal cavity and are active. Suppositories which can be prepared by mixing with a carrier which releases the ingredient, such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, are preferred.
[0360]
Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, liquid dosage forms include inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene Includes fatty acid esters of glycols and sorbitan, and mixtures thereof.
[0361]
In addition to inert diluents, oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavors.
[0362]
Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches. The active component is admixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as may be required. Ophthalmic formulations, ear drops, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.
[0363]
Ointments, pastes, creams and gels contain, in addition to the active compounds of the invention, animal fats and vegetable oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite, silicic acid, talc and zinc oxide. Or mixtures thereof.
[0364]
Powders and sprays can contain, in addition to the compounds of the present invention, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or a mixture of these substances. The propellant may further comprise a conventional propellant such as chlorofluorohydrocarbon.
[0365]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are generally obtained from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multi-lamellar hydrated lipid crystals dispersed in an aqueous solvent. It is possible to use non-toxic, physiologically acceptable, metabolizable lipids capable of forming liposomes. The compositions of the present invention in liposome form can contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives, pharmaceutical additives, and the like. Preferred lipids are natural or synthetic phospholipids and phosphatidylcholine (lecithin), used separately or together.
[0366]
Methods for forming liposomes are known in the art. For example, edited by Prescott, "Methods in Cell Biology, Volume XIV", Academic Press, New York, N.M. Y. , (1976), p. 33 et seq.
[0367]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts, esters and amides" refers to human and lower animals within the scope of medical safety judgments without causing undue toxicity, irritation, allergic response, etc. Carboxylates, amino acid addition salts, amphoteric salts of the compounds of the formulas I to V, which are suitable for use in contact with tissues, are commensurate with a reasonable profit / loss ratio and are effective for the intended use Ions, esters, and amides.
[0368]
The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids. "Pharmaceutically acceptable salts" are suitable for use in contact with human and lower animal tissues within medical safety judgments without causing undue toxicity, irritation, allergic response, etc., It means salt that meets a reasonable profit / loss ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well-known in the art. For example, M. Berge et al. Pharmaceutical @ Sciences, 1977, 66: 1 or less, describes pharmaceutically acceptable salts in detail. This salt can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid. Representative acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphoric acid Salt, camphor sulfonate, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethane sulfone Acid salt (isethionate), lactate, maleate, metasulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionic acid Salt, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate and It includes Ndekan acid salt. Also, groups containing basic nitrogen include halogenated lower alkyls such as methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates; And long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl, and stearyl iodides; and arylalkyl halides such as benzyl bromide and phenethyl. This gives a water-soluble or oil-soluble or dispersible product. Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids and oxalic, maleic, succinic and citric acids And other organic acids.
[0369]
The basic addition salt is a moiety containing a carboxylic acid and a suitable base such as a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation, or ammonia, or a primary, secondary, or tertiary organic The compounds of the invention can be prepared in situ during final isolation and purification by reacting with an amine. Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, cationic and non-toxic quaternary ammonia and ammonium based on alkali or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts. And amine cations including tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, ethylamine and the like. Other representative organic amines useful for forming basic addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, piperazine, and the like. Preferred salts of the compounds of the present invention include phosphate, tris, acetate.
[0370]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable ester" refers to an ester of a compound of the invention that hydrolyzes in vivo and readily decomposes in the human body to release the parent compound or a salt thereof. Including things. Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic esters of the present invention include:₁-C₆Alkyl ester and C₅-C₇Cycloalkyl esters are included, but C₁-C₄Alkyl esters are preferred. Esters of compounds of formulas IV can be prepared by conventional methods.
[0371]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable amide" refers to ammonia, primary C₁-C₆Alkylamine and secondary C₁-C₆The non-toxic amide of the present invention obtained from a dialkylamine. In the case of secondary amines, the amine can also be in the form of a 5- or 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom. Ammonia, C₁-C₃Primary alkyl amide and C₁-C₂Amides derived from secondary dialkylamides are preferred. The amides of the compounds of formulas IV can be prepared by conventional methods.
[0372]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable prodrug" or "prodrug" refers to humans and lower humans within the scope of medical safety judgments without causing undue toxicity, irritation, allergic responses, etc. Shows prodrugs of the compounds of the present invention which are suitable for use in contact with animal tissues, are commensurate with reasonable profit and loss ratios, and are effective for the intended use. Prodrugs of the present invention can be rapidly converted to the parent compound of the above formula in vivo, for example, by hydrolysis in blood. T., incorporated herein by reference. Higuchi & V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V.14 of the ACS Symposium Series" and Edward B. Roche, "Bioreversible Carriers in Drug Design," American Pharmaceutical Association & Pergamon Press (1987).
[0373]
Dosage forms for topical administration of a compound of this invention include powders, sprays, ointments and inhalants. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as may be required. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.
[0374]
The actual dose of the active ingredients of the pharmaceutical compositions of the present invention may be varied to obtain an effective amount of the active compound to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition and mode of administration. The selected dosage level will depend upon the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, the condition of the patient being treated and the history of the condition. However, it is within the skill of the art to start with a compound dose at a concentration lower than that required to achieve the desired therapeutic effect and to gradually increase the dose until the desired effect is achieved. .
[0375]
The present invention contemplates pharmaceutically active compounds that are chemically synthesized or formed into compounds of Formulas IV by biotransformation in vivo.
[0376]
Compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the Examples, have potassium channel opening activity in mammals (particularly humans). As potassium channel openers, compounds of the present invention are associated with decreased skeletal blood flow, such as asthma, epilepsy, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, pain, bladder overactivity, stroke, Raynaud's syndrome and intermittent claudication Disease, eating disorder, functional bowel disorder, nerve tissue degeneration, benign prostatic hyperplasia (BPH), dysmenorrhea, premature labor, alopecia, cardioprotective effect, coronary artery disease, angina pectoris and ischemia May be useful for treatment and prevention.
[0377]
The ability of the compounds of the invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, bladder overactivity, urgency, urinary incontinence, frequent urination, unstable bladder, nocturia, bladder hyperreflexia, and Treatment of enuresis is described in (Resnick, The Lancet (1995) 346, pages 94-99, Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl6A), 4-14, Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl2). ), Pages 7-9, Andersson, Urology (1997) 50 (Suppl6A), pages 74-84, Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, pages 39-63, Nurse., Br. J. Urol. , (1991) 68, 27-31. Di, Howe, J.Pharmacol.Exp.Ther., Can be demonstrated by (1995) 274,884～890 page, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993 years) 28,95～127 page).
[0378]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those exemplified in the examples, treatment of male sexual dysfunction, such as male erectile dysfunction, impotence and premature ejaculation, is described in (Andersson, Pharmacological). Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11 (4), pp. 179-188; Andersson, Pharmacological @ Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. , (1996) 70, 3963, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202).
[0379]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, to treat sexual dysfunction in women, such as clitoral erectile dysfunction, vaginal spasm and vaginal congestion, is described in (JJ Kim) JW Yu, JG Lee, DG Moon, "Effects of topical K-ATP channel opener solution on critical blood flow", J. Urol. (2000) 163 (4: 240) I. Goldstein & ｍJR Berman., “Vasculogenic female sual dysfunction: vaginal engagement & critical electile insufficiencyＩｎindustry, syndication J.Impotence Res (1998 year) 10:. S84~S90) by can be demonstrated.
[0380]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) is described in (Pandita, The @ J. Of Urology (1999) 162, 943, Andersson, Prostate (1997) 30: 202-215).
[0381]
The ability of the compounds of the invention, including but not limited to those exemplified in the examples, treatment of preterm labor and dysmenorrhea is described in (Sanborn, Semin. Perinatol. (1995) 19, 31-40, Morrison). Kostrzewska, Acta @ Obstet. Gynercol. Scand. (1996) 75 (10), 886-91, Lawson, Pharmacol., Am.J.Obstet.Gynecol. (1993) 169 (5), pages 1277-85. Ther., (1996) 70, pp. 39-63).
[0382]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, treatment of functional bowel disorders such as irritable bowel syndrome (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39). ~ Page 63).
[0383]
The ability of the compounds of the invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, treatment of asthma and airway hyperactivity is described in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Buchheit, Plummonary {Pharmacology} & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug {Development @ Research, (1993) 28, pp. 95-127).
[0384]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, to treat various pain conditions, including but not limited to migraine and dyspareunia, is described (Rodrigues, Br. J. Pharmacol. (2000) 129 (1), pages 110-4; Vergoni, Life @ Sci. (1992) 50 (16), PL 135-8; Asano, Anesth. Analg. (2000) 90 (5), 1146-51. Pages, Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychophy. l. & Biol.Psychiat., can be demonstrated by (1994) 18,1093～1102 page).
[0385]
The ability of the compounds of the invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, to treat epilepsy is described in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug @ Development). Research, (1993) 28, pp. 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psychophamacol. & {Biol. Psychiat., (1994) 18, pp. 1093-1102).
[0386]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, the treatment of neurodegenerative conditions and diseases such as cerebral ischemia, stroke, Alzheimer's disease and Parkinson's disease is described in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, pp. 39-63, Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, (1993) 28, 95-127, Gehlert, Prog. Neuro-Psychophamol.&@Biol. , Pp. 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145).
[0387]
The ability of compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, to treat diseases or conditions associated with decreased skeletal muscle blood flow, such as Raynaud's syndrome and intermittent claudication, is described in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, pp. 39-63; Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling \ Vasa. Supplementum (1992) 3434; WO9932495.
[0388]
The ability of the compounds of the invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, treatment of eating disorders such as obesity is described in (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freeman, The). Neuroscientist (1996) 2, 145).
[0389]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, to treat alopecia is described in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug). Development @ Research, (1993) 28, 95-127).
[0390]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the examples, treatment of myocardial injury during ischemia and reperfusion is described in (Garrid, Circ @ Res (1997) 81 (6), Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell @ Cardiol. (2000) 32, 677).
[0391]
The ability of the compounds of the present invention, including but not limited to those specifically exemplified in the Examples, treatment of coronary artery disease is described in (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug \ Development \ Research, (1993) 28, 95-127).
[0392]
The aqueous liquid composition of the present invention is particularly useful for asthma, epilepsy, Raynaud's syndrome, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, migraine, pain, eating disorder, urinary incontinence, functional bowel disorder, nervous tissue Useful for organizing and treating and preventing stroke.
[0393]
When used in the above or other treatments, one therapeutically effective amount of a compound of the present invention may be in pure form or, if such a form is present, a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or pro-form. It can be used in drag form. Alternatively, the compound can be administered as a pharmaceutical composition containing the compound in question in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The phrase "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention means an amount of the compound that is sufficient to treat the disease at a reasonable rate of return applicable to the treatment. However, the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of medical safety judgment. The effective dose for a particular treatment for a particular patient will depend on the disease to be treated and the severity of the disease, the activity of the particular compound used, the particular composition used, the age, weight, general health and gender of the patient. And diet, time of administration, route of administration, and rate of excretion of the particular compound used, duration of treatment, drugs used in combination with or concurrently with the particular compound used, and a variety of factors, including factors well known in the medical arts. Will vary. For example, it is within the skill of the art to start with a compound dose at a concentration lower than that required to achieve the desired therapeutic effect and to gradually increase the dose until the desired effect is achieved. .
[0394]
The total daily dose of the compounds of this invention for administration to humans or lower animals can range from about 0.001 to about 10 mg / kg / day. For purposes of oral administration, more preferred doses can range from about 0.003 to about 5 mg / kg / day. If desired, the effective daily dose can be divided into multiple doses for the purpose of administration, so that a single dose composition can reduce the amount or submultiples thereof to make up the daily dose. Can be included.

Claims (42)

A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Wherein R ₁ is selected from the group consisting of aryl and heterocyclic;
R ₂ and R ₃ together with the carbon atom to which each is attached are a ring selected from the group consisting of:

X is selected from the group consisting of O and NR _4,
Y is selected from the group consisting of O and S;
R ₄ is selected from hydrogen, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl, alkylthioalkyl, alkynyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, and (NR 8 _{R 9)} from the group consisting of alkyl, R ₈ And R ₉ is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, and formyl;
R ₅ and R ₆ are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, alkynyl, cyanoalkyl, haloalkyl, and halogen;
R ₇ is hydrogen, alkenyloxy, alkenylthio, alkoxy, alkylcarbonylalkoxy, alkylcarbonylalkylthio, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylthio, alkylthio, alkynyloxy, alkynylthio, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, halogen, and —NR ₈ R ₉ selected from the group consisting of
R ₁₀ is selected from the group consisting of alkyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, hydroxyalkyl, and (NR ₈ R ₉ ) alkyl;
R ₁₁ is selected from the group consisting of hydrogen, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, carboxy, cyano, cyanoalkyl, haloalkyl, and haloalkylcarbonyl;
Provided that when R ₂ and R ₃ together with the carbon atom to which they are attached are a ring selected from the following formula, R ₁₁ is other than alkoxycarbonyl or carboxy;

When R ₂ and R ₃ together with the carbon atom to which they are each attached are: R ₅ and R ₆ are hydrogen and R ₇ is alkoxy, then R ₁₁ is alkoxycarbonyl or Other than carboxy]

A compound according to claim 1.
Wherein R ₅ and R ₆ are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
R ₇ is selected from the group consisting of alkoxy, alkylcarbonylalkylthio, alkylthio, and halogen;
R ₁₀ is selected from the group consisting of alkyl, aryl, and haloalkyl;
R ₁₁ is selected from the group consisting of alkylcarbonyl, arylcarbonyl, and cyano. A compound according to claim 1 of formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 3.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is cyano] 4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one The compound according to claim 4, which is A compound according to claim 1 of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 6.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is cyano] 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3,4-dichlorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-nitrophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (4-chloro-3-nitrophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3,4-dibromophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3,4-difluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (2,4,5-trifluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one, and 4- [4- Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one Item 8. The compound according to Item 7, A compound according to claim 6.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is alkylcarbonyl] 3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one, and 4- (3- Selected from the group consisting of bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-3- (3-methylbutanoyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one. A compound according to claim 9 wherein A compound according to claim 6.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is aryl;
R ₁₁ is arylcarbonyl. 12. The compound according to claim 11, which is 3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one. Compound. A compound according to claim 6.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is haloalkyl;
R ₁₁ is alkylcarbonyl] 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6,7,8-tetrahydro [1,6] naphthyridine-5 The compound according to claim 13, which is (1H) -one. A compound according to claim 6.
Wherein X is O,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is cyano] 4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridin-5-one ,
(+) 4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridine- 5-one,
(-) 4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridine- 5-one, and 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-1,4,7,8-tetrahydro-5H-pyrano [4,3-b] pyridine-5- 16. The compound according to claim 15, wherein the compound is selected from the group consisting of on. A compound according to claim 1 of formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 17.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is cyano] 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one,
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one,
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2,6-dimethyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one, and 4- (3-bromo- 19. The method of claim 18, wherein the compound is selected from the group consisting of 4-fluorophenyl) -3-cyano-6- (cyanomethyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one. Compound. A compound according to claim 17.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is alkylcarbonyl] 3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one;
(+) 3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one,
(-) 3-acetyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one, and 4- (3-bromo 21. The composition of claim 20, wherein the composition is selected from the group consisting of -4-fluorophenyl) -2-methyl-3- (3-methylbutanoyl) -4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one. A compound as described. A compound according to claim 17.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is haloalkyl;
R ₁₁ is alkylcarbonyl] 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropanoyl) -2- (trifluoromethyl) -4,6-dihydro [1,6] naphthyridine-5 (1H)- 23. The compound of claim 22, which is on. A compound according to claim 17.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is O,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is aryl;
R ₁₁ is arylcarbonyl. 25. The compound of claim 24 which is 3-benzoyl-4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-phenyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one. A compound according to claim 17.
Wherein X is NR ₄ ,
Y is S,
R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is cyano] 27. The compound according to claim 26, which is 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-4,6-dihydro [1,6] naphthyridin-5 (1H) -one. A compound according to claim 1 of formula V, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

29. The compound according to claim 28.
Wherein R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is cyano] 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine,
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine,
(-) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3-cyano-2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine,
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5-[(2-oxobutyl) sulfanyl] -1,4-dihydro [1,6] naphthyridine,
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5- (methylsulfanyl) -1,4-dihydro [1,6] naphthyridine and 4- (3-bromo-4- 30. The compound according to claim 29, wherein the compound is selected from the group consisting of (fluorophenyl) -3-cyano-2-methyl-5-methoxy-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine. 29. The compound according to claim 28.
Wherein R ₅ is hydrogen;
R ₆ is hydrogen;
R ₇ is halogen;
R ₁₀ is alkyl;
R ₁₁ is alkoxycarbonyl] 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (methoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine,
4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine,
(+) 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine, and (-) 4- ( 32. The compound of claim 31, wherein the compound is selected from the group consisting of 3-bromo-4-fluorophenyl) -5-chloro-3- (ethoxycarbonyl) -2-methyl-1,4-dihydro [1,6] naphthyridine. . A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. A method of treating a disorder in a host mammal in need of treatment, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. The disorder is asthma, epilepsy, Raynaud's syndrome, intermittent claudication, migraine, pain, pollakiuria, unstable bladder, nocturia, bladder hyperreflexia, enuresis, alopecia, cardioprotection, ischemia, eating disorders 35. The method of claim 34, which is: functional bowel disorder, and neurodegeneration. 35. The method of claim 34, wherein the disorder is bladder overactivity. 35. The method of claim 34, wherein said disorder is benign prostatic hyperplasia. 35. The method of claim 34, wherein said disorder is dysmenorrhea. 35. The method of claim 34, wherein the disorder is preterm delivery. 35. The method of claim 34, wherein said disorder is urinary incontinence. 35. The method of claim 34, wherein the disorder is selected from the group consisting of male erectile dysfunction and premature ejaculation. 35. The method of claim 34, wherein the disorder is female sexual dysfunction.