JP2004508297A - Combination agent of FBPase inhibitor and antidiabetic drug useful for treatment of diabetes - Google Patents

Abstract

A combination therapy of at least one FBPase inhibitor and at least one other antidiabetic agent is disclosed.

Description

が含まれる。
【００２３】
“ビアリール”は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基などの１つ以上の芳香環を含む基を意味する。そのような基は、場合によって場合によって置換される。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００２４】
“脂環式”とは、脂肪族化合物と環式化合物の特性をあわせ持つ化合物を意味する。これらの環式化合物には、芳香族シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル化合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。環式化合物は、複素環化合物を包含する。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当な脂環式基である。これらの基は、場合によって場合によって置換される。
【００２５】
“場合によって置換された”とは、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環式基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、過ハロアルコキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルキルオキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ−、アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級過ハロアルキルおよびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１〜４置換基で置換された基を包含する。
【００２６】
“置換された”とは、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環式基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、過ハロアルコキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルキルオキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ−、アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級過ハロアルキルおよびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１〜４置換基で置換された基を包含する。“置換されたアリール”および“置換されたヘテロアリール”は、好ましくは、１〜３の置換基で置換されたアリールおよびヘテロアリール基を意味する。好ましくは、これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級過ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選択される。Ｒ^５基またはＲ^５５基について記載する場合、“置換された”には、環形成は含まれない。
【００２７】
“アラルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適当なアラルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、場合によって置換される。“−アラルキル−”は、２価の基“−アリール−アルキレン−”を意味する。
“−アルキルアリール−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基である−ａｌｋ−アリール−基を意味する。“低級−アルキルアリール−”は、アルキレンが低級アルキレンであるそのような基を意味する。
“低級”とは、炭素原子数が１０個まで、好ましくは６個まで、さらに好ましくは４個までの有機の基または化合物を意味する。このような基は直鎖、分枝鎖または環式であってよい。
“アリールアミノ”（ａ）および“アラルキルアミノ”（ｂ）とはそれぞれ、−ＮＲＲ’基であって、（ａ）Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキル、アラルキルまたはアリールおよび（ｂ）Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、アラルキル、アリール、アルキルである基を意味する。
【００２８】
“アシル”は、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
“カルボキシ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
“カルボキシエステル”とは、Ｒがアルキル、アリール、アラルキルまたは脂環式である−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、これらは場合によって置換されている。
“オキソ”は、アルキル基における＝Ｏを意味する。
“アミノ”は、ＲおよびＲ’が、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基（Ｈを除き場合によって置換されている）から独立に選択され、ＲおよびＲ^１が環系を形成することもある−ＮＲＲ’を意味する。
“カルボニルアミノ”および“−カルボニルアミノ−”は、それぞれＲが独立に水素またはアルキルである、ＲＣＯＮＲ−および−ＣＯＮＲ−を意味する。
【００２９】
“ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉである。
“アルキルアミノアルキルカルボキシ”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“−アルキルアミノカルボニル−”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“−オキシアルキル−”とは、ａｌｋがアルキレン基である−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。
【００３０】
“−オキシアルキルアミノ−”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが水素またはアルキルである−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ−を意味する。したがって“−オキシアルキルアミノ−”は“−オキシアルキレンアミノ−”と同義である。
“−アルキルカルボキシアルキル−”とは、ａｌｋが独立してアルキレン基である−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。
“アルキル”とは、直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。アルキル基は場合によって置換される。適当なアルキル基には、１〜２０炭素原子を含む基（メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルなど）が含まれる。
【００３１】
“環式アルキル”または“シクロアルキル”とは、環式のアルキル基を意味する。適当な環式基には、ノルボルニルおよびシクロプロピルが含まれる。このような基は場合によって置換される。
“複素環”および“複素環式アルキル”とは、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のへテロ原子を含んでいる、３〜１０個の原子、より好ましくは３〜６個の原子を含む環式基を意味する。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。複素環式基は、環の窒素原子を介してまたは炭素原子を介して結合していてもよい。適当な複素環式基には、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジルが含まれる。
“ホスホノ”は、Ｒが−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基から選択される−ＰＯ_３Ｒ_２を意味する。
【００３２】
“スルホニル（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）”または“スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）”は、Ｒが、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基である、−ＳＯ_３Ｒを意味する。
【００３３】
“アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルケニル基は場合によって場合によって置換される。適当なアルケニル基にはアリルが含まれる。“１−アルケニル”は、二重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルケニル基を意味する。１−アルケニル基が別の基と結合している場合、たとえばそれが環式ホスホネート（ホスホルアミデート）に結合した置換基Ｗである場合、その置換基は１番目の炭素で結合している。
【００３４】
“アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルキン基は場合によって場合によって置換される。適当なアルキニル基には、エチニルが含まれる。“１−アルキニル”は、三重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルキニル基を意味する。１−アルキニル基が別の基と結合する場合、たとえばそれが環式ホスホネート（ホスホルアミデート）に結合した置換基Ｗである場合、それは１番目の炭素で結合している。
“アルキレン”とは、二価の直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。
“−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３”は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜１のヘテロ原子を有する、環に４〜６個の原子を含んでいる２価の環式アルキル基または複素環式基を意味する。環式アルキルまたは複素環式基は−ＣＯＯＲ^３で置換されている。
“アシルオキシ”とは、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたは脂環式であるエステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００３５】
“アミノアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基から選択される、基ＮＲ_２−ａｌｋ−を意味する。
“−アルキル（ヒドロキシ）−”は、アルキル鎖から分岐した−ＯＨを意味する。この用語がＸ基である場合、−ＯＨは少なくともリン原子に対してα位に存在する。
“アルキルアミノアルキル−”は、各ａｌｋが独立して選択されたアルキレンであり、Ｒが水素または低級アルキルである、基−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−を意味する。“低級アルキルアミノアルキル”とは、各アルキレンが低級アルキルである基を意味する。
【００３６】
“アリールアミノアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、Ｒが、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基から選択される、基アリール−ＮＲ−ａｌｋ−を意味する。“低級アリールアミノアルキル−”において、アルキレン基は低級アルキレンである。
“アルキルアミノアリール−”は、“ａｒｙｌ”が２価の基であり、Ｒが、Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式である、基アルキル−ＮＲ−アリール−を意味する。“低級アルキルアミノアリール”において、アルキレン基は低級アルキルである。
【００３７】
“アルキルオキシアリール−”は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を意味する。“低級アルキルオキシアリール−”において、アルキル基は低級アルキルである。
【００３８】
“アリールオキシアルキル−”は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
“アラルキルオキシアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であるアリール−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。“低級アラルキルオキシアルキル−”は、アルキレン基が低級アルキレンであるこのような基を意味する。
“−アルコキシ−”または“−アルキルオキシ−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基である基−ａｌｋ−Ｏ−を意味する。“アルコキシ−”は、基アルキル−Ｏ−を意味する。
【００３９】
“−アルコキシアルキル−”または“−アルキルオキシアルキル−”は、各“ａｌｋ”が独立に選択されたアルキレン基である、基−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。“低級−アルコキシアルキル−”において、各アルキレンは、低級アルキレンである。
“アルキルチオ−”および“−アルキルチオ−”は、基アルキル−Ｓ−および−ａｌｋ−Ｓ−をそれぞれ意味する。ここで、“ａｌｋ”はアルキレン基である。
“−アルキルチオアルキル−”は、各“ａｌｋ”が独立してアルキレン基から選択される、基−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ−を意味する。“低級−アルキルチオアルキル−”において、各アルキレンは低級アルキレンである。
“アルコキシカルボニルオキシ−”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【００４０】
“アリールオキシカルボニルオキシ−”は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルチオカルボニルオキシ−”は、アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“−アルコキシカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレンであり、Ｒ^１に−Ｈ、アルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルが含まれる、−ａｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−を意味する。
“−アルキルアミノカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレンであり、Ｒ^１が独立にＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基から選択される、基−ａｌｋ−ＮＲ^１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−を意味する。
【００４１】
“アミド”または“カルボキサミド””は、ＲおよびＲ^１にＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基が含まれる、ＮＲ_２−Ｃ（Ｏ）−およびＲＣ（Ｏ）−ＮＲ^１−を意味する。この用語には、尿素、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−が含まれる。
“カルボキサミドアルキルアリール”および“カルボキサミドアリール”は、“ａｒ”がアリールであり、“ａｌｋ”がアルキレンであり、Ｒ^１およびＲにＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基が含まれる、アリール−ａｌｋ−ＮＲ^１−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ^１−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−をそれぞれ意味する。
“−アルキルカルボキサミド−”または“−アルキルカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、ＲがＨまたは低級アルキルである、基−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−を意味する。
【００４２】
“−アルキルアミノカルボニル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基でありＲがＨまたは低級アルキルである、基−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アミノカルボキサミドアルキル−”は、Ｒがアルキル基またはＨであり、“ａｌｋ”がアルキレン基である、基ＮＲ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−を意味する。“低級アミノカルボキサミドアルキル−”は、“ａｌｋ”が低級アルキレンであるそのような基を意味する。
“チオカーボネート”は、鎖状または環式の基における−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−を意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、１つの−ＯＨで置換されたアルキル基を意味する。
“ハロアルキル”は、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択される１つのハロで置換されたアルキル基を意味する。
“シアノ”は、−Ｃ≡Ｎを意味する。
“ニトロ”は、−ＮＯ_２を意味する。
“アシルアルキル”は、“ａｌｋ”がアルキレンである、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−を意味する。
【００４３】
“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をを意味する。
Ｘ、Ｘ^２、Ｘ^３またはＸ^４に関して用いる場合、“−１，１−ジハロアルキル−”は、１位、よってハロゲンがリン原子に対してα位に存在する、Ｘ、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４基を意味する。
“過ハロ”は、脂肪族またはアリール基のすべてのＣ−Ｈ結合がＣ−ハロ結合に置き換わっている基を意味する。適当な過ハロアルキル基には、−ＣＦ_３および−ＣＦＣｌ_２．が含まれる。
【００４４】
“グアニジノ”は、各Ｒ基が独立に−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび脂環式基から選択され、−Ｈ以外は場合によって置換されている、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ_２並びに−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ_２）_２の両方を意味する。
【００４５】
“アミジノ”は、各Ｒ基が−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび脂環式基から独立に選択され、−Ｈ以外は場合によって置換されている、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ_２を意味する。
“２−チアゾリル−”または“２−オキサゾリル−”または“２−セレノゾリル”は、複素環の２位におけるＸ、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４基の対応する塩基およびその結合を意味する。
【００４６】
“医薬的に許容し得る塩”とは、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ−１、Ｖ−１−Ａ、Ｖ−２、Ｖ−２−Ａ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−１−Ａ、ＶＩＩ−２、ＶＩＩ−２−Ａ、ＸまたはＸＡで示される化合物の塩および本発明化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプロドラッグを意味する。適当な酸として、塩酸、臭酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびマレイン酸などが挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、生体系に投与された時に、自然発生的な化学反応、酵素により触媒される化学反応および／または代謝的化学反応の結果として、“ドラッグ”物質（生物学的に活性な化合物）を生じる化合物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、ＦＢＰアーゼインヒビターに関連する官能基、たとえば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ_２Ｎ−に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグには、その基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸であるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが含まれるがこれに限られない。ホスホン酸の標準的なプロドラッグもまた包含され、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ−１、Ｖ−１−Ａ、Ｖ−２、Ｖ−２−Ａ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−１−Ａ、ＶＩＩ−２、ＶＩＩ−２−Ａ、ＸおよびＸＡのＲ^１で表される。下記に例示したグループは網羅したものではなく、当業者であれば、他にも公知の種々のプロドラッグを製造することができる。式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ−１、Ｖ−１−Ａ、Ｖ−２、Ｖ−２−Ａ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−１−Ａ、ＶＩＩ−２、ＶＩＩ−２−Ａ、ＸおよびＸＡで示される化合物のこのようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの化学的変換を受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆体となる化合物を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラッグはドラッグそのものに比べて生物学的活性が低いが、改良された経口バイオアベイラビリティー、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に供する。
【００４８】
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”には、下記に示すグループおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【００４９】
［１］文献（Ｆａｒｑｕｈａｒら．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２，２４−３２５（１９８３））に十分に記載されており、下記式Ａ
【化５６】

［式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールおよび脂環式基である（ＷＯ９０／０８１５５；ＷＯ９０／１０６３６を参照）］
で示されるアシルオキシアルキルエステル。
【００５０】
［２］脂環式環が下記式Ｂで示されるように形成される他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルは、脱エステル化から始まり、一連の終結反応へと続く、仮定の連続反応を介して細胞内にリン含有ヌクレオチドを産生することが明らかにされている（たとえば、Ｆｒｅｅｄら．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．３８：３１９３−３１９８（１９８９）など）。
【化５７】

式中、Ｒは、−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルまたは脂環式基である。
【００５１】
［３］Ｒがアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノおよびアリールアミノ；Ｒ’およびＲ”が独立して−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリールおよび脂環式基である式Ａで示されるアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られる他の種類のこのようなダブルエステルが、β−ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Ｔａｔｓｕｏｎｉｓｈｉｍｕｒａ ら、．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０（１），８１−９０；再考としてＦｅｒｒｅｓ，Ｈ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，１９８３，１９，４９９を参照）。さらに最近の文献（Ｃａｔｈｙ，Ｍ．Ｓ．ら、 ＡＡＰＳ Ｗｅｓｔｅｒ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇのアブストラクト，４月，１９９７）には、（９−［（Ｒ）−２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン）（ＰＭＰＡ）のこのようなアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、３０％以下のイヌに対して生体適用可能であることが示されている。
【００５２】
［４］アリールエステルもまたホスホネートプロドラッグとして使用されている（Ｅｒｉｏｎ，ＤｅＬａｍｂｅｒｔら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８，１９９４；Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３７２，１９９５など）。動物およびヒトで行われた実験において、フェニルならびにモノおよびポリ置換フェニルプロエステルは、親ホスホン酸を産生している（式Ｃの化合物）。Ｙがホスフェートに対してオルトであるカルボキシルエステルという他のアプローチも記載されている。ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３９：４１０９−４１１５（１９９６）。
【化５８】

式中、ＹはＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アセトキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボキシ、ヒドロキシ、シアノおよび脂環式基である。
【００５３】
［５］ベンジルエステルもまた親ホスホン酸を産生することが報告されている。４−アシルオキシまたは４−アルキルオキシ基をもつベンジル類縁体［Ｘ＝Ｈ、ＯＲまたはＯ（ＣＯ）ＲまたはＯ（ＣＯ）ＯＲである式Ｄの化合物］は、オキシダーゼ、エステラーゼといったような酵素の作用を介してより容易に４−ヒドロキシ化合物を産生することができる。この種類のプロドラッグの例が、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ２３４５（１９９２）；Ｂｒｏｏｋら，ＷＯ９１／１９７２１に記載されている。
【化５９】

式中、ＸおよびＹは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、過ハロアルキル、ハロまたはアルキルオキシカルボニル；およびＲ’ならびにＲ”は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲンおよび脂環式基である。
【００５４】
［６］チオ含有ホスホネートプロエステルがＦＢＰアーゼインヒビターを肝細胞へデリバリーする際に有用であることが記載されている。これらのプロエステルは式Ｅに示すように保護されたチオエチル部分を持っている。ホスホネートの１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。脱エステル化されるメカニズムは遊離のチオレートの産生を必要とするので、種々のチオール保護基が可能である。たとえば、ジスルフィドはレダクターゼ仲介プロセスによって還元される（Ｐｕｅｃｈら．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４（１９９３））。チオエステルもまた、エステラーゼ仲介加水分解後に遊離のチオレートを産生すると考えられる。Ｂｅｎｚａｒｉａら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：４９５８（１９９６）。環式類縁体もまた可能であり、単離ラット肝細胞においてホスホネートを遊離化することがことが示された。下記に示す環式ジスルフィドは、これまでに記載されたことがないものであり、新規である。
【化６０】

式中、Ｚはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリールチオである。
【００５５】
適当なプロドラッグの他の例は、ＢｉｌｌｅｒおよびＭａｇｎｉｎ（米国特許第５、１５７、０２７号）；Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ら．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、１３７２（１９９５））；Ｓｔａｒｒｅｔｔら．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、１８５７（１９９４））；Ｍａｒｔｉｎ ら、．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７６、１８０（１９８７）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ら．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、５９、１８５３（１９９４））；およびＥＰＯ特許出願０６３２０４８Ａ１によって実証されているプロエステルの種類である。記載されている構造種類の幾つかは、必要に応じて置換され、オメガ位置で結合した縮合ラクトン（式Ｅ−１およびＥ−２）およびメチレンを介してリン酸の酸素原子に結合した必要に応じて置換された２−オキソ−１，３−ジオキソレン（式Ｅ−３）などが挙げられる。
【化６１】

式中、Ｒは−Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは脂環式基；であり
Ｙは−Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アセトキシ、ハロゲン、アミノ、脂環式基およびアルコキシカルボニルである。
【００５６】
式Ｅ−３で示されるプロドラッグは“環部分がカーボネ−トまたはチオカーボネートを含んでいる場合によって置換された脂環式基”の一例である。
【００５７】
［７］プロピルホスホネートプロエステルもまたＦＢＰアーゼインヒビターを肝細胞内へデリバリーするのに用いることができる。これらのプロエステルは式Ｆに示すように、ヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体をプロピル基の３位に含む。ＲおよびＸは、式Ｆに示すように、環系を形成することができる。ホアスホネートの１つまたはそれ以上の酸素をエステル化することができる。
【化６２】

式中、Ｒはアルキル、アリール、ヘテロアリール；
Ｘは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ；および
Ｙはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノである。
【００５８】
［８］式Ｇで示されるホスホルアミデート誘導体はホスフェートプロドラッグとして研究されている（たとえばＭｃＧｕｉｇａｎ ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９、４２：３９３およびそこで引用された文献）。
【化６３】

環式ホスホルアミデートもまた、非環式ホスホルアミデートと比べて安定性が高いと推測されるので、ホスホネートプロドラッグとして研究されている（たとえばＳｔａｒｒｅｔｔら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、３７：１８５７）。
【００５９】
式Ｈで示される別のタイプのヌクレオチドプロドラッグは、Ｓ−アシル−２−チオエチルエステルとホスホルアミデートの併用療法として報告された（Ｅｇｒｏｎ ら．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９、１８、９８１）。
【化６４】

【００６０】
他のプロドラッグは、置換されたエチル、たとえば、ＭｃＧｕｉｇａｎら、．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３：１２０７−１２１０（１９９３）に開示されているようなビス（トリクロロエチル）エステルや、Ｍｅｉｅｒ、Ｃ．ら．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７：９９−１０４（１９９７）によって報告されているフェニルおよびベンジルが結合したヌクレオチドエステルなどの文献報告に基づいたものであり得る。
【００６１】
下記の構造
【化６５】

は、Ｒ^６＝Ｒ^６、Ｖ＝Ｗ、Ｗ’＝Ｈで、ＶとＷがいずれも上を向いているか、またはいずれも下を向いているかのどちらかである場合、リン−酸素間二重結合を通る対称面を有する。各−ＮＲ^６が−Ｏ−に置き換わっている構造についても同じである。
【００６２】
“環式１’、３’−プロパンエステル”、“環式１，３−プロパンエステル”、“環式１’、３’−プロパニルエステル”および“１，３−プロパニルエステル”は、次式
【化６６】

を意味する。
【００６３】
“ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合によって１個のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のＹ基から３個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された、５〜７個の原子を含む環式基を形成する”には、下記のものが含まれる
【化６７】

【００６４】
上（左）に示した構造は、５員環を形成するさらなる３つの炭素原子を有する。このような環式基は、酸化される列挙された置換を有していなければならない。
【００６５】
“ＶとＺが一緒になってさらなる３〜５個の原子を介して連結し、場合によって１個のヘテロ原子を含み、リンに結合したＹに対してβおよびγの位置で結合したアリール基と縮重した環式基を形成する”には、下記のものが含まれる。
【化６８】

が含まれる。
【００６６】
“ＶとＷが一緒になってさらなる３個の炭素原子を介して連結し、６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選択される、リンに結合したＹから連結した３個の原子である該さらなる炭素原子の１つに結合した１個の置換基で置換された、場合によって置換された環式基を形成する”には、次式：
【化６９】

が含まれる。
【００６７】
上の構造は、Ｙに連結した３個の炭素原子にアシルオキシ置換基および新たな６員環上に任意の置換基ＣＨ_３、を有する。少なくとも１つの水素を下記の位置のそれぞれにおいて有する：Ｚに結合した炭素、“３”と表示した炭素に対してα位にある両炭素；および上記“ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３”に結合した炭素。
【００６８】
“ＷとＷ’が一緒になってさらなる２〜５個の原子によって連結して、場合によって０〜２個のヘテロ原子を含み、Ｖがアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールでなければならない、環式基を形成する”には、次式：
【化７０】

が含まれる。
【００６９】
上の構造は、Ｖ＝アリールであり、ＷおよびＷ’がスピロ縮合したシクロプロピル基である。
【００７０】
“環式ホスホネート（ホスホルアミデート）”は、
【化７１】

［式中、Ｙは独立に−Ｏ−または−ＮＲ^６−である］
を意味する。Ｖに結合した炭素はＣ−Ｈ結合を有していなければならない。Ｚに結合した炭素もまたＣ−Ｈ結合を有していなければならない。
“ホスホン（オラミド）エート”は、“ホスホネート”および“ホスホノアミデート”を意味し、Ｙが独立して−Ｏ−または−ＮＲ^６−である環形を含む、式−ＰＯ（ＹＲ^１）（ＹＲ^１）で示される化合物である。
“増強する”は、特定の性質を増大または改善することを意味する。
【００７１】
“増強された経口バイオアベイラビリティー”は、親ドラッグまたはプロドラッグ（本発明ではない）の用量の胃腸管からの吸収の少なくとも５０％の増加を意味する。より好ましくは、少なくとも１００％である。経口バイオアベイラビリティーの測定値は、通常、プロドラッグ、ドラッグ、またはドラッグ代謝物の、全身投与後の測定値に対する経口投与後の、血中、組織または尿中の測定値を意味する。
【００７２】
“親ドラッグ”は、同じ生物物学的活性を有する化合物をもたらす化合物を意味する。親ドラッグ形態は、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２−Ｘ−Ｍおよびエステルなどの標準的なプロドラッグである。
【００７３】
“ドラッグ代謝物”は、親ドラッグからインビボまたはインビトロで生じる化合物を意味し、生物学的に活性なドラッグを含みうる。
“薬力学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、測定される薬学的応答の２分の１の減少が観察される時間を意味する。その半減期が、好ましくは少なくとも５０％増大したとき、薬力学的半減期が増大する。
“薬物動態学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、血漿または組織中のドラッグ濃度の２分の１の減少が観察される時間を意味する。
【００７４】
“血糖コントロール”は、食事後および／または絶食時血中グルコースレベルの低下、ヘモグロビンＡｌｃ濃度の現象、糖尿の改善、肝臓グルコース産生の現象または全身グルコース破棄またはグルコースホメオスタシスを評価するのに有用ないずれかの他のパラメーターにおける改善を意味する。
“治療指数”は、死亡、毒性の指標となるマーカーの上昇および／または薬学的副作用などの好ましくない応答を生じる用量に対する、治療上有益な応答をもたらすドラッグまたはプロドラッグの用量の割合を意味する。
“生物学的に活性なドラッグまたは薬剤”は、生物学的効果をもたらす化学物質を意味する。すなわち、活性なドラッグまたは試薬には、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２−Ｘ−Ｍが生物学的に活性である化合物が含まれる。
“治療上有効な量”は、疾患またはコンディションの処置において、いずれかの有益な効果を有する量を意味する。
【００７５】
発明の詳細な記載
本発明は、糖尿病または改善された血糖コントロールおよび／または改善された末梢インスリン感受性および／または増強されたインスリン分泌に応答する他の疾患およびコンディションの治療のための併用療法および組成物に関する。該療法は、所望の応答が得られるような、同時または別時のいずれかにおける、少なくとも１種のＦＢＰアーゼインヒビターおよび少なくとも１種の他の抗糖尿病薬の投与を含む。いずれの適当な抗糖尿病薬でもＦＢＰアーゼインヒビターと組合せて用いることができるが、本発明で用いる抗糖尿病は、代表的には、下記の作用剤の１種またはそれ以上から選択される：（ａ）インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア、非スルホニルウレア、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたはインスリン分泌を促進することがわかっている他の作用剤など）、（ｂ）インスリンまたはインスリン類縁体、（ｃ）インスリン増感剤（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、（ｄ）ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど）、（ｅ）α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボースなど）、（ｆ）グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、（ｇ）グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、（ｈ）グルカゴンアンタゴニスト、（ｉ）アミリンアゴニスト、または（ｊ）脂肪酸酸化インヒビター。
【００７６】
本発明の１つの態様において、少なくとも１種のＦＢＰアーゼインヒビターと少なくとも１種の上記抗糖尿病薬の併用剤によって、ＦＢＰアーゼインヒビター不在下におけるグルコース低下用量の抗糖尿病薬について観察されるものより優れて、肝臓グルコース産生が減少する。さらに、併用療法は、いずれかの作用剤単独について観察されるものより優れて、インスリン感受性および／またはインスリン分泌を改善することができ、炭水化物および／または脂質（脂肪など）および／またはタンパク質代謝における有利な効果を提供する。
【００７７】
本発明の１つの態様において、併用療法から、他の療法の１つ単独について観察される利点と同様な利点が達成されるが、該療法の有意に低い用量において達成される。この現象は、該療法に強い副作用がともなう場合などに、特に有利である。たとえば、本発明の１つの態様において、本発明の併用剤は、ＦＢＰアーゼインヒビター療法に伴う強い副作用を減弱するのに有用である。同様に、本発明の併用剤は、高インスリン血症、高血糖症、乳酸アシドーシス、体重増加、胃腸障害、肝臓異常および心筋副作用などの他の抗糖尿病薬に伴う強い副作用を減弱することができる。
【００７８】
ＦＢＰアーゼインヒビターなしでの抗糖尿病薬などの療法に伴う応答速度に比べて、本発明の併用剤は、一次的応答速度を改善する能力をもつ。さらに、本発明の併用剤は、二次的機能不全の発生を低下、遅延または防止する能力をもつ。
本発明はまた、医薬的有効量の少なくとも１種のＦＢＰアーゼインヒビターおよび医薬的有効量の少なくとも１種の他の抗糖尿病薬を含む組成物を動物に投与することによる、ＮＩＤＤＭまたはＩＤＤＭを有する動物を治療するための方法および組成物に関する。１つの態様において、本発明の併用剤は、ＮＩＤＤＭまたはＩＤＤＭの１つまたはそれ以上の症状の治療、改善または予防に有用である。ＮＩＤＤＭまたはＩＤＤＭを有する動物を治療するための方法および組成物のほかにも、肥満、高血圧、グルコース耐性障害、妊娠糖尿病および多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン耐性を特徴とする疾患またはコンディションを治療するための方法および組成物が、本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｘ症候群、腎疾患または膵炎をもつ個人もまた、併用療法の具体例をもちいて有効に治療することができる。“不安定型糖尿病”の個人もまた、本発明の併用療法の具体例によって治療することができる。
特に好ましい併用剤は、これらの有利な使用ならびに高い効力および低毒性をもつ。併用剤の毒性は、たとえば、ＬＤ_５０およびＥＤ_５０を決定するといったような細胞培養または実験動物モデルにおける標準的製薬学的手順によって決定することができる。
【００７９】
本発明の併用剤は、経口、経腸、局所、経膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）および経皮経路といったようないずれかの適当な経路によって患者に投与することができる。好ましい経路は経口である。
併用療法は、別時または同時に、作用薬を宿主に投与することを含む。１つの具体例では、両方の作用剤を、同じカプセルまたは別のカプセルから同時に投与する。１つの具体例では、両方の作用剤を、食事中（すなわち、摂食直前から始まり、摂食直後までの期間）に投与する。さらに別の具体例では、食事中に抗糖尿病薬を投与し、就寝時などの絶食時にＦＢＰアーゼを投与する。別の具体例では、両方の作用剤を一方の投与から１時間、３０分、１０分、５分または１分以内に他方を投与する。また別の具体例では、１つの作用剤を最初に投与し、他方の作用剤を第１投与剤の投与後、１〜１２時間、代表的には３〜６、６〜９または９〜１２時間の時点で投与する。
【００８０】
ＦＢＰアーゼインヒビター
本発明の併用剤は、少なくとも１種のＦＢＰアーゼインヒビターを含む。ほとんどの具体例において、該併用剤は、ＦＢＰアーゼインヒビターを含む。本発明に用いるＦＢＰアーゼインヒビターは、ヒトＦＢＰアーゼの活性を阻害しうる化合物（実施例Ａ〜Ｂ）、肝細胞からのグルコース産生を阻害しうる化合物（実施例Ｃ〜Ｄ）、絶食動物においてグルコースレベルを低下する化合物（実施例Ｅ〜Ｇ）または糖尿病動物モデルにおいて血中グルコースレベルを減少する化合物（実施例ＶおよびＷ）である。好ましいＦＢＰアーゼインヒビターは、インビトロ阻害実験を行うことによって測定される酵素活性を阻害する化合物である（実施例ＡおよびＢ）。
幾つかの場合においては、化合物のインビボ代謝活性化が、ＦＢＰアーゼインヒビターを生成するために必要とされる。この種類の化合物は、酵素阻害スクリーンにおいては不活性であり（実施例Ａ）、肝細胞においては活性あるいは不活性であるが（実施例ＣおよびＤ）、正常絶食ラット（実施例Ｅ、Ｆ、Ｇ）および／または糖尿病動物モデル（実施例Ｋ、Ｖ〜Ｚ、ＡＡ〜ＪＪ）においてはグルコースを低下させることによって証明されるようにインビボで活性である。
【００８１】
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、一般に下記式：
【化７２】

【化７３】

【化７４】

【化７５】

で示されるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
特に好ましい本発明化合物は、式（Ｉ）および（ＩＡ）：
【化７６】

で示される化合物またはその医薬的に許容しうるプロドラッグもしくは塩であり、インビボまたはインビトロにおいて、式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される化合物は、ＦＢＰアーゼを阻害するＭ−ＰＯ_３ ^２−に変換される。これらの好ましい化合物において：
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化７７】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリールおよびアリールから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択される。
【００８３】
Ｍ−ＰＯ_３ ^２−が単離されヒトＦＢＰアーゼ酵素のＩＣ_５０が５μＭ以下であるＦＢＰアーゼインヒビターが好ましい。同様に、単離されたラット肝細胞におけるグルコース産生においてＩＣ_５０≦５０μＭであるＦＢＰアーゼインヒビターが好ましい。ＦＢＰアーゼのＡＴＰ部位に結合する化合物が特に好ましい。
経口バイオアベイラビリティが少なくとも５％であるのが好ましい。経口バイオアベイラビリティが少なくとも１０％であるのが特に好ましい。
化合物（ＩＡ）のプロドラッグは、リンのまわりに２つの異性体を有する。リンがキラルでない場合が好ましい。また、リンに結合するアミノ基にキラル中心がないのが好ましい。また、Ｎが１であり、Ｒ^１２が−Ｈである場合、Ｒ^１２およびＲ^１３に結合する炭素がＳ立体化学を有するのが好ましい。
【００８４】
１つの態様において、Ｍが−Ｘ−Ｒ^５である式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうるプロドラッグもしくは塩が好ましい。ここで、Ｒ^５は、
【化７８】

［式中、
各Ｇは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅから独立して選択され、１つのＧのみがＯ、ＳまたはＳｅであり、多くとも１つのＧがＮであり；
各Ｇ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、２個を越えるＧ’基がＮであってはならず；
Ａは、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリール、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＮＨＡｃおよび不在から選択され；
各ＢおよびＤは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、過ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ_２および不在から独立に選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキル、−ＮＯ_２およびハロ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｅは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、過ハロアルキル、ハロおよび不在から選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキルおよびハロ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｊは、−Ｈおよび不在から選択され；
Ｘは、２〜４原子を介してＲ^５をリン原子と連結する場合によって置換されている連結基であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１ヘテロ原子を含み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２ヘテロ原子が存在しており、Ｒ^５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子であり；−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキニル−、−ヘテロアリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され；ただし、Ｘは、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は、−Ｈおよびアルキルから独立して選択されるかまたはＲ^４とＲ^４が一緒になって環式アルキル基を形成し；
各Ｒ^９は、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択されるか、またはＲ^９とＲ^９が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
ただし、
１）Ｇ’がＮである場合、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥはそれぞれ不在である；
２）ＡおよびＢ、またはＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つは−Ｈまたは不在からは選択されない；
３）Ｒ^５が６員環である場合、Ｘは、２原子のリンカー、場合によって置換されている−アルキルオキシ−または場合によって置換されている−アルキルチオ−のいずれでもない；
４）ＧがＮである場合、ＡまたはＢのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介してＧに直接結合した基でもない；
５）Ｘが−アリール−基でない場合、Ｒ^５は２またはそれ以上のアリール基で置換されていない］
から選択される。
【００８５】
より好ましいＲ^５基には、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，３−セレナゾリルが含まれ、それらはすべて少なくとも１つの置換基を含む。
【００８６】
Ｒ^５が、２−チアゾリルまたは２−オキサゾリルでないのが好ましい。Ｒ^５が２−チアゾリル２−オキサゾリルまたは２−セレナゾリルであり、Ｘが、−アルコキシアルキル−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルオキシ−、または−アルキルチオ−である場合、Ａが−ＣＯＮＨ_２でなく、Ｂが−Ｈでないのが好ましい。
【００８７】
Ａは、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６過ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＮＨＡｃおよび不在から選択される
各ＢおよびＤは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＮ、−ＮＲ^２ _２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、過ハロアルキル、ハロおよび不在から独立して選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキルおよびハロ以外はすべて場合によって置換されている。
Ｅは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ４−Ｃ６脂環式基、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、Ｃ１−Ｃ６過ハロアルキル、ハロおよび不在から選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキルおよびハロ以外はすべて場合によって置換されている。
各Ｒ^４は、−ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される。
【００８８】
Ｍが−Ｘ−Ｒ^５である下記式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物がより好ましい。ここで、Ｒ^５は、
【化７９】

［式中、
Ａ”は、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６過ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２および−ＮＨＡｃから選択され；
Ｂ”およびＤ”は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、過ハロアルキルおよびハロから独立して選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキルおよびハロ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｅ”は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ４−Ｃ６脂環式基、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、Ｃ１−Ｃ６過ハロアルキルおよびハロから選択され、Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキルおよびハロ以外はすべて場合によって置換されており；
各Ｒ^３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８脂環式基、Ｃ２−Ｃ７ヘテロ脂環式基、Ｃ７−Ｃ１０アラルキルおよびＣ４−Ｃ９ヘテロアラルキルから独立して選択され；
各Ｒ^４はＲ^９は−ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択され；
Ｘは−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−および−アルコキシカルボニル−から独立して選択され；
各Ｒ^１１は−ＮＲ^４ _２、−ＯＨ、−ＯＲ^３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリールおよびＣ３−Ｃ６ヘテロアリールから選択される］
から選択される。
【００８９】
より好ましい化合物は、Ｘが−ヘテロアリールまたは−アルコキシカルボニル−である化合物である。
特に好ましい式（Ｖ−１−Ａ）および（Ｖ−２−Ａ）で示される化合物において、式中、
Ａ”は、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３および−Ｈから選択され；
Ｂ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、アルキル、アリール、脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ^３、ＯＲ^３および−ＮＲ^９ _２から選択され；
Ｄ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＮＲ^９ _２、アルキル、アリール、脂環式基、ハロおよび−ＳＲ^３から選択され；
Ｅ”は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−ＳＲ^３から選択される。
【００９０】
さらなる好ましい式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（Ｖ−１−Ａ）および（Ｖ−２−Ａ）で示される化合物において、式中、
【化８０】

は、
【化８１】

（ここで、Ｃ＊はＳ立体化学）
から選択され；
Ｒ^１８およびＲ^{１ ５}は、Ｈおよびメチルから選択され；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は、−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、Ｒ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成し；
ｎは１；
Ｒ^１４は、−ＯＲ^１７；
Ｒ^{１ ６}は、−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^{１４ ；}および
Ｒ^{１ ７}は、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルから選択される。
【００９１】
さらなる特に好ましい化合物において、式中、
Ｒ^５は、
【化８２】

から選択される。
【００９２】
さらなる特に好ましい化合物において、式中、
Ｒ^５は、
【化８３】

から選択される。
【００９３】
さらなる特に好ましい化合物において、式中、
Ｒ^５は、
【化８４】

から選択される。
【００９４】
特に好ましい態様において、
Ｒ^５は、
【化８５】

［式中、
Ａ”は、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３および−Ｈから選択され；
Ｂ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、アルキル、アリール、脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ^３、ＯＲ^３および−ＮＲ^９ _２から選択され；および
Ｘは、−ヘテロアリール、−アルコキシカルボニル−および−アルキルアミノカルボニル−から選択され、すべてが場合によって置換される］
である。
【００９５】
Ｘがメチレンオキシカルボニルおよびフラン−２，５−ジイルから選択される化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグがより好ましい。Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である；Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である；Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−ＣＯＯＥｔである；Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−ＳＭｅである；またはＡ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがメチレンオキシカルボニルであり、およびＢ”が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である化合物がより好ましい。
【００９６】
ＦＢＰアーゼインヒビターが、式：
【化８６】

で示される化合物であるのが特に好ましい。
【００９７】
Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルでありおよびＢ”が−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３であるチアゾールが最も好ましく、ここで、
【化８７】

は、
【化８８】

（ここで、Ｃ＊はＳ立体化学である）
である。
【００９８】
Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルでありおよびＢ”が−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３であるチアゾールも最も好ましい。
【化８９】

が、
【化９０】

；または
【化９１】

が、
【化９２】

（ここで、Ｃ＊はＳ立体化学である）
である化合物が特に好ましい。
【００９９】
別の態様において、Ｒ^５が、
【化９３】

であり、Ｘが、フラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルから選択され、Ａ”が、−ＮＨ_２である化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグが好ましい。Ｘがフラン−２，５−ジイルでありおよびＢ”が−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である化合物がより好ましい。
【０１００】
別の態様において、Ｒ^５が
【化９４】

であり、Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｅ”およびＤ”が−Ｈであり、Ｂ”がシクロプロピルおよびｎ−プロピルから選択され、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルから選択される化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグが好ましい。
【０１０１】
別の態様において、Ｒ^５が
【化９５】

であり、Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｄ”が−Ｈであり、Ｂ”がｎ−プロピルおよびシクロプロピルから選択され、Ｘがフラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルから選択される化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグが好ましい。
Ｘが、−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−および−アルコキシカルボニル−から選択されるのが好ましい。Ｘが、−ヘテロアリール−および−アルコキシカルボニル−であるのがより好ましい。
【０１０２】
式（ＩＡ）で示される化合物が好ましい。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）：
【化９６】

【化９７】

で示される化合物も好ましい。
【０１０３】
式（ＸＩＩ）または（ＸＩＶ）：
【化９８】

で示される化合物がより好ましい。
【０１０４】
好ましいＡ”は、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３および−Ｈである。より好ましくは、−ＮＨ_２、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＨ_３である。
好ましいＢ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、アルキル、アリール、脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ^３、−ＮＲ^９ _２およびＯＲ^３である。より好ましくは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、脂環式基、ハロおよび−ＳＲ^３である。
好ましいＤ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、アルキル、アリール、脂環式基、ハロ、−ＮＲ^９ _２および−ＳＲ^３である。より好ましくは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、低級アルキル、脂環式基およびハロである。
好ましいＥ”は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＳＲ^３および−ＣＯＮＲ^４ _２である。より好ましくは、−Ｈ、−Ｂｒおよび−Ｃｌである。
好ましいＲ^１８は、−Ｈ、メチルおよびエチルである。より好ましくは、−Ｈおよびメチルである。
【０１０５】
各Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＣＨ_３、フェニルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^１２およびＲ^１３が一緒になって、さらなる２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成する化合物が好ましい。より好ましくは、各Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成する。またより好ましくは、各Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、４炭素原子を介して連結され、シクロペンチル基を形成する。Ｒ^１２およびＲ^１３が両方−Ｈ、両方メチルであるか、またはＲ^１２がＨ、Ｒ^１３がメチル、ｉ−プロピルおよびベンジルから選択されるのが特に好ましい。ｎが１であり、Ｒ^１２が−Ｈであり、Ｒ^１２およびＲ^１３に結合する炭素原子がＳ立体化学である化合物が最も好ましい。
【０１０６】
ｎが１〜２の整数であるのが好ましい。ｎが１であるのがより好ましい。
各Ｒ^１４が−ＯＲ^１７および−ＳＲ^１７から独立して選択され、およびＲ^１７が場合によって置換されるメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルから選択される化合物が好ましい。各Ｒ^１４が−ＯＲ^１７から独立して選択され、およびＲ^１７がメチル、エチル、プロピルおよびベンジルから選択される化合物がより好ましい。Ｒ^１７がエチルおよびベンジルから選択される化合物が最も好ましい。
【０１０７】
Ｒ^１５がＨではない化合物が好ましい。Ｒ^１５およびＲ^１６が低級アルキルおよび低級アラルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物がより好ましい。Ｒ^１５およびＲ^１６がＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物もまたより好ましい。１つの態様において、−ＮＲ^{１ ５}Ｒ^１６が環式アミンである化合物が特に好ましい。−ＮＲ^{１ ５}Ｒ^１６がモルホリニルおよびピロリジニルから選択される化合物が特に好ましい。
【０１０８】
Ｒ^１６が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４である化合物が特に好ましい。式：
【化９９】

［式中、Ｘは、フラン−２，５−ジイル、−アルコキシカルボニル−および−アルキルアミノカルボニル−から選択される］
で示される化合物が特に好ましい。
ｎが１である化合物がより好ましい。Ｒ^１２およびＲ^１３が同じではなく、Ｈ_２Ｎ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４が天然のアミノ酸のエステルまたはチオエステルであり；Ｒ^１４が−ＯＲ^１７および−ＳＲ^１７から選択される化合物が特に好ましい。
【０１０９】
ｎが１であり、Ｒ^１８が−Ｈ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、２〜５炭素原子鎖を介して連結され、シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^１４が−ＯＲ^１７であり；
Ｒ^１７がメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルから選択され；および
Ｒ^{１ ５}およびＲ^１６が低級アルキルおよび低級アラルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子鎖（場合によって、ＯおよびＮから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物がより好ましい。
【０１１０】
１つの態様において、Ｍが、
【化１００】

［式中、
Ｇ”は、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ａ^２、Ｌ^２、Ｅ^２およびＪ^２は−ＮＲ^４ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^３、グアニジニル、アミジニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−ＳＣＮ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式基から選択されるか、またはＬ^２およびＥ^２またはＥ^２およびＪ^２が一緒になって環形成した環式基を形成し；
Ｘ^２は、−ＣＲ^２ _２−、−ＣＦ_２−、−ＯＣＲ^２ _２−、−ＳＣＲ^２ _２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−および−ＣＲ^２ _２−ＮＲ^１９−から選択され、およびここでリンに結合する原子は炭素原子であり；ただし、Ｘ^２は−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈ、または−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は、−Ｈおよびアルキルから独立に選択されるか、またはＲ^４およびＲ^４が一緒になって環式アルキル基を形成し；
各Ｒ^９は、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択されるか、またはＲ^９とＲ^９が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
Ｒ^１９は、低級アルキル、−Ｈおよび−ＣＯＲ^２から選択される］
で示される化合物（ＩＡ）およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩が好ましい。
【０１１１】
Ｇ”基が−Ｓ−である化合物がより好ましい。Ａ^２、Ｌ^２、Ｅ^２およびＪ^２基が、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−Ｓ−Ｃ≡Ｎ、ハロゲン、−ＯＲ^３、ヒドロキシ、−アルキル（ＯＨ）、アリール、アルキルオキシカルボニル、−ＳＲ^３、低級過ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択されるか、またはＬ^２とＥ^２が一緒になって環形成した環式基を形成する化合物が最も好ましい。より好ましいＡ^２、Ｅ^２、Ｅ^２およびＪ^２基は、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−Ｓ−Ｃ≡Ｎ、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル（ヒドロキシ）、低級アリールおよびＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択されるか、またはＬ^２とＥ^２が一緒になって環形成した環式基を形成する。
最も好ましいＡ^２基には、−ＮＨ_２、−Ｈ、ハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルが含まれる。
最も好ましいＬ^２およびＥ^２基は、−Ｈ、−Ｓ−Ｃ≡Ｎ、低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、低級アルキル（ヒドロキシ）、低級アリールおよびハロゲンから独立して選択されるか、またはＬ^２とＥ^２が一緒になってさらなる４炭素原子を含む環形成した環式基を形成する。
最も好ましいＪ^２基は、−ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１１２】
好ましいＸ^２基には、ＣＦ_２−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−および−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−が含まれる。より好ましいＸ^２基は、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−ＣＨ_２−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）−である。最も好ましいＸ^２基は、−ＣＨ_２−Ｏ−である。
【０１１３】
１つの好ましい態様は、Ａ^２が、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＣＨ_３、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択され；
Ｌ^２が、−Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、−アルケニレン−ＯＨであるか、またはＥ^２と一緒になってアリール、環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式アルキルをから選択される環式基を形成し；
Ｅ^２はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＳＣＮ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシから選択されるか、またはＬ^２と一緒になってアリール、環式アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式アルキルから選択される環式基を形成し；
Ｊ^２が、Ｈ、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；
Ｇ”が−Ｓ−であり；
Ｘ^２が−ＣＨ_２Ｏ−である；化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグである。
【０１１４】
さらに好ましいのは、Ｒ^１８が−Ｈ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ^１２およびＲ^１３が、−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、２〜５原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^１４が−ＯＲ^１７であり；
Ｒ^１７が置換されるメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルから選択され；および
Ｒ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物である。
Ａ^２がＮＨ_２であり、Ｌ^２が−Ｅｔおよび−Ｃｌから選択され、Ｅ^２が−ＳＣＮ、−Ｅｔおよび−Ｂｒから選択され、Ｊ^２が−Ｈである化合物もまた、より好ましい。
【０１１５】
【化１０１】

が、
【化１０２】

（ここで、Ｃ＊はＳ立体化学）
から選択される化合物が特に好ましい。
Ｒ^１８が−Ｈ、メチルおよびエチルを含む化合物が好ましい。−Ｈおよびメチルがより好ましい。−Ｈが最も好ましい。
【０１１６】
各Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＣＨ_３、フェニルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^１２およびＲ^１３が一緒になって、さらなる２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成する化合物が好ましい。より好ましくは、各Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成する。またより好ましくは、各Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、４炭素原子を介して連結され、シクロペンチル基を形成する。Ｒ^１２およびＲ^１３が両方−Ｈ、両方メチルであるか、またはＲ^１２がＨ、Ｒ^１３がメチル、ｉ−プロピルおよびベンジルから選択されるのが特に好ましい。ｎが１であり、Ｒ^１２が−Ｈであり、Ｒ^１２およびＲ^１３に結合する炭素原子がＳ立体化学である化合物が最も好ましい。
【０１１７】
ｎが１〜２の整数であるのが好ましい。ｎが１であるのがより好ましい。
各Ｒ^１４が−ＯＲ^１７および−ＳＲ^１７から独立して選択され、およびＲ^１７が場合によって置換されるメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルから選択される化合物が好ましい。各Ｒ^１４が−ＯＲ^１７から独立して選択され、およびＲ^１７がメチル、エチル、プロピルおよびベンジルから選択される化合物がより好ましい。Ｒ^１７がエチルおよびベンジルから選択される化合物が最も好ましい。
【０１１８】
Ｒ^１５がＨではない化合物が好ましい。Ｒ^１５およびＲ^１６が低級アルキルおよび低級アラルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物がより好ましい。Ｒ^１５およびＲ^１６がＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物もまたより好ましい。１つの態様において、−ＮＲ^{１ ５}Ｒ^１６が環式アミンである化合物が特に好ましい。−ＮＲ^{１ ５}Ｒ^１６がモルホリニルおよびピロリジニルから選択される化合物が特に好ましい。
【０１１９】
Ｒ^１６が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４である化合物が特に好ましい。
ｎが１であり、Ｒ^１８が−Ｈ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^１４が−ＯＲ^１７であり；
Ｒ^１７がメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルから選択され；および
Ｒ^{１ ５}およびＲ^１６が低級アルキルおよび低級アラルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子鎖（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物がより好ましい。式：
【化１０３】

で示される化合物が特に好ましい。
ｎが１である化合物がより好ましい。Ｒ^１２およびＲ^１３が同じではなく、Ｈ_２Ｎ−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４が天然のアミノ酸のエステルまたはチオエステルであり；Ｒ^１４が−ＯＲ^１７および−ＳＲ^１７から選択される化合物が特に好ましい。
【０１２０】
１つの態様において、Ｍが、
【化１０４】

［式中、
Ａ、ＥおよびＬは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^３、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^２５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、スルホキシド、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式基から選択されるか、またはＡとＬが一緒になって環式基を形成するか、またはＬとＥが一緒になって環式基を形成するか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成し（アリール、環式アルキル、およびヘテロ環式基を含む）；
Ｊは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、過ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、過ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式基、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＹ^３と一緒になってアリール、環式アルキルおよびヘテロ環式アルキルを含む環式基を形成し；
Ｘ^３は、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；ただし、Ｘ^３は、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｙ^３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^３から選択され、Ｈ以外はすべて場合によって置換されており；
各Ｒ^４は、−Ｈおよびアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^４およびＲ^４が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^２５は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式基から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式基、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択され；
Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択されるか、またはそれらが一緒になって２座のアルキルを形成し；
Ｒ^１０は、−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ_２、低級アリールおよび低級過ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択される］
で示される化合物（ＩＡ）または（Ｉ）およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩が好ましい。
【０１２１】
本発明の１つの態様は、さらに下記の条件を適用する上記化合物（Ｉ）または（ＩＡ）である：
ａ）　Ｘ^３がアルキルまたはアルケンである場合、Ａは−Ｎ（Ｒ^８ _２）である；
ｂ）　Ｘ^３は、ホスホン酸エステルおよび酸で置換されたアルキルアミンおよびアルキルアミノアルキルではない；および
ｃ）　Ａ、Ｌ、Ｅ、ＪおよびＹは、一緒になって０〜２の環式基のみを形成してもよい。
【０１２２】
Ｘ^３が、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−および−アルキルチオ−でない化合物がより好ましい。さらに、Ｘ^３が、アリールまたはアルキルアリールである場合、該アリールまたはアルキルアリールが、６員芳香環の１，４に結合しない化合物が特に好ましい。
Ａ、ＥおよびＬが、−Ｈ、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ^７、アルキルアミノカルボニル、−ＳＲ^７、低級過ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルから独立して選択されるか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成し；Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８ _２、低級Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級過ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロ環式基および脂環式基から選択され；およびＹが、脂環式基および低級アルキルから選択され；Ｘ^３が、−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−および−アルコキシカルボニル−から選択されるベンズイミダゾール化合物が特に好ましい。
【０１２３】
Ｒ^１８が−Ｈ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ^１２およびＲ^１３が−Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルおよびベンジルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ２}およびＲ^１３が一緒になって、２〜５炭素原子を介して連結され、シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^１４が−ＯＲ^１７であり；
Ｒ^１７がメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルから選択され；および
Ｒ^{１ ５}およびＲ^１６が低級アルキルおよび低級アラルキルから独立して選択されるか、またはＲ^{１ ５}およびＲ^１６が一緒になって、２〜６原子鎖（場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）を介して連結される化合物がより好ましい。
Ａが−Ｈ、−ＮＨ_２、−Ｆおよび−ＣＨ_３から選択され；Ｌが−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、Ｃｌおよび−ＣＨ_３から選択され；Ｅが−Ｈおよび−Ｃｌから選択され；Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、Ｃ１−Ｃ５脂環式基およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；Ｘ^３が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、メチレンオキシカルボニル−および−フラン−２，５−ジイル−から選択され；およびＹが低級アルキルである化合物が最も好ましい。
【０１２４】
Ａが−ＮＨ_２、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、Ｊがエチル、ＹがイソブチルおよびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−である化合物；またはＡが−ＮＨ_２、Ｌが−Ｆ、Ｅが−Ｈ、ＪがＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、ＹがイソブチルおよびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−である化合物もまた好ましい。
【０１２５】
【化１０５】

が、
【化１０６】

（ここで、Ｃ＊はＳ立体化学）
から選択される化合物が特に好ましい。
【０１２６】
１つの態様では、式（ＩＩＩ）：
【化１０７】

［式中、
Ａ、ＥおよびＬは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^３、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^２５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、スルホキシド、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式基から選択されるか、またはＡとＬが一緒になって環式基を形成するか、またはＬとＥが一緒になって環式基を形成するか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成し（アリール、環式アルキル、およびヘテロ環式基から選択される）；
Ｊは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、過ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、過ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式基、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＹ^３と一緒になってアリール、環式アルキルおよびヘテロ環式アルキルを含む環式基を形成し；
Ｘ^３は、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；ただし、Ｘ^３は、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｙ^３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^３から選択され、Ｈ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１０８】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリールおよびアリールから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^２５は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式基から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式基、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択され；
Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択されるか、またはそれらが一緒になって２座のアルキルを形成し；
Ｒ^９は、−アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択され；
Ｒ^１０は、−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ_２、低級アリールおよび低級過ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩が好ましい。
【０１２７】
Ａ、ＬおよびＥが、−Ｈ、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、ヒドロキシ、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、低級過ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルを含むか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成するのが式（ＩＩＩ）にとって好ましい。このような環式基は、芳香族、環式アルキルまたはヘテロ環式アルキルであってよく、場合によって置換されてよい。適当な芳香族基は、チアゾールを含む。Ａ、ＬおよびＥが、−ＮＲ^８ _２、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級過ハロアルキルおよび低級アルキルであるのが特に好ましい。
Ａが、−ＮＲ^８ _２、−Ｈ、ハロゲン、低級過ハロアルキルおよび低級アルキルを含むのが式（ＩＩＩ）にとって好ましい。
ＬおよびＥが、−Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンを含むのが式（ＩＩＩ）にとって好ましい。
【０１２８】
Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８ _２、低級Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級過ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロ環式基および脂環式基を含むか、またはＹ^３と一緒になって環式基を形成するのが式（ＩＩＩ）にとって好ましい。このような環式基は、芳香族、環式アルキルまたはヘテロ環式基であってよく、場合によって置換されてよい。適当な芳香族基は、チアゾールを含む。Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８ _２、低級Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、脂環式基およびアリールを含むのが特に好ましい。脂環式基および低級アルキルが特に好ましい。
【０１２９】
Ｘ^３が、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−アルコキシアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−１，１−ジハロアルキル−、−カルボニルアルキル−および−アルキル（ＯＨ）−を含むのが式（ＩＩＩ）にとって好ましい。−ヘテロアリール−、−アルキルアミノカルボニル−、−１，１−ジハロアルキル−および−アルコキシアルキル−が特に好ましい。−ヘテロアリール−、−アルキルアミノカルボニル−および−アルコキシアルキル−もまた特に好ましい。−メチルアミノカルボニル−、−メトキシメチル−および−フラン−２，５−ジイル−がより特に好ましい。
もう１つの好ましい態様では、Ｘ^３が、アリールまたはアルキルアリールである場合、これらの基は６員環の１，４に結合しない。
【０１３０】
Ｙ^３が、−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールおよび脂環式基を含み、Ｈ以外はすべて場合によって置換されてよいのが式（ＩＩＩ）にとって好ましい。低級アルキルおよび脂環式基が特に好ましい。
Ｒ^４およびＲ^７が、−Ｈおよび低級アルキルを含むのが好ましい。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の１つの好ましい態様では、Ａ、ＬおよびＥは独立して、−Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級過ハロアルキルおよび−ＮＲ^８ _２であり；Ｘ^３は、−アリール−、−アルコキシアルキル−、−アルキル−、−アルキルチオ−、−１，１−ジハロアルキル−、−カルボニルアルキル−、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキルアミノカルボニル−および−アルキルカルボニルアミノ−であり；および各Ｒ^４およびＲ^７は独立して、−Ｈおよび低級アルキルである。Ａ、ＬおよびＥが独立して、−Ｈ、低級アルキル、ハロゲンおよび−ＮＲ^８ _２であり；Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級アルキル、低級アリール、ヘテロ環式基および脂環式基であるか、またはＹ^３と一緒になって環式基を形成し；およびＸ^３が、−ヘテロアリール−、−アルキルアミノカルボニル−、−１，１−ジハロアルキル−および−アルコキシアルキル−である化合物が特に好ましい。Ａが−Ｈ、−ＮＨ_２、−Ｆおよび−ＣＨ_３であり；Ｌが−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−Ｃｌおよび−ＣＨ_３であり；Ｅが−Ｈおよび−ＣＨ_３であり；Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、Ｃ１−Ｃ５脂環式基およびＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｘ^３が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−および−フラン−２，５−ジイル−であり；およびＹ^３が低級アルキルである化合物がより特に好ましい。
【０１３２】
下記の化合物およびその塩ならびにプロドラッグおよびその塩が最も好ましい：
１）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊが−Ｈ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
２）Ａ、ＬおよびＪが−Ｈ；ＥがＣｌ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
３）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；ＥおよびＪが−Ｈ；Ｙ^３がシクロプロピルメチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
４）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊがエチル；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
５）Ａが−ＣＨ_３；Ｌが−Ｃｌ；ＥおよびＪが−Ｈ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
６）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊが−Ｃｌ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
７）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊが−Ｂｒ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−；および
８）Ａ、Ｌ、ＥおよびＪが−ＣＨ_３；Ｙ^３がシクロプロピルメチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−。
【０１３３】
Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊがブロモプロピル、ブロモエチル、クロロプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシプロピルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−である化合物もまたより特に好ましい。Ｒ^１がピバロイルオキシメチルであるプロドラッグまたはそのＨＣｌ塩が好ましい。
【０１３４】
もう１つの態様では、Ｍが、
【化１０９】

［式中、
Ｚ^６はアルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｕ^６およびＶ^６は、水素、ヒドロキシ、アシルオキシから独立して選択されるか、または一緒になって少なくとも１つの酸素を含む低級環式基を形成し；
Ｗ^６はアミノおよび低級アルキルアミノから選択される］
で示される化合物（Ｉ）または（ＩＡ）およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩が好ましい。
【０１３５】
本発明の１つの態様は、式（ＩＶ）：
【化１１０】

［式中、
Ｚ^６はアルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｕ^６およびＶ^６は、水素、ヒドロキシ、アシルオキシから独立して選択されるか、または一緒になって少なくとも１つの酸素を含む低級環式基を形成し；
Ｗ^６はアミノおよび低級アルキルアミノから選択され；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１１１】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリールおよびアリールから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１３６】
本発明の１つの態様は、Ｍが、
【化１１２】

［式中、
Ａ^２は、−ＮＲ^８ _２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２５、−ＳＲ^２５、ハロゲン、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、グアニジン、アミジン、−Ｈおよび過ハロアルキルから選択され；
Ｅ^２は、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級過ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^７ _２から選択され；
Ｘ^３は、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；ただし、Ｘ^３は、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｙ^３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^３から選択され、Ｈ以外はすべて場合によって置換されており；
各Ｒ^４は、−Ｈおよびアルキルから独立に選択されるか、または両方のＲ^４が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^２５は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式基から選択され；
各Ｒ^７は、−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式基、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択され；
各Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択されるか、または両方のＲ^８が一緒になって２座のアルキルを形成し；
Ｒ^１０は、−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ_２、低級アリールおよび低級過ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択される］
で示される化合物（Ｉ）または（ＩＡ）である。
【０１３７】
もう１つの態様では、式（ＩＩ）：
【化１１３】

［式中、
Ａ^２は、−ＮＲ^８ _２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２５、−ＳＲ^２５、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、グアニジン、アミジン、−Ｈおよび過ハロアルキルから選択され；
Ｅ^２は、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級過ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^７ _２から選択され；
Ｘ^３は、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環式−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；ただし、Ｘ^３は、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｙ^３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^３から選択され、Ｈ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１１４】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈおよびアルキルから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、環式アルキル基を形成し；
Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^２５は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式基から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式基、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択され；
Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択されるか、または両方のＲ^８が一緒になって２座のアルキルを形成し；
Ｒ^９は、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択され；
Ｒ^１０は、−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ_２、低級アリールおよび低級過ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグが好ましい。
【０１３８】
Ａ^２が、−ＮＲ^８ _２、低級アルキル、低級過ハロアルキル、低級アルコキシおよびハロゲンを含むのが式（ＩＩ）にとって好ましい。−ＮＲ^８ _２およびハロゲンが特に好ましい。−ＮＲ^８ _２がより特に好ましい。−ＮＨ_２が最も好ましい。
Ｅ^２が、−Ｈ、ハロゲン、低級過ハロアルキル、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルチオを含むのが式（ＩＩ）にとって好ましい。Ｅ^２が、−Ｈ、−ＳＭｅ、−Ｅｔおよび−Ｃｌを含むのが特に好ましい。−Ｈおよび−ＳＣＨ_３がより特に好ましい。
【０１３９】
Ｘ^３が、−アルキル−、−アルキニル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルチオ−、−アリール−、−１，１−ジハロアルキル−、−カルボニルアルキル−、−ヘテロアリール−、−アルキルカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニル−を含むのが式（ＩＩ）にとって好ましい。ハロゲンおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換された−アルキル−が特に好ましい。−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシアルキル−および−ヘテロアリール−が特に好ましい。好ましい−アルコキシアルキル−は、場合によって置換されている−フラン−２，５−ジイル−を含む。
【０１４０】
Ｙ^３が、アラルキル、脂環式基、アルキルおよびアリールを含み、すべて場合によって置換されてよいのが式（ＩＩ）にとって好ましい。低級アルキルが特に好ましい。特に好ましいＹ^３は、（２−ナフチル）メチル、シクロヘキシルエチル、フェニルエチル、ノニル、シクロヘキシルプロピル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルフェニル、（２−メチル）プロピル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、（１−イミドゾリル）プロピル、２−エトキシベンジル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−クロロ−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、２−（スピロ−３’，３’−ジメチルシクロヘキシ−４−エニル）プロピルおよび１−メチルネオペンチルを含む。ネオペンチルおよびイソブチルがより特に好ましい。
Ｒ^４およびＲ^７が、−Ｈおよび低級アルキルであるのが好ましい。−Ｈおよびメチルが特に好ましい。
【０１４１】
もう１つの好ましい態様では、Ａ^２は、−ＮＲ^８ _２またはハロゲン；Ｅ^２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級過ハロアルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ；Ｘ^３は、−アルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキニル−、−１，１−ジハロアルキル−、−カルボニルアルキル−、−アルキル（ＯＨ）−、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルチオ−、−アリール−または−ヘテロアリール−；およびＲ^４およびＲ^７は、−Ｈまたは低級アルキルである。Ｙ^３が、アラルキル、アリール、脂環式基またはアルキルである化合物が特に好ましい。
【０１４２】
もう１つの好ましい態様では、Ａ^２は、−ＮＲ^８ _２；Ｅ^２は、−Ｈ、Ｃｌ−またはメチルチオ；およびＸ^３は、場合によって置換される−フラン−２，５−ジイル−または−アルコキシアルキル−である。Ａ^２が、−ＮＨ_２；Ｘ^３が、−フラン−２，５−ジイル−または−メトキシメチル−；およびＹ^３が、低級アルキルである化合物が特に好ましい。Ｅ^２がＨ、Ｘ^３が−フラン−２，５−ジイル−およびＹ^３がネオペンチル；Ｅ^２が−ＳＣＨ_３、Ｘ^３が−フラン−２，５−ジイル−およびＹ^３がイソブチル；およびＥ^２が−Ｈ、Ｘ^３が−フラン−２，５−ジイル−およびＹ^３が１−（３−クロロ−２，２−ジメチル）プロピルである化合物が最も好ましい。
【０１４３】
本発明の１つの好ましい態様は、Ｍが、
【化１１５】

［式中、
Ｂ^５は、−ＮＨ−、−Ｎ＝および−ＣＨ＝から選択され；
Ｄ^５は、
【化１１６】

および
【化１１７】

から選択され；
Ｑ^５は、−Ｃ＝および−Ｎ−から選択され；
ただし、
Ｂ^５が−ＮＨ−である場合、Ｑ^５は−Ｃ＝およびＤ^５は
【化１１８】

であり；
Ｂ^５が−ＣＨ＝である場合、Ｑ^５は−Ｎ−およびＤ^５は
【化１１９】

であり；および
Ｂ^５が−Ｎ＝である場合、Ｄ^５は
【化１２０】

およびＱ^５は−Ｃ＝であり；
Ａ、ＥおよびＬは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^３、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^２５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、スルホキシド、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式基から選択されるか、またはＡとＬが一緒になって環式基を形成するか、またはＬとＥが一緒になって環式基を形成するか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成し（アリール、環式アルキル、およびヘテロ環式基から選択される）；
Ｊは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、過ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、過ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式基、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＹ^３と一緒になってアリール、環式アルキルおよびヘテロ環式アルキルを含む環式基を形成し；
Ｘ^３は、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；ただし、Ｘ^３は、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｙ^３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^３から選択され、Ｈ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｒ^４は、−Ｈおよびアルキルから独立して選択されるか、またはＲ^４およびＲ^４が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^２５は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式基から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式基、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択され；
Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択されるか、またはそれらが一緒になって２座のアルキルを形成し；
Ｒ^１０は、−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ_２、低級アリールおよび低級過ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択される］
で示される化合物（ＩＡ）または（Ｉ）またはその医薬的に許容しうるプロドラッグまたは塩である。
【０１４４】
式（ＩＶ）：
【化１２１】

［式中、
Ｂ^５は、−ＮＨ−、−Ｎ＝および−ＣＨ＝から選択され；
Ｄ^５は、
【化１２２】

および
【化１２３】

から選択され；
Ｑ^５は、−Ｃ＝および−Ｎ−から選択され；
ただし、
Ｂ^５が−ＮＨ−である場合、Ｑ^５は−Ｃ＝およびＤ^５は
【化１２４】

であり；
Ｂ^５が−ＣＨ＝である場合、Ｑ^５は−Ｎ−およびＤ^５は
【化１２５】

であり；および
Ｂ^５が−Ｎ＝である場合、Ｄ^５は
【化１２６】

およびＱ^５は−Ｃ＝であり；
Ａ、ＥおよびＬは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^３、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^２５、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、スルホキシド、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式基から選択されるか、またはＡとＬが一緒になって環式基を形成するか、またはＬとＥが一緒になって環式基を形成するか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成し（アリール、環式アルキル、およびヘテロ環式基から選択される）；
Ｊは、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、過ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、過ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式基、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＹ^３と一緒になってアリール、環式アルキルおよびヘテロ環式アルキルを含む環式基を形成し；
Ｘ^３は、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；ただし、Ｘ^３は、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｙ^３は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^３、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^３から選択され、Ｈ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１２７】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈおよびアルキルから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、環式アルキル基を形成し；
Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^２５は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級脂環式基から選択され；
Ｒ^７は、−Ｈ、低級アルキル、低級脂環式基、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択され；
Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から独立して選択されるか、または両方のＲ^８が一緒になって２座のアルキルを形成し；
Ｒ^９は、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択され；
Ｒ^１０は、−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ_２、低級アリールおよび低級過ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩が好ましい。
【０１４５】
Ａ、ＬおよびＥが、−Ｈ、−ＮＲ^８ _２、−ＮＯ_２、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ^７、アルキルアミノカルボニル、−ＳＲ^７、低級過ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルを含むか、またはＥとＪが一緒になって環式基を形成するのが式（ＩＶ）にとって好ましい。このような環式基は、芳香族、環式アルキルまたはヘテロ環式アルキルであってよく、場合によって置換されてよい。適当な芳香族基は、チアゾールを含む。Ａ、ＬおよびＥが、−ＮＲ^８ _２、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級過ハロアルキルおよび低級アルキルであるのが特に好ましい。
Ａが、−ＮＲ^８ _２、低級アルキル、−Ｈ、ハロゲンおよび低級過ハロアルキルを含むのが式（ＩＶ）にとって好ましい。
ＬおよびＥが、−Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンを含むのが式（ＩＶ）にとって好ましい。
【０１４６】
Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８ _２、低級Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級過ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロ環式基および脂環式基を含むか、またはＹ^３と一緒になって環式基を形成するのが式（ＩＶ）にとって好ましい。このような環式基は、芳香族または環式アルキルであってよく、場合によって置換されてよい。Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^８ _２、低級Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、脂環式基およびアリールを含むのが特に好ましい。
【０１４７】
Ｘ^３が、−アルキル−、−アルキニル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルチオ−、−アリール−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−１，１−ジハロアルキル−、−カルボニルアルキル−および−アルキル（ＯＨ）−を含むのが式（ＩＶ）にとって好ましい。−１，１−ジハロアルキル−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシアルキル−および−ヘテロアリール−が特に好ましい。−ヘテロアリール−、−アルキルアミノカルボニル−および−アルコキシアルキル−である化合物がより特に好ましい。−メチルアミノカルボニル−、−メトキシメチル−および−フラン−２，５−ジイル−が最も好ましい。
１つの好ましい態様では、Ｘ^３は、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−ではない。
【０１４８】
Ｙ^３が、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式基を含み、Ｈ以外はすべて場合によって置換されてよいのが式（ＩＶ）にとって好ましい。低級アルキルおよび脂環式基が特に好ましい。
Ｒ^４およびＲ^７が、−Ｈおよび低級アルキルを含むのが好ましい。
【０１４９】
式（ＩＶ）の化合物の１つの好ましい態様では、Ｂ^５が−ＮＨ−、Ｄ^５が
【化１２８】

およびＱ^５が−Ｃ＝である。式（ＩＶ）の化合物のもう１つの好ましい態様では、Ｂ^５が−Ｎ＝、Ｄ^５が
【化１２９】

およびＱ^５が−Ｃ＝である。
【０１５０】
式（ＩＶ）の化合物のもう１つの好ましい態様では、Ａ、ＬおよびＥは独立して、−ＮＲ^８ _２、低級アルキル、低級過ハロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨまたは−Ｈであり；Ｘ^３は、−アリール−、−アルコキシアルキル−、−アルキル−、−アルキルチオ−、−１，１−ジハロアルキル−、−カルボニルアルキル−、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキルアミノカルボニル−および−アルキルカルボニルアミノ−であり；および各Ｒ^４およびＲ^７は独立して、−Ｈまたは低級アルキルである。Ａ、ＬおよびＥが独立して、−Ｈ、低級アルキル、ハロゲンおよび−ＮＲ^８ _２であり；Ｊが、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、低級アルキル、低級アリール、ヘテロ環式基および脂環式基であるか、またはＹ^３と一緒になって環式基を形成し；およびＸ^３が、−ヘテロアリール−、−アルキルアミノカルボニル−、−１，１−ジハロアルキル−および−アルコキシアルキル−である化合物が特に好ましい。Ａが−Ｈ、−ＮＨ_２、−Ｆまたは−ＣＨ_３であり；Ｌが−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３であり；Ｅが−Ｈまたは−ＣＨ_３であり；Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５Ｒ^８ _２Ｎ−アルキル、Ｃ１−Ｃ５脂環式基およびＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｘ^３が−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−および−フラン−２，５−ジイル−であり；およびＹ^３が低級アルキルである化合物がより特に好ましい。Ｂ^５が−ＮＨ、Ｄ^５が
【化１３０】

およびＱ^５が−Ｃ＝であるか、またはＢ^５が−Ｎ＝、Ｄ^５が
【化１３１】

およびＱ^５が−Ｃ＝である化合物が好ましい。
【０１５１】
下記の化合物が最も好ましい：
１）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊが−Ｈ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
２）Ａが−ＮＨ_２；Ｌが−Ｆ；Ｅが−Ｈ；Ｊが−Ｃｌ；Ｙ^３がイソブチル；およびＸ^３が−フラン−２，５−ジイル−；
３）Ａが−Ｈ；Ｌが−Ｈ；Ｅが−Ｃｌ；Ｊが−Ｈ；Ｂ^５が−ＮＨ；Ｄ^５が
【化１３２】

；Ｑ^５が−Ｃ＝；およびＹ^３がイソブチル；
４）Ａが−ＣＨ_３；Ｌが−Ｈ；Ｅが−Ｈ；Ｊが−Ｈ；Ｂ^５が−Ｎ＝；Ｄ^５が
【化１３３】

；Ｑ^５が−Ｃ＝；およびＹ^３がイソブチル。
Ｒ^１が、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３である化合物が特に好ましい。
【０１５２】
もう１つのより特に好ましい態様の化合物では、Ａ、ＬおよびＥが−Ｈ、低級アルキル、ハロゲンまたは−ＮＲ^８ _２であり；Ｊが−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アリール、ヘテロ環式基または脂環式基であるか、またはＹ^３と一緒になって環式基を形成し；およびＸ^３が、−ヘテロアリール−、−アルキルアミノカルボニル−または−アルコキシアルキル−である。
【０１５３】
もう１つの態様では、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）：
【化１３４】

［式中、
各Ｇは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳｅから独立して選択され、Ｇの１つのみがＯ、Ｓ、またはＳｅであってよく、ＮであるＧは多くても１つであり；
各Ｇ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、ＮであるＧ’基は２つを越えず；
Ａは、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリール、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＮＨＡｃおよび不在から選択され；
各ＢおよびＤは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、過ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ_２および不在から独立に選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキル、−ＮＯ_２およびハロ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｅは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−ＮＲ^９ _２、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、過ハロアルキル、ハロおよび不在から選択され、−Ｈ、−ＣＮ、過ハロアルキルおよびハロ以外はすべて場合によって置換されており；
Ｊは、−Ｈおよび不在から選択され；
Ｘは、２〜４原子を介してＲ^５をリン原子と連結する場合によって置換されている連結基であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜１ヘテロ原子を含み、Ｘが尿素またはカルバメートである場合を除き、２ヘテロ原子が存在しており、Ｒ^５とリン原子の最短経路をとり、リン原子に結合する原子は炭素原子であり；Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキニル−、−ヘテロアリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され；ただし、Ｘは、−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈまたは−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は、−Ｈおよびアルキルから独立して選択されるかまたはＲ^４とＲ^４が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
各Ｒ^９は、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択されるか、またはＲ^９とＲ^９が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択され；
ただし、
１）Ｇ’がＮである場合、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥはそれぞれ不在である；
２）ＡおよびＢ、またはＡ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも１つは−Ｈまたは不在からは選択されない；
３）Ｒ^５が６員環である場合、Ｘは、２原子のリンカー、場合によって置換されている−アルキルオキシ−または場合によって置換されている−アルキルチオ−のいずれでもない；
４）ＧがＮである場合、ＡまたはＢのそそれぞれはハロゲンでもヘテロ原子を介してＧに直接結合した基でもない；
５）Ｘが−アリール−基でない場合、Ｒ^５は２またはそれ以上のアリール基で置換されていない；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１３５】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない］
で示される化合物が好ましい。
【０１５４】
化合物（Ｖ−１）および（Ｖ−２）の１つの好ましい態様では、
Ａ”は、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３および−Ｈから選択され；
Ｂ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、アルキル、アリール、脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ^３、ＯＲ^３および−ＮＲ^９ _２から選択され；
Ｄ”は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＮＲ^９ _２、アルキル、アリール、脂環式基、ハロおよび−ＳＲ^３から選択され；
Ｅ”は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級脂環式基、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−ＳＲ^３から選択され；
Ｘは、−アルキル（ヒドロキシ）−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリール−、−カルボニルアルキル−、−１，１−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環−、−アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−および−アルキルアミノカルボニルアミノ−から選択され、これらはすべて場合によって置換されており；
両方のＹ基が−Ｏ−である場合、Ｒ^１は、場合によって置換されるアリール、場合によって置換されるベンジル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｈから独立して選択されるか；または
一方のＹが−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合するＲ^１は、場合によって置換されるアリールであり；他方のＹが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２ＣＯＯＲ^３から選択されるか；または
Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−である場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１３６】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；および
ｂ）両方のＹ基が−ＮＲ^６−であることはない；
Ｒ^２は、Ｒ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３は、アルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択される。
【０１５５】
１つの特に好ましい態様は、Ｍが−Ｘ−Ｒ^５であり、Ｒ^５が、
【化１３７】

；Ｘが、メチレンオキシカルボニルおよびフラン−２，５−ジイルから選択され；少なくとも１つのＹが−Ｏ−である化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグである。より好ましい化合物では、Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１が独立して、−Ｈ、場合によって置換されるフェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔ、および−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒから選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−と結合したＲ^１は独立して、−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるか；あるいは、
Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、ならびに少なくとも一方のＹが−Ｏ−である場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって；
【化１３８】

［式中、
Ｖは場合によって置換されるアリール、および場合によって置換されるへテロアリールから選択され；Ｚ、Ｗ’およびＷはＨであり；および
Ｒ^６は−Ｈ、および低級アルキルから選択される］
である。
【０１５６】
下記の化合物およびその塩が最も好ましい：
１）Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である；
２）Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−ＣＯＯＥｔである；
３）Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−ＳＣＨ_３である；
４）Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルであり、およびＢ”が−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である；
５）Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがメチレンオキシカルボニルであり、およびＢ”が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である；
６）Ａ”が−ＮＨ_２であり、Ｘがフラン−２，５−ジイルメチレンオキシカルボニルであり、およびＢ”が４−モルホリニルである。
【０１５７】
もう１つの特に好ましい態様は、Ｍが−Ｘ−Ｒ^５であり、Ｒ^５が、
【化１３９】

Ｘが、フラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり；Ａ”が−ＮＨ_２であり；少なくとも１つのＹが−Ｏ−である化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグである。より好ましい化合物では、Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１が独立して、−Ｈ、場合によって置換されるフェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔ、および−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒから選択され；または
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、各Ｒ^１は独立して、−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^４）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるか；あるいは、
Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって；
【化１４０】

［式中、
Ｖは場合によって置換されるアリール、および場合によって置換されるへテロアリールから選択され；Ｚ、Ｗ’およびＷはＨ］
である。Ｂ”が−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である化合物もまた、より特に好ましい。
【０１５８】
もう１つの特に好ましい態様は、Ｍが−Ｘ−Ｒ^５であり、Ｒ^５が、
【化１４１】

Ａ”が−ＮＨ_２であり；Ｅ”およびＤ”が−Ｈであり；Ｂ”がｎ−プロピルおよびシクロプロピルであり；Ｘが、フラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり；少なくとも１つのＹが−Ｏ−である化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグである。より好ましい化合物では、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｒ^１が、−Ｈ、場合によって置換されるフェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔ、および−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒから選択され；または
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、各Ｒ^１は独立して、−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^４）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるか；あるいは、
いずれかのＹが−Ｏ−または−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、少なくとも１つのＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって；
【化１４２】

［式中、
Ｖは場合によって置換されるアリール、および場合によって置換されるへテロアリールから選択され；Ｚ、Ｗ’およびＷはＨ］
である。
【０１５９】
もう１つの特に好ましい態様は、Ｍが−Ｘ−Ｒ^５であり、Ｒ^５が、
【化１４３】

Ａ”が−ＮＨ_２であり；Ｄ”が−Ｈであり；Ｂ”がｎ−プロピルおよびシクロプロピルであり；Ｘが、フラン−２，５−ジイルおよびメチレンオキシカルボニルであり；少なくとも１つのＹが−Ｏ−である化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグである。より好ましい化合物では、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｒ^１が、−Ｈ、場合によって置換されるフェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔ、および−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒから選択され；または
一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が−フェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−ＣＨ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである場合；または
少なくとも１つのＹが−Ｏ−である場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって；
【化１４４】

［式中、
Ｖは場合によって置換されるアリール、および場合によって置換されるへテロアリールから選択され；Ｚ、Ｗ’およびＷはＨ］
である。
【０１６０】
式（Ｘ）：
【化１４５】

［式中、
Ｇ”は、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ａ^２、Ｌ^２、Ｅ^２およびＪ^２は−ＮＲ^４ _２、−ＮＯ_２、−Ｈ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ _２、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−ＳＯ_２Ｒ^３、グアニジニル、アミジニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシアルキル、−ＳＣＮ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級脂環式基から選択されるか、またはＬ^２およびＥ^２またはＥ^２およびＪ^２が一緒になって環形成した環式基を形成し；
Ｘ^２は、−ＣＲ^２ _２−、−ＣＦ_２−、−ＯＣＲ^２ _２−、−ＳＣＲ^２ _２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−ＣＲ^２ _２−ＮＲ^１９−から選択され、およびここでリンに結合する原子は炭素原子であり；ただし、Ｘ^２は−ＣＯＯＲ^２、−ＳＯ_３Ｈ、または−ＰＯ_３Ｒ^２ _２で置換されておらず；
Ｒ^１９は、低級アルキル、−Ｈおよび−ＣＯＲ^２から選択され；および
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１４６】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈおよびアルキルから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、環式アルキル基を形成し；
Ｒ^６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
各Ｒ^９は、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択されるか、またはＲ^９とＲ^９が一緒になって環式アルキル基を形成し；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１４が−Ｎ（Ｒ^１７）_２の場合、両方のＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−低級Ｒ^３から選択される］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩が好ましい。
【０１６１】
１つの好ましい態様では、Ａ^２が、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＣＨ_３、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択され；
Ｌ^２が、−Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、−アルケニレン−ＯＨであるか、またはＥ^２と一緒になってアリール、環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式アルキルをから選択される環式基を形成し；
Ｅ^２はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＳＣＮ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシから選択されるか、またはＬ^２と一緒になってアリール、環式アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式アルキルから選択される環式基を形成し；
Ｊ^２が、Ｈ、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；
Ｇ”が−Ｓ−であり；
Ｘ^２が−ＣＨ_２Ｏ−である化合物（Ｘ）およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグが好ましい。Ａ^２がＮＨ_２、Ｇ”が−Ｓ−、Ｌ^２がＥｔ、Ｅ^２が−ＳＣＮおよびＪ^２がＨである化合物もまた、特に好ましい。一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が場合によって置換されるフェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＣＯＯＲ^３である化合物がより好ましい。Ｒ^１が−ＣＨＲ^３ＣＯＯＲ^３である場合、対応する−ＮＲ^６−^＊ＣＨＲ^３ＣＯＯＲ^３は一般にＬ立体化学を有する。
一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が−フェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔである化合物もまた、より好ましい。
【０１６２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−１、Ｖ−２、ＶＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−２またはＸで示される化合物において、両方のＹ基が−Ｏ−であるか；または一方のＹが−Ｏ−であり、他方のＹが−ＮＲ^６−である化合物が好ましい。両方のＹ基が−Ｏ−である化合物が最も好ましい。
【０１６３】
もう１つの特に好ましい態様では、両方のＹ基は−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって、下記であり：
【化１４７】

ならびに、Ｖは１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである。３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニルおよび３，５−ジクロロフェニルが特に好ましい。
【０１６４】
もう１つの特に好ましい態様では、
一方のＹは−Ｏ−であり、その対応するＲ^１はフェニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３および−ＣＨ_３から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルであり；他方のＹは−ＮＲ^６−であり、その対応するＲ^１は−Ｃ（Ｒ^２）ＣＯＯＲ^３であり；各Ｒ^２は−Ｈ、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される。より好ましいＲ^６は−Ｈであり、−ＮＨ−に結合するＲ^１は−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔである。
【０１６５】
本発明のもう１つの態様は、下記の式（ＶＩＩ）：
【化１４８】

［式中、Ｒ^５５は下記から選択され：
【化１４９】

ここで、
Ｇ^２はＣ、ＯおよびＳから選択され；
Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；
ここで、ａ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＯまたはＳであってよく；ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり；ｃ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく；
Ｇ^５、Ｇ^６およびＧ^７は、ＣおよびＮからから独立して選択され、ここで、Ｇ^５、Ｇ^６およびＧ^７のうち多くとも２つがＮであってよく；
Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６およびＪ^７は−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンアリール、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＯＲ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２および−ＮＲ^２１ＣＯＲ^２から独立して選択され；
Ｘ^４は下記から選択され：
ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル−、−チエニル−、−ピリジル−、−オキサゾリル−、−イミダゾリル−、−フェニル−、−ピリミジニル−、−ピラジニル−および−アルキニル−（これらはすべて場合によって置換される）から選択され；ならびに、
ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると３〜４原子を有する連結基であり、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、−アルコキシ−、アルキルチオ−、−アルキルカルボニルオキシ−、−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−および−アルキコキシアルキル−（これらはすべて場合によって置換される）から選択され；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１５０】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリールおよびアリールから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^７は低級アルキルであり；
各Ｒ^９は、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択されるか、またはＲ^９とＲ^９が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−（低級Ｒ^３）から選択され；
Ｒ^２１は−Ｈおよび低級Ｒ^３から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
ただし：
１）Ｇ^５、Ｇ^６またはＧ^７がＮである場合、各Ｊ^４、Ｊ^５またはＪ^６は存在せず；
２）Ｇ^２、Ｇ^３またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４またはＪ^５は存在せず；
３）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^４またはＪ^５はハロゲンまたは、ヘテロ原子を介してＧ^３またはＧ^４と直接結合した基ではなく；
４）両方のＹ基が−ＮＲ^６−であり、かつＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホスホルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；
５）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ（Ｒ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４である場合にのみ、低級アルキルから選択され得る］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩である。
【０１６６】
適当なＸ^４基には、下記が含まれる：
ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル−、−チエニル−、−ピリジル−、−オキサゾリル−、−イミダゾリル−、−フェニル−、−ピリミジニル−、−ピラジニル−および−アルキニル−（これらはすべて場合によって置換される）；ならびに、
ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると３〜４原子を有する連結基であり、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、−アルコキシ−、アルキルチオ−、−アルキルカルボニルオキシ−、−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−および−アルキコキシアルキル−（これらはすべて場合によって置換される）。
【０１６７】
本発明のもう１つの態様は、下記の式（ＶＩＩ）：
【化１５１】

［式中、Ｒ^５５は下記から選択され：
【化１５２】

ここで、
Ｇ^２はＣ、ＯおよびＳから選択され；
Ｇ^３およびＧ^４は独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；
ここで、ａ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＯまたはＳであってよく；
ｂ）Ｇ^２がＯまたはＳである場合、Ｇ^３およびＧ^４の多くて１つがＮであり；ｃ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の少なくとも１つがＣであり；ならびにｄ）Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はすべてがＣであるわけではなく；
Ｇ^５、Ｇ^６およびＧ^７は、ＣおよびＮからから独立して選択され、ここで、Ｇ^５、Ｇ^６およびＧ^７のうち多くとも２つがＮであってよく；
Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６およびＪ^７は−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４ _２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンアリール、過ハロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＯＲ^１１、−アルキレン−ＮＲ^４ _２、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２および−ＮＲ^２１ＣＯＲ^２から独立して選択され；
Ｘ^４は下記から選択され：
ｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると２〜４原子を有する連結基であり、−フラニル−、−チエニル−、−ピリジル−、−オキサゾリル−、−イミダゾリル−、−フェニル−、−ピリミジニル−、−ピラジニル−および−アルキニル−（これらはすべて場合によって置換される）から選択され；ならびに、
ｉｉ）芳香族環の炭素およびリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると３〜４原子を有する連結基であり、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−、−アルコキシ−および−アルキコキシアルキル−（これらはすべて場合によって置換される）から選択され；
Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
一方のＹが−ＮＲ^６−であり、それに結合するＲ^１が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４である場合、他方のＹＲ^１は−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＯＲ^７および−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４から選択され；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成するか、あるいはＲ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１５３】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
各Ｒ^４は独立して、−Ｈ、アルキレン、−アルキレンアリールおよびアリールから選択され、あるいはＲ^４およびＲ^４は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^６は−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^７は低級アルキルであり；
各Ｒ^９は、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式基から独立して選択されるか、またはＲ^９とＲ^９が一緒になって環式アルキル基を形成し；
Ｒ^１１は、アルキル、アリール、−ＮＲ^２ _２および−ＯＲ^２から選択され；
各Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、水素、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル（これらはすべて場合によって置換されている）から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は一緒になって、２〜６炭素原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）、環式基を形成し；
各Ｒ^１４は独立して、−ＯＲ^１７、−Ｎ（Ｒ^１７）_２、−ＮＨＲ^１７、−ＳＲ^１７および−ＮＲ^２ＯＲ^２０から選択され；
Ｒ^１５は−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１６は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｈ、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
各Ｒ^１７は独立して、低級アルキル、低級アリールおよび低級アラルキルから選択されるか、あるいはＮ上のＲ^１７およびＲ^１７は一緒になって、２〜６原子を介して連結され（これは場合によってＯ、ＮおよびＳから選択される１ヘテロ原子を含む）；
Ｒ^１８は独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１８は一緒になって、１〜４炭素原子を介して連結されて環式基を形成し；
Ｒ^１９は−Ｈおよび低級アシルから選択され；
Ｒ^２０は−Ｈ、低級Ｒ^３および−Ｃ（Ｏ）−（低級Ｒ^３）から選択され；
Ｒ^２１は−Ｈおよび低級Ｒ^３から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
ただし：
１）Ｇ^５、Ｇ^６またはＧ^７がＮである場合、各Ｊ^４、Ｊ^５またはＪ^６は存在せず；
２）Ｘ^４が置換フラニルである場合、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５およびＪ^６の少なくとも１つは−Ｈまたは不存在ではなく；
３）Ｘ^４が置換フラニルでない場合、式（ＶＩＩ−５）のＪ^３、Ｊ^４、Ｊ^５およびＪ^６または式（ＶＩＩ−６）のＪ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６、Ｊ^７の少なくとも２つは−Ｈまたは不存在ではなく；
４）Ｇ^２、Ｇ^３またはＧ^４がＯまたはＳである場合、各Ｊ^３、Ｊ^４またはＪ^５は存在せず；
５）Ｇ^３またはＧ^４がＮである場合、各Ｊ^４またはＪ^５はハロゲンまたは、ヘテロ原子を介してＧ^３またはＧ^４と直接結合した基ではなく；
６）両方のＹ基が−ＮＲ^６−であり、かつＲ^１およびＲ^１が連結されて環式ホスホルアミデートを形成していない場合、少なくとも１つのＲ^１は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；
７）Ｘ^４が−アルキルカルボニルアミノ−または−アルキルアミノカルボニル−である場合、Ｇ^５、Ｇ^６およびＧ^７はすべてがＣであるわけではなく；
８）Ｘ^４が−アルコキシアルキル−であり、ならびにＧ^５、Ｇ^６およびＧ^７がすべてＣである場合、Ｊ^４およびＪ^６はいずれもアシル化アミンで置換されていることはなく；
９）Ｒ^５５が置換フェニルである場合、Ｊ^４、Ｊ^５およびＪ^６はプリニル、プリニルアルキレン、デアザ−プリニルまたはデアザプリニルアルキレンではなく；
１０）Ｒ^１は、他方のＹＲ^１が−ＮＲ^６−Ｃ（Ｒ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４である場合にのみ、低級アルキルから選択され得る；
１１）Ｒ^５５が置換フェニルであり、ならびにＸ^４が１，２−エチニルである場合、Ｊ^４またはＪ^６はヘテロ環式基ではなく；
１２）Ｘ^４が１，２−エチニルである場合、Ｇ^５またはＧ^７はＮではあり得ない］
で示される化合物およびその医薬的に許容しうるプロドラッグおよび塩である。
【０１６８】
本発明の１つの態様は、式（ＶＩＩ−１）：
【化１５４】

で示される化合物である。
本発明のもう１つの態様は、式（ＶＩＩ−２）：
【化１５５】

で示される化合物である。
本発明のもう１つの態様は、式（ＶＩＩ−１−Ａ）：
【化１５６】

で示される化合物である。
本発明のもう１つの態様は、式（ＶＩＩ−２−Ａ）：
【化１５７】

で示される化合物である。
【０１６９】
本発明の１つの態様は、Ｘ^４が−アルコキシアルキル−であり、ならびにＲ^５５が置換チエニル、置換フラニルまたは置換フェニルである場合、Ｊ^４、Ｊ^５またはＪ^６がハロまたはアルケニルではない化合物（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）である。
本発明のもう１つの態様は、Ｘ^４が−アルコキシアルキル−である場合、Ｒ^５５が置換チエニル、置換フラニルまたは置換フェニルではない化合物（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）である。
本発明のさらに別の態様は、Ｘ^４が−アルコキシアルキル−であり、ならびにＧ^５、Ｇ^６およびＧ^７がすべてＣである場合、Ｊ^３もＪ^７も窒素原子を介して結合した基ではない化合物（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）である。
本発明のもう１つの態様は、Ｘ^４が−アルコキシアルキル−または−アルコキシカルボニル−である場合、Ｒ^５５が置換フェニルではない化合物（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）である。
【０１７０】
本発明の１つの態様は、
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３および−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；または
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１５８】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；および
ｂ）両方のＹが−ＮＲ^６−であることはない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
Ｒ^６は−Ｈおよび低級アルキルから選択される、化合物（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）である。
【０１７１】
本発明のもう１つの態様は、両方のＹが−Ｏ−である場合、Ｒ^１は場合によって置換されるアリール、場合によって置換されるベンジル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｈから独立して選択され；あるいは
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｃ（Ｒ^４）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から独立して選択されるか；あるいは他方のＹが−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合するＲ^１は場合によって置換されるアリール、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３から独立して選択される、このような化合物である。このような化合物には、両方のＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１がＨである化合物がある。
【０１７２】
本発明のもう１つの態様は、
少なくとも１つのＹは−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１５９】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；および
ｂ）両方のＹが−ＮＲ^６−であることはない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
Ｒ^６は−Ｈおよび低級アルキルから選択される、化合物である。
【０１７３】
本発明のもう１つの態様は、一方のＹが−Ｏ−であり、ならびにＲ^１が場合によって置換されるアリールであり；ならびに、他方のＹが−ＮＲ^６−であり、−ＮＲ^６−に結合しているＲ^１が、−Ｃ（Ｒ^４）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択される化合物である。もう１つの態様は、−Ｏ−に結合しているＲ^１がフェニル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３および−ＣＨ_３から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルから選択され；ならびに−ＮＲ^６−に結合しているＲ^１が−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３であり；各Ｒ^２が独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｈから選択される化合物である。このような化合物は、該置換フェニルの置換基が４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３および−ＣＨ_３から選択される化合物である。
【０１７４】
本発明のもう１つの態様は、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６およびＪ^７が独立して、−Ｈ、−ＮＲ^４ _２、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯ_２Ｒ^３、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルアリール、低級アルキニル、低級過ハロアルキル、低級ハロアルキル、低級アリール、低級アルキレン−ＯＨ、−ＯＲ^１１、−ＣＲ^２ _２ＮＲ^４ _２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ^４ _２、−ＮＲ^２１ＣＯＲ^２、−ＣＲ^２ _２ＣＮから選択され；
Ｘ^４が下記から選択され：
ｉ）２，５−フラニル、２，５−チエニル、１，３−フェニル、２，６−ピリジル、２，５−オキサゾリル、５，２−オキサゾリル、２，４−オキサゾリル、４，２−オキサゾリル、２，４−イミダゾリル、２，６−ピリミジニル、２，６−ピラジニル；
ｉｉ）１，２−エチニル；および
ｉｉｉ）芳香族環の炭素とリン原子を連結する最少の原子数によって判定すると３原子を有する連結基（これはアルキルカルボニルアミノ−、−アルキルアミノカルボニル−、−アルコキシカルボニル−および−アルコキシアルキル−から選択される）；
両方のＹが−Ｏ−である場合、Ｒ^１は場合によって置換されるアリール、場合によって置換されるベンジル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｈから独立して選択され；あるいは
一方のＹが−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合するＲ^１は場合によって置換されるアリールであり；および他方のＹが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｃ（Ｒ^４）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から独立して選択されるか；あるいは
Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−である場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１６０】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；および
ｂ）両方のＹが−ＮＲ^６−であることはない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
Ｒ^６は−Ｈおよび低級アルキルから選択される化合物（ＶＩＩ）である。
【０１７５】
もう１つの態様は、Ｒ^５５は置換フェニルであり；Ｘ^４はフラン−２，５−ジイルであり；Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、、Ｊ^６およびＪ^７は独立して、−ＯＲ^３、−ＳＯ_２ＮＨＲ^７、−ＣＮ、−Ｈ、ハロ、−ＮＲ^４ _２、−（ＣＨ_２）_２アリール、−（ＣＨ_２）ＮＨアリールおよび−ＮＯ_２から選択され；少なくとも一方のＹ基は−Ｏ−である化合物および製薬的に許容しうるその塩およびプロドラッグである。
【０１７６】
本発明のもう１つの態様は、Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合したＲ^１は独立して、−Ｈ、場合によって置換されるフェニル、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−ｔＢｕ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔおよび−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒから選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合したＲ^１は独立して、−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択されるか；あるいは、
Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^６−であり、ならびに少なくとも一方のＹが−Ｏ−である場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって、下記であり；
【化１６１】

ここで、
Ｖは場合によって置換されるアリールおよび場合によって置換されるへテロアリールから選択され；ならびにＺ、Ｗ’およびＷはＨであり；ならびに、
Ｒ^６は−Ｈおよび低級アルキルから選択される化合物である。
【０１７７】
本発明の１つの態様は、両方のＹ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１が−Ｈである化合物である。もう１つの態様は、両Ｙ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔである化合物である。さらに別の態様は、両方のＹ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１が一緒になって、下記であり：
【化１６２】

ならびに、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルである化合物である。このような化合物は、Ｖが３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３−ブロモフェニルから選択される化合物である。
【０１７８】
本発明の１つの態様は、ｎが１であり、Ｒ^１２およびＲ^１３に結合する炭素がＳ立体化学を有する化合物である。
本発明のもう１つの態様は、Ｒ^１５がＨではない化合物である。
【０１７９】
本発明のさらに別の態様は、−ＮＲ^１５Ｒ^１６が環式アミンである、式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩ−２）の化合物である。このような化合物は、−ＮＲ^１５Ｒ^１６がモルホリニルおよびピロリジニルから選択される化合物である。本発明のもう１つの態様は、Ｒ^１６基が−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４である化合物である。さらに別の態様は、下記の式で：
【化１６３】

示される化合物である。
【０１８０】
このような化合物は、ｎが１である化合物である。本発明の１つの態様は、Ｒ^１２およびＲ^１３が同一ではない場合、Ｒ^１４−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ^１２Ｒ^１３−ＮＨ_２が天然に存在するアミノ酸のエステルまたはチオエステルであり；ならびにＲ^１４が−ＯＲ^１７および−ＳＲ^１７から選択される化合物である。
本発明の１つの態様は、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が場合によって置換されるフェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＣＯＯＲ^３である化合物である。Ｒ^１が−ＣＨＲ^３ＣＯＯＲ^３である場合、対応する−ＮＲ^６−^＊ＣＨＲ^３ＣＯＯＲ^３は一般にＬ立体化学を有する。
【０１８１】
本発明の前記態様に関して、本発明者らは上記マーカッシュ群および、下記の表Ａ〜Ｑに記載される任意の記号に対するサブマーカッシュ群の組み合わせを企図する。
【０１８２】
表Ａ　記号Ｒ^１についてのサブマーカッシュ群の表
【表１】

【表２】

【表３】

【０１８３】
表Ｂ　記号Ｒ^４についてのサブマーカッシュ群の表
【表４】

【０１８４】
表Ｃ　記号Ｒ^１２についてのサブマーカッシュ群の表
【表５】

【０１８５】
表Ｄ　記号Ｒ^１３についてのサブマーカッシュ群の表
【表６】

【０１８６】
表Ｅ　記号Ｒ^１５についてのサブマーカッシュ群の表
【表７】

【０１８７】
表Ｆ　記号Ｒ^１６についてのサブマーカッシュ群の表
【表８】

【０１８８】
表Ｇ　記号Ｘ^４についてのサブマーカッシュ群の表
【表９】

【０１８９】
表Ｈ　Ｖ記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１０】

【表１１】

【０１９０】
表Ｉ　記号Ｖ^２についてのサブマーカッシュ群の表
【表１２】

【表１３】

【０１９１】
表Ｊ　Ｗ記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１４】

【０１９２】
表Ｋ　Ｗ’記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１５】

【０１９３】
表Ｌ　Ｗ^２記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１６】

【０１９４】
表Ｍ　Ｙ記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１７】

【０１９５】
表Ｎ　Ｚ記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１８】

【０１９６】
表Ｏ　Ｚ’記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表１９】

【０１９７】
表Ｐ　Ｚ^２記号についてのサブマーカッシュ群の表
【表２０】

【０１９８】
表Ｑ　記号についてのマーカッシュ群の表
【表２１】

【表２２】

【表２３】

【０１９９】
【表２４】

【表２５】

【表２６】

【０２００】
【表２７】

【表２８】

【０２０１】
一般に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−１、Ｖ−２、ＶＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−２またはＸの置換基：Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’、Ｖ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”Ｚ’Ｄ’、Ｄ”およびＷ^３は、それらが１またはそれ以上の下記の性質を示すように選択される：
（１）酸化反応を高める（この反応は速度決定過程である可能性が高く、したがって薬物排除プロセスと競合するにちがいないため）；
（２）水性溶液中かつ他の非ｐ４５０酵素の存在下における安定性を高める；
（３）細胞浸透性を高める（たとえば置換基が電荷を帯びていないか、あるいは高分子量でない（これらの両性質は経口バイオアベイラビリティーならびに細胞浸透を制限し得るため））；
（４）１またはそれ以上の下記の性質を有する開環生成物を生じることによって最初の酸化後のβ−排除反応を促進する：
ａ）再環化できないようにする；
ｂ）制限された共有結合による水和を受ける；
ｃ）プロトン放出を補助することによりβ−排除を促進する；
ｄ）安定な付加生成物を形成する（たとえばチオールから最初のヒドロキシル化生成物への）付加反応または開環後に生じるカルボニルに対する求核付加を妨害する；ならびに
ｅ）反応中間体（たとえば開環ケトン）の代謝を制限する；
（５）１またはそれ以上の下記の性質を有する、無毒で、非突然変異誘発性の副産物を生じさせる。両性質は、Ｍｉｃｈａｅｌ付加、反応を制限する置換基、たとえば下記を用いることによって最小化することができる：
ａ）二重結合の分極を減少させる電子供与性のＺ基；
ｂ）β−炭素への求核付加を立体的に遮断するＷ基；
ｃ）再互変異性（エノール−＞ケト）または加水分解（たとえばエナミン）のいずれかを介して脱離反応後の二重結合を排除するＺ基；
ｄ）α，β−不飽和ケトンに付加して環を形成する基を含有するＶ基；
ｅ）二重結合へのＭｉｃｈａｅｌ付加を介して安定な環を形成するＺ基；
ｆ）１またはそれ以上の下記の性質により副産物の解毒を高める基：
（ｉ）肝臓へ限局（ｃｏｎｆｉｎｅ）する；および、
（ｉｉ）解毒反応（たとえばケトン還元）を受けやすくする；
ならびに、
（６）薬理学的に活性な生成物を生成することができる。
【０２０２】
本発明のもう１つの態様では、Ｙは−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択され；
Ｙが−Ｏ−である場合、−Ｏ−と結合したＲ^１は−Ｈ、アルキル、場合によって置換されるアリール、場合によって置換される脂環式基（ここで環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、場合によって置換されるアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２ _２、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシから独立して選択され；
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｈ、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−ＣＯＯＲ^３、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＣＯＯＲ^３、−［Ｃ（Ｒ^２）_２］_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３および−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ^３から独立して選択され（ここで、ｑは１または２）；
一方のＹのみが−Ｏ−であり、−Ｏ−が他方のＹを含む環式基の一部ではない場合、他方のＹは−Ｎ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４であり；および
Ｙが−Ｏ−および−ＮＲ^６−から独立して選択される場合、Ｒ^１およびＲ^１は一緒になって下記を形成し：
【化１６４】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；および
ｂ）両方のＹが−ＮＲ^６−であることはない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
Ｒ^６は−Ｈおよび低級アルキルから選択される。
【０２０３】
両方のＹが−Ｏ−である場合、Ｒ^１は場合によって置換されるアリール、場合によって置換されるベンジル、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３および−Ｈから独立して選択され；あるいは
Ｙが−ＮＲ^６−である場合、−ＮＲ^６−に結合するＲ^１は−Ｃ（Ｒ^４）_２−ＣＯＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２ＣＯＯＲ^３から独立して選択され；および他方のＹが−Ｏ−である場合、−Ｏ−に結合するＲ^１は場合によって置換されるアリール、−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３から選ばれる化合物がより好ましい。
【０２０４】
本発明のもう１つの態様では、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が場合によって置換されるフェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔである。
本発明のもう１つの好ましい態様では、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１がフェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔである。
本発明のもう１つの好ましい態様では、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３−フェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−ＣＨ_２ＣＯＯＥｔである。
【０２０５】
本発明のもう１つの好ましい態様では、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が２−ＣＯ_２Ｅｔ−フェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔである。
本発明のもう１つの好ましい態様では、一方のＹが−Ｏ−であり、その対応するＲ^１が２−ＣＨ_３−フェニルであり、他方のＹが−ＮＨ−であり、その対応するＲ^１が−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔである。
もう１つの態様では、Ｙ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１がアリールまたは−Ｃ（Ｒ^２）_２−アリールである化合物が好ましい。
Ｙ基が−Ｏ−であり、少なくとも１つのＲ^１が−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^３から選ばれる化合物もまた好ましい。
もう１つの態様では、Ｙ基が−Ｏ−であり、少なくとも１つのＲ^１が−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシ、−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３および−アルキル−Ｓ−Ｓ−Ｓ−アルキルヒドロキシであるか、またはＲ^１およびＲ^１が一緒になって−アルキル−Ｓ−Ｓ−アルキル−であり、環式基を形成する化合物が好ましい。
１つの態様では、両方のＹ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１がＨである化合物が特に好ましい。
もう１つの態様では、両方のＹ基が−Ｏ−であり、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔである化合物が特に好ましい。
【０２０６】
少なくとも１つのＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１およびＲ^１が一緒になって下記を形成し：
【化１６５】

ここで、
ａ）Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルキニルおよび１−アルケニルから選択され；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はＶに隣接するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）；あるいは
Ｚは−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２から選択され（ここで、ｐは２または３の整数）；あるいは
ＺおよびＷは一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；あるいは
ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；あるいは
ＷおよびＷ’は一緒になって、さらなる２〜５原子を介して連結され、環式基を形成し（これは場合によって０〜２ヘテロ原子を含有し、ならびにＶはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールでなければならない）；
ｂ）Ｖ^２、Ｗ^２およびＷ”は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、−ＳＲ^２、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−ＣＨ_２アリールから選択され；あるいは
Ｖ^２およびＺ^２は一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成し（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合したＹから３原子である炭素原子と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）；
ｃ）Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ’は−Ｈであり；
Ｄ”は−Ｈ、アルキル、−ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択され；
各Ｗ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルから選択され；
ただし：
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてが−Ｈであるわけではなく、ならびにＶ^２、Ｚ^２、Ｗ^２、Ｗ”はすべてが−Ｈであるわけではなく；および
ｂ）両方のＹが−ＮＲ^６−であることはない；
Ｒ^２はＲ^３および−Ｈから選択され；
Ｒ^３はアルキル、アリール、脂環式基およびアラルキルから選択され；
Ｒ^６は−Ｈおよび低級アルキルから選択される化合物がより好ましい。
【０２０７】
他の態様では、一方のＹが−Ｏ−であり、Ｒ^１が場合によって置換されるアリールであり、他方のＹが−ＮＲ^６−であり、Ｒ^１が−Ｃ（Ｒ^４）_２−ＣＯＯＲ^３および−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３から選択される化合物がより好ましい。−Ｏ−に結合するＲ^１がフェニルであり、−ＮＨ−に結合するＲ^１が−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔであり、−ＮＨ^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２ＥｔがＬ立体配置である化合物が特に好ましい。
【０２０８】
−Ｏ−に結合するＲ^１がフェニル、および−ＮＨＡｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＥｔおよび−ＣＨ_３から選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルから選択され；ならびに−ＮＲ^６−に結合しているＲ^１が−Ｃ（Ｒ^２）_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３であり；Ｒ^２およびＲ^３が独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３および−Ｅｔから選択される化合物が特に好ましい。このような化合物のうち、−Ｏ−に結合するＲ^１が−ＮＨＡｃまたは−ＣＯＯＥｔおよび−ＣＨ_３で置換されているフェニルである場合、いずれかの−ＮＨＡｃが４位にあり、いずれかの−ＣＯＯＥｔが２位にあるのが好ましい。置換フェニルにおける置換基が４−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ｌ、−Ｂｒ、２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３ＣＨ_３または−ＣＨ_３である化合物がより好ましい。
【０２０９】
本発明の１つの態様では、式（６−ｉ）：
【化１６６】

［式中、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリール、１−アルケニルならびに１−アルキニルから選択される］
で示されるプロドラッグが好ましい。式（６−ｉ）のＶ基がアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールであるのがより好ましい。Ｙが−Ｏ−であるのが好ましい。アリールおよび置換アリール基が、フェニルおよび置換フェニルであるのが特に好ましい。ヘテロアリール基が、モノ環式置換ヘテロアリール基および非置換へテロアリール基であるのが特に好ましい。４−ピリジルおよび３−ブロモピリジルが特に好ましい。
【０２１０】
式（６−ｉ）のＶ基がアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールであるのがより好ましい。Ｙが−Ｏ−であるのが好ましい。アリールおよび置換アリール基が、フェニルおよび１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルであるのが特に好ましい。３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フェニル、３−クロロフェニルおよび３−ブロモフェニルが特に好ましい。
またＶが、モノ環式置換ヘテロアリール基および少なくとも１窒素原子を含有するモノ環式置換ヘテロアリールから選ばれるのが特に好ましい。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールが、４−ピリジルおよび３−ブロモピリジルであるのが特に好ましい。
【０２１１】
また、ＶおよびＺが一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基（これは場合によって１ヘテロ原子を含有し、該環式基はリンに結合するＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）を形成するのが好ましい。このような化合物では、アリール基が、場合によって置換されるモノ環式アリール基であり、Ｚおよびアリール基のガンマ位の間の連結がＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２およびＣＨ_２Ｏから選択されるのが好ましい。
もう１つの態様では、ＶおよびＷが一緒になって、さらなる３炭素原子を介して連結され、６炭素原子を含有する環式の置換された基を形成し、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選択される置換基でモノ置換されていて、リンと結合したＹから３原子である該さらなる炭素原子の１つと結合しているのが好ましい。このような化合物では、ＶおよびＷが一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ−（ＯＣＯＲ^３）ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ−（ＯＣＯ_２Ｒ^３）−ＣＨ_２−から選択される環式基を形成するのがより好ましい。
【０２１２】
もう１つの好ましいＶ基は１−アルケンである。酵素ｐ４５０による酸化が、ベンジルおよびアリルの炭素で生じることが知られている。
１つの態様では、Ｚが−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３および−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３から選択される場合、Ｖ基がＨであるのが好ましい。
もう１つの態様では、Ｖがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであるである場合、Ｚ基が−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−Ｒ^２、−ＮＲ^２ _２、−ＯＣＯＲ^２、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＣＯＲ^３、−ＳＣＯ_２Ｒ^３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２であるのが好ましい。Ｚ基が−ＯＲ^２、−Ｒ^２、−ＯＣＯＲ^２、−ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＲ^２、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^２および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ^２であるのがより好ましい。Ｚ基が−ＯＲ^２、−Ｈ、−ＯＣＯＲ^２、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＮＨＣＯＲ^２であるのが最も好ましい。
ＷおよびＷ’基がＨ、Ｒ３、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
および置換へテロアリールであるのが好ましい。ＷおよびＷ’基が同じ基であるのが好ましい。ＷおよびＷ’基がＨであるのがより好ましい。
【０２１３】
１つの態様では、式ＩおよびＩＡの化合物が、−Ｈ、アルキル、脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、
【化１６７】

またはＮＨＣＯＲであるＺ基を有するのが好ましい。このような基には、副産物、ビニルアリールケトンがＭｉｃｈａｅｌ付加を受ける傾向をＺが減少させる化合物が好ましい。好ましいＺ基は、ビニル基に電子を供与する基であり、これはα，β−不飽和カルボニル化合物がＭｉｃｈａｅｌ付加を受ける傾向を減少させるための既知の方策である。たとえば、アクリルアミド上の同様の位置にあるメチル基は突然変異誘発活性を生じさせないが、非置換ビニル類縁体は高度に突然変異誘発性である。他の基、たとえばＺ＝ＯＲ、ＮＨＡｃなどは類似の機能を供し得る。他の基、概してＺ＝ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣＯ_２ＲおよびＮＨ_２のような特に二重結合の除去を生じさせる基（これは脱離反応後の再互変異性をすみやかに受ける）はまた、Ｍｉｃｈａｅｌ付加を妨害し得る。特定のＷおよびＷ’基はまた、この基がβ−炭素に対する付加反応を妨害するか、あるいは生成物を不安定にするため、この役割において有利である。別の好ましいＺ基は、脱離反応後にα，β−不飽和二重結合に付加することができる求核基、すなわち（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＨまたは（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＨ（ここにｐは２または３である）を含有する。さらに別の好ましい基は、脱離反応後にα，β−不飽和二重結合に付加することができるＶと結合した基である。
【化１６８】

【０２１４】
本発明のもう１つの態様では、下記の式（７−ｉ）：
【化１６９】

［式中、Ｚ^２は−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３および−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３から選択される］
で示されるプロドラッグが好ましい。Ｙが−Ｏ−であるのが好ましい。−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３および−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３がより好ましい。
【０２１５】
本発明のもう１つの態様では、下記の式（８−ｉ）：
【化１７０】

［式中、Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣＯ_２Ｒ^３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３から選択され；
Ｄ^４およびＤ^３は独立して、−Ｈ、アルキル、ＯＲ^２、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３から選択される；
ただし、Ｄ^４およびＤ^３のうち少なくとも１つは−Ｈである］
で示されるプロドラッグが好ましい。Ｙが−Ｏ−であるのが好ましい。
【０２１６】
１つの好ましい態様では、Ｗ’およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶの両方が同一のアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり、ホスホネートプロドラッグ部分：
【化１７１】

は対称面を有する。Ｙは−Ｏ−であるのが好ましい。
【０２１７】
もう１つの好ましい態様では、ＷおよびＷ’はＨであり、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールから選択され、ならびにＺはＨ、ＯＲ^２および−ＮＨＣＯＲ^２から選択される。Ｚが−Ｈであるのがより好ましい。
【０２１８】
ｐ４５０酸化は、リンまたは、芳香族基を有する炭素のいずれかにおける立体化学に対して感受性がある。本発明のプロドラッグは、リンまわりの二異性体型を有する。酸化および脱離反応の両者を可能にする立体化学であるのが好ましい。リンにおいてシス−立体化学であるのが好ましい。
【０２１９】
好ましい式（８−ｉ）の化合物は、酸化反応を受けることができ、脱離反応を介して対応するＲ^５−Ｘ−ＰＯ_３ ^２−、Ｒ^５−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ^６）_２またはＲ^５−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（ＮＨＲ^６）に分解される不安定な中間体を生じるＺ’基を利用しうる。Ｚ’基がＯＨであるのが特に好ましい。Ｄ^４およびＤ^３が水素、アルキルおよび−ＯＲ^２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３であるのが好ましいが、Ｄ^４およびＤ^３のうち少なくとも１つはＨでなければならない。
【０２２０】
下記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−１、Ｖ−２、ＶＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩ−２およびＸのプロドラッグが好ましい：
アシルオキシアルキルエステル；
アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル；
アリールエステル；
ベンジルおよび置換されたベンジルエステル；
ジスルフィド含有エステル；
置換された（１，３−ジオキソレン−２−オン）メチルエステル；
置換された３−フタリジルエステル；
環状−［５−ヒドロキシシクロへキサン−１，３−ジイル）ジエステルおよびヒドロキシ保護された形態；
環状−［２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステルおよびヒドロキシ保護された形態；
環状−（１−アリールプロパン−１，３−ジイル）；
ビスオメガ置換されたラクトンエステル；および上記エステルの可能な組合せによって生じるすべての混成エステル；
【０２２１】
より好ましいものは下記のとおりである：
ビス−ピバロイルオキシメチルエステル；
ビス−イソブチリルオキシメチルエステル；
環状−［２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［２−アセトキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［２−メチルオキシカルボニルオキシメチルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［１−フェニルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［１−（２−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル）］ジエステル；
環状−［１−（３−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［１−（４−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［５−ヒドロキシシクロへキサン−１，３−ジイル］ジエステルおよびヒドロキシ保護された形態；
ビス−ベンゾイルチオメチルエステル；
ビス−ベンゾイルチオエチルエステル；
ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル；
ビス−ｐ−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル；
ビス−６−クロロニコチノイルオキシメチルエステル；
ビス−５−ブロモニコチノイルオキシメチルエステル；
ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル；
ビス−２−フロイルオキシメチルエステル；
ビス−３−フロイルオキシメチルエステル；
ジフェニルエステル；
ビス−（４−メトキシフェニル）エステル；
ビス−（２−メトキシフェニル）エステル；
ビス−（２−エトキシフェニル）エステル；
モノ−（２−エトキシフェニル）エステル；
ビス−（４−アセトアミドフェニル）エステル；
ビス−（４−アセトキシフェニル）エステル；
ビス−（４−ヒドロキシフェニル）エステル；
ビス−（２−アセトキシフェニル）エステル；
ビス−（３−アセトキシフェニル）エステル；
ビス−（４−モルホリノフェニル）エステル；
ビス−［４−（１−トリアゾロフェニル）エステル；
ビス−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）エステル；
ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステル；
ビス−（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３−ブロモ−４−メトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３−シアノ−４−メトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３−クロロ−４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３−ブロモ−４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３−シアノ−４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（４−クロロ）ベンジルエステル；
ビス−（４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３，５−ジメトキシ−４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（３−メチル−４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（ベンジル）エステル；
ビス−（３−メトキシ−４−アセトキシ）ベンジルエステル；
ビス−（６’−ヒドロキシ−３’，４’−ジチア）ヘキシルエステル；
ビス−（６’−アセトキシ−３’，４’−ジチア）ヘキシルエステル；
（３，４−ジチアヘキサン−１，６−ジイル）エステル；
ビス−（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルエステル；
ビス−（５−エチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルエステル；
ビス−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルエステル；
ビス−３−（５，６，７−トリメトキシ）フタリジルエステル；
ビス−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（エチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（メチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（イソプロピルチオカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（フェニルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ベンジルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（フェニルチオカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｍ−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｏ−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｏ−メチルフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｐ−クロロフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（１，４−ビフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−［（２−フタルイミドエチル）オキシカルボニルオキシメチル］エステル；
ビス−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル）エステル；
ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）エステル；
ビス−（２−ブロモエチル）エステル；
ビス−（２−ヨードエチル）エステル；
ビス−（２−アジドエチル）エステル；
ビス−（２−アセトキシエチル）エステル；
ビス−（２−アミノエチル）エステル；
ビス−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）エステル；
ビス−（２−アミノエチル）エステル；
ビス−（メトキシカルボニルメチル）エステル；
ビス−（２−アミノエチル）エステル；
ビス−［Ｎ、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）］カルバモイルメチルエステル；
ビス−（２−アミノエチル）エステル；
ビス−（２−メチル−５−チアゾロメチル）エステル；
ビス−（ビス−２−ヒドロキシエチルカルバモイルメチル）エステル．
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｍｅ）
Ｏ−（３−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−３−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−アセトアミドフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−ＮＨＡｃ）（ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−ＣＯ_２Ｅｔ）（ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｍｅ）
Ｏ−（３−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−３−Ｃｌ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−Ｃｌ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−Ｃｌ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−アセトアミドフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−ＮＨＡｃ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−ＣＯ_２Ｅｔ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（メトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）
Ｏ−（３−クロロフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−３−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−クロロフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−クロロフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−アセトアミドフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−ＮＨＡｃ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−ＣＯ_２Ｅｔ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
【０２２２】
最も好ましいものは、下記のとおりである：
ビス−ピバロイルオキシメチルエステル；
ビス−イソブチリルオキシメチルエステル；
環状−（２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジイル）エステル；
環状−（２−アセトキシメチルプロパン−１，３−ジイル）エステル；
環状−（２−メチルオキシカルボニルオキシメチルプロパン−１，３−ジイル）エステル；
環状−（２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチルプロパン−１，３−ジイル）エステル；
環状−［フェニルプロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［１−（２−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル）］ジエステル；
環状−［１−（３−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［１−（４−ピリジル）プロパン−１，３−ジイル］ジエステル；
環状−［５−ヒドロキシシクロへキサン−１，３−ジイル］ジエステルおよびヒドロキシ保護された形態；
ビス−ベンゾイルチオメチルエステル；
ビス−ベンゾイルチオエチルエステル；
ビス−ベンゾイルオキシメチルエステル；
ビス−ｐ−フルオロベンゾイルオキシメチルエステル；
ビス−６−クロロニコチノイルオキシメチルエステル；
ビス−５−ブロモニコチノイルオキシメチルエステル；
ビス−チオフェンカルボニルオキシメチルエステル；
ビス−２−フロイルオキシメチルエステル；
ビス−３−フロイルオキシメチルエステル；
ジフェニルエステル；
ビス−（２−メチルフェニル）エステル；
ビス−（２−メトキシフェニル）エステル；
ビス−（２−エトキシフェニル）エステル；
ビス−（４−メトキシフェニル）エステル；
ビス−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）エステル；
ビス−（４−アセトキシベンジル）エステル；
ビス−（３，５−ジメトキシ−４−アセトキシベンジル）エステル；
ビス−（３−メチル−４−アセトキシベンジル）エステル；
ビス−（３−メトキシ−４−アセトキシベンジル）エステル；
ビス−（３−クロロ−４−アセトキシベンジル）エステル；
ビス−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（エチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（メチルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（イソプロピルチオカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（フェニルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ベンジルオキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（フェニルチオカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｍ−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｏ−メトキシフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｏ−メチルフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（ｐ−クロロフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−（１，４−ビフェノキシカルボニルオキシメチル）エステル；
ビス−［（２−フタルイミドエチル）オキシカルボニルオキシメチル］エステル；
ビス−（６−ヒドロキシ−３，４−ジチア）ヘキシルエステル；
環状−（３，４−ジチアヘキサン−１，６−ジイル）エステル；
ビス−（２−ブロモエチル）エステル；
ビス−（２−アミノエチル）エステル；
ビス−（２−Ｎ、Ｎ−ジアミノエチル）エステル；
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｍｅ）
Ｏ−（３−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−３−Ｃｌ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−Ｃｌ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−Ｃｌ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−アセトアミドフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−ＮＨＡｃ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−ＣＯ_２Ｅｔ）（ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｍｅ）
Ｏ−（３−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−３−Ｃｌ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−Ｃｌ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−クロロフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−Ｃｌ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−アセトアミドフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−ＮＨＡｃ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−１−メチル）エチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−ＣＯ_２Ｅｔ）（ＮＨ−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ）
上記のプロドラッグにおいて、炭素上のアスタリスク（^＊）は、Ｌ−立体配置を意味する。
【０２２３】
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−フェニル−［Ｎ−（メトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ）
Ｏ−（３−クロロフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−３−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−クロロフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−クロロフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−Ｃｌ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（４−アセトアミドフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−４−ＮＨＡｃ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）
Ｏ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−［Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］ホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ−２−ＣＯ_２Ｅｔ）（ＮＨ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）。
【０２２４】
Ｔａｂｌｅ １に示される化合物は、好ましい式（Ｉ−Ａ）で示される化合物［式中、Ｍは、下記のｉ、式ｉｉ、および式ｉｉｉ（ここで、Ｑ^１およびＱ^２は、式（Ｉ−Ａ）のＮＲ^１５Ｒ^１６およびＮ（Ｒ^１８）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４に対応する）で定義されたＲ^５−Ｘ−である］を意味する。
【化１７２】

【０２２５】
上記式ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉにおいて、Ｒ^５は、ＡおよびＢで置換されていてもよい。好ましい式ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉで示される化合物を、下記の決め事：Ｑ^１．Ｑ^２．Ｒ^５．Ｂ．Ａ．にしたがって上記式ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉにおけるＲ^５、Ａ、Ｂ、Ｑ^１およびＱ^２に割り当てた番号によってＴａｂｌｅ １に列挙する。各部分については、Ｒ^５、Ａ、Ｂ、Ｑ^１ およびＱ^２は、下記の表に示した番号に割り当てられた構造である。
記号Ｒ^５は、それぞれ４つの異なった構造が記載された２つのグループに分けられる。
式ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉのＴａｂｌｅ １で命名された化合物のＲ^５部分に下記の番号を割り当てる：
【０２２６】
グループ１：
【表２９】

【０２２７】
グループ２：
【表３０】

【０２２８】
記号Ａ部分には、下記の番号を割り当てる：
【表３１】

【０２２９】
記号Ｂ部分には、下記の番号を割り当てる：
【表３２】

【０２３０】
記号Ｑ^１およびＱ^２は、それぞれ８つの異なる構造を記載した３つのグループに分けられる。Ｑ^１およびＱ^２部分には、下記の番号を割り当てる：
グループ１：
Ｑ^１およびＱ^２
１．−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
２．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
３．−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
４．−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
５．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２））−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
６．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）））−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
７．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
８．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｐｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
【０２３１】
グループ２：
Ｑ^１およびＱ^２
１．−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
２．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＲ^１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
３．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＲ^１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
４．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
５．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＲ^１４）ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
６．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
７．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＲ^１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
８．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
【０２３２】
グループ３：
Ｑ^１およびＱ^２
１．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
２．−ＮＨ−Ｃ（ｃ−プロピル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
３．−ＮＨ−Ｃ（ｃ−ペンチル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
４．−ＮＨ−Ｃ（ｃ−ヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
５．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
６．−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
７．
【化１７３】

８．−ＮＲ^８Ｒ^１９
式中、Ｒ^１４は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＢｎ、Ｏ−ｔＢｕ、Ｏ−ｎＰｒ、ＯＰｈ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、モルホリン、ＳＭｅ、ＳＥｔから選択され； Ｒ^１７は、メチル、エチル、ベンジルおよびプロピルであり；Ｒ^１８は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、ＰｒおよびＰｈであり；およびＲ^１９は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、ＰｒおよびＰｈでありるか、またはＲ^１８およびＲ^１９は、モルホリニルおよびピロリジニルである。
【０２３３】
したがって、Ｒ^５がグループ１のＲ^５から選択され、Ｑ^１およびＱ^２がグループ１のＱ^１およびグループ１のＱ^２から選択される場合、Ｔａｂｌｅ １の化合物３．３．１．２．１は、式ｉの下記の構造に対応し、
【化１７４】

およびＲ^１４がエトキシであるとき、この構造は、下記のようになる。
【化１７５】

【０２３４】
別の例として、Ｑ^１およびＱ^２がグループ３のＱ^１およびグループ３のＱ^２から選択されＲ^５がグループ２のＲ^５から選択される場合、Ｔａｂｌｅ １の化合物３．３．１．２．１は、式ｉの下記の構造に対応する。
【化１７６】

【０２３５】
Ｔａｂｌｅ １に割り当てた番号は、式Ｘのベンゾチアゾールおよびベンズオキサゾール化合物を意味する。これらの化合物は式ｉｖおよびｖに表される。
【化１７７】

【０２３６】
好ましい式ｉｖおよび式ｖの化合物で示される化合物を、下記の決め事：Ｑ^１．Ｑ^２．Ａ．Ｂ．Ｄ．にしたがって上記式ｉｖおよびｖにおけるＡ、Ｂ、Ｄ、Ｑ^１およびＱ^２に割り当てた番号によってＴａｂｌｅ １に列挙する。各部分については、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ^１およびＱ^２は、下記の表に示した番号に割り当てられた構造である。
記号Ｑ^１およびＱ^２は、それぞれ８つの異なる構造を記載した３つのグループに分けられる。Ｑ^１およびＱ^２部分には、下記の番号を割り当てる：
グループ１：
Ｑ^１およびＱ^２
１．−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
２．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
３．−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
４．−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
５．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２））−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
６．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）））−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
７．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
８．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＣＨ_２Ｐｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
【０２３７】
グループ２：
Ｑ^１ およびＱ^２
１．−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
２．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＲ^１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
３．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＲ^１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
４．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
５．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＲ^１４）ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
６．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
７．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＲ^１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
８．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
【０２３８】
グループ３：
Ｑ^１およびＱ^２
１．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２−Ｃ６Ｈ５ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
２．−ＮＨ−Ｃ（ｃ−プロピル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
３．−ＮＨ−Ｃ（ｃ−ペンチル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
４．−ＮＨ−Ｃ（ｃ−ヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
５．−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
６．−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４
７．
【化１７８】

８．−ＮＲ^１８ _２Ｒ^１９
【０２３９】
記号Ｂは、それぞれ８つの異なる構造を記載した３つのグループに分けられる。
グループ１：
Ｂ部分には、下記の番号を割り当てる：
【表３３】

【０２４０】
グループ２：
【表３４】

【０２４１】
グループ３：
【表３５】

【０２４２】
記号Ｂのグループ３は、Ｄのグループ３の記号とのみ組み合わせることができる。
【０２４３】
記号Ｄ は、それぞれ４つの異なる構造を記載した９つのグループに分けられる。
グループ１：
【表３６】

【０２４４】
グループ２：
記号Ｄは、下記の番号を割り当てられた部分で置換される：
【表３７】

【０２４５】
グループ３：
【表３８】

【０２４６】
Ａ部分に下記の番号が割り当てられた、式ｉｖおよびｖで示されるＴａｂｌｅ １で命名した化合物：
【表３９】

ここで、Ｒ^１４は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＢｎ、Ｏ−ｔＢｕ、Ｏ−ｎＰｒ、ＯＰｈ、−Ｎ（Ｍｅ）_２、モルホリン、ＳＭｅ、ＳＥｔから選択され； Ｒ^１７は、メチル、エチル、ベンジルおよびプロピルであり；Ｒ^１８は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、ＰｒおよびＰｈであり；およびＲ^１９はＭｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、ＰｒおよびＰｈであ；Ｒ^１８およびＲ^１９はモルホリニルおよびピロリジニルである。
【０２４７】
したがって、Ｂ、Ｄ、Ｑ^１およびＱ^２のグループ１の化合物２．２．１．７．４は、
下記の式ｉｖの構造
【化１７９】

に対応し、Ｒ^１４がエトキシであるとき、構造は
【化１８０】

のようになる。
【０２４８】
同様に、記号Ｂについてグループ３において、化合物２．２．１．７．４は、式ｉｖについて下記の構造
【化１８１】

に対応し、Ｒ^１４がエトキシであるとき、構造は
【化１８２】

のようになる。
【０２４９】
【表４０】

【表４１】

【表４２】

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【表６１】

【表６２】

【表６３】

【表６４】

【表６５】

【表６６】

【表６７】

【表６８】

【表６９】

【表７０】

【表７１】

【０２５０】
式ＶＩＩの化合物の例には、下記のＴａｂｌｅ ｖｉｉａおよびｖｉｉｂに挙げる化合物の医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない：
【表７２】

【表７３】

【表７４】

【表７５】

【０２５１】
インスリン分泌促進薬
１つの態様では、少なくとも１つのＦＢＰアーゼインヒビターおよび少なくとも１つのインスリン分泌促進薬の使用が好ましい。インスリン分泌促進薬は、糖尿病に関連する３つの主な欠陥の１つ、すなわち、膵臓ベータ細胞の機能不全を標的とする。インスリン分泌促進薬は、グルコース耐性の改善および／または空腹時血糖の低下および／またはヘモグロビンＡｌｃレベルの減少によって証明されるように、膵臓ベータ細胞からのインスリン放出を刺激することによって血糖コントロールを改善する化合物である。これらの作用として、全身グルコース処理における改善、肝臓グルコース産生量の減少、インスリン仲介性グリコーゲン合成の増加、脂肪分解の減少および／または他のインスリン分泌応答の改善の徴候を挙げることができる。幾つかの例として、本発明に用いるインスリン分泌促進薬はまた、循環中性脂肪およびまたは遊離脂肪酸を低下させることができ、ＨＤＬコレステロールレベルを増加することができ、総コレステロールレベルを減少することができ、空腹時インスリンおよびＣ−ペプチドを減少することができ、食欲を抑えることができ、および／または空腹になるのを遅らせることができる。
【０２５２】
インスリン分泌促進薬は、たとえば、膵臓ベータ細胞上のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに結合することによって、該チャネルの閉鎖およびインスリンの分泌を引き起こす化合物である。これらの化合物として、たとえば、スルホニルウレアおよび非スルホニルウレアが挙げられる。
【０２５３】
スルホニルウレア
スルホニルウレアは、１９６０年代の中頃から、臨床的実践において広範に用いられている。スルホニルウレアは、ＮＩＤＤＭの患者のための主な療法を代表するが、４つのファクターがその全体的な成功に制限を設けている。
第１は、糖尿病集団の大きな部分が、スルホニルウレア療法に対して適切に応答しない（すなわち、療法が約２０〜２５％の患者において一次的失敗に終わる）か、またはスルホニルウレア療法を処置された糖尿病患者が、その治療効果に対して耐性ができる（すなわち、療法が毎年約５〜１０％の患者において二次的失敗に終わる）ことである。二次的失敗は、ベータ細胞における高血糖および高脂質レベルの毒性効果と組合された、スルホニルウレアによる膵臓の過剰刺激の結果であると考えられる。
第２は、スルホニルウレア療法が、重篤な低血糖症状の発現の危険の増大に関連することである。重篤な低血糖症状の発現は、冒されている個人に対して重大な危険をもたらすことがよく知られている。
第３は、慢性高インスリン血症が、心筋疾患を増加させていることである。しかし、この関係は、まだ具体的に証明されてはいない。
最後は、スルホニルウレアが、体重増加に関連することである。体重増加は、末梢インスリン感受性の悪化を招き、それによって疾患の進行を促進するので望ましくない。
【０２５４】
スルホニルウレアの作用のメカニズムは、ベータ細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）依存性カリウムチャネルの特定のドメイン（いわゆる“スルホニルウレア受容体”またはＳＵＲ１）への結合が関与する。このような結合によって、スルホニルウレアは、カリウムイオンの流出を阻害する。
別のタンパク質サブユニットによってコードされるカリウムチャネルの第２のキードメインは、イオン小孔形成部分、Ｋｉｒ６．ｘ．である。たとえば、Ｇｒｏｏｐ ＬＣ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ６：　７３７−７５４ （１９９２）； Ｌｕｎａ Ｂ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２６：　８９５−９１５ （１９９９）； Ｂａｂｅｎｋ ＡＰ， Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ， Ｂｒｙａｎ Ｊ Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ６０：　６６７−８７ （１９９８）； および Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６８：　４２３−６ （１９９５）を参照。
【０２５５】
ＳＵＲ１に対する結合により、細胞膜の脱分極およびカルシウムイオンの流入が起こる。カルシウムは、カルモジュリンと複合体を形成し、それは次いで、インスリン含有顆粒のエキソサイトーシスを刺激し、それによってインスリンを循環へと放出させる第２のメッセンジャーとして作用する。インスリンの２つのキー代謝効果は、筋肉などの組織におけるグルコース処理の増進と肝臓グルコース産生の抑制であり、この正味の結果は、血糖コントロールの改善である。
スルホニルウレアの例は、グリブリド、グリメペリドおよびグリピジドなどの化合物である。スルホニルウレアは、よく知られており、たとえば、米国特許番号： ２，９６８，１５８； ３，０９７，２４２； ３，４５４，６３５； ３，５０１，４９５； ３，６５４，３５７； ３，６６８，２１５； ３，６６９，９６６； および ３，７０８，４８６に記載されている。
【０２５６】
式（ＸＶ）：
【化１８３】

［式中、Ａは、水素、ハロ、アルキル、アルカノイル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され；およびＢは、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環式アルキルから選択される］
で示されるスルホニルウレア化合物が好ましい。
次のスルホニルウレアが特に好ましい：グリブリド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミドおよびグリメピリド。
【０２５７】
非スルホニルウレア
それぞれ安息香酸およびフェニルプロピオン酸シリーズの短期作用性非スルホニルウレアであるナテグリニドおよびレパグリニドは、スルホニルウレアと類似のメカニズムによって膵臓からのインスリンの放出を刺激する。Ｐａｎｔｅｎ Ｕ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３８：　１２１７−１２２９ （１９８９）；　Ｇｒｅｌｌ Ｗ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ４１：　５２１９−５２４６ （１９９８）；　Ｐｒｉｓｃｉｌｌａ Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４９ （ｓｕｐｐｌ． １） ４４９ Ｐ （２０００）。しかし、レパグリニドの作用は、グリブリドの受容体とは異なるスルホニルウレア受容体上の結合部位への結合によって仲介される。Ｆｕｈｌｅｎｄｏｒｆｆ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７：　３４５−３５１ （１９９８）。カリウムチャネルの閉鎖を介してインスリン放出を達成するもう１つのクラスの非スルホニルウレアは、イミダゾリン類である（ミダグリゾール、ＢＴＳ−６７５８２、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサンおよびフルパロキサンなど）。Ｒｕｓｔｅｎｂｅｃｋ Ｉ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．　８８１： ２２９−２４０ （１９９９）；　Ｍｏｕｒｔａｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １２７：　１２７９−１２８７ （１９９９）； Ｌｅ Ｂｒｉｇａｎｄ Ｌ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２８：　１０２１−１０２６ （１９９９）。これらの化合物は、スルホニルウレア結合部位（ＳＵＲ１）よりもむしろ、チャネルの小孔形成部分（Ｋｉｒ６．ｘ．）に結合することが知られている。
【０２５８】
非スルホニルウレアの例として、安息香酸誘導体（ミチグリニドおよびレパグリニドなど）、フェニルプロピオン酸誘導体（ナテグリニドなど）およびイミダゾリン誘導体（ＢＴＳ−６７５３２（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｃｏ．）、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサンおよびフルパロキサンなど）などの化合物が挙げられる。多数のこれらの非スルホニルウレアが、下記の特許および公報に記載されている：ＷＯ ９１／０３２４７； ＷＯ ９３／０３３７； ＷＯ ９６／３４８７０；　ＷＯ ９７／３１０１９； ＷＯ ９８／２７０７８； ＷＯ ９８／５６３７８； ＷＯ ９８／０７６８１ ； ＷＯ ００／７１１１７； ＷＯ ０１／２６６３９； Ｕ．Ｓ． ５，６３１，２２４； ａｎｄ Ｕ．Ｓ． ５，７４１，９２６。特に好ましい非スルホニルウレアは、ミチグリニド、ＢＴＳ−６７５８２、レパグリニドおよびナテグリニドである。
【０２５９】
ＧＬＰ−１受容体アゴニスト
もう１つのクラスのインスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１フラグメントなどのＧＬＰ−１受容体アゴニストおよびその類縁体および機能的誘導体ならびにペプチド模倣体によって代表される。これらの化合物は、膵臓ベータ細胞上のＧＬＰ−１受容体に結合し、それによってｃＡＭＰ依存性メカニズムを介するグルコース刺激性インスリン放出を増進することによって作用する。このクラスのインスリン分泌促進薬は、たとえば、米国特許番号： ５，１１８，６６６； ５，１２０，７１２； ５，５４５，６１８； ５，５１２，５４９； ５，５７４，００８； ５，６１４，４９２； ５，６３１，２２４； ５，７０５，４８３； ５，７６６，６２０； ５，９０８，８３０； ５，９５８，９０９； ５，９７７，０７１； ５，９８１，４８８； および国際公開番号： ＷＯ ８７／０６９４１ および ＷＯ ９９／２５７２８．に記載されている。これらのタイプのインスリン分泌促進薬の例は、ＮＮ−２２１１（Ｓｃｉｏｓ Ｉｎｃ．／ Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ） 、エキセンジンおよびエキセンジンアゴニストである。
【０２６０】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
第３のクラスのインスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１の血漿半減期を延長する物質である。これらの薬物として、ＧＬＰ−１のＤＰＰ−ＩＶ仲介性不活性化を妨げ、その結果として、その生物学的作用を延長する、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）−ＩＶのインヒビター（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）およびバリンピロリジドなど）が挙げられる。これらの化合物は、たとえば、次の特許および公報に記載されている：ドイツ特許公報番号： ＤＥ ２ ９９０９２０８；　ＤＥ ２ ９９０９２１０；　および ＤＥ ２ ９９０９２１１；　米国特許番号： ６，０１１，１５５； ６，１０７，３１７； ６，１１０，９４９； および ６，１２４，３０５； および 国際公開番号： ＷＯ ９７／４０８３２； ＷＯ ９８／１９９９８； ＷＯ ９９／６１４３１； ＷＯ ９９／６７２７９； および ＷＯ ００／３４２４１。
【０２６１】
他のインスリン分泌促進薬として、ＧＬＰ−１などのグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、そのフラグメントおよび類縁体ならびにＧＬＰ−１またはそのフラグメントの機能的誘導体が挙げられる。ＧＬＰ−１は、食事に応答した下部胃腸管のＬ細胞内のプログルカゴンの翻訳後切断によって産生される内分泌物である。これらのインスリン分泌促進薬に関連した作用の一次部位は、膵臓ベータ細胞であり、それは、ＧＬＰ−１への結合に続いて、ｃＡＭＰ仲介性メカニズムを介してグルコース刺激インスリン放出を増進する。Ｎａｕｃｋ ＭＡ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１： １９２５−３１ （１９９８）。ＤＰＰ−ＩＶによるその急速な代謝により、ＧＬＰ−１の作用の持続時間は短い。
【０２６２】
ＧＬＰ−１の類縁体が代謝に対する耐性を増進し、したがってインビボ半減期を増加するすることが記載されている。たとえば、Ｓｔｕｒｉｓ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０ （ｓｕｐｐｌ． １） ９４３−Ｐ （２０００）を参照。ＧＬＰ−１受容体への結合親和性が増加しているＧＬＰ−１の類縁体もまた知られている。たとえば、Ｘｉａｏ Ｑ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６ （Ｓｕｐｐｌ． １） ９４１−Ｐ （２０００）を参照。ＧＬＰ−１アゴニストの例として、ＮＮ−２２１１（Ｓｃｉｏｓ Ｉｎｃ．／ Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）およびエキセンジンが挙げられる。
【０２６３】
第３のクラスのインスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１の薬力学的半減期を増加する化合物である。たとえば、ＤＰＰ−ＩＶのインヒビター（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８など）が、ＧＬＰ−１の血漿レベルを増加し、その結果として、インスリン分泌におけるその刺激効果を延長することがわかっている。たとえば、Ｈｏｌｓｔ ＪＪ， Ｄｅａｃｏｎ ＣＦ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７： １６６３−７０ （１９９８） および Ｈｕｇｈｅｓ ＴＥ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８：　１１５９７−６０３ （１９９９）を参照。好ましいＤＰＰ−ＩＶの例として、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８およびＰ３２／９８（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）が挙げられる。
【０２６４】
好ましいインスリン分泌促進薬は、下記の公報および特許に開示された化合物である。
１．スルホニルウレア
米国特許番号： ２，９６８，１５８； ３，０９７，２４２； ３，４５４，６３５； ３，５０１，４９５； ３，６５４，３５７； ３，６６８，２１５； ３，６６９，９６６； および ３，７０８，４８６。
２．非スルホニルウレア
米国特許番号： ５，６３１，２２４ および ５，７４１，９２６； 国際公開番号：． ＷＯ ９１／０３２４７； ＷＯ ９３／００３３７； ＷＯ ９６／３４８７０； ＷＯ ９７／３１，０１９； ＷＯ ９８／０７６８１； ＷＯ ９８／２７０７８； ＷＯ ９８／５６３７８； ＷＯ ００／７１１１７； および ＷＯ ０１／２６６３９。
３．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト
米国特許番号： ５，１１８，６６６； ５，１２０，７１２； ５，５１２，５４９； ５，５４５，６１８； ５，５７４，００８； ５，６１４，４９２； ５，６３１，２２４； ５，７０５，４８３； ５，７６６，６２０； ５，９０８，８３０； ５，９５８，９０９； ５，９７７，０７１； および ５，９８１，４８８ および 国際公開番号： ＷＯ ８７／０６９４１ および ＷＯ ９９／２５７２８。
４．ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
ドイツ特許公報番号 ＤＥ ２ ９９０９２０８；ＤＥ ２ ９９０９２１０； および ＤＥ ２ ９９０９２１１； 米国特許番号： ６，０１１，１５５； ６，１０７，３１７； ６，１１０，９４９； および ６，１２４，３０５； および 国際公開番号： ＷＯ ９７／４０８３２； ＷＯ ９８／１９９９８； ＷＯ ９９／６１４３１； ＷＯ ９９／６７２７８； ＷＯ ９９／６７２７９； および ＷＯ ００／３４２４１。
【０２６５】
このような記載は、多数のインスリン分泌促進薬を挙げているが、本発明はそれらに限定されるものではなく、どのようなインスリン分泌促進化合物でも用いることができる。
本発明で用いるインスリン分泌促進薬は、代表的には、インスリン分泌促進薬として作用する化合物を特徴付けするのに有用であることが知られているアッセイにおいて活性を示す。該アッセイとして、次に例示した活性を同定するアッセイが挙げられるが、これらに限定されるものではない：（ａ）膵島または膵臓ベータ細胞からのインスリン放出（実施例Ｈ）；（ｂ）ラットにおけるインスリン分泌（実施例Ｌ）；（ｃ）絶食ラットにおけるグルコース低下（実施例Ｉ）；（ｄ）絶食ラットにおける静脈内または経口グルコース耐性（実施例ＪおよびＫ）；（ｅ）膵臓ベータ細胞におけるＡＴＰ依存性カリウムチャネルの阻害（実施例Ｍ）；（ｆ）スルホニルウレア受容体への結合（実施例Ｎ）；（ｇ）ＧＬＰ−１への結合；および（ｈ）ＤＤＰ−ＩＶの阻害（実施例Ｏ）。さらなるアッセイとして、Ｂｅｒｇｓｔｅｎ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９： １０４１−４５ （１９９４）； Ｆｒｏｄｉｎ Ｍ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０： ７８８２−８９（１９９５）； Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｋ ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３３９： ６９−７６ （１９９７）； Ｌａｄｒｉｅｒｅ Ｌ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３３５： ２２７−２３４ （１９９７）；　Ｅｄｗａｒｄｓ Ｇ， Ｗｅｓｔｏｎ ＡＨ Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ３３： ５９７−６３７ （１９９３）； Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６８： ４２３−６ （１９９５）；　Ｔｈｏｒｅｎｓ Ｂ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４２： １６７８−８２ （１９９３）； Ｄｅａｃｏｎ ＣＦ， Ｈｕｇｈｅｓ ＴＥ， Ｈｏｌｓｔ ＪＪ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７： ７６４−９ （１９９８）に記載のものが挙げられる。特に好ましいインスリン分泌促進薬は、グリブリド、グリピジドおよびグリメピリド、ミチグリニド、ＢＴＳ−６７５８２、レパグリニドおよびナテグリニドである。
【０２６６】
その作用のメカニズムから予想されるように、インスリン分泌促進薬は、すべてまたは幾らかの膵臓インスリン分泌能力が保たれているＮＩＤＤＭの早期段階において一次的に有効である。たとえば、スルホニルウレアの効力は、ベータ細胞機能が激しく妨げられ、そのためにインスリン分泌が減少している進行段階のＮＩＤＤＭにおいては著しく低下する。Ｇｒｏｏｐ ＬＣ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １５： ７３７−５４ （１９９２）。機能しているベータ細胞へこれらの薬物が依存性をもっていることは、その一次および二次的失敗率が高いことに反映されている（それぞれ、約２０〜２５％および約５〜１０％／年）。Ｇｅｒｉｃｈ ＪＥ Ｎ． Ｅｎｇｌ Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１： １２３１−４５ （１９８９）。
【０２６７】
インスリン分泌促進薬処置は、一般に、患者において正常血糖に回復させる、あるいはヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）レベルを正常化するには不十分である。たとえば、第２世代のスルホニルウレアは、ヘモグロビンＡｌｃ値を平均０．８〜１．７％減少させ、血中グルコースレベルを５０〜７０ｍｇ／ｄＬ低下することが明らかにされている。たとえば、Ｄｉｌｌｓ ＤＪ ｅｔ ａｌ． Ｈｏｒｍ． Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ． ２８：　４２６−９ （１９９６）； Ｍｏｏｒａｄｉａｎ ＡＤ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９： ８８３−４ （１９９６）；　Ｓｉｍｏｎｓｏｎ ＤＣ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０： ５９７−６０６ （１９９７）を参照。今のところ、進行したＮＩＤＤＭ患者において、これらのパラメーターを正常なレベルに回復させるためには、代表的に、平均＞１４０ｍｇ／ｄｌおよび＞３％の減少が必要とされている。
【０２６８】
インスリン分泌促進薬とは対照的に、ＦＢＰアーゼインヒビターは、糖尿病の早期段階および進行段階の両方において効能がある。動物実験において、ＦＢＰアーゼインヒビターは、高インスリン血症のｄｂ／ｄｂマウス（早期糖尿病モデル；実施例Ｖ）ならびに進行型糖尿病モデル（インスリン欠乏症のストレプトゾシン誘発糖尿病ラット）の血中グルコースレベルを有意に低下させた。後者のモデルは、Ｉ型糖尿病のモデルとしても広く用いられており、それにおいても同様にＦＢＰアーゼインヒビターの潜在的用途が示唆される。ＺＤＦラットにおいて、ＦＢＰアーゼインヒビターは、早期段階糖尿病（８〜９週齢、実施例Ｗ）ならびに進行段階糖尿病（１６週齢）の両方において有効であった。
【０２６９】
上記のインスリン分泌促進薬およびＦＢＰアーゼインヒビターの薬理学的プロフィールに基いて、インスリン分泌促進薬とＦＢＰアーゼインヒビターを組み合わせる療法が、広範囲の患者集団に有効である。早期段階の糖尿病においては、ＦＢＰアーゼインヒビターおよびインスリン分泌促進薬の両方が有効である。肝臓グルコース産生量におけるインスリンの効果が十分に特徴付けられているにもかかわらず、インスリン分泌促進薬とＦＢＰアーゼインヒビターとの併用療法は、早期段階糖尿病における血糖コントロールを改善するのみならず（実施例Ｘ）、通例、インスリン分泌促進薬単独療法で見られる二次的失敗の発生率をも低下させる（実施例Ｙ）。進行した糖尿病においては、インスリン分泌促進薬の一次的失敗率は高く、部分的にのみ有効であるが、ＦＢＰアーゼインヒビターは強い効力を維持する。進行した糖尿病における併用療法の利点は、療法に対する無応答者の数を有意に減少させ、血糖コントロールの程度を全体的に向上させることである。進行した糖尿病における併用療法の最初の応答は、大部分ＦＢＰアーゼインヒビターによるものであるが、血中グルコースの低下によって、膵臓機能が改善され、インスリン分泌促進薬が、時間を通して、より十分に効果的になり、したがって、長期にわたってインスリン分泌促進薬に対する応答が改善され、血糖コントロールが増進される。
【０２７０】
インスリン分泌促進薬−ＦＢＰアーゼインヒビター併用療法のもう１つの重要な利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にインスリン分泌促進薬療法に関連する副作用を減弱化しうることである。インスリン分泌促進薬療法の重大な結果は、体重増加を促進し、インスリン耐性を激化させ、低血糖になりやすくする望ましくない副作用を導く高インスリン血症である。高インスリン血症はまた、巨大血管疾患の危険の増加にも関連する。インスリン分泌促進薬はまた、膵臓の過剰刺激も行い、その結果として、ベータ細胞の変性が促進され、したがって二次的失敗が促進される。同様に、ＦＢＰアーゼインヒビターは、ヒトにおいて望ましくない副作用をもつ。たとえば、ＦＢＰアーゼインヒビターは、血中ラクテートレベルの一過性の上昇を引き起こす。実施例Ｘに示すように、ＦＢＰアーゼインヒビターとインスリン分泌促進薬（グリブリド）の併用療法は、ＦＢＰアーゼインヒビター単独療法によって引き起こされた血中ラクテート上昇の予期せぬ減弱化をもたらした。
【０２７１】
インスリン／インスリン類縁体
もう１つの態様では、ＦＢＰアーゼインヒビターとインスリンまたはインスリン類縁体の使用が好ましい。インスリンは、アミノ酸、グリセロアルデヒドなどの三炭糖および最も重要なグルコースなどの重要な代謝エネルギー源に応答して、膵臓ベータ細胞によって循環内へ放出されるポリペプチドホルモン（分子量〜６０００）である。インスリンの重大な生理的役割は、グルコースホメオスタシスの調節である。インスリンは、一度分泌されると、細胞表面に存在する特異的受容体に結合し、複雑なシグナリングカスケードを通して、筋肉および脂肪といったような組織によるグルコース取り込みならびに肝臓によるグルコース産生（肝臓グルコース産生またはＨＧＯ）の阻害などの種々のプロセスを調節する。インスリンは、最初、新たなグルコース産生または糖新生の経路を通る流れを減少させることによってＨＧＯを阻害すると考えられる。その糖新生における効果は、次の複合的なメカニズムによって仲介される：（ａ）グリセロール、ラクテートおよびアミノ酸などの重要な先駆体の供給の減少；（ｂ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビターであるフルクトース２，６−ビスホスフェートの肝臓レベルの増加；および（ｃ）３つの重要な糖新生酵素であるホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、フルクトース１，６−ビスホスファターゼおよびグルコース６−ホスファターゼの発現の低下。Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ， ｅｄｓ． ＬｅＲｏｉｔｈ Ｄ， Ｔａｙｌｏｒ ＳＩ， Ｏｌｅｆｓｋｙ ＧＭ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ （１９９６）。
【０２７２】
インスリンは、代表的に、ＩＤＤＭに対する療法の基盤である。さらに、インスリンは、議論の余地はあるが、ＮＩＤＤＭの最も研究された治療の１つである。その使用は、何回かの大規模な予期的無作為化臨床試験において評価されている。たとえば、インスリン治療は、早期段階糖尿病（ＵＫＰＤＳ試験）ならびに進行した糖尿病（ＶＡＣＳＤＭ試験）における単独療法として有効であることがわかっている。ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４：　１２４９ （１９９５）；　Ｃｏｌｗｅｌｌ ＪＡ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ １２４：　１３１ （１９９６）。ＵＫＰＤＳ試験において、インスリンによる早期介入は、微小血管合併症の減少および巨大血管合併症の減少へ向かう強い傾向に関連がある。しかし、インスリン耐性の前進的な増加により、通常または強いインスリン療法は、試験期間６年間にわたって血糖コントロールを維持することはできなかった。スルホニルウレア療法を失敗した患者で行ったＶＡＣＳＤＭ試験においては、三分の一の患者は血糖コントロールが達成されず、一般に、残りの患者においては血中グルコースをコントロールするためにはインスリンの大量および複合投与が必要であった。インスリン治療は、インスリン耐性の増加、高血圧および異脂肪血症（これらはすべて心臓血管疾患に対する危険因子である）に関連する著しい体重増加を引き起こす。
【０２７３】
インスリンは、伝統的に、ウシおよびブタの膵臓からの精製によって産生されている。組換え技術の発達により、近年では、ヒトインスリンがインビトロで産生できるようになっている。現在、インスリン療法を開始しているすべての患者において、組換えヒトインスリンを処方することが、アメリカ合衆国で一般的な実践である。種々の精製インスリンおよびインスリン類縁体が処方されている。即効性、中間、長期作用性製剤ならびに種々のそれらの混合薬が入手可能である。本発明に有用なインスリン製剤として、次のものが挙げられる：ヒューマリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ） Ｎ， ヒューマリン Ｎ ＮＰＨ， ヒューマリン Ｎ ＮＰＨ Ｐｅｎ， ノボリン（Ｎｏｖｏｌｉｎ） Ｎ ヒトインスリンバイアル， ノボリン Ｎ ＰｅｎＦｉｌｌ カートリッジ， ノボリン Ｎ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ シリンジ・ディスポーザブル・インスリン・デリバリーシステム， ヒューマリン Ｒ Ｒｅｇｕｌａｒ， ヒューマリン Ｒ， ヒューマリン Ｒ Ｒｅｇｕｌａｒ カートリッジ， ノボリン Ｒ ヒトインスリンバイアル， ノボリン Ｒ ＰｅｎＦｉｌｌ カートリッジ， ノボリン Ｒ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ シリンジ・ディスポーザブル・インスリン・デリバリーシステム， Ｖｅｌｏｓｕｌｉｎ ＢＲ ヒト インスリンバイアル， ＮｏｖｏＰｅｎ， ヒューマリン ５０／５０， ヒューマリン ７０／３０， ヒューマリン ７０／３０ カートリッジ， ヒューマリン ７０／３０ Ｐｅｎ， ノボリン ７０／３０ ヒト インスリンバイアル， ノボリン ７０／３０ Ｐｅｎｆｉｌｌ カートリッジ， ノボリン ７０／３０ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ シリンジ・ディスポーザブル・インスリン・デリバリーシステム， ヒューマリン Ｌ， ヒューマリン Ｕ， ノボリン Ｌ ヒト インスリンバイアル， Ｉｌｅｔｉｎ ＩＩ， ＮＰＨ （ブタ），精製ブタ ＮＰＨ Ｉｓｏｐｈａｎｅ インスリン， Ｉｌｅｔｉｎ ＩＩ Ｒｅｇｕｌａｒ （ブタ）， 精製ブタ Ｒｅｇｕｌａｒ インスリン， Ｉｌｅｔｉｎ ＩＩ， Ｌｅｎｔｅ （ブタ）， 精製ブタ Ｌｅｎｔｅ インスリン。本発明に有用な他のインスリンは、ＵＳ ５，１４９，７１６； ＷＯ ９２／００３２１； および ＷＯ９９／６５９４１に記載されている。本発明はこれらの特定の製剤に制限されるものではなく、注射、吸入、経皮、経口、インプラントされたポンプあるいはその他の適当な手段によって適用される、いずれのインスリンまたはインスリン類縁体でも用いることができる。本発明に有用なインスリン類縁体として、インスリン、インスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インスリン・アスパルト（ａｓｐａｒｔ）およびインスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの新しい類縁体／製剤には、吸入インスリン（ＡＥＲｘ、Ｓｐｉｒｏｓ、Ａｅｒｏｄｏｓｅなど）および経口インスリン（Ｏｒａｌｉｎ、Ｍａｃｒｕｌｉｎ、Ｍ２など）。これらの類縁体は、次の公報／特許に記載されている：Ｈｅｌｌｅｒ ＳＲ， Ａｍｉｅｌ ＳＡ， Ｍａｎｓｅｌｌ Ｐ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２：　１６０７−１６１１ （１９９９）； Ｒａｓｋｉｎ Ｐ， Ｇｕｔｈｒｉｅ ＲＡ， Ｌｅｉｔｅｒ Ｌ， Ｒｉｉｓ Ａ， Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ Ｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２３：　５８３−５８８ （２０００）；Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｌ， Ｌｉｎｋｅｓｃｈｏｖａ Ｒ， Ｒａｖｅ Ｋ ｅｔ ａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２３：　６４４−６４９ （２０００）；ＥＰ−００６２２３７６； ＵＳ ５，６８１，８１１； および ＵＳ ５，４３８，０４０。
【０２７４】
Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｃ， Ｗｉｂｅｒｇ ＦＣ， Ｓｃｈａｆｆｅｒ Ｌ， Ａｎｄｅｒｓｅｎ ＡＳ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７３： １７７８−１７８６ （１９９８）によるアッセイに記載されているように、インスリンは、解離定数０．０３ｎＭ〜３００ｎＭにて可溶性組換えインスリン受容体に結合するのが好ましい。
【０２７５】
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターはまた、“人工膵臓”（すなわち、グルコースレベルの上昇に応答してインスリンを産生することができる組換えヒト膵臓ベータ細胞または他の細胞をもつような膵臓）を移植した患者にも有用である。インスリン様活性をもつインスリンまたはインスリン類縁体を同定し、特徴付けるのに有用な方法は公知であり、たとえば、インスリン受容体への結合、インスリン受容体チロシンキナーゼの活性化、インスリン受容体基質のリン酸化および下流シグナリング分子をもつこれらの基質の相互作用が挙げられる。
【０２７６】
糖新生におけるインスリンの公知の阻害効果にもかかわらず、ＦＢＰアーゼインヒビターとインスリンまたはインスリン類縁体の併用は、驚くべきことに、各作用剤単独投与よりも有意に大きな血糖コントロールをもたらした。これは、肥満のＮＩＤＤＭ患者の重要なモデルであるｄｂ／ｄｂマウスならびに痩せたＮＩＤＤＭ患者の重要なモデルであるＧｏｔｏ−Ｋａｉｚａｋｉラットにおいて実証された（実施例Ｚ、ＡＡ、ＢＢおよびＣＣ）。さらに、低用量インスリンを用いる薬物併用によって血糖コントロールが達成された。したがって、より安全で、より効果的な糖尿病の治療が本発明によって可能になる。
【０２７７】
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にインスリンまたはインスリン類縁体療法に関連する副作用を減弱化できることである。インスリンまたはインスリン類縁体療法の重大な結果は、体重増加を促進するという望ましくない副作用をもたらす高インスリン血症である。体重増加は、インスリン耐性を激化させ、高インスリン血症を悪化させ、高血圧および異脂肪血症を引き起こすことが知られている。高インスリン血症はまた、巨大血管疾患の危険の増加にも関連する。実施例ＡＡおよびＢＢに示すように、併用療法によって、インスリン単独療法で見られた体重増加が有意に減少した。実施例ＡＡおよびＢＢでは、ＦＢＰアーゼインヒビターの共投与が、インスリン単独療法と同程度の血糖コントロールを維持しつつ、インスリン用量を有意な減少させるという驚くべき観察も得られる。このインスリン節約効果は、上述のインスリン療法に関連する副作用の危険を減少すると思われる。
ＦＢＰアーゼ−インスリン併用治療のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
【０２７８】
ビグアニド
ビグアニドは、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンといったような一連の化合物である。これらの化合物は、一般式：（Ｒ^１Ｒ^２）ＮＣ（ＮＨ）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２で示される。ここで、Ｒ^１およびＲ^２はＨ、アルキル、アリール、アラルキルなどであり、化合物の塩および標準的プロドラッグが包含される。メトホルミンは、１９９５年から、ＮＩＤＤＭの治療のために合衆国市場に出回っている。このクラスの化合物の作用のメカニズムは、明確ではないが、その主要なモードの作用は、肝臓グルコース産生の阻害であると考えられる。Ｉｎｚｕｃｃｈｉ ＳＥ， Ｍａｇｇｓ ＤＧ， Ｓｐｏｌｌｅｔｔ ＧＲ ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３８：　８６７−８７２ （１９９８）。この容易に実証しうる活性をもつビグアニドクラスのすべての化合物を本発明に用いる。Ｗｏｌｌｅｎ Ｎ， Ｂａｉｌｅｙ ＣＪ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３７： ４３５３−４３５８ （１９９８）のアッセイに記載されているように、好ましいビグアニドは、１０ｎＭ〜１００μＭのＩＣ_５０にて、インスリンの存在下、ラット肝細胞においてラクテートからの糖新生を阻害する。化合物のＩＣ_５０が、１μＭ〜３０μＭであるのがより好ましい。また、ビグアニドが、ラット肝細胞においてラクテートからのグルカゴン刺激グルコース産生を阻害するのが好ましい。Ｙｕ Ｂ， Ｐｕｇａｚｈｅｎｔｈｉ Ｓ， Ｋｈａｎｄｌｅｗａｌ ＲＬ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４８：　９４９−９５４ （１９９４）。化合物のＩＣ_５０が、０．１〜５０００μＭであるのが好ましい。化合物のＩＣ_５０が、０．１μＭ〜５００μＭであるのが最も好ましい。
【０２７９】
もう１つの態様では、ＦＢＰアーゼとビグアニドの使用が好ましい。メトホルミンは、１９５７年からＮＩＤＤＭの治療に用いられているビグアニドである。多年にわたって、メトホルミンのグルコース低下効果は、末梢インスリン感受性が改善されることと食後の炭水化物吸収が減少されることに起因すると考えられていた。現在では、メトホルミンは、主として内因性グルコース産生を減少させることによって作用すると考えられている。Ｉｎｚｕｃｃｈｉ ＳＥ， Ｍａｇｇｓ ＤＧ， Ｓｐｏｌｌｅｔｔ ＧＲ ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３８ ： ８６７−８７２ （１９９８）。内因性グルコース産生におけるメトホルミンの効果が、肝臓糖新生の阻害の結果であるという証拠の実質的な本体がある。動物から単離した潅流された肝臓および肝細胞における実験は、メトホルミンが、インスリンと相乗するメカニズムを介して、ラクテート、プルベート、アラニン、グルタミンおよびグリセロールなどの一連の基質からの糖新生を減少させることを明らかにしている。Ｗｉｅｒｎｓｐｅｒｇｅｒ ＮＦ ａｎｄ Ｂａｉｌｅｙ ＣＪ Ｄｒｕｇｓ ５８ （ｓｕｐｐｌ． １） ： ３１−３９ （１９９９）。２型糖尿病の最近の研究は、メトホルミンが、糖新生の減少によって、内因性グルコース産生を阻害することも示している。Ｈｕｎｄａｌ ＲＳ， Ｋｒａｓｓａｋ Ｍ， Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４９ （ｓｕｐｐｌ． １） １５４ ＯＲ （２０００）。この阻害効果が発揮されるメカニズムは不明であり、糖新生先駆体の肝臓への取り込みを減少させること、および／またはピルベートキナーゼを刺激することによって対立する解糖の経路を刺激することを含むことが仮定されている。
【０２８０】
メトホルミンは、２型糖尿病患者の強力な血糖コントロールが、臨床的合併症の発病率を減少させるかどうかを審査するＵ． Ｋ． Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ （ＵＫＰＤＳ）で評価された療法の１つであった。この大規模多施設試験の発見は、１９９８年に報告され、メトホルミンが、最初は適切な血糖コントロールを提供するが、６年間の処置期間にわたって効能が徐々に減損することを明らかにした；患者の４１％のみが試験の終了まで適切にコントロールされた。集中的なインスリンおよびスルホニルウレア処置の結果は、同様に期待に反するものであった。この試験は、新規な抗糖尿病治療の必要を強調するものであった。Ｕ． Ｋ． Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４： １２４９−１２５８ （１９９５）。
【０２８１】
現在合衆国では、メトホルミン（塩酸塩）は、経口錠剤（“グルコファージ”、”Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ”， Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）として処方される。メトホルミンは、好ましいビグアニドである。本発明に有用な他のビグアニドとして、フェンホルミンおよびブホルミンが挙げられる。本発明に有用な他のメトホルミン製剤として、次の特許／公報に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
米国特許番号：３，１７４，９０１ は、メトホルミンのリン酸、硫酸、臭化水素酸、サリチル酸、マレイン酸、安息香酸、コハク酸、エタンスルホン酸、フマル酸およびグリコール酸塩を開示する；
米国特許番号：４，８３５，１８４ は、メトホルミンのｐ−クロロフェノキシ酢酸塩を開示する；
米国特許番号：６，０３１，００４ は、メトホルミンのフマル酸塩を開示する；
米国特許番号：４，０２８，４０２ は、メトホルミンのジクロロ酢酸塩を開示する；
フランス特許番号： ２３２０７３５ および ２０３７００２ は、メトホルミンのパモ酸塩を開示する；
フランス特許番号： ２２６４５３９ および 日本特許番号： ６６００８０７５ は、メトホルミンのオロト酸塩を開示する；
フランス特許番号： ２２７５１９９ は、メトホルミンの（４−クロロフェノキシ）イソ酪酸塩を開示する；
米国特許番号：４，０８０，４７２は、メトホルミンのクロフィブレート塩を開示する；
米国特許番号：３，９５７，８５３ は、メトホルミンのアセチルサリチル酸塩を開示する；
フランス特許番号： ２２２０２５６ は、メトホルミンのテオフィリン−７−酢酸塩を開示する；
ドイツ特許番号： ２３５７８６４ および １９６７１３８ は、メトホルミンのニコチン酸塩を開示する；
米国特許番号：３，９０３，１４１は、メトホルミンのアダマンタン酸塩を開示する；
日本特許番号： ６９００８５６６ ｄは、メトホルミンの亜鉛−クロロフィリン塩を開示する；
日本特許番号： ６４００８２３７ は、メソ酒石酸、酒石酸、メソ蓚酸および酸化マレイン酸といったようなヒドロキシ脂環式ジカルボン酸の塩などのメトホルミンのヒドロキシ酸塩を開示する；
日本特許番号： ６３０１４９４２ は、メトホルミンのタンニン酸塩を開示する；
日本特許番号： ８７００５９０５ および ６１０２２０７１ は、メトホルミンの３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（または他の５員へテロ環式カルボン酸）塩を開示する；
ルーマニア特許番号： ８２０５２ は、メトホルミンのスルファミドアリールオキシアルキルカルボン酸塩を開示する；
ソビエト連邦特許番号： ９９２５１２ は、メトホルミンのトリメトキシ安息香酸塩を開示する；
ＷＯ ９９／２９３１４Ａ１
ＷＯ ９９／４７１２８Ａ１
ＷＯ ９８／１０７８６Ａ２
ＥＰ−００９７６３９５
ＷＯ９９／５５３２０
ＷＯ９６／０８２４３。
【０２８２】
メトホルミンは、２型糖尿病患者において、最初は糖新生の阻害によって、そのグルコース低下効果を発揮すると考えられるが、ＦＢＰアーゼインヒビターとメトホルミンの併用療法は、驚くべきことに、いずれかの作用剤の単独投与よりも有意に強い血糖コントロールをもたらした（実施例ＤＤ）。
ＦＢＰアーゼインヒビター−メトホルミン併用療法のもう１つの重要な利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
【０２８３】
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にメトホルミン療法に関連する副作用を減弱化しうることである。メトホルミンの処置中に起こりうる主な合併症の１つは、乳酸アシドーシスである。この副作用の発病率は、約０．０３症例／年間１０００患者である。構造的に同類のビグアニドであるフェンホルミンは、十分に公表された試験であるＵＧＤＰ試験において、心筋合併症の危険の増大に関連することがわかった。ＦＢＰアーゼインヒビターもまた、ヒトにおいて望ましくない副作用をもつ。
【０２８４】
α−グルコシダーゼインヒビター
もう１つの態様では、ＦＢＰアーゼインヒビターとα−グルコシダーゼインヒビターの使用が好ましい。α−グルコシダーゼは、の胃腸管における炭水化物の消化の能力のある酵素のファミリーである。Ｅｌｂｅｉｎ ＡＤ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ５：　３０５５ （１９９１）。α−グルコシダーゼの阻害が、ＮＩＤＤＭに特有の大きな食後グルコース急上昇を減少させ、それによってグルコース耐性を改善することが、十分に確証されている。Ｒｅａｖｅｎ ＧＭ， Ｌａｒｄｉｎｏｉｓ ＣＫ， Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ ＭＳ ｅｔ ａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １３：　３２−３６ （１９９０）。正常な環境下、複合炭水化物は、近位小腸において消化され、小さい複合炭水化物は、遠位腸に到達する。α−グルコシダーゼインヒビターの処置は、近位小腸における複合炭水化物の消化を妨げ、したがって、遠位腸（回腸）において複合炭水化物がグルコシダーゼによって消化されるまで炭水化物の吸収を遅らせる。この炭水化物の消化の遅れから、食事後の血中グルコースおよびインスリンの食後ピークの鈍化ならびに毎日のグルコースおよびインスリンプロフィールの平坦化がもたらされる。Ｈｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｉ， Ｂｏｅｈｍｅ Ｋ， Ｆｒａｎｋ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｓ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ １７５：　８１ （１９７９）。
【０２８５】
最も進歩したα−グルコシダーゼインヒビターは、微生物起源のプソイド四糖類であるアカルボース（Ｂａｙｅｒ）であり、世界中で承認されている。最も好ましいα−グルコシダーゼインヒビターは、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースである。他の好ましいα−グルコシダーゼインヒビターとして、ミグリトール、ボグリボース、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボースおよびＭＤＬ−７３９４５が挙げられる。
本発明に用いる好ましいα−グルコシダーゼインヒビターは、下記の特許に記載されている：
ＷＯ ９８／５７６３５
ＷＯ ９９／２９３２７
ＷＯ ９８／０９９８１
ＷＯ ９７／０９０４０
ＥＰ ０７１３８７３ Ａ２
ＥＰ−０００５６１９４
ＤＥ−０２７５８０２５
ＥＰ−４１０９５３−Ａ
ＥＰ−４２７６９４−Ａ
ＥＰ−４０６２１１−Ａ
ＥＰ−４０９８１２−Ａ
ＵＳ ５，０１７，５６３
ＵＳ ５，０２５，０９８
ＵＳ ４，０１３，５１０
ＵＳ ５，０２８，６１４
ＵＳ ５，０９７，０２３
ＵＳ ５，１５７，１１６
ＵＳ ５，５０４，０７８
ＵＳ ５，８４０，７０５
ＵＳ ５，８４４，１０２
ＪＰ０８０４０９９８Ａ２
ＪＰ０８２８９７８３Ａ２
ＪＰ０９０４８７３５Ａ２
ＪＰ１１２３６３３７Ａ２
ＪＰ１１２８６４４９Ａ２
ＪＰ１１０２９４７２Ａ２
ＪＰ１００４５５８８Ａ２
ＪＰ０９１０４６２４Ａ２。
【０２８６】
このような記載は、多数のα−グルコシダーゼインヒビターを挙げているが、本発明はそれらに限定されるものではなく、どのようなα−グルコシダーゼインヒビターでも用いることができる。α−グルコシダーゼインヒビターを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり、広範に記載されている。
ＦＢＰアーゼインヒビターおよびα−グルコシダーゼインヒビターの併用は、驚くべきことに、痩せたＮＩＤＤＭのモデルであるＧｏｔｏ−Ｋａｉｚａｋｉラットにおいて、各作用剤単独投与よりも有意に改善された食後血糖コントロールをもたらした（実施例ＥＥ）。データは、腸からの炭水化物の吸収および糖新生が、両方とも、食後状態における血中グルコースレベルに対する重要な貢献者であることを示す。
併用療法のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にα−グルコシダーゼインヒビター療法に関連する副作用を減弱化しうることである。α−グルコシダーゼインヒビターは、ヒトにおいて胃腸に副作用があり、血清トランスアミナーゼの上昇を引き起こすことが知られている。同様に、ＦＢＰアーゼインヒビターは、ヒトにおける副作用がある。
【０２８７】
肝臓グルコース産生インヒビター
もう１つの態様では、ＦＢＰアーゼインヒビターと肝臓グルコース産生インヒビター（グリコーゲンホスホリラーゼまたはグルコース−６−ホスファターゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、アミリンアゴニストまたは脂肪酸酸化インヒビターなど）の使用が好ましい。肝臓グルコース産生は、２つの経路を経て進行する：糖新生（グルコースの新たな合成）およびグリコーゲン分解（貯蔵グリコーゲンの分解）。糖新生を経るグルコースの過剰産生が、ＮＩＤＤＭに関連する高血糖症の最初の起因であるが、それでもやはり、グリコーゲン分解は、ＨＧＯの重要な要素であり、したがって、高血糖症の治療の重要な標的である。グリコーゲン分解における律速段階は、多数のコバレント、基質およびアロステリックエフェクターによって調節される十分に研究された酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼαによって触媒される。Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ， Ｈｗａｎｇ ＰＫ， Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ ＲＪ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２４：　６９−９９ （１９８９）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲンの切断を触媒してグルコース−１−ホスフェートにする。循環内へグルコースを放出するには、２つのさらなる酵素的段階が必要である：グルコース−６−ホスフェートイソメラーゼおよびグルコース−６−ホスファターゼ。
【０２８８】
２つのタイプのグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターが報告されている：酵素の活性部位の近くに結合するグルコース類縁体、およびカフェインならびに調節部位であるＩ部位に結合する他の芳香族複素環類縁体。インドール−２−カルボキサミドは、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターとして作用し、糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスに経口投与した後、血中グルコースを低下させることが報告されている。Ｈｏｏｖｅｒ ＤＪ， Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ−Ｓｎｏｗ Ｓ， Ｂｕｒｇｅｓｓ−Ｈｅｎｒｙ ＪＬ ｅｔ ａｌ．　Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１：　２９３４−２９３８ （１９９８）。ピペリジンおよびピロリジンインヒビターもまた、ラット肝細胞によるベースラインおよびグルカゴン刺激グルコース産生の両方を減少させることが記載されている（ＷＯ９７／０９０４０）。
組換えヒトグリコーゲンホスホリラーゼアッセイ（実施例Ｑ）において、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターのＩＣ_５０が１ｎＭ〜１０μＭであるのが好ましい。ＩＣ_５０が１ｎＭ〜１μＭであるのがより好ましい。
【０２８９】
本発明に用いる好ましいグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとして、がＣＰ−９１１４９、ＣＰ−３１６８１９およびＣＰ−３６８２９６が挙げられる。これらおよび他のインヒビターは、次の公報および特許に記載されている：
Ｈｏｏｖｅｒ ＤＪ， Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ−Ｓｎｏｗ Ｓ， Ｂｕｒｇｅｓｓ−Ｈｅｎｒｙ ＪＬ ｅｔ ａｌ．　Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１：　２９３４−２９３８ （１９９８）
Ｍａｒｔｉｎ ＪＬ， Ｖｅｌｕｒａｊａ Ｋ， Ｒｏｓｓ Ｋ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３０：　１０１０１−１０１１６ （１９９１）
Ｗａｔｓｏｎ ＫＡ， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＥＰ， Ｊｏｈｎｓｏｎ ＬＮ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：　５７４５−５７５８ （１９９４）
Ｂｉｃｈａｒｄ ＣＪＦ， Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＥＰ， Ｗｏｒｍａｌｄ ＭＲ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３６：　２１４５−２１４８ （１９９５）
Ｋｒｕｌｌｅ ＴＭ， Ｗａｔｓｏｎ ＫＡ， Ｇｒｅｇｏｒｉｏｕｓ Ｍ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３６：　８２９１−８２９４ （１９９５）
Ｋａｓｖｉｎｓｋｙ ＰＪ， Ｍａｄｓｅｎ ＮＢ， Ｓｙｇｕｓｃｈ Ｊ Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５３：　３３４３−３３５１ （１９７８）
Ｅｒｃａｎ−Ｆａｎｇ Ｎ ａｎｄ Ｎｕｔｔａｌｌ ＦＱ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ ２８０：　１３１２−１３１８ （１９９７）
Ｋａｓｖｉｎｓｋｙ ＰＪ， Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ ＲＪ， Ｍａｄｓｅｎ ＮＢ Ｃａｎ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ５９：　３８７−３９５ （１９８１）
Ｗａａｇｐｅｔｅｒｓｅｎ ＨＳ， Ｗｅｓｔｅｒｇａａｒｄ Ｎ， Ｓｃｈｏｕｓｂｏｅ Ａ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． ３６：　４３５−４４０ （２０００）
Ｏｉｋｏｎｏｍａｋｏｓ ＮＧ， Ｔｓｉｔｓａｎｏｕ ＫＥ， Ｚｏｇｒａｐｈｏｓ ＳＥ ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ． ８：　１９３０−１９４５ （１９９９）
ＷＯ ９５／２４３９１
ＷＯ ９７／０９０４０
ＷＯ ９８／５０３５９
ＷＯ ９６／０３９８４
ＷＯ ９６／０３９８５
ＷＯ−９８／４０３５３
ＷＯ−９７／０９０４０
ＷＯ−９６／３９３８４
ＷＯ−９６／３９３８５
ＷＯ−９８／５０３５９
ＵＳ ５，９９８，４６３
ＵＳ−０５９９８４６３
ＥＰ００９７８２７９
ＥＰ００８３２０６６
ＥＰ００８３２０６５
ＥＰ−０１０８８８２４
ＥＰ−００９７８２７９。
【０２９０】
このような記載は、多数のグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを挙げているが、本発明はそれらに限定されるものではなく、どのようなグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターでも用いることができる。グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり、広範に記載されている。
グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターは、肝臓グルコース産生の阻害によって、そのグルコース低下効果を発揮するが、ＦＢＰアーゼインヒビターとグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターの併用療法は、驚くべきことに、いずれかの作用剤の単独投与よりも有意に強い血糖コントロールをもたらした（実施例ＦＦ）。
ＦＢＰアーゼインヒビターとグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターの併用療法のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にグリコーゲンホスホリラーゼインヒビター療法に関連する副作用を減弱化しうることである。
【０２９１】
グルコース−６−ホスファターゼは、グルコース−６−ホスフェートの脱リン酸化を触媒してグルコースにする。グルコース−６−ホスフェートは、肝臓糖新生およびグリコーゲン分解の両方の通常の最終産物なので、酵素の阻害が、直接、肝臓グルコース産生を減少させる。グルコース−６−ホスファターゼは、細胞の小胞体にある多酵素複合体に関連する。該酵素複合体は、小胞体膜内の特異的転移酵素、膜の内腔側にあるホスファターゼおよびホスフェート転移酵素からなる。Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ａ ａｎｄ　Ｗａｄｄｅｌｌ ＩＤ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １０９２：　１２９−１３７ （１９９０）。この多酵素複合体の活性は、すべての調査された条件下で上昇し、動物において、血中グルコースの上昇を導く（ストレプトゾシン処置など）。さらに、臨床的実験もまた、ＮＩＤＤＭにおいて認められるグルコースの産生の上昇が、グルコース−６−ホスファターゼの活性の増加に関連することを明らかにしている。Ｃｌｏｒｅ ＪＮ， Ｓｔｉｌｌｍａｎ Ｊ， Ｓｕｇｅｒｍａｎ Ｈ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０００ ４９（６）：９６９−７４ （２０００）。
【０２９２】
グルコース−６−ホスファターゼインヒビターのＩＣ_５０が１ｎＭ〜１０μＭであるのが好ましい。ＩＣ_５０が０．１ｎＭ〜３００ｎＭであるのがより好ましい。
本発明で用いる好ましいグルコース−６−ホスファターゼインヒビターは、グルコース−６−ホスファターゼそれ自体またはグルコース−６−ホスファターゼ多酵素複合体の他の本質的成分（転移酵素またはホスファターゼなど）のいずれかとの相互作用を介して、グルコース−６−ホスフェートの脱リン酸化を阻害する化合物である。グルコース−６−ホスファターゼインヒビターを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり、広範に記載されている。クロロゲン酸および安息香酸誘導体が、グルコース−６−ホスファターゼを阻害することがＨｏｅｃｈｔによって報告されている。Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋが、活性なテトラヒドロチエノピリジン誘導体を報告しており、Ｐｈｉｚｅｒが、選択的クロロゲン酸誘導体を報告している。これらの化合物の例として、Ｓ−００３４およびＳ−４０４８が挙げられる。代表的なグルコース−６−ホスファターゼインヒビターは、次の公報および特許に記載されている：
Ａｒｉｏｎ ＷＪ， Ｃａｎｆｉｅｌｄ ＷＫ， Ｒａｍｏｓ ＦＣ ｅｔ ａｌ．　Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． １５：　２７９−２８５ （１９９８）
Ｈｅｒｌｉｎｇ ＡＷ， Ｂｕｒｇｅｒ ＨＪ， Ｓｃｈｗａｂ Ｄ ｅｔ ａｌ．　ＡＭ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７４：　Ｇ１０８７−１０９３Ｐａｒｋｅｒ ＪＣ， Ｖａｎ Ｖｏｌｋｅｎｂｕｒｇ ＭＡ， Ｌｅｖｙ ＣＢ ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７：　１６３０−１６３６ （１９９８）
ＥＰ９３１１４２６０．０
ＥＰ９３１１４２６１．６
ＵＳ ５，５６７，７２５
ＥＰ８１６３２９
ＥＰ０６８２０２４Ａ１
ＷＯ ９８／４０３８５。
【０２９３】
このような記載は、多数のグルコース−６−ホスファターゼインヒビターを挙げているが、本発明はそれらに限定されるものではなく、どのようなグルコース−６−ホスファターゼインヒビターでも用いることができる。グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり、広範に記載されている。
グルコース−６−ホスファターゼインヒビターは、肝臓グルコース産生の阻害によって、そのグルコース低下効果を発揮するが、ＦＢＰアーゼインヒビターとグルコース−６−ホスファターゼインヒビターの併用療法は、驚くべきことに、いずれかの作用剤の単独投与よりも有意に強い血糖コントロールをもたらした（実施例ＧＧ）。
ＦＢＰアーゼインヒビターとグルコース−６−ホスファターゼインヒビターの併用療法のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にグルコース−６−ホスファターゼインヒビター療法に関連する副作用を減弱化しうることである。
【０２９４】
グルカゴンは、膵臓のα細胞において、プログルカゴンの翻訳後プロセシングによって産生されるポリペプチドホルモンである。グルカゴンの主な生理的役割は、インスリンと協力して、血中グルコースレベルの急性および長期維持を確保することである。血漿中のグルコースが低いことが、グルカゴンの分泌を誘発し、次いで、グリコーゲン分解と糖新生の両方の速度を増進することによって肝臓グルコース産生を刺激する。これらの効果は、Ｇｓタンパク質を介してアデニルシクラーゼに積極的にカップリングされる特異的受容体へのグルカゴンの結合によって仲介される。過剰のグルカゴンレベルが、空腹時および満腹時の両方においてＮＩＤＤＭに特有の高血糖症に寄与することを示唆する強い証拠がある。選択的抗体による循環しているグルカゴンの除去が、血糖症の改善をもたらすこともまた実証されている。これらの知見は、ＮＩＤＤＭの治療におけるグルカゴンアンタゴニストの使用に対する強い理論的根拠を提供した。Ｓｃｈｅｅｎ ＡＪ　Ｄｒｕｇｓ ５４：　３５５−３６８ （１９９７）； Ｂｒａｎｄ ＣＬ， Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ＰＮ， Ｋｎｉｇｇｅ Ｕ ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２６９：　Ｅ４６９−４７７ （１９９５）。Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＧ， Ｇｏｅｂｅｌ ＣＵ， Ｈｒｕｂｙ ＶＪ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１５：　１１１５−１１１６ （１９８２）． Ｂａｒｏｎ ＡＤ， Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ Ｌ， Ｓｈｒａｇｇ Ｐ， Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ ＯＧ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６：　２７４−２８３ （１９８７）。
【０２９５】
グルカゴン受容体に対する抗体の他にも、２つのクラスのアンタゴニストがある：ペプチド誘導アンタゴニストおよび非ペプチド化合物。グルカゴン誘導ペプチドアンタゴニストは、たとえば、次の米国特許番号に記載されている：４，８７９，２７３； ５，１４３，９０２； ５，４８０，８６７； ５，６６５，７０５； ５，４０８，０３７； および ５，５１０，４５９。非ペプチドアンタゴニストは、たとえば、次の公報および特許に記載されている：
Ｃｏｌｌｉｎｓ ＪＬ， Ｄａｍｂｅｋ ＰＪ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＳＷ， Ｆａｒａｃｉ ＷＳ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ ２：　９１５−９１８ （１９９２）；
Ｇｕｉｌｌｏｎ Ｊ． Ｄａｌｌｅｍａｇｎｅ Ｐ， Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｂ ｅｔ ａｌ．　Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３：　２９３−３０８ （１９９８）；
Ｄｅ Ｌａｓｚｌｏ ＳＥ， Ｈａｃｋｅｒ Ｃ， Ｌｉ Ｂ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ９：　６４１−６４６ （１９９９）；
Ｃｏｏｋ ＪＨ， Ｄｏｈｅｒｔｙ ＥＭ， Ｌａｄｏｕｃｅｕｒ Ｇ ｅｔ ａｌ．　ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ． Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ， ＵＳＡ， Ｐｏｓｔｅｒ Ｎｏ． ＭＥＤＩ ２８５ （Ａｕｇｕｓｔ １９９８）；
ＷＯ ９７／１６４４２；
ＷＯ ９７／３５５９８；
ＷＯ ９８／０４５２８；
ＷＯ ９８／２１９５７；
ＷＯ ９８／２２１０８；
ＷＯ ９８／２２１０９；
ＷＯ ９８／２４７８０；
ＷＯ ９９／０１４２３；
Ｕ．Ｓ． ５，５０８，３０４；および
Ｕ．Ｓ． ５，６７７，３３４。
【０２９６】
このような記載は、多数のグルカゴンアンタゴニストを挙げているが、本発明はそれらに限定されるものではなく、どのようなグルカゴンアンタゴニストでも用いることができる。公知のグルカゴンアンタゴニストの例として、ＡＬＴ−３０００ （Ａｌｔｅｏｎ， Ｉｎｃ．）， ＢＡＹ−２７−９９５５ （Ｂａｙｅｒ， ＡＧ）， ＣＰ−９９７１１， ＳｋｙｒｉｎおよびＮＮＣ−９２−１６８７が挙げられる。グルカゴンアンタゴニストを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり（たとえば、実施例Ｓ参照）、広範に記載されている。
グルカゴンアンタゴニストは、ヒトグルカゴン受容体をトランスフェクトした仔ハムスター腎臓細胞にグルカゴンが結合するのを阻害する（実施例Ｓ）。グルカゴンアンタゴニストのＩＣ_５０が０．１ｎＭ〜１００μＭであるのが好ましい。より好ましい化合物は、ＩＣ_５０が０．１ｎＭ〜１ｎＭで結合を阻害する。
【０２９７】
ＦＢＰアーゼインヒビターとグルカゴンアンタゴニストの併用療法のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にグルカゴンアンタゴニスト療法に関連する副作用を減弱化しうることである。
上述したように、グルカゴンは、肝臓グルコース産生の重要なレギュレーターである。グルカゴン分泌を抑制することが知られている２つのファクターである同時の基礎抗血糖および高インスリンにもかかわらず、基礎グルカゴンレベルは、対照被験者よりもＮＩＤＤＭの方が高い。Ｒｅａｖｅｎ ＧＭ， Ｃｈｅｎ ＹＤ， Ｇｏｌａｙ Ａ， Ｓｗｉｓｌｏｃｋｉ ＡＬ， Ｊａｓｐａｎ ＪＢ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ６４：　１０６−１１０ （１９８７）。血漿グルカゴン濃度と血中グルコースレベルの直接的関係が、ＮＩＤＤＭにおいて見出されている。さらに、グルカゴンが、ＮＩＤＤＭの患者において顕著な、６０％までの肝臓グルコース産生速度の上昇を維持する原因であることが明らかにされている。Ｂａｒｏｎ ＡＤ， Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ Ｌ， Ｓｈｒａｇｇ Ｐ， Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ ＯＧ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６：　２７４−２８３ （１９８７）。膵臓アルファ細胞からのグルカゴン分泌は、ベータ細胞からのインスリンによって阻害される。
【０２９８】
アミリン／アミリンアゴニスト
アミリンは、栄養刺激に応答して膵臓ベータ細胞によってインスリンとともに共パッケージングされ、共分泌される３７アミノ酸からなるペプチドホルモンである。アミリンの作用には、食物摂取の制限、胃の運動性の制御および食後のグルカゴン分泌の抑制が含まれ、食後の肝臓グルコース産生を減少させる。アミリン分泌は、後期段階のＮＩＤＤＭにおいて、遅延化され、減少するとことが明らかである。糖尿病の治療のためのアミリンそれ自体を含むアミリンアゴニストの使用が、米国特許番号：５１７５１４５に記載されている。ヒトアミリンの合成類縁体であるプラムリンチド（Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）が、インスリンを用いているＮＩＤＤＭの患者における代謝コントロールを改善することが明らかにされた。ＲＧ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｌ Ｐｅａｒｓｏｎ， ＳＬ Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ， ＯＧ Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１：　９８７−９９３ （１９９８）。多施設臨床試験において、血糖コントロールの２つの血清インジケーターであるフルクトサミンおよびヘモグロビンＡｌｃの有意な減少が認められた。アミリンアゴニストを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり、たとえば、ＷＯ９２／１１８６３および米国特許番号：５，２６４，３７２に記載されている。
【０２９９】
アミリンアゴニストは、ラットの前脳基底核の側坐核領域から単離された膜標品への^１２５Ｉ標識アミリンの結合を阻害する（実施例Ｔ）。好ましいアゴニストのＫｉは０．００１ｎＭ〜１μＭである。より好ましい化合物は、Ｋｉが０．００１ｎＭ〜１０ｎＭで結合を阻害する。アミリンアゴニストが活性を示す別の圧制は、Ｌｅｉｇｈｔｏｎ Ｂ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒ ＧＪＳ， Ｎａｔｕｒｅ ３３５： ６３２−６３５ （１９８８）によって記載されたラットひらめ筋アッセイである。このアッセイでは、インスリンによるグリコーゲン合成の刺激を、アミリンまたはアミリンアゴニストの不在または存在下において測定する。アゴニストのＥＣ_５０が０．１ｎＭ〜１μＭであるのが好ましい。ＥＣ_５０が０．１ｎＭ〜１００ｎＭであるのが最も好ましい。
【０３００】
アミリンは、栄養刺激に応答して共分泌されるインスリンのパートナーホルモンである。アミリンは、グルカゴン分泌の強力なインヒビターであることが実証されている。Ｇｅｄｕｌｉｎ ＢＲ， Ｒｉｎｋ ＴＪ， Ｙｏｕｎｇ ＡＡ， Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４６：　６７−７０ （１９９７）。アミリンおよびアミリンアゴニストは、肝臓グルコース産生を減少させ、したがって、糖尿病に特有の高血糖症の治療における使用が予測される。臨床的評価下でのアミリンアゴニストであるプラムリンチドは、ＮＩＤＤＭ患者において血糖コントロールを改善することが実証されている。ＲＧ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｌ Ｐｅａｒｓｏｎ， ＳＬ Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ， ＯＧ Ｋｏｌｔｅｒｍａｎ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１：　９８７−９９３ （１９９８）。プラムリンチドなどのアミリンアゴニストペプチドの医薬製剤は、ＷＯ ９９／３４８２２に開示されている。本発明は、プラムリンチドに限定されるものではなく、いずれのアミリンアゴニストでも用いることもできる。
【０３０１】
アミリンアゴニストは、肝臓グルコース産生を阻害すると考えられるが、ＦＢＰアーゼインヒビターとアミリンアゴニストの併用療法は、驚くべきことに、いずれかの作用剤の単独投与よりも有意に強い血糖コントロールをもたらした（実施例ＨＨ）。
ＦＢＰアーゼインヒビターとアミリンアゴニストの併用療法のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆にアミリンアゴニスト療法に関連する副作用を減弱化しうることである。
【０３０２】
脂肪酸酸化インヒビター
正常な条件下では、食事後の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルの低下は、肝臓グルコース産生を減少させるための肝臓へのシグナルとなる。ＮＩＤＤＭの患者において、ＦＦＡレベルは上昇し、それらの酸化は糖新生をアップレギュレートし、その結果として、肝臓グルコース産生を増加させることがわかっている。Ｒｅｂｅｒｉｎ Ｋ， Ｓｔｅｉｌ ＧＭ， Ｇｅｔｔｙ Ｌ， Ｂｅｒｇｍａｎ ＲＮ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４：　１０３８−１０４５ （１９９５）； Ｆｏｌｅｙ ＪＥ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １５：　７７３−７８４ （１９９２）。したがって、ＮＩＤＤＭ患者において、血中グルコースレベルを低下させるための１つのアプローチは、ミトコンドリアマトリックス中に脂肪酸が代謝されて、等価物およびアセチルＣｏＡが減少する酵素的プロセスである、過剰の脂肪酸酸化を減少させることである。長鎖脂肪酸酸化における律速段階は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ Ｉ）によるミトコンドリア内へのＦＦＡの輸送である。ＣＰＴ Ｉの阻害が、肝臓グルコース産生および血中グルコースレベルを減少させることが明らかにされている。Ｒａｔｈｅｉｓｅｒ Ｋ， Ｓｃｈｎｅｅｗｅｉｓｓ Ｂ， Ｗａｌｄｈａｕｓｌ Ｗ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４０： １１８５−９０ （１９９１）。
【０３０３】
本発明に有用なＣＰＴ Ｉのインヒビターとして、２−テトラデシル−グリシド酸（メチルパルモキシレート）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、ＳＴ１３２６およびＳＤＺ−ＣＰＩ−９７５が挙げられる。これらおよび他のインヒビターは、次の公報に記載されている：
Ｔｕｔｗｉｌｅｒ ＧＦ， Ｋｉｒｓｃｈ Ｔ， Ｂｒｉｄｉ Ｇ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２７：　８５６ （１９７８）
Ｔｕｔｗｉｌｅｒ ＧＦ， Ｄｅｌｌｅｖｉｇｎｅ Ｐ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５４：　２９３５ （１９７９）
Ｋｏｕｎｄａｋｊｉａｎ ＰＰ， Ｔｕｒｎｂｕｌｌ ＤＭ， Ｂｏｎｅ ＡＪ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３３： ４６５ （１９８４）
Ｄｅｅｍｓ ＲＯ， Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＣ， Ｆｏｌｅｙ ＪＥ Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７４：　Ｒ５２４−５２８ （１９９８）。
【０３０４】
本発明は、上記ＣＰＴ Ｉのインヒビターに限定されるものではなく、いずれのＣＰＴ Ｉのインヒビターまたは脂肪酸酸化を阻害する他の化合物でも用いることもできる。脂肪酸酸化インヒビターを同定し、特徴付けるのに用いる方法は公知であり（たとえば、実施例Ｓ参照）、広範に記載されている。
ラット肝細胞を用いるパルミテート酸化アッセイ（実施例Ｕ）における脂肪酸酸化インヒビターのＩＣ_５０が１０ｎＭ〜３００μＭであるのが好ましい。ＩＣ_５０が１０ｎＭ〜３００ｎＭであるのがより好ましい。
脂肪酸酸化インヒビターは、肝臓グルコース産生を阻害すると考えられるが、ＦＢＰアーゼインヒビターと脂肪酸酸化インヒビターの併用療法は、驚くべきことに、いずれかの作用剤の単独投与よりも有意に強い血糖コントロールをもたらした（実施例ＪＪ）。
ＦＢＰアーゼインヒビターと脂肪酸酸化インヒビターの併用療法のもう１つの利点は、炭水化物および／または脂質および／またはタンパク質代謝における予期せぬ有益な効果である。
併用療法のもう１つの利点は、ＦＢＰアーゼインヒビターが、逆に脂肪酸酸化インヒビター療法に関連する副作用を減弱化しうることである。脂肪酸酸化インヒビター治療は、たとえば、心肥大に関連することがわかっている。Ｂｒｅｓｓｌｅｒ Ｒ， Ｇａｙ Ｒ， Ｃｏｐｅｌａｎｄ Ｇ ｅｔ ａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ４４：　１８９７−１９０６ （１９８９）。
【０３０５】
ＦＢＰアーゼインヒビターは、空腹時（実施例Ｅ〜Ｇ）、自由摂食時（実施例Ｗ）および食後（実施例Ｘ）において血中グルコースを低下させる。このことは、インスリン分泌促進薬、インスリン、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、アミリンアゴニストまたは脂肪酸酸化インヒビターとの併用療法にとって広い機会を提供する。併用剤は、たとえば、食事時間に投与することができ、いずれかの作用剤単独よりも増強された血糖コントロールを提供することができる。もう１つの可能な投薬療法は、昼間におけるインスリン分泌促進薬、インスリン、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、アミリンアゴニストまたは脂肪酸酸化インヒビターの投与および夜間におけるＦＢＰアーゼインヒビターの投与である。多くの他の投薬療法が可能である。
【０３０６】
ＦＢＰアーゼインヒビターとインスリン分泌促進薬、インスリン、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、アミリンアゴニストまたは脂肪酸酸化インヒビターの併用は、ＮＩＤＤＭおよび関連する腎臓、網膜、微小および巨大血管ならびに代謝合併症の治療に対して最初に考察されるものであるが、血糖コントロールおよび／またはインスリン感受性の改善に応答する他の疾患の治療もまた可能である。障害性のグルコース耐性（ＩＧＴ）をもつ患者は、通常の環境下において最小限に高血糖であるが、大量のグルコースを含む食物を摂取した後、高血糖になりうる。ＩＧＴは、将来の糖尿病の予報者であり、この状態の患者が、近年の糖尿病予防試験の標的になってきた。これらの患者の、特に食事時間における併用処置は、正常なグルコース応答を回復させ、糖尿病の発症の危険を減少させる。ＮＩＤＤＭの発症の危険度が高いもう１つの性質の異なる被験者のグループは、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＯＣＳ）を患っている女性である。これらの患者は、代表的にインスリン耐性であり、ＩＧＴを患うことが可能であるので、併用処置はこのような患者にも利点がある。併用処置は、特にＩＧＴを患っている肥満のインスリン耐性患者における腎不全および高血圧の治療にも有用である。併用処置の他の適用として、妊娠性糖尿病、コントロール不十分のＩＤＤＭ、肥満および異脂肪血症が挙げられる。
【０３０７】
製剤
本発明にしたがって、経口または注射によって投与しうる、ＦＢＰアーゼインヒビターと他の作用剤を組み合わせた新規な抗糖尿病併用剤を提供する。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、スルホニルウレアまたは非スルホニルウレアインスリン分泌促進薬に対する重量比を約１０００：１〜約５０：１、好ましくは約２５０：１〜約７５：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、メトホルミンに対する重量比を約１０：１〜約０．０１：１、好ましくは３：１〜０．１：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、α−グルコシダーゼインヒビターに対する重量比を約３００：１〜約２：１、好ましくは約２００：１〜約２５：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターに対する重量比を約１００：１〜約０．０１：１、好ましくは１０：１〜０．１：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、グルコース−６−ホスファターゼインヒビターに対する重量比を約１０００：１〜約０．０１：１、好ましくは１００：１〜０．１：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、グルカゴンアンタゴニストに対する重量比を約１０００：１〜約０．０１：１、好ましくは１００：１〜０．１：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、アミリンアゴニストに対する重量比を約１０００：１〜約０．０１：１、好ましくは１００：１〜０．１：１の範囲で用いる。
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、脂肪酸酸化インヒビターに対する重量比を約１０００：１〜約０．１：１、好ましくは１００：１〜０．１：１の範囲で用いる。
【０３０８】
さらに、本発明にしたがって、治療上有効量のＦＢＰアーゼインヒビターを、場合によってもう１つの抗糖尿病薬と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを特徴とする糖尿病および関連疾患の治療方法を提供する。
ここで、グリブリド、グリメプリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリカジドなどのスルホニルウレア、およびα−グルコシダーゼインヒビターであるアカルボースまたはミグリトール、およびメトホルミンなどのビグアニドは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に指示された製剤法、量および投薬法において用いる。
ここで、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類縁体は、ＵＳ ５，３４６，７０１， ＵＳ ５，６１４，４９２， ａｎｄ ＵＳ ５，６３１，２２４の記載にしたがって、経口バッカル剤として、経鼻投与によって、または非経口的に投与する。
ここで、インスリンは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ に指示された製剤法、量および投薬法において用いる。
ここで、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、アミリンアゴニストまたは脂肪酸酸化インヒビターは、１日用量０．５ｍｇ〜２５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇで投与する。インヒビターは、１日用量を１回または適当に分割して（２回または３回など）投与する。
【０３０９】
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターは、単独またはもう１つの抗糖尿病薬と組み合わせて、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射用剤などの慣例の全身投与剤形に製剤化することができる。また上記剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、滑沢剤、緩衝液、抗菌剤、増量剤（マンニトールなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）などを含む。非経口剤形も全く満足できるものであるが、経口投与剤形が好ましい。
【０３１０】
投与する用量は、患者の年齢、体重およびコンディション、ならびに投与経路、剤形および投与計画、ならびに所望する結果にしたがって、注意深く調節しなければならない。一般に、ＦＢＰアーゼインヒビターの剤形は、１日用量５〜２５００ｍｇで投与する。約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で用いるのが好ましい。ＦＢＰアーゼインヒビターは、１日用量を１回または適当に分割して（２回または３回など）投与する。ＦＢＰアーゼインヒビターの投与は、他の抗糖尿病薬の投与と同時または近時、もしくは別時に行う。
【０３１１】
本発明のＦＢＰアーゼインヒビターと他の抗糖尿病薬は、慣例の製剤手順を用いて、別々に製剤するか、または可能であれば単一製剤に製剤化してもよい。
本発明の種々の製剤は、場合によって、スクロース、糖質、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムなどの無機塩および／または木質セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース誘導体といったような１種またはそれ以上の賦形剤（ｆｉｌｌｅｒまたはｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を約０〜９０重量％、好ましくは約１〜８０重量％の範囲の量で含んでもよい。
賦形剤に加えて、またはその代りに、１種またはそれ以上の結合剤が、組成物の約０〜３５重量％、好ましくは約０．５〜約３０重量％の範囲の量で存在してもよい。本発明に用いるのに適した、このような結合剤の例として、ポリビニルピロリドン（分子量約５０００〜約８００００、好ましくは約４００００）、ラクトース、コーンスターチ，変性コーンスターチなどのデンプン、糖質、アラビアゴムなど、ならびにカルナバ蝋、パラフィン蝋、鯨蝋、ポリエチレンまたは微結晶ワックスなどの微粉末（５００ミクロン以下）ワックス結合剤が挙げられる。
【０３１２】
組成物が錠剤の剤形である場合、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、グリコールデンプンナトリウム、コーンスターチまたは微結晶セルロースなどの１種またはそれ以上の錠剤崩壊剤を組成物の約０．５〜約１０重量％、好ましくは約２〜約８重量％の範囲の量で、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバ蝋などの１種またはそれ以上の錠剤滑沢剤を組成物の約０．２〜約８重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲の量で含む。場合によって存在してもよい他の慣例の成分として、保存剤、安定化剤、付着防止剤またはＳｙｌｏｉｄブランド二酸化ケイ素といったようなシリカ流動調節剤または流動促進剤ならびに食品・医薬品・化粧品用着色料（ＦＤ＆Ｃカラー）が挙げられる。
【０３１３】
本発明の錠剤はまた、コーティング層を錠剤組成物の０〜約１５重量％含んでもよい。錠剤コアに塗布するコーティング層は、いずれの慣例のコーティング製剤を含んでもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーおよびエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−マレイン酸無水物コポリマー、β−ピレンポリマー、木質樹脂のグリセリルエステルといったような疎水性ポリマーなどの１種またはそれ以上のフィルム形成剤または結合剤、およびクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、ひまし油などの１種またはそれ以上の可塑剤などを含む。錠剤コアおよびコーティング製剤の両方が、着色のためのレーキを含んでもよい。
フィルム形成剤は、水、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコールといったようなアルコール、アセトンまたはエチルメチルケトンといったようなケトン、塩化メチレン、ジクロロエタンおよび１，１，１−トリクロロエタンといったような塩素化炭化水素などの１種またはそれ以上の溶媒を含む溶媒系から塗布する。
【０３１４】
好ましい本発明の錠剤組成物は、約９０〜約９７．５重量％のＦＢＰアーゼインヒビター、約２〜約８重量％のポビドンおよび約０．５〜約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明医薬組成物は、次のようにして製造する。薬剤および存在する賦形剤（ラクトースなど）の画分（５０％以下）の混合物を、着色料有りまたは無しで一緒に混合し、＃１２〜＃４０メッシュの篩を通す。存在する賦形剤−結合剤（微結晶セルロースなど）、崩壊剤（ポビドンなど）を加え、混合する。均質な混合物が得られるまで混合しながら、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加える。次いで、得られる混合物を２ｇ以下のサイズの錠剤に打錠する。所望により、本発明の錠剤を、米国特許番号：５，０３０，４４７（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載の湿潤造粒技術によって製剤してもよい。
【０３１５】
実施例−合成反応工程式
式（ＶＩ）の化合物は、文献に記載の手順にしたがって、当業者に公知の変更および追加を加えて製造する。一般に、これらの化合物は、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９７６）の方法によって合成される。他の方法は、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２８： １１９８−１２０３ （１９８５）； Ｓａｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．３５： ４５４９−４５５６ （１９９２）； Ｐａｕｌ， Ｊｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２８： １７０４−１７１６ （１９８５）； Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ９５： ４６１９−４６２４ （１９７３）に記載されている。
式（ＩＩ）−（ＩＶ）の化合物は、国際出願番号：ＷＯ ９８／３９３４４， ＷＯ ９８／３９３４３， および ＷＯ ９８／３９３４２に記載の方法によって製造する。
【０３１６】
セクション１
式 （ Ｉ ） の化合物の合成
本発明に含まれる化合物の合成は典型的に、下記の一般的工程のいくつかまたは全てを含む：（１）ホスホネートプロドラッグの製造；（２）ホスホネートエステルの脱保護；（３）ヘテロ環の修飾；（４）ヘテロ環のホスホネート成分とのカップリング；（５）ヘテロ環の構築；（６）ホスホネート部分を有するヘテロ環を構築するための閉環；および（７）有用な中間体の製造。これらの工程を、Ｒ^５が５員ヘテロ芳香族環である式（２）の化合物に関する下記の反応式に記載する。Ｒ^５が６員ヘテロ芳香族環または他のヘテロ芳香族環である式（２）の化合物を同様にして製造する。
【化１８４】

【０３１７】
（ １ａ ） ホスホネートプロドラッグの製造
プロドラッグは合成の種々の段階で導入できる。これらのプロドラッグは、その不安定性から、式（２）のホスホン酸から作成されることが最も多い。これらのプロドラッグはより初期の段階で導入できるが、以後の工程の反応条件に耐えることができるのが有益である。
【０３１８】
式（２）の化合物を、求核置換反応条件下、親電子物質（たとえばアルキルハライド、アルキルスルホネートなど）によってアルキル化し、ホスホネートエステルを得ることができる。たとえば、式（２）の化合物を、１，１−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、塩基（たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン、Ｈｕｎｉｇｓ塩基など）の存在下、適当なアシルオキシアルキルハライド（たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｅｌｈａｄｄａｄｉ，ｅｔ ａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ， １９９０， ５４（１−４）： １４３； Ｈｏｆｆｍａｎｎ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８８， ６２）で直接アルキル化することによってＲ^１がアシルオキシアルキル基である式（Ｉ）の化合物を合成できる（Ｓｔａｒｒｅｔｔ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， １８５７）。これらのアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分には、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエートおよび他のカルボキシレートが含まれるがこれらに限定されない。これらのアシルオキシアルキルホスホネートエステルの形成後、適当な時点で、さらなる修飾、たとえばニトロ基の還元が考慮される。たとえば、適当な還元条件下、ＡがＮＯ_２基である式（３）の化合物をＡがＨ_２Ｎ−基である式（３）の化合物に変換できる（Ｄｉｃｋｓｏｎ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９： ６６１；Ｉｙｅｒ， ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８９， ３０：７１４１； Ｓｒｉｖａｓｔｖａ， ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８４， １２： １１８）。これらの方法は他のタイプのプロドラッグ、たとえばＲ^１が３−フタリジル、２−オキソ−４，５−ジデヒドロ−１，３−ジオキソランメチルまたは２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基である式（Ｉ）の化合物の合成に拡大できる（Ｂｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＵＳ ５，１５７，０２７； Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８： １３７２； Ｓｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７： １８５７； Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ １９８７， ７６： １８０； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９９４， ５９： １８５３； ＥＰＯ ０６３２０４８Ａ１）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを用いて、ホスホン酸をアルキル化することもできる（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９９４， ５９， １８５３）。
【０３１９】
別法として、これらのホスホネートプロドラッグは、対応するジクロロホスホネートとアルコールの反応によって製造することもできる（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９９４， ５９， １８５３）。たとえば、適当な塩基（たとえばピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下、ジクロロホスホネートを置換フェノールおよびアルアルキルアルコールと反応させることによって、Ｒ^１がアリール基（Ｋｈａｍｎｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９： ４１０９； Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８： １３７２； Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７： ４９８）またはアリールアルキル基（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９２， ３８： ２３４５）である式（Ｖ）の化合物を得る。標準的条件下、ジクロロホスホネートおよび２−ヒドロキシエチルジスルフィドからジスルフィド含有プロドラッグ（Ｐｕｅｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．， １９９３， ２２： １５５）を製造することもできる。
【０３２０】
このような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスホン酸から塩素化試薬（たとえばチオニルクロライド：Ｓｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， １８５７， オキサリルクロライド： Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９０， ３１： ３２６１、および五塩化リン：Ｑｕａｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７４， ４９０）を用いて製造できる。別法として、ジクロロホスホネートはその対応するジシリルホスホネートエステル（Ｂｈｏｎｇｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８７， １７： １０７１）またはジアルキルホスホネートエステル（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８３， ２４： ４４０５； Ｐａｔｏｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， １９９３， １３０：４８５）から製造できる。
【０３２１】
さらに、これらのプロドラッグはミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８１， １； Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ５２： ６３３１）および（たとえばカルボジイミド：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ，， １９９４， ５９： １８５３； Ｃａｓａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９２， ２： １４５； Ｏｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８８， ２９： １１８９、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩：Ｃａｍｐａｇｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３４： ６７４３を用いる）他のカップリング反応を用いて製造できる。Ｒ^１が環式カルボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式（Ｉ）の化合物もまた、適当な塩基（たとえばＮａＨまたはジイソプロピルエチルアミン、Ｂｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＵＳ ５，１５７，０２７； Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８： １３７２； Ｓｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７： １８５７； Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９８７， ７６： １８０； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９９４， ５９： １８５３； ＥＰＯ ０６３２０４８Ａ１）の存在下、遊離のホスホン酸を適当なハライドで直接アルキル化することによって合成できる。
【０３２２】
またＲ^１は、以後の反応工程に対して影響を及ぼさないものであれば、合成の初期の段階で導入できる。たとえば、Ｒ^１がアリール基である式（Ｉ）の化合物は、２−フラニルヘテロ環を（たとえばＬＤＡを用いて）金属化（ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ）し、次いでアニオンをジアリールクロロホスフェートでトラップ（ｔｒａｐｐｉｎｇ）することによって製造できる。
【０３２３】
式（Ｖ）の化合物は、化学的結合性混合エステル（ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｍｉｘｅｄ ｅｓｔｅｒｓ）、たとえば Ｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ７： ９９ に報告されているフェニルおよびベンジル結合性プロドラッグ（ｔｈｅ ｐｈｅｎｙｌ ａｎｄ ｂｅｎｚｙｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を含む混合ホスホネートエステル（ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｅｓｔｅｒｓ、たとえばフェニルまたはベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル）であり得ることが考慮される。
【０３２４】
（ １ｂ ） ビスアミデートホスホネートの製造
ビス−ホスホロアミデートプロドラッグの一般的合成：
一般的に、−ＮＲ^１５Ｒ^１５ および−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１４の両方が同じアミノ酸残基を形成する式（Ｉ）のビス−ホスホロアミデートは、活性化された ホスホネート、たとえばジクロロホスホネート、から塩基たとえばＮ−メチルイミダゾールを用いてまたは用いずにアミノ酸エステル、たとえばグリシンエチルエステルとのカップリングによって調製することができる。反応性ジクロリデートは、前記の一般的プロドラッグセクションに記載されているように製造することができる。
【０３２５】
別法として、これらのビス−ホスホロアミデートは、国際公開公報ＷＯ ９５／０７９２０またはＭｕｋａｉｙａｍａ、Ｔ． ｅｔ ａｌ、Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９７２、９４、８５２８に記載されているように、対応するホスホン酸を、アミノ酸エステル、たとえばグリシンエチルエステルと、ピリジン中のＰＰｈ_３および２，２’−ジピリジルジスルフィドの存在下で反応させることにより調製することができる。．
【０３２６】
−ＮＲ^１５Ｒ^１５と−Ｎ（Ｒ^１５）−（ＣＲ^１２ Ｒ^１３）ｎＣ（Ｏ）−Ｒ^１４が異なるアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステルと置換されたアミンの組み合わせである、式（ＩＡ）の混合ビス−ホスホロアミデートの合成は、上記のジクロリデートを経由する直接の変換（連続的付加）後、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより所望の生成物を分離することによって調製することができる。別法として、これらの混合ビス−ホスホロアミデートは、塩化物を経由して混合ホスホノエステルアミドを生じる、フェニルエステルまたはベンジルエステル等の適当なホスホネートモノエステルを出発物質とし、アミド結合が安定である条件下でエステル加水分解することにより調製することができる。得られたモノ−アミドは、別のアミノエステルまたは塩化物を経由する置換されたアミンとの縮合により、上記のように混合ビスアミドに変換することができる。そのようなモノエステルの合成は、報告されている手順を用いて調製することができる （ＥＰ ４８１ ２１４）。
置換環式プロピルホスホネートエステルは、対応するジクロロホスホネートを置換１，３−プロパンジオールと反応させることによって合成できる。１，３−プロパンジオールの製造に有用なこれらの方法のいくつかを下記に記載する。
【０３２７】
１ ， ３−プロパンジオールの合成
種々の方法を用いて、（ｉ）１−置換、（ｉｉ）２−置換、（ｉｉｉ）１，２−または１，３−環付加１，３−プロパンジオールのような１，３−プロパンジオールを製造できる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ部分に対する置換分（すなわち１，３−プロパンジオール部分に対する置換分）はこれらのジオールの合成中、または式（２）の化合物の合成後に導入し、あるいは修飾できる。
【０３２８】
（ ｉ ） １−置換１，３−プロパンジオール
本発明の化合物の合成に有用な１，３−プロパンジオールは、種々の合成方法を用いて製造できる。アリールグリニャールを１−ヒドロキシ−プロパン−３−アルに加えることによって１−アリール−置換１，３−プロパンジオールが得られる（経路ａ）。この方法は種々のアリールハライドの１−アリール置換−１，３−プロパンジオールへの変換に適当である（Ｃｏｐｐｉ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， ９１１）。アリールハライドは、Ｈｅｃｋ反応（たとえば１，３−ジオキサ−４−エンでのカップリング）、次いで還元、その後の加水分解反応を用いて１−置換１，３−プロパンジオールに変換できる（Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９２， ３３， ６８４５）。また、アルケニルグリニャール付加反応（ａｌｋｅｎｙｌ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、次いでヒドロホウ素化−酸化反応を用いて種々の芳香族アルデヒドを１−置換−１，３−プロパンジオールに変換できる（経路ｂ）。ｔ−ブチルアセテート金属エノラートの芳香族アルデヒドへの付加、次いでエステルの還元（経路ｅ）はまた、１，３−プロパンジオールの合成に有用である（Ｔｕｒｎｅｒ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９０， ５５　４７４４）。別法として、既知の方法（たとえばシャープレスエポキシ化および他の不斉エポキシ化反応）を用いてシンナミルアルコールをエポキシ化し、次いで（Ｒｅｄ−Ａｌを用いて）還元反応を行うことによって、種々の１，３−プロパンジオールが得られる（経路ｃ）。別法では、ヒドロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボラン還元を用いて、エナンチオマーとして純粋な１，３−プロパンジオールを得ることができる（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９７， ３８ ７６１）。１−ヘテロアリール置換基（たとえばピリジル、キノリニル、またはイソキノリニル）を有するプロパン−３−オールを酸素化し、Ｎ−オキシド形成反応、次いで無水酢酸条件中での転位反応により１−置換 １，３−プロパンジオールを得ることができる（経路ｄ）（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ， １９８１， ３７， １８７１）。
【化１８５】

【０３２９】
（ ｉｉ ） ２−置換１，３−プロパンジオール
式（Ｉ）の化合物の合成に有用な種々の２−置換１，３−プロパンジオールを、種々の他の１，３−プロパンジオール（たとえば２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）から慣用的化学を用いて製造できる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９）。たとえば、既知の条件下でトリアルコキシカルボニルメタンを還元すると、完全還元によってトリオールが得られるか（経路ａ）、あるいはエステル基の１つを選択的に加水分解し、次いで残り２つのエステル基を還元することによってビス（ヒドロキシメチル）酢酸が得られる。ニトロトリオールはまた、還元的除去によってトリオールを与えることが既知である（経路ｂ）（Ｌａｔｏｕｒ ｅｔ． ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８７， ８， ７４２）。さらに、既知の化学を用い、アシルクロライドまたはクロロギ酸アルキル（たとえばアセチルクロライドまたはクロロギ酸メチル）を用いて２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールをモノアシル化誘導体（たとえばアセチル、メトキシカルボニル）に変換できる（経路ｄ）（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０）。また他の官能基の処理、たとえば２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール中の１個のヒドロキシメチル基をアルデヒドに酸化した後、アリールグリニャールの付加反応を行うことを用いて、１，３−プロパンジオールを製造することができる（経路ｃ）。またアルデヒドは、還元的アミノ化反応によってアルキルアミンに変換できる（経路ｅ）。
【０３３０】
【化１８６】

【０３３１】
（ ｉｉｉ ） 環付加１，３−プロパンジオール
ＶおよびＺまたはＶおよびＷが４炭素によって連結されて環を形成している式Ｉの化合物は、１，３−シクロヘキサンジオールから製造できる。たとえば、シス，シス−１，３，５−シクロへキサントリオールは、２−置換 １，３−プロパンジオールに関して記載されるように修飾できる。これらの修飾は環式ホスホネート１，３−プロパンジオールエステルの形成前または後に行うことができることが考えられる。種々の１，３−シクロヘキサンジオールはまた、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ 反応（たとえばジエンとしてのピロンを用いて：Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９１， ３２， ５２９５）を用いて製造できる。１，３−シクロヘキサンジオール誘導体はまた、他のシクロ付加反応方法論によって製造される。たとえば、酸化ニトリルをオレフィンへシクロ付加し、次いで得られたシクロ付加物を２−ケトエタノール誘導体に変換すると、これは既知の化学（Ｃｕｒｒａｎ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８５， １０７， ６０２３）を用いて１，３−シクロヘキサンジオールに変換できる。別法では、１，３−シクロヘキサンジオールへの前駆体はキナ酸から作成できる（Ｒａｏ， ｅｔ． ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９１， ３２， ５４７）。
【０３３２】
２）ホスホネートエステルの脱保護
Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物は、既知のリン酸エステルおよびホスホネートエステル開裂条件を用いてホスホネートエステルから製造してもよい。一般に、シリルハライドを用いて、種々のホスホネートエステルを開裂させ、次いで得られたシリルホスホネートエステルを穏やかに加水分解すると所望のホスホン酸が得られる。必要であれば、酸スカベンジャー（たとえば、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、２，６−ルチジン（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎｅ）など）を酸不安定化合物（ａｃｉｄ ｌａｂｉｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の合成に用いることができる。このようなシリルハライドには、クロロトリメチルシラン（Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６３， ２８： ２９７５）およびブロモトリメチルシラン（ＭｃＫｅｎｎａ， ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９７７， １５５）およびヨードトリメチルシラン（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，　ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９７８， ８７０）が含まれる。別法として、ホスホネートエステルを強酸性条件下（たとえばＨＢｒまたはＨＣｌ：Ｍｏｆｆａｔｔ， ｅｔ ａｌ， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ ３，５２４，８４６， １９７０）で開裂させることができる。これらのエステルはまた、このエステルをハロゲン化剤（たとえば五塩化リン、チオニルクロライド、ＢＢｒ_３：Ｐｅｌｃｈｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９６１， ２３８）で処理することによって製造された、ジクロロホスホネートを介して開裂させ、次いで水で加水分解することによってホスホン酸を得ることができる。アリールまたはベンジルホスホネートエステルは水素化分解条件下（Ｌｅｊｃｚａｋ， ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８２， ４１２； Ｅｌｌｉｏｔｔ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２８： １２０８； Ｂａｄｄｉｌｅｙ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， １９５３， １７１： ７６ ）または金属還元条件下（Ｓｈａｆｅｒ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７７， ９９： ５１１８）で開裂させることができる。また電気化学（Ｓｈｏｎｏ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ４４： ４５０８）および熱分解（Ｇｕｐｔａ， ｅｔ ａｌ，　Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８０， １０： ２９９）条件を用いて種々のホスホネートエステルを開裂させることができる。
【０３３３】
（ ３ ） 存在するヘテロ環の修飾
開示される化合物中に含まれるヘテロ環の合成は、多数の総括中で十分に研究され、記載されている（セクション４を参照）。式（４）の化合物の合成前にこれらのヘテロ環中に所望の置換分を存在させることが有益であるが、所望の置換分が以後の反応に影響を及ぼす場合、合成反応式の後期に慣用的化学を用いて、存在するヘテロ環を修飾することが必要になる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｔｒｏｓｔ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｐｅｒｇａｍｏｎ ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）。たとえば、Ａ、Ａ”またはＢがハロまたはシアノ基である式（Ｉ）の化合物は対応するアミン基をジアゾニム基に変換し、種々の銅（Ｉ）塩（たとえばＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＣＮ）と反応させることによって製造できる。種々のヘテロ環を直接ハロゲン化することによってハロゲンを導入することもできる。たとえば、種々の試薬（たとえばＮＩＳ、ＮＢＳ、ＮＣＳ）を用いて５−非置換−２−アミノチアゾールを２−アミノ−５−ハロチアゾールに変換できる。またヘテロアリールハライドは有用な中間体であり、しばしば、遷移金属を用いるカップリング反応、たとえば Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ または Ｓｔｉｌｌｅ 反応（Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ５０； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９７； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９２， ８０８； Ｓｕｚｕｋｉ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ６３， ４１９； Ｈｅｃｋ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９８５）によって他の置換分（たとえばＡ、Ａ”、Ｂ、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ、Ｄ”、ＥおよびＥ”）に容易に変換される。Ａがカルバモイル基である式（Ｉ）の化合物は、その対応するアルキルカルボキシレートエステルを種々のアミンでアミノリシスすることによって作成でき、そしてアルキルカルボキシレートエステルの慣用的官能基修飾は、Ａが−ＣＨ_２ＯＨ基または−ＣＨ_２−ハロ基である式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。ハロヘテロ環（たとえば２−ブロモチアゾール、５−ブロモチアゾール）を種々の求核物質（たとえばＨＳＭｅ、ＨＯＭｅなど）で置換する反応は、Ａ、Ａ”、ＢおよびＢ”のような置換分を導入するさらに別の方法である。たとえば、２−クロロチアゾールをメタンチオールで置換すると、対応する２−メチルチオチアゾールが得られる。
【０３３４】
必要であれば、たとえば（アルキルハライド、アルアルキルハライド、アルキルスルホネートまたはアルアルキルスルホネートでの）標準的アルキル化反応をまたは（アルコールでの）ミツノブ反応を用いてヘテロ環（たとえばイミダゾール、１，２，４−チアゾールおよび１，２，３，４−テトラゾール）中の窒素原子を容易にアルキル化できることが考慮される。
【０３３５】
（ ４ ） ヘテロ環のホスホネート成分とのカップリング
可能であれば、ヘテロ環をホスホネートジエステル成分とカップリングさせることを必然的に伴う収束性合成経路（ａ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ）を介して本発明中に開示される化合物を製造するのが有益である。
【０３３６】
遷移金属が触媒するカップリング反応、たとえば Ｓｔｉｌｌｅ または Ｓｕｚｕｋｉ 反応は、式（Ｉ）の化合物の合成に特に適当である。パラジウム触媒反応条件（Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ５０； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９７； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９２， ８０８； Ｓｕｚｕｋｉ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ６３， ４１９）下でヘテロアリールハライドまたはトリフラート（たとえば２−ブロモピリジン）とＭ−ＰＯ_３Ｒ’（式中、Ｍは２−（５−トリブチルスタンニル）フラニルまたは２−（５−ボロニル）フラニル基である）をカップリングさせる反応により、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（Ｉ）の化合物が得られる。これらの反応に関するカップリングパートナーの性質は逆転（ｒｅｖｅｒｓｅ）できるものである（たとえば、トリアルキルスタンニルまたはボロニルヘテロ環の、ハロ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）_２でのカップリング）ことが考慮される。また、Ｘがアルケニル基である式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いることができる、有機スズ（ｏｒｇａｎｏｓｔａｎｎｅｓ）とアルケニルハライドまたはアルケニルトリフラート間の他のカップリング反応が報告されている。Ｈｅｃｋ 反応を用いて、Ｘがアルキニル基である式（Ｖ）の化合物を製造することができる（Ｈｅｃｋ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９８５）。これらの反応は、式（Ｉ）の化合物に関するＲ^５が多数のハロゲン化ヘテロ環の利用可能性を与えられるので、種々のヘテロ芳香族の合成に特に適当であり、そしてこれらの反応は特に、大きな組み合わせライブラリーを製造するパラレル合成（ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、たとえば固相（Ｂｕｎｉｎ， Ｂ． Ａ．， Ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｉｎｄｅｘ，； Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９９８）または液相（Ｆｌｙｎｎ， Ｄ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃ． Ｄｅｖ．， １９９８， １， １３６７）での組み合わせ合成）に適当である。たとえばエチル５−ヨード−２−フラニルホスホネートを適当なカップリング反応条件下でＷａｎｇの樹脂とカップリングさせることができる。この樹脂とカップリングされた５−ヨード−２−［５−（Ｏ−エチル−Ｏ−Ｗａｎｇの樹脂）ホスホノ］フランを次いで、パラレル様式において、有機ボランおよび有機スズを用いる遷移金属が触媒するＳｕｚｕｋｉおよびＳｔｉｌｌｅ反応（上記）に付し、Ｘがフラン−２，５−ジイルである式（３）の化合物のライブラリーを得ることができる。
【０３３７】
置換反応はヘテロ環の、ホスホネートジエステル成分とのカップリングに有用である。たとえば、シアヌル酸クロライド（ｃｙａｎｕｒｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をジアルキルメルカプトアルキルホスホネートまたはジアルキルアミノアルキルホスホネートで置換し、Ｒ^５が１，３，５−トリアジンであり、Ｘがアルキルチオまたはアルキルアミノ基である式（２）の化合物を得ることができる。またアルキル化反応を用いて、ヘテロ環をホスホネートジエステル成分とカップリングする。たとえばヘテロ芳香族チオール（たとえば１，３，４−チアジアゾール−２−チオール）をジアルキルメチルホスホネート誘導体（たとえば ＩＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２， ＴｓＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２， ＴｆＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）でアルキル化し、Ｘがアルキルチオ基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。別の側面では、ヘテロ芳香族カルボン酸（たとえばチアゾール−４−カルボン酸）をジアルキルメチルホスホネート誘導体（たとえばＩＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２， ＴｓＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２， ＴｆＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）でアルキル化し、Ｘがアルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を得、一方、ヘテロ芳香族チオカルボン酸（たとえばチアゾール−４−チオカルボン酸）をジアルキルメチルホスホネート誘導体（たとえばＩＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２， ＴｓＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２， ＴｆＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）でアルキル化し、Ｘがアルキルチオカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を得る。ヘテロアルキルヘテロ環（たとえば４−ハロアルキルチアゾール）をホスホネート基（ジエチルヒドロキシメチルホスホネート）を含む求核物質で置換するのは、Ｘがアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基である式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。たとえばＸが−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−である式（Ｉ）の化合物は、２−クロロメチルピリジンまたは４−クロロメチルチアゾールからジアルキルヒドロキシメチルホスホネートおよび適当な塩基（たとえば水素化ナトリウム）を用いて製造できる。置換反応に関して、求核物質および親電子物質の性質を逆転させることが可能であり、すなわち、ハロアルキル−および／またはスルホニルアルキルホスホネートエステルは求核物質（たとえば２−ヒドロキシアルキルピリジン、２−メルカプトアルキルピリジンまたは４−ヒドロキシアルキルオキサゾール）を含有するヘテロ環で置換できる。
【０３３８】
既知のアミド結合形成反応（たとえばアシルハライド法、混合無水物法（ｔｈｅ ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｍｅｔｈｏｄ）、カルボジイミド法）を用いてヘテロ芳香族カルボン酸をホスホネートジエステル成分とカップリングさせ、Ｘがアルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル基である式（４）の化合物を導くことができる。たとえばチアゾール−４−カルボン酸をジアルキルアミノアルキルホスホネートまたはジアルキルヒドロキシアルキルホスホネートとカップリングさせると、Ｒ^５がチアゾールであり、Ｘがアルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル基である式（４）の化合物が得られる。別法として、カップリングパートナーの性質を逆転させ、Ｘがアルキルカルボニルアミノ基である式（４）の化合物を得ることができる。たとえば、これらの反応条件下、２−アミノチアゾールを（ＲＯ）_２Ｐ（Ｏ）−アルキル−ＣＯ_２Ｈ（たとえばジエチルホスホノ酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））とカップリングさせ、Ｒ^５がチアゾールであり、Ｘがアルキルカルボニルアミノ基である式（４）の化合物を得ることができる。これらの反応はまた、固相または液相での組み合わせ化学を介する化合物ライブラリーのパラレル合成に有用である。たとえば、上記反応を用いて（既知の方法を用いて製造された）ＨＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｏ−樹脂） ， Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｏ−樹脂） および ＨＯＯＣＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｏ−樹脂） を種々のヘテロ環とカップリングさせ、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−である式（３）の化合物のライブラリーを得ることができる。
【０３３９】
また転位反応を用いて、本発明に含まれる化合物を製造できる。たとえば、ジアルキルヒドロキシアルキルホスホネートまたはジアルキルアミノアルキルホスホネートの存在下、チアゾール−４−カルボン酸をＣｕｒｔｉｕｓの転位に付することによって、Ｘがアルキルアミノカルボニルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノ基である式（４）の化合物が得られる。これらの反応はまた、式（３）の化合物の種々のライブラリーの組み合わせ合成（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に適用できる。たとえば、ヘテロ環式カルボン酸とＨＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｏ−樹脂）または Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｏ−樹脂）間のＣｕｒｔｉｕｓの転位反応によって、Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−である式（Ｉ）の化合物のライブラリーが得られる。
【０３４０】
Ｘがアルキル基である式（Ｖ）の化合物に対し、他の一般的ホスホネート形成方法、たとえばＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ反応（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， １９８１， ８１： ４１５）、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｂｅｃｋｅｒ反応 （Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ３４８： ５５）および親電子物質（たとえばアルデヒド、ケトン、アシルハライド、イミンおよび他のカルボニル誘導体）に対するリンの付加反応を用いてホスホネート基を導入できる。
【０３４１】
またホスホネート成分をリチオ化（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）反応によって導入できる。たとえば、適当な塩基を用いて２−エチニルピリジンをリチオ化し、これにより製造されたアニオンを次いで、ジアルキルクロロホスホネートでトラップすることによって、Ｒ５がピリジルであり、Ｘが１−（２−ホスホノ）エチニル基である式（３）の化合物が得られる。
【０３４２】
（ ５ ） ヘテロ環の構築
存在するヘテロ環は式（Ｖ）の化合物の合成に有用であるが、必要であれば、本発明の化合物を導くヘテロ環を構築でき、これは特定の化合物の製造に好ましいこともある。種々の反応条件を用いるヘテロ環の構築は、文献に十分に記載されている（Ｊｏｕｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｃｈａｐｍａｎ ｈａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９５； Ｂｏｇｅｒ， Ｗｅｉｎｒｅｂ， Ｈｅｔｅｒｏ Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９８７； Ｐａｄｗａ， １，３−Ｄｉｐｏｌａｒ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４； Ｋａｔｒｉｔｚｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｐｅｒｇａｍｏｎ ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ； Ｎｅｗｋｏｍｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８２； Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ； Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔｓ Ｂｕｒｅａｕ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。本発明化合物の製造に有用ないくつかの方法を下記の論考中に例示する。
【０３４３】
（ ｉ ） チアゾール環系の構築
本発明に有用なチアゾールは、十分に記載されている種々の環形成反応（Ｍｅｔｚｇｅｒ， Ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ｐａｒｔ １ ａｎｄ ｐａｒｔ ２； Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７９）を用いて容易に製造できる。チオアミド（たとえばチオアセトアミド、チオ尿素）およびα−ハロカルボニル化合物（たとえばα−ハロケトン、α−ハロアルデヒド）の環化反応は、チアゾール環系の構築に特に有用である。たとえば、チオ尿素と５−ジエチルホスホノ−２−［（−２−ブロモ−１−オキソ）アルキル］フランの環化は、Ｒ^５がチアゾールであり、Ａがアミノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（２）の化合物の合成に有用であり；チオ尿素とブロモピルビン酸アルキルエステル（ｂｒｏｍｏｐｙｒｕｖａｔｅ ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒ）の環化反応によって２−アミノ−４−アルキルカルボニルチアゾールが得られ、これは、Ｒ^５がチアゾールであり、Ｘがアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノ基である式（２）の化合物の製造に有用である。チオアミドは文献（Ｔｒｏｓｔ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． ６， ； Ｐｅｒｇａｍｏｎ ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｐａｇｅｓ ４１９ − ４３４）に報告されている反応を用いて製造でき、α−ハロカルボニル化合物は慣用の方法（Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９）を用いて容易に利用できる。たとえば、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬またはＰ_２Ｓ_５を用いてアミドをチオアミドに変換でき、種々のハロゲン化試薬（たとえばＮＢＳ、ＣｕＢｒ_２）を用いてケトンをハロゲン化できる。
【０３４４】
（ ｉｉ ） オキサゾール環系の構築
本発明に有用なオキサゾールは、文献（Ｔｕｒｃｈｉ， Ｏｘａｚｏｌｅｓ； Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８６）中の種々の方法を用いて製造できる。イソシアニド（たとえばトシルメチルイソシアニド）とカルボニル化合物（たとえばアルデヒドおよびアシルクロライド）の反応を用いて、オキサゾール環系を構築できる（ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９７２， ２３６９）。別法として、アミド（たとえば尿素、カルボキサミド）とα−ハロカルボニル化合物の環化反応は、オキサゾール環系の構築に一般に用いられる。たとえば、尿素と５−ジエチルホスホノ−２−［（−２−ブロモ−１−オキソ）アルキル］フランの反応は、Ｒ^５がオキサゾールであり、Ａがアミノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（２）の化合物の合成に有用である。またアミンとイミデートの反応はオキサゾール環系の構築に用いられる（Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ５１（２６）， ５１１１）。
【０３４５】
（ ｉｉｉ ） ピリジン環系の構築
式（Ｉ）の化合物の合成に有用なピリジンは、種々の既知の合成方法（Ｋｌｉｎｇｓｂｅｒｇ， Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ； Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６０ − １９８４）を利用して製造できる。１，５−ジカルボニル化合物またはその等価物をアンモニアまたは、アンモニアを生成できる化合物と反応させ、１，４−ジヒドロピリジンを作成し、これを容易に脱水素化してピリジンにすることができる。不飽和１，５−ジカルボニル化合物またはその等価物（たとえばピリリウムイオン（ｐｙｒｙｌｉｕｍ ｉｏｎｓ））を用いてアンモニアと反応させると、ピリジンが直接製造できる。１，５−ジカルボニル化合物またはその等価物は慣用的化学を用いて製造できる。たとえば、１，５−ジケトンは多数の経路、たとえばエノラートのエノン（または前駆体Ｍａｎｎｉｃｈ塩基（Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５２， ７４， ４９２３））へのＭｉｃｈａｅｌ付加、シクロペンテン前駆体のオゾン分解またはシリルエノールエーテルと３−メトキシアリルアルコールとの反応（Ｄｕｈａｍｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８６， ４２， ４７７７）を介して利用可能である。カルボニル炭素の１つが酸酸化状態（ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）である場合、このタイプの反応は２−ピリドンを生じ、これは２−ハロピリジン（Ｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９５５， ３８， １０３３）または２−アミノピリジン（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １９８４， １１７， １５２３）に容易に変換できる。別法として、アルデヒド、１，３−ジカルボニル化合物およびアンモニアから古典的Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成 （Ｂｏｓｓａｒｔ ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９８１， ２０， ７６２）によってピリジンを製造できる。また、１，３−ジカルボニル化合物（またはその等価物）と３−アミノ−エノンまたは３−アミノ−ニトリルとの反応を用いて、ピリジンを製造できる（たとえばＧｕａｒｅｓｃｈｉ合成， Ｍａｒｉｅｌｌａ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， １９６３， ２１０）。１，３−ジカルボニル化合物は、対応する１，３−ジオールまたはアルドール反応産物に対する酸化反応を介して製造できる（Ｍｕｋａｉｙａｍａ， Ｏｒｇ， Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９８２， ２８， ２０３）。またシクロ付加反応、たとえばオキサゾールとアルケンのシクロ付加反応（Ｎａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９６５， １３， ８６９）および１，２，４−トリアジンとエナミンのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応 （Ｂｏｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ４６， ２１７９）もまた、ピリジンの合成に用いられている。
【０３４６】
（ ｉｖ ） ピリミジン環系の構築
式（Ｖ−２）の化合物の合成に有用なピリミジン環系は容易に入手可能である（Ｂｒｏｗｎ， Ｔｈｅ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４）。ピリミジン合成方法の１つには、１，３−ジカルボニル成分（またはその等価物）をＮ−Ｃ−Ｎ断片とカップリングさせることが含まれる。Ｎ−Ｃ−Ｎ成分−尿素（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， １９６３， ２４７）、アミジン（Ｋｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４３， １２５）またはグアニジン（Ｂｕｒｇｅｓｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５６， ２１， ９７； ＶａｎＡｌｌａｎ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＩＶ， １９６３， ２４５） の選択はピリミジン産物のＣ−２位の置換を決定する。この方法は、種々のＡ基を有する式（Ｖ−２）の化合物の合成に特に有用である。別の方法では、１，３，５−トリアジンとエナミンまたはイナミンのアザＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応のようなシクロ付加反応によってピリミジンを製造できる（Ｂｏｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ５７， ４３３１ およびそこに引用される文献）。
【０３４７】
（ ｖ ） イミダゾール環系の構築
式（Ｖ−１）の化合物の合成に有用なイミダゾールは、種々の合成方法論を用いて容易に製造できる。一般に種々の環化反応、たとえば、アミジンとα−ハロケトン（Ｍａｌｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８４， １０６（２３）， ７２５２）またはα−ヒドロキシケトン（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．， １９９３， ２３（１８）， ２６２３）間、尿素とα−ハロケトン間、およびアルデヒドと１，２−ジカルボニル化合物間の、アミンの存在下での反応がイミダゾールの合成に用いられる。
【０３４８】
（ ｖｉ ） イソオキサゾール環系の構築
式（Ｖ−１）の化合物の合成に有用なイソオキサゾールは種々の方法論（たとえば酸化ニトリルとアルキンまたは活性メチレン化合物のシクロ付加反応、１，３−ジカルボニル化合物またはα、β−アセチレンカルボニル化合物またはα、β−ジハロカルボニル化合物のオキシム化（ｏｘｉｍａｔｉｏｎ）など）を用いて容易に合成でき、イソオキサゾール環系の合成に用いることができる（Ｇｒｕｎａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ； Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）。たとえば、塩基（たとえばトリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇの塩基、ピリジン）の存在下における、アルキンと５−ジエチルホスホノ−２−クロロオキシミドフランの反応は、Ｒ^５がイソオキサゾールであり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（２）の化合物の合成に有用である。
【０３４９】
（ ｖｉｉ ） ピラゾール環系の構築
式（Ｖ−１）の化合物の合成に有用なピラゾールは、種々の方法（Ｗｉｌｅｙ， Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ， Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ， Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ， Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ， ａｎｄ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｒｉｎｇｓ； Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６７）、たとえばヒドラジンと１，３−ジカルボニル化合物または１，３−ジカルボニル等価物（たとえばカルボニル基の１つがエナミンまたはケタールまたはアセタールでマスクされているもの）の反応、およびヒドラジンのアクリロニトリルへの付加、その後の環化反応（Ｄｏｒｎ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９７３， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． Ｖ， ３９）を用いて容易に製造できる。２−（２−アルキル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルロイル−５−ジエチルホスホノフランをヒドラジンと反応させることは、Ｒ^５がピラゾールであり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基であり、Ｂ”がアルキル基である式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。
【０３５０】
（ ｖｉｉ ） １，２，４−トリアゾール環系の構築
式（Ｖ−１）の化合物の合成に有用な１，２，４−トリアゾールは種々の方法論を介して容易に入手可能である（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ， １，２，４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）。たとえば、ヒドラジドとイミデートまたはチオイミデートの反応（Ｓｕｉ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９８， ８， １９２９； Ｃａｔａｒｚｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８（２）， ２１９６）、１，３，５−トリアジンとヒドラジンの反応（Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９５６， ２１， １０３７）、およびアミノグアニジンとカルボン酸エステルの反応（Ｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １９６８， １０１， ２１１７）を用いて、１，２，４−トリアゾールを合成する。
【０３５１】
（ ６ ） ホスホネートを有するヘテロ環を構築するための閉環
式（４）で示される化合物を、ホスホネート成分を含有する前駆体からへテロ環を構築する閉環反応を利用して製造できる。たとえば、チオ尿素と５−ジエチルホスホノ−２−［（−２−ブロモ−１−オキソ）アルキル］フランの環化反応は、Ｒ^５がチアゾールであり、Ａがアミノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（２）の化合物の合成に有用である。本発明のオキサゾールもまた、閉環反応を利用して製造できる。この場合、尿素と５−ジエチルホスホノ−２−［（２−ブロモ−１−オキソ）アルキル］フランの反応は、Ｒ^５がオキサゾールであり、Ａがアミノ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド、アルキルアミン、１，２−ジケトンおよび酢酸アンモニウムの反応は、Ｒ^５がイミダゾールであり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（２）の化合物の合成に有用である。これらのタイプの閉環反応はまた、本発明において有用なピリジンまたはピリミジンの合成に用いることができる。たとえば、塩基の存在下における５−ジエチルホスホノ−２−［３−ジメチルアミノ−２−アルキル）アクリロイル］フランとシアノアセトアミドの反応により５−アルキル−３−シアノ−６−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］−２−ピリドンが得られる（Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９５， ３６， ３３０７）。これらの２−ピリドンを次いで対応する２−ハロピリジンに変換すると（ヘテロ環の修飾に関しては、セクション３に引用される文献を参照）、Ｒ^５がピリジンであり、Ａがハロ基であり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基であり、Ｂがアルキル基である式（Ｉ）の化合物が得られる。塩基の存在下で、５−ジエチルホスホノ−２−［３−ジメチルアミノ−２−アルキル）アクリロイル］フランとアミジンを反応させ、５−アルキル−６−［２−（５−ジエチルホスホノ）−フラニル］ピリミジンを得、これからＲ^５がピリミジンであり、Ｘがフラン−２，５−ジイル基であり、Ｂがアルキル基である式（２）の化合物が得られる。
【０３５２】
（ ７ ） 環化反応に有用な種々の前駆体の製造
本発明の化合物の合成に必要とされる中間体は一般に、文献に存在する方法または存在する方法の修飾を用いて製造する。本発明の化合物の合成に有用ないくつかの中間体の合成は本明細書中に記載されている。
種々のアリールホスホネートジアルキルエステルは式（Ｉ）の化合物の合成に特に有用である。たとえば、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（３）の化合物は、種々のフラニル前駆体から製造できる。他の前駆体の合成はこれらの反応工程のいくつかまたは全てにしたがい、そして種々の前駆体に関してはこれらの反応の修飾が必要とされることがあることが考慮される。５−ジアルキルホスホノ−２−フランカルボニル化合物（たとえば５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド、５−ジエチルホスホノ−２−アセチルフラン）は、Ｘがフラン−２，５−ジイル基である式（Ｉ）の化合物の合成に十分適当である。これらの中間体はフランまたはフラン誘導体から、リチオ化反応、カルボニル基の保護およびカルボニル基の脱保護のような慣用の化学を用いて製造される。たとえば、既知の方法（Ｇｓｃｈｗｅｎｄ Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９７９， ２６： １）を用いてフランをリチオ化し、次いでホスホリル化剤（たとえばＣｌＰＯ_３Ｒ_２）を加えて、２−ジアルキルホスホノフラン（たとえば２−ジエチルホスホノフラン）を得る。この方法をまた、２−置換フラン（たとえば２−フロ酸）に適用し、５−ジアルキルホスホノ−２−置換フラン（たとえば５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸）を得ることができる。また、このアプローチを用いるか、あるいはこのアプローチを修飾して他のアリールホスホネートエステルを製造できることが考慮される。別法として、遷移金属が触媒する、アリールハライドまたはトリフラートの反応のような他の方法（Ｂａｌｔｈａｚａｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８０， ４５： ５４２５； Ｐｅｔｒａｋｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８７， １０９： ２８３１； Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８７， ７２６）を用いて、アリールホスホネートを製造する。アリールホスホネートエステルはまた、アニオンの転位条件下でアリールホスホネートから製造できる（Ｍｅｌｖｉｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８１， ２２： ３３７５； Ｃａｓｔｅｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９１， ６９１）。ジアルキルホスホネートのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートエステルに関する別の一般的合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７０， ３５： ４１１４）。
【０３５３】
第二のリチオ化工程を用いて、アリールホスホネートジアルキルエステル、たとえばアルデヒド基、トリアルキルスタンニルまたはハロ基に対して第二の基を包含させることができるが、これらの官能基（たとえばアルデヒド）を生成させることが既知の他の方法が同様に考慮できる（たとえばアルデヒド合成に関するＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａｃｋ反応またはＲｅｉｍｅｒ−Ｔｅｉｍａｎｎ反応）。第二のリチオ化工程では、リチオ化された芳香族環を、直接所望の官能基を生成させる試薬（たとえばアルデヒドに関してはＤＭＦ、ＨＣＯ_２Ｒなどを用いて）か、あるいは、既知の化学を用いて後に所望の官能基に変形される基を生じさせる試薬（たとえばアルコール、エステル、ニトリル、アルケンはアルデヒドに変形できる）で処理する。たとえば、通常条件下（たとえばＴＨＦ中のＬＤＡ）で２−ジアルキルホスホノフラン（たとえば２−ジエチルホスホノフラン）をリチオ化し、これによって製造されたアニオンを親電子物質（たとえば塩化トリブチルスズまたはヨウ素）でトラップして、５−官能化−２−ジアルキルホスホノフラン（たとえば５−トリブチルスタンニル−２−ジエチルホスホノフランまたは５−ヨード−２−ジエチルホスホノフラン）を製造する。また、これらの反応の順序を逆にできること、すなわち、アルデヒド部分をまず包含させ、次いでホスホリル化反応に付することが考慮される。反応の順序は反応条件と保護基に依存する。またホスホリル化前に、多数の周知の方法（たとえばアルデヒドのアセタール、アミナールとしての保護；ケトンのケタールとしての保護）を用いてこれらの官能基のいくつかを保護するのが有益であり得ることが考慮される。保護された官能基を次いで、ホスホリル化後に脱マスクする。（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．， １９９１， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。たとえば、２−フルアルデヒドの、１，３−プロパンジオールアセタールとしての保護、その後の（たとえばＬＤＡを用いる）リチオ化工程およびアニオンのジアルキルクロロホスフェート（たとえばジエチルクロロホスフェート）でのトラッピング、その後の通常の脱保護条件下でのアセタール官能基の脱保護によって、５−ジアルキルホスホノ−２−フルアルデヒド（たとえば５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド）が製造される。別の例は下記の工程を含む５−ケト−２−ジアルキルホスホノフランの製造である：Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応条件下でのフランのアシル化により２−ケトフランを得、次いでこのケトンをケタール（たとえば１，３−プロパンジオール環式ケタール）として保護し、次いで上記のようなリチオ化工程に付し、ケトンが１，３−プロパンジオール環式ケタールとして保護されている５−ジアルキルホスホノ−２−フランケトンを得、最後にたとえば酸性条件下このケタールを脱保護して、２−ケト−５−ジアルキルホスホノフラン（たとえば、２−アセチル−５−ジエチルホスホノフラン）を得る。別法として、パラジウムが触媒する、２−トリアルキルスタンニルフラン（たとえば２−トリブチルスタンニルフラン）とアシルクロライド（たとえばアセチルクロライド、イソブチリルクロライド）の反応によって２−ケトフランを合成できる。２−トリアルキルスタンニルフラン（たとえば２−トリブチルスタンニルー５−ジエチルホスホノフラン）中にホスホネート部分を存在させるのが有益である。２−ケト−５−ジアルキルホスホノフランは５−ジアルキルホスホノ−２−フロ酸（たとえば５−ジエチルホスホノ−２−フロ酸）から、酸の、対応するアシルクロライドへの変換、次いでグリニャール試薬の付加によって製造できる。
【０３５４】
上記中間体のいくつかは、他の有用な中間体の合成に用いることができる。たとえば２−ケト−５−ジアルキルホスホノフランをさらに、ピラゾール、ピリジンまたはピリミジンの製造に有用な１，３−ジカルボニル誘導体に変換できる。２−ケト−５−ジアルキルホスホノフラン（たとえば２−アセチル−５−ジエチルホスホノフラン）をジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（たとえばジメチルホルムアミドジメチルアセタール）と反応させ、２−（３−ジアルキルアミノ−２−アルキル−アクリロイル）−５−ジアルキルホスホノフラン（たとえば２−（３−ジメチルアミノアクリロイル）−５−ジエチルホスホノフラン）として１，３−ジカルボニル等価物を得る。
【０３５５】
上記のフラン誘導体の合成方法を直接または修飾して種々の他の有用な中間体、たとえばアリールホスホネートエステル（たとえばチエニルホスホネートエステル、フェニルホスホネートエステルまたはピリジルホスホネートエステル）の合成に適用できることが考慮される。
【０３５６】
適用可能であれば、上記合成方法を、固相または溶液中のパラレル合成に適用し、これらの反応に関する方法開発が好結果を奏するならば、本発明に含まれるＦＢＰアーゼインヒビターの高速ＳＡＲ（構造活性関係）調査（ｒａｐｉｄ ＳＡＲ （ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ） ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ）を提供できることが考えられる。
【０３５７】
セクション２
式 （ Ｘ ） で示される化合物の合成
本発明に含まれる化合物の合成は典型的に下記の一般的工程のいくつかまたは全てを含む：（１）ホスホネートプロドラッグの製造；（２）ホスホネートエステルの脱保護；（３）ヘテロ環の構築；（４）ホスホネート成分の導入；（５）アニリン誘導体の合成。工程（１）および工程（２）はセクション１に論考されており、工程（３）、工程（４）および工程（５）の論考を下記に示す。またこれらの方法は一般に、式（Ｘ）で示される化合物に適用可能である。
【０３５８】
【化１８７】

【化１８８】

【０３５９】
（ ３ ） ヘテロ環の構築
（ ｉ ） ベンゾチアゾール環系
Ｇ”＝Ｓである式（３）で示される化合物、すなわちベンゾチアゾールは、文献に報告される種々の合成方法を用いて製造できる。これらの方法のうち２つを例として下記に論考する。１つの方法は市販のベンゾチアゾール誘導体を修飾し、ベンゾチアゾール環上に適当な官能基を与えるものである。もう１つの方法は、種々のアニリン（たとえば式（４）の化合物）を環付加（ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）し、ベンゾチアゾール環のチアゾール部分を構築するものである。たとえば、市販の４−メトキシ−２−アミノチアゾールから、下記の２工程を介してＧ”＝Ｓ、Ａ＝ＮＨ_２、Ｌ^２、Ｅ^２、Ｊ^２＝Ｈ、Ｘ^２＝ＣＨ_２ＯおよびＲ’＝Ｅｔである式（３）の化合物を製造できる：試薬、たとえばＢＢｒ_３（Ｎｏｄｅ， Ｍ．； ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５， ２２４３−２２４６， １９８０）またはＡｌＣｌ_３をチオール（たとえばＥｔＳＨ）の存在下で （ＭｃＯｍｉｅ， Ｊ． Ｆ． Ｗ．； ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｖｏｌ ． Ｖ， ４１２， １９７３）用いて４−メトキシ−２−アミノベンゾチアゾールを４−ヒドロキシ−２−アミノベンゾチアゾールに変換し、次いで、極性非プロトン溶媒（たとえばＤＭＦ）中、適当な塩基（たとえばＮａＨ）の存在下、フェノール基をジエチルホスホノメチルトリフルオロメチルスルホネートでアルキル化し（Ｐｈｉｌｌｉｏｎ， Ｄ． Ｐ．； ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２７， １４７７−１４８４， １９８６）、必要な化合物を得る。
【０３６０】
いくつかの方法を用いて、種々のアニリンをベンゾチアゾールに変換できる（Ｓｐｒａｇｕｅ， Ｊ． Ｍ．； Ｌａｎｄ， Ａ． Ｈ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ． Ｃｏｍｐｄ． ５， ５０６−１３， １９５７）。たとえば、Ｗ^２＝Ｈである式（４）の化合物を種々の一般的方法を用いて環付加することによって２−アミノベンゾチアゾール（Ａ＝ＮＨ_２である式（３））を製造できる。１つの方法には、適当な置換アニリンを、メタノール中のＫＳＣＮおよびＣｕＳＯ_４の混合物で処理し、置換２−アミノベンゾチアゾールを得ることが含まれる（Ｉｓｍａｉｌ， Ｉ． Ａ．； Ｓｈａｒｐ， Ｄ． Ｅ； Ｃｈｅｄｅｋｅｌ， Ｍ． Ｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４５， ２２４３−２２４６， １９８０）。別法として、Ｂｒ_２を酢酸中、ＫＳＣＮの存在下で処理することによって２−アミノベンゾチアゾールを製造できる（Ｐａｔｉｌ， Ｄ． Ｇ．； Ｃｈｅｄｅｋｅｌ， Ｍ． Ｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９， ９９７−１０００， １９８４）。この反応はまた、２工程によって行うことができる。たとえば、置換フェニルチオ尿素をＣＨＣｌ_３中のＢｒ_２で処理することにより、置換２−アミノベンゾチアゾールが得られる（Ｐａｔｉｌ， Ｄ． Ｇ．； Ｃｈｅｄｅｋｅｌ， Ｍ． Ｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９， ９９７−１０００， １９８４）。２−アミノベンゾチアゾールはまた、Ｎｉ触媒（ＮｉＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）の存在下、オルトヨードアニリンをチオ尿素と縮合させることによって製造できる（Ｔａｋａｇｉ， Ｋ．Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２６５−２６６， １９８６）。
【０３６１】
ベンゾチアゾールを親電子性芳香族置換に付し、６−置換ベンゾチアゾールを得ることができる（Ｓｐｒａｇｕｅ， Ｊ． Ｍ．； Ｌａｎｄ， Ａ． Ｈ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ． Ｃｏｍｐｄ． ５， ６０６−１３， １９５７）。たとえば、Ｇ”＝Ｓ、Ａ＝ＮＨ_２、Ｌ^２、Ｅ^２、Ｊ^２＝Ｈ、Ｘ^２＝ＣＨ_２ＯおよびＲ’＝Ｅｔである式（３）を極性溶媒、たとえばＡｃＯＨ中、臭素で臭素化すると、Ｅ^２＝Ｂｒである式（３）の化合物が得られる。
【０３６２】
さらに、Ａがハロ、Ｈ、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルである式（３）の化合物を対応するアミノ化合物から製造できる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｔｒｏｓｔ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｐｅｒｇａｍｏｎ ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）。
【０３６３】
（ ｉｉ ） ベンゾオキサゾール
Ｇ”＝Ｏである式（３）の化合物、すなわちベンゾオキサゾールは、オルトアミノフェノールを適当な試薬（たとえばシアンハライド（Ａ＝ＮＨ_２；Ａｌｔ， Ｋ． Ｏ．； ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １２， ７７５， １９７５）または酢酸（Ａ＝ＣＨ_３；Ｓａａ， Ｊ． Ｍ．； Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５７，　５８９−５９４， １９９２）またはオルトギ酸トリアルキル（Ａ＝Ｈ；Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．， ２２， ６１３， １９９０））で環付加することによって製造できる。
【０３６４】
（ ４ ） ホスホネート成分の導入
式（４）の化合物（式中、Ｘ^２＝ＣＨ_２ＯおよびＲ’＝アルキル）は（たとえばアルキル化および求核置換反応を用いる）種々の方法によって製造できる。典型的には、Ｍ’＝ＯＨである式５の化合物を極性非プロトン溶媒（たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ）中、適当な塩基（たとえばＮａＨ）で処理し、得られたフェノキシドアニオンを、好ましくはホスホネート成分が存在する適当な親電子物質（たとえばジエチルヨードメチルホスホネート、ジエチルトリフルオロメチルスルホノメチルホスホネート、ジエチルｐ−メチルトルエンスルホノメチルホスホネート）でアルキル化できる。このアルキル化方法は、フェノール部分が存在する式５の化合物に対する前駆体化合物に適用でき、これをホスホネート含有成分でアルキル化できる。別法として、ハロ基、好ましくはフルオロまたはクロロがニトロ基に対してオルト位に存在する式５の化合物に対する前駆体化合物を求核置換することによって式（４）の化合物を製造できる。たとえば、２−クロロ−１−ニトロベンゼン誘導体を、ＤＭＦ中のＮａＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２で処理することによって式（４）の化合物（式中、Ｘ^２＝ＣＨ_２ＯおよびＲ’＝Ｅｔ）を製造できる。同様に、式（４）の化合物（Ｘ^２＝−アルキル−Ｓ−または−アルキル−Ｎ−）を製造できる。
【０３６５】
（ ５ ） アニリン誘導体の合成
アニリン誘導体の合成に関しては多数の合成方法が報告されており、これらの方法は式（Ｘ）の化合物を導くことができる有用な中間体の合成に適用できる。たとえば種々のアルケニルまたはアリール基を、遷移金属触媒反応によってベンゼン環に導入し（Ｋａｓｉｂｈａｔｌａ， Ｓ． Ｒ．， ｅｔ ａｌ． ＷＯ ９８／３９３４３ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｃｉｔｅｄ ｉｎ）；アニリンを、その対応するニトロ誘導体から還元反応（たとえば、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化反応またはＨＣｌ中でＳｎＣｌ_２を用いる還元反応（Ｐａｔｉｌ， Ｄ． Ｇ．； Ｃｈｅｄｅｋｅｌ， Ｍ． Ｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４９， ９９７−１０００， １９８４））によって製造できる。
【０３６６】
セクション３
式 （ ＶＩＩ ） の化合物の合成
本発明に含まれる化合物の合成には、典型的に下記の反応式に示されるような下記の一般的工程のいくつかまたはすべてが含まれる：（ａ）ホスホネート断片（１ａまたは１ｂ）のアリールまたはヘテロアリール環断片（それぞれ２ａまたは２ｂ）とのカップリング；（ｂ）必要であればカップリングされた分子の修飾；（ｃ）ホスホネートジエステル（３）のホスホン酸（４）への脱保護、ならびに（ｄ）ホスホネートプロドラッグの製造。
【化１８９】

【０３６７】
（ ａ ） ホスホネート断片 （ １ ） のアリール部分 （ ２ ） とのカップリング
可能であれば、本発明において開示される化合物は、ホスホネート成分のアリールまたはヘテロアリール環断片とのカップリングを含む収束性（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成経路にて製造するのが有益である。
遷移金属によって触媒されるカップリング反応、例えば Ｓｔｉｌｌｅ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ 反応は、式（ＶＩＩ）の化合物の合成に特に適している（Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ５０； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９７； Ｓｕｚｕｋｉ ｉｎ Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ， １９９８， ｐｐ ４９−９７）。化合物（１）（式中、Ｂは好ましくはＢｕ_３Ｓｎである）と化合物（２）（式中、Ａは例えばヨード、ブロモ、またはトリフルオロメチルスルホネートである）を、パラジウムによって触媒される条件下でカップリング反応させ、Ｘ^４が例えば２，５−フラニルである式（３）の化合物を得る。化合物（１）（式中、Ｂは好ましくはヨード基である）と化合物（２）（式中、Ａ＝Ｂ（ＯＨ）_２またはＢｕ_３Ｓｎ）を同一のタイプのカップリング反応に付し、Ｘ^４が例えば２，５−フラニルである式（３）の化合物を得ることができる。
【０３６８】
置換アリールおよびヘテロアリール化合物である反応物（２）は、市販されているか、あるいは既知の方法論を用いて容易に合成される。カップリング物質１も周知の化学を用いて合成される。例えば、Ｘ^４が２，５−フラニルである場合、カップリング試薬（１）は、フランから出発し、有機リチウム技術を用いて製造される。既知の方法（例えばｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡ，Ｇｓｃｈｗｅｎｄ Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９７９， ２６： １）を用いてフランをリチオ化（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）し、次いでリン酸化剤（例えばＣｌＰＯ_３Ｒ_２）を添加して、２−ジアルキルホスホノ−フラン（例えば２−ジエチルホスホノフラン）を得る。２，５−二置換フラン構築ブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ）の合成は、２−ジアルキルホスホノフラン（例えば２−ジエチルホスホノフラン）を、適当な塩基（例えばＬＤＡ）でリチオ化し、次いで製造されたアニオンを求電子試薬（例えばトリブチルスズクロライド、トリイソプロピルボレートまたはヨウ素）でトラップし、５−官能化−２−ジアルキルホスホノフラン（例えばそれぞれ５−トリブチルスタンニル−２−ジエチルホスホノフラン、２−ジエチルホスホノフラン−５−ボロン酸または５−ヨード−２−ジエチルホスホノフラン）を製造することによって完了できる。
【０３６９】
フラン誘導体の上記合成方法は、直接、あるいはいくらか修飾を施して、種々の他の有用な中間体、例えばアリールホスホネートエステル（例えばチエニルホスホネートエステル、フェニルホスホネートエステルまたはピリジルホスホネートエステル）の合成に適用できる。
【０３７０】
既知のアミド結合形成反応を用いて、ホスホネートジエステル構築ブロック１をアリールまたはヘテロアリール環中間体２とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｘ^４はアルキルアミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノ基である）を生じさせることができる。例えば、アリールカルボン酸を好ましくはジエチルアミノメチルホスホネートとカップリングさせ、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、中間体２から包含される環断片はアリールであり、Ｘ^４断片は−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−である）を得ることができる。同様に、本方法においてジエチルアルキルアミノアルキルホスホネートを置換し、−Ｒ’Ｃ（Ｒ”）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−によって表されるＸ^４断片を有する化合物を得ることができる。別法では、例えば、アリールアミンを好ましくはジエチルホスホノ酢酸とカップリングさせ、中間体（２）から包含される環断片がアリールであり、Ｘ^４断片が−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。−Ｒ’Ｃ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であるＸ^４断片を有する化合物はこの方法を拡大することによって製造することができる。
【０３７１】
既知のエステル結合形成反応を用いて、Ｘ^４がアルキルカルボキシまたはアルコキシカルボニル（例えば−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−）である式（ＶＩＩ）の化合物を製造できる。例えば、化合物（２）断片がヒドロキシ置換アリール（例えばフェノール誘導体）である場合、これは、ジエチルホスホノアセチルクロライドを、妨害アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で用いてアシル化し、Ｘ^４が−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である化合物を製造できる。さらに、アリール−アシルハライド（例えば、アリール−アシルクロライド）を、ジアルキル（ヒドロキシアルキル）ホスホネート（例えばジエチル（ヒドロキシ）メチルホスホネート）とカップリングさせ、Ｘ^４が−アルコキシカルボニル−（例えば−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−）である化合物を得ることができる。
【０３７２】
既知のエーテル結合形成反応を用いて、Ｘ^４がアルキレン−Ｏまたはアルキレン−Ｏ−アルキレン基である式（ＶＩＩ）の化合物を製造できる。例えば、フェノールのナトリウム塩はジエチル（ヨードメチル）ホスホネートまたは好ましくはジエチルホスホノメチルトリフラートを用いてアルキル化し、Ｘ^４が−アルキレン−Ｏである式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。同様に、アリールメチルアルコールのナトリウム塩を、ジエチル（ヨードメチル）ホスホネートまたは、好ましくはジエチルホスホノメチルトリフラートを用いてアルキル化し、Ｘ^４が−アルキレン−Ｏ−アルキレン−である式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。別法では、ジエチルヒドロキシメチルホスホネートを水素化ナトリウムで処理し、この生じたナトリウム塩をハロアルキルアリール化合物と反応させ、Ｘ^４が−アルキレン−Ｏ−アルキレン−である式（ＶＩＩ）の化合物を製造できる。
【０３７３】
Ｘ^４がアルキル基である式（ＶＩＩ）の化合物に関して、ホスホネート基は、他の一般的ホスホネート形成方法、例えば Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ 反応（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， １９８１， ８１： ４１５）、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｂｅｃｋｅｒ 反応（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ３４８： ５５）、および求電子試薬（例えばアルデヒド、ケトン、アシルハライド、イミン、および他のカルボニル誘導体）へのリンの付加反応を用いて導入できる。
【０３７４】
可能であり、時に有益である場合、式（３）の化合物は、アリール化合物（２ｂ）から、ホスホネート部分、例えばジアルキルホスホノ基（例えばジエチルホスホノ基）の導入により製造できる。例えば、Ｘ^４が１，２−エチニルである式（ＶＩＩ）の化合物は、末端アリールアルキンのリチオ化、次いでアニオンをリン酸化剤（例えばＣｌＰＯ_３Ｒ_２）と反応させ、アリールアルキニルホスホネートを得ることによって製造できる。必要とされるアリールアルキンは慣用的化学を用いて容易に製造することができる。例えば、アリールアルキンは、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ 反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｖｏｌ． ３， ｐｐ ５２１−５４９）を用いるアリールハライド（例えばヨーダイド、ブロミド）またはトリフラートおよびトリメチルシリルアセチレンの反応、次いでトリメチルシリル基の脱保護により末端アリールアルキンを得ることから誘導できる。
【０３７５】
（ ｂ ） カップリングされた分子の修飾
カップリングされた分子（３）は種々の様式で修飾できる。アリールハライド（Ｊ^３−Ｊ^７ それぞれ任意に例えばＢｒ、ＩまたはＯ−トリフレート）は有用な中間体であり、しばしば容易に、遷移金属が補助するカップリング反応、例えば Ｓｔｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ および他の反応（Ｆａｒｉｎａ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ． ５０； Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９７； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９２， ８０８； Ｓｕｚｕｋｉ ｉｎ Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ， １９９８， ｐｐ ４９−９７； Ｈｅｃｋ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９８５； Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｖｏｌ． ３， ｐｐ ５２１−５４９， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．　１９９９， １２１， ４３６９−４３７８； Ｈａｒｔｗｉｇ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．　１９９９， １２１， ３２２４−３２２５； Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．　１９９８， ３１， ８０５）により、他の置換基、例えばアリール、オレフィン、アルキル、アルキニル、アリールアミン、およびアリールオキシ基に変換され得る。
【０３７６】
式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｊ^３−Ｊ^７はそれぞれ場合によりカルボキサミド基である）は対応するアルキルカルボン酸エステルから、種々のアミンを用いるアミノ分解により作成でき、あるいは標準的なアミド結合形成反応条件（例えばＤＩＣ／ＨＯＢｔ媒介性アミド結合形成）下、カルボン酸をアミンと反応させることによって作成できる。
【０３７７】
Ｊ^３−Ｊ^７がそれぞれ場合によりカルボン酸エステル基である式（ＶＩＩ）の化合物は、対応するカルボン酸から標準的エステル化反応（例えばＤＩＥＡ／ＤＭＦ／アルキルヨーダイドまたはＥＤＣＩ、ＤＭＡＰおよびアルコール）によって、あるいは対応するアリールハライド／トリフラートから遷移金属が触媒するカルボニル化反応によって作成できる。
Ｊ^３−Ｊ^７がそれぞれ場合によりアルキルアミノアルキルまたはアリールアミノアルキル基である式（ＶＩＩ）の化合物は、その対応するアルデヒドから、標準的な還元的アミノ化反応（例えばアリールまたはアルキルアミン、ＴＭＯＦ、ＡｃＯＨ、ＤＭＳＯ、ＮａＢＨ_４）によって製造できる。
【０３７８】
（ ｃ ） ホスホネートまたはホスホルアミデートエステルの脱保護
式（４）の化合物は、セクション１に記載したように、既知のホスフェートおよびホスホネートエステル開裂条件を用いて、ホスホネートエステルから製造することができる。
【０３７９】
（ ｄ ） ホスホネートまたはホスホルアミデートプロドラッグの製造
プロドラッグ置換は、合成の種々の段階で導入できる。いくつかのプロドラッグは不安定であるため、最も頻繁には、プロドラッグは式（４）のホスホン酸から作成される。有益には、プロドラッグはより早い段階で導入できるが、ただし、これは以後の工程の反応条件に耐えることができることを条件とする。
【０３８０】
ビスホスホルアミデート、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、両Ｙは窒素であり、Ｒ^１はアミノ酸由来の同一の基である）は、式（４）の化合物から、塩基（例えばＮ−メチルイミダゾール、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在または不存在下における適当な活性化ホスホネート（例えばジクロロホスホネート）のアミノ酸エステル（例えばアラニンエチルエステル）とのカップリングによって製造できる。別法では、ビス−ホスホルアミデートは、ＷＯ９５／０７９２０または Ｍｕｋａｉｙａｍａ， Ｔ． ｅｔ ａｌ， Ｊ Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７２， ９４， ８５２８ に記載されるような、ピリジン中のトリフェニルホスフィンおよび２，２’−ジピリジルジスルフィドの存在下における、式（４）の化合物とアミノ酸エステル（例えばグリシンエチルエステル）との反応によって製造できる。
【０３８１】
混合ビス−ホスホルアミデート、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、両Ｙは窒素であり、Ｒ^１は種々の基であり、一方のＲ^１はアミノ酸由来であり、他方のＲ^１はアミノ酸または他の基（例えばアルキル、アリール、アリールアルキルアミン）由来である）は、適当な活性化ホスホネート（例えばジクロロホスホネート）に対して、種々のアミン（例えばグリシンエチルエステルおよびアラニンエチルエステル）を連続して添加することを除き、上記方法によって製造できる。適当な精製技術、例えばカラムクロマトグラフィー、ＭＰＬＣまたは結晶化法を用いて、混合されたビス−ホスホルアミデートは他の生成物（例えば両Ｙが窒素であり、Ｒ^１が同一の基である式（ＶＩＩ）の化合物）から分離されなければならないかもしれないことが予想される。別法では、混合されたビス−ホスホルアミデートは下記の様式にて製造できる：上記クロリデート法によって適当なホスホネートモノエステル（例えばフェニルエステルまたはベンジルエステル）をアミン（例えばアラニンエチルエステルまたはモルホリン）とカップリングさせ、次いでホスホルアミデート結合が安定である条件（適当な水素化条件）下、ホスホネートエステル（例えばフェニルエステルまたはベンジルエステル）を除去し、得られたモノ−ホスホルアミデートを第二のアミン（例えばグリシンエチルエステル）とカップリングさせ、上記クロリデート法によって混合されたビス−ホスホルアミデートを得る。ホスホン酸のモノエステルは慣用的な方法（例えばホスホネートジエステルの加水分解またはＥＰ４８１２１４に記載の手順）を用いて製造できる。
【０３８２】
モノホスホルアミデートモノエステル、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、一方のＹはＯであり、他方のＹはＮである）はまた、上記連続付加法を用いて製造できる。例えば、式（４）の化合物から製造されたジクロリデートは、好ましくは適当な塩基（例えばＨｕｎｉｇ’ｓ 塩基、トリエチルアミン）の存在下、０．７〜１当量のアルコール（例えばフェノール、ベンジルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール）で処理することができる。上記反応が完了した後、２〜１０当量のアミン（例えばアラニンエチルエステル）を反応物に加え、一方のＹがＯであり、他方のＹがＮである式（Ｉ）の化合物を得る。別法では、ホスホネートジエステル（例えばジフェニルホスホネート）を選択的加水分解（例えば水酸化リチウムを用いて）して、ホスホネートモノエステル（例えばホスホネートモノフェニルエステル）を得ることができ、混合されたビス−ホスホルアミデートの製造に関して上記のクロリデート法によってこのホスホネートモノエステルをアミン（例えばアラニンエチルエステル）とカップリングさせることができる。
【０３８３】
式（４）の化合物は、求核置換反応条件下、求電子試薬（例えばアルキルハライド、アルキルスルホネートなど）を用いてアルキル化でき、ホスホネートエステルを得ることができる。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１はアシルオキシアルキル基である）は、適当な塩基（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ 塩基など）（Ｓｔａｒｒｅｔｔ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， １８５７）の存在下、式（４）の化合物を適当なアシルオキシアルキルハライド（例えば Ｃｌ， Ｂｒ， Ｉ； Ｅｌｈａｄｄａｄｉ， ｅｔ ａｌ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ， １９９０， ５４（１−４）： １４３； Ｈｏｆｆｍａｎｎ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８８， ６２）で直接アルキル化することによって合成できる。これらのアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分はアセテート、プロピオネート、２−メチルプロピオネート、ピバレート、ベンゾエート、および他のカルボキシレートであり得るがこれらに限定されない。適当であれば、アシルオキシアルキルホスホネートエステルの形成後のさらなる修飾、例えばニトロ基の還元が考えられる。例えば、式（５）の化合物（式中、Ｊ^３−Ｊ^７はそれぞれ任意的にニトロ基である）は、適当な還元条件下、式５の化合物（式中、Ｊ^３−Ｊ^７はそれぞれ任意的にアミノ基である）に変換できる（Ｄｉｃｋｓｏｎ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９： ６６１； Ｉｙｅｒ， ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８９， ３０： ７１４１； Ｓｒｉｖａｓｔｖａ， ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８４， １２： １１８）。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は環式カルボネート、ラクトンまたはフタリジル基である）は、適当な塩基（例えば ＮａＨ またはジイソプロピルエチルアミン， Ｂｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＵＳ ５，１５７，０２７； Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８： １３７２； Ｓｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７： １８５７； Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９８７， ７６： １８０； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ， １９９４， ５９： １８５３； ＥＰＯ ０６３２０４８Ａ１）の存在下、式（４）の化合物を適当な求電子試薬（例えばハライド）で直接アルキル化することによって合成できる。また他の方法を、式（４）の化合物をアルキル化するのに用いることができる（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジアルキル アセタールをアルキル化剤として用いる：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９４， ５９， １８５３）。
【０３８４】
別法として、これらのホスホネートプロドラッグはまた、対応するジクロロホスホネートをアルコールと反応させることによって合成できる（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９４， ５９： １８５３）。例えば、適当な塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、など）の存在下、ジクロロホスホネートを置換フェノール、アリールアルキルアルコールと反応させることによって、Ｒ^１がアリール基（Ｋｈａｍｎｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９： ４１０９； Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８： １３７２； Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７： ４９８）またはアリールアルキル基（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９２， ３８： ２３４５）であり、Ｙが酸素である式（ＶＩＩ）の化合物を得る。ジスルフィド含有プロドラッグ（Ｐｕｅｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．， １９９３， ２２： １５５）はまた、標準的条件下でジクロロホスホネートおよび２−ヒドロキシエチルジスルフィドから製造できる。適用可能であれば、これらの方法は、他のタイプのプロドラッグ、例えばＲ^１が３−フタリジル、２−オキソ−４，５−ジデヒドロ−１，３−ジオキソランメチル、または２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基である式（ＶＩＩ）の化合物の合成に拡大できる。
【０３８５】
式（４）の化合物のジクロロホスホネートまたはモノクロロホスホネート誘導体を、対応するホスホン酸から塩素化剤（例えばチオニルクロライド： Ｓｔａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， １８５７， オキサリルクロライド： Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９０， ３１： ３２６１， および５塩化リン： Ｑｕａｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７４， ４９０）を用いて製造できる。別法として、ジクロロホスホネートはその対応するジシリルホスホネートエステル（Ｂｈｏｎｇｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８７， １７： １０７１）またはジアルキルホスホネートエステル（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８３， ２４： ４４０５； Ｐａｔｏｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， １９９３， １３０： ４８５）から製造できる。
【０３８６】
さらに、実行可能である場合、これらのプロドラッグのいくつかは Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ 反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８１， １； Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ５２： ６３３１）、および他のカップリング反応（例えばカルボジイミドを用いて： Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９４， ５９： １８５３； Ｃａｓａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９２， ２： １４５； Ｏｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８８， ２９： １１８９， およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩を用いて： Ｃａｍｐａｇｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３４： ６７４３）を用いて製造できる。Ｒ^１が以後の反応工程と混合しても化学反応を生じない場合、合成の早い段階で有益に導入できる場合もある。例えば、Ｒ^１がアリール基である式（ＶＩＩ）の化合物は２−フラニル置換へテロ環を金属化し（例えばＬＤＡを用いて）、次いでこのアニオンをジアリールクロロホスホネートでトラップすることによって製造できる。
【０３８７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、化学的に混合されたエステル、例えば、Ｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ７： ９９ に報告されているフェニルおよびベンジル混合プロドラッグを含む混合されたホスホネートエステル（例えばフェニルおよびベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル）であり得ることが考えられる。
【０３８８】
置換環式プロピルホスホネートまたはホスホルアミデートエステルは、対応するジクロロホスホネートを置換プロパンジオール、１，３−ヒドロキシプロピルアミン、または１，３−プロパンジアミンと反応させることによって合成できる。置換１，３−プロパンジオールの製造に有用な方法のいくつかは、例えば、下記に議論するものである。
【０３８９】
１，３−プロパンジオール、１，３−ヒドロキシプロピルアミンおよび１，３−プロパンジアミンの合成
種々の合成方法を用いて、多数のタイプの１，３−プロパンジオール：（ｉ）１−置換、（ｉｉ）２−置換、（ｉｉｉ）１，２−または１，３−環式 １，３−プロパンジオール、（ｉｖ）１，３−ヒドロキシプロピルアミンおよび１，３−プロパンジアミンを製造できる。これらの部分の製造に用いるアプローチは、前述の通りである。
【０３９０】
キラル置換 １，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成：
エナンチオマーとして純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−アミンは、３−クロロプロピオフェノンのＣＢＳエナンチオ選択的触媒反応、次いでハロ基の置換により、必要な第二級または第一級アミンを作成することによって合成される（Ｃｏｒｅｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８９， ３０， ５２０７）。キラル３−アリール−３−アミノ プロパン−１−オールタイプのプロドラッグ部分は、キラル的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデヒドの置換ニトロンの１，３−二極性付加、次いで得られたイソオキサゾリジンの還元によって得ることができる（Ｋｏｉｚｕｍｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８２， ４７， ４００５）。置換イソオキサゾリジンを形成する１，３−二極性付加におけるキラル誘導はまた、キラルホスフィンパラジウム複合体によって達成され、δ−アミノアルコールのエナンチオ選択的形成を生じる（Ｈｏｒｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ６４， ５０１７）。別法として、光学的に純粋な１−アリール置換アミノアルコールは対応するキラルエポキシアルコールを所望のアミンで選択的に開環することによって得られる（Ｃａｎａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９１， ３２， ６９３１）。
【０３９１】
１，３−二置換アミノアルコールのジアステレオ選択的合成に関していくつかの方法が既知である。例えば、（Ｅ）−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトアミドを次亜塩素酸で処理すると、トランス−ジヒドロオキサジンが得られ、これは容易に、高度にジアステレオ選択的に ｅｒｙｔｈｒｏ−β−クロロ−α−ヒドロキシ−δ−フェニルプロパンアミンに加水分解される（Ｃｏｍｍｅｒｃｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９０， ３１， ３８７１）。１，３−アミノアルコールのジアスレテオ選択的形成はまた、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元的アミノ化によって達成される（Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９７， ３８，　５９８１）。別のアプローチでは、３−アミノケトンは、選択的水素化物還元により、高度に立体選択的に１，３−二置換アミノアルコールに変換される（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ５７， １２１９）。
【０３９２】
上記すべての方法はまた、対応するＶ−Ｚ、Ｖ−Ｗ、またはＶ^２−Ｚ^２環化キラルアミノアルコールの製造に適用できる。さらに、このような光学的に純粋なアミノアルコールはまた、このセクションにおいて先に記載した手順によって光学的に純粋なジアミンを得るためのソースである。
【０３９３】
セクション４
環式１，３−プロパニルエステルのプロドラッグ開裂メカニズム
環式１，３−プロパニルエステルプロドラッグは、ラットおよびヒト由来の肝臓ミクロソームの存在下で、新たに単離されたラット肝細胞およびシトクロームＰ４５０阻害剤によって迅速に開裂される。イソ酵素シトクロームＣＹＰ３Ａ４は薬物形成のケトコナゾール阻害に基づく酸化を担うと考えられる。シトクロームＰ４５０ファミリー１および／または２の阻害剤がプロドラッグの開裂を阻害することは明らかでない。さらに、これら特定のプロドラッグはＣＹＰ３Ａ４によって開裂されるが、このクラスの他のプロドラッグは他のＰ４５０の基質であり得る。
【化１９０】

【０３９４】
本発明の環式１，３−プロパニルエステルは上記メカニズムに限定されないが、概して、各エステルはミクロソームによる酸化を受けやすい基または原子（例えばアルコール、ベンジル性メチンプロトン）を含有し、これは次いで、ホスホネートまたはホスホルアミデート二酸のβ−脱離により水性溶液中で親化合物に分解する中間体を生じる。
【０３９５】
クラス（１）プロドラッグは、隣接（結合）した酸性プロトンを有するＺ’＝ヒドロキシルまたはヒドロキシル当価物を有するため、容易にＰ４５０酸化を受ける。Ｄ’は水素であり、これは最終的に脱離してフェノールを生じることを可能にする。
【０３９６】
クラス（２）は概して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、１−アルケニル、および１−アルキニルからなる群から選択されるＶを有する。このクラスのプロドラッグはベンジル性メチンプロトン（Ｖが結合している炭素上のプロトン）において容易にＰ４５０酸化を受ける。１−アルケニルおよび１−アルキニルの場合、アリル性プロトンは同様に機能する。この酸化メカニズムを受けるために、Ｖに結合した水素が存在しなければならない。このクラスのプロドラッグにおいてＺ、Ｗ、およびＷ’は酸化部位にはないため、広い範囲の置換基が可能である。一側面では、Ｚは、このクラスのプロドラッグの酸化の副産物であるアリールビニルケトンの突然変異誘発性または毒性を減少させることができる電子供与基であり得る。したがって、この側面では、Ｚは−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、または−ＮＲ^２ _２である。
【０３９７】
このクラスのプロドラッグでは、ＶおよびＷは互いにシスあるいはトランスであってよい。
クラス（２）メカニズムは概して、ＶおよびＺが一緒になって、さらなる３〜５原子を介して連結され、環式基を形成している（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、該環式基は、Ｖと隣接したＹに対するベータ位およびガンマ位においてアリール基と縮合している）環式１，３−プロパニルエステルに関する酸化メカニズムを記載している。
【０３９８】
クラス（３）は、Ｚ^２が−ＣＨＲ^２ＯＨ、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ^３、−ＣＨＲ^２ＯＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＲ^２、−ＣＨＲ^２Ｎ_３、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ^２）ＯＨ、および−ＣＨ_２ＮＨアリールからなる群から選択される化合物を含む。
【０３９９】
クラス（３）プロドラッグは、Ｚ^２が、隣接（結合）した酸性プロトンを有するヒドロキシルまたはヒドロキシル当価物（例えば−ＣＨＲ^２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＨＲ^２Ｎ_３）を含有しているため、容易にＰ４５０酸化を受ける。Ｚ^２基はまた、ベンジル性メチンプロトンまたは当価物（例えば、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ^２ _２）ＯＨ）を有するため、容易にＰ４５０酸化を受けることができる。Ｚ^２が−ＳＲ^２である場合、これはスルホキシドまたはスルホンに酸化されてベータ−脱離工程を高めると考えられる。Ｚ^２が−ＣＨ_２ＮＨアリールである場合、窒素に隣接する炭素は酸化されてヘミアミナールを生じ、これは、クラス（３）に関して上に示されるようにアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）に加水分解される。Ｖ^２、Ｗ^２、およびＷ”はこのクラスのプロドラッグ中の酸化部位にはないため、広い範囲のＶ^２、Ｗ^２、およびＷ”置換基が可能である。
【０４００】
上記クラス（３）メカニズムは概して、Ｖ^２およびＺ^２がいっしょになって、さらなる３〜５原子を介して連結され、５〜７環原子を含有する環式基を形成している（これは場合により１ヘテロ原子を含有し、ならびにリンと結合した両Ｙ基から３原子である炭素と結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている）環式１，３−プロパニルエステルに関する酸化メカニズムを記載する。このクラスのプロドラッグはＰ４５０酸化を受け、上記クラス（３）のメカニズムと類似のメカニズムによって酸化される。広い範囲のＷ’およびＷ基が適当である。
【０４０１】
開裂のメカニズムは下記のメカニズムによって進行することができる。これらのメカニズムに関するさらなる証拠は、開裂の副産物の分析によって示される。Ｙが−Ｏ−である場合について記載されるクラス（１）のプロドラッグはフェノールを生じ、一方、Ｙが−Ｏ−である場合について記載されるクラス（２）のプロドラッグはフェニルビニルケトンを生じる。
【０４０２】
Ｙが酸素ではなく窒素含有部分である環式ホスホルアミデートは、同様のメカニズムで中間体ホスホルアミデートが中間体ホスホネートまたはホスホルアミデートを生じ得るため、プロドラッグとして機能し得る。このホスホルアミデート（−Ｐ（Ｏ）（ＮＨ_２）Ｏ⁻）は次いでホスホネート（−ＰＯ_３ ^２−）に変換される。
【０４０３】
実施例
他に特記しない限り、これらの実施例を含む本明細書に記載したすべての化学種および試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ＷＩ、ミルウォーキー）から入手可能である。
セクション１
実施例１
５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド （ １ ） の製造
工程Ａ．ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中の２−フルアルデヒドジエチルアセタール（１ミリモル）の溶液を−７８℃においてｎＢｕＬｉ（１ミリモル）で処理した。１時間後、ジエチルクロロホスフェート（１．２ミリモル）を加え、反応物を４０分間攪拌した。抽出および蒸発によって茶色油状物を得た。
【０４０４】
工程Ｂ．得られた茶色油状物を、９０℃で４時間、８０％酢酸で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって、透明な黄色油状物として化合物１を得た。別法では、このアルデヒドを下記に記載のようにフランから製造できる。
【０４０５】
工程Ｃ．ジエチルエーテル中のフラン（１ミリモル）の溶液を、−７８℃で０．５時間、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）（１ミリモル）およびｎＢｕＬｉ（２ミリモル）で処理した。ジエチルクロロホスフェート（１．２ミリモル）を反応混合物に加え、もう１時間攪拌した。抽出および蒸留によって、透明な油状物としてジエチル２−フランホスホネートを得た。
【０４０６】
工程Ｄ．ＴＨＦ中のジエチル２−フランホスホネート（１ミリモル）の溶液を、−７８℃で２０分間、ＬＤＡ（１．１２ミリモル、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）で処理した。ギ酸メチル（１．５ミリモル）を加え、反応物を１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーによって、透明な黄色油状物として化合物１を得た。好ましくは、このアルデヒドは下記に記載のように２−フルアルデヒドから製造できる。
【０４０７】
工程Ｅ．生じた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを通して収集しながら、トルエン中の２−フルアルデヒド（１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１ミリモル）の溶液を還流した。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を蒸留して、フラン−２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン）を無色透明の油状物として得た。ｂｐ５９−６１℃（３ｍｍＨｇ）。
【０４０８】
工程Ｆ．ＴＨＦ中のフラン−２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン）（１ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（１ミリモル）の溶液を、−４０℃〜−４８℃においてｎＢｕＬｉ（１．３ミリモル）で処理した。この反応物を０℃で１．５時間攪拌した後、−５５℃にまで冷却し、ＴＨＦ中のジエチルクロロホスフェート（１．１ミリモル）の溶液で処理した。２５℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、抽出に付し、５−ジエチルホスホノフラン−２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン）を茶色油状物として得た。
【０４０９】
工程Ｇ．５−ジエチルホスホノフラン−２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−イミダゾリジン）（１ミリモル）の水溶液を濃硫酸でｐＨ＝１にまで処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって透明な黄色油状物として化合物１を得た。
【０４１０】
実施例２
５−ジエチルホスホノ−２− ［（ １−オキソ ） アルキル ］ フランおよび６−ジエチル ホスホノ−２− ［（ １−オキソ ） アルキル ］ ピリジンの製造
工程Ａ．トルエン中のフラン（１．３ミリモル）の溶液を、５６℃で３．５時間、４−メチル吉草酸（１ミリモル）、トリフルオロ酢酸無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、１．２ミリモル）および三フッ化ホウ素エーテレート（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ、０．１ミリモル）で処理した。冷却した反応混合物を水性重炭酸ナトリウム（１．９ミリモル）でクエンチし、セライト床を通してろ過した。抽出，蒸発および蒸留によって、２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フランを茶色油状物として得た（ｂｐ６５〜７７℃、０．１ｍｍＨｇ）。
【０４１１】
工程Ｂ．ベンゼン中の２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フラン（１ミリモル）の溶液を、還流温度で６０時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで水を除去しながらエチレングリコール（２．１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ミリモル）で処理した。オルトギ酸トリエチル（０．０６ミリモル）を加え、得られた混合物をさらに１時間加熱還流した。抽出および蒸発によって、オレンジ色液状物として２−（２−フラニル）−２−［（３−メチル）ブチル］−１，３−ジオキソランを得た。
【０４１２】
工程Ｃ．ＴＨＦ中の２−（２−フラニル）−２−［（３−メチル）ブチル］−１，３−ジオキソラン（１ミリモル）の溶液を、−４５℃においてＴＭＥＤＡ（１ミリモル）およびｎＢｕＬｉ（１．１ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を−５〜０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を−４５℃にまで冷却し、−４５℃のＴＨＦ中のジエチルクロロホスフェートの溶液にカニューレで入れた。この反応混合物を、１．２５時間かけて徐々に室温にまであたためた。抽出および蒸発によって２−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］−２−［（３−メチル）ブチル］−１，３−ジオキソランを暗色油状物として得た。
【０４１３】
工程Ｄ．メタノール中の２−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］−２−［（３−メチル）ブチル］−１，３−ジオキソラン（１ミリモル）の溶液を、６０℃で１８時間、１Ｎ塩酸（０．２ミリモル）で処理した。抽出および蒸留によって５−ジエチルホスホノ−２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フラン（２．１）を明オレンジ色油状物として得た（ｂｐ１５２〜１５６℃、０．１ｍｍＨｇ）。
【０４１４】
この手順にしたがって下記の化合物を製造した：
（２．２）５−ジエチルホスホノ−２−アセチルフラン：ｂｐ１２５〜１３６℃、０．１ｍｍＨｇ。
（２．３）５−ジエチルホスホノ−２−［（１−オキソ）ブチル］フラン：ｂｐ１３０〜１４５℃、０．０８ｍｍＨｇ。
【０４１５】
別法として、これらの化合物を下記の手順を用いて製造できる：
工程Ｅ．ベンゼン中の２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フラン（１ミリモル、工程Ａのように製造）の溶液を、還流温度で６時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２．１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．０５ミリモル）で処理した。抽出および蒸発によって、茶色液状物として２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フランＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを茶色液状物として得た。
【０４１６】
工程Ｆ．２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フランＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを工程Ｃの手順に付し、２−［（４−メチル−１−オキソ）ペンチル］−５−ジエチルホスホノフランＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンを茶色液状物として得、これを、２５℃で６時間、エタノール−水中の塩化銅（ＩＩ）（１．１当量）で処理した。抽出および蒸留によって、化合物２．１を明オレンジ色油状物として得た。
【０４１７】
５−ジエチルホスホノ−２−［（１−オキソ）アルキル］フランのいくつかを下記の手順を用いて製造する：
工程Ｇ．クロロホルム中の化合物１（１ミリモル）および１，３−プロパンジチオール（１．１ミリモル）の溶液を、２５℃で２４時間、三フッ化ホウ素エーテレート（０．１ミリモル）で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによって、明黄色油状物として２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）−１，３−ジチアンを得た。
【０４１８】
ＴＨＦ中の２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）−１，３−ジチアン（１ミリモル）の溶液を−７８℃にまで冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．２ミリモル）で処理した。−７８℃で１時間後、この反応混合物をシクロプロパンメチルブロミドで処理し、反応物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーによって、２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）−２−シクロプロパンメチル−１，３−ジチアンを油状物として得た。
【０４１９】
アセトニトリル−水中の２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）−２−シクロプロパンメチル−１，３−ジチアン（１ミリモル）の溶液を、２５℃で２４時間、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２ミリモル）で処理した。抽出およびクロマトグラフィーによって５−ジエチルホスホノ−２−（２−シクロプロピルアセチル）フランを明オレンジ色油状物として得た。
【０４２０】
この手順にしたがって下記の化合物を製造した：
（２．４）５−ジエチルホスホノ−２−（２−エトキシカルボニルアセチル）フラン
（２．５）５−ジエチルホスホノ−２−（２−メチルチオアセチル）フラン
（２．６）６−ジエチルホスホノ−２−アセチルピリジン。
【０４２１】
実施例３
４− ［ ２− （ ５−ホスホノ ） フラニル ］ チアゾール、４− ［ ２− （ ６−ホスホノ ） ピリジル ］ チアゾールおよび４− ［ ２− （ ５−ホスホノ ） フラニル ］ セレナゾールの製造
工程Ａ．エタノール中の化合物２．１（１ミリモル）の溶液を、還流温度で３時間、臭化銅（ＩＩ）（２．２ミリモル）で処理した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。得られた暗色油状物をクロマトグラフィーによって精製し、５−ジエチルホスホノ−２−［（２−ブロモ−４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フランをオレンジ色油状物として得た。
【０４２２】
工程Ｂ．エタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−［（２−ブロモ−４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フラン（１ミリモル）およびチオ尿素（２ミリモル）の溶液を２時間加熱還流した。冷却した反応混合物を蒸発乾固し、得られた黄色泡沫を飽和重炭酸ナトリウムおよび水（ｐＨ＝８）に懸濁した。得られた黄色固体をろ過によって集め、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾールを得た。
【０４２３】
工程Ｃ．メチレンクロライド中の２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾール（１ミリモル）の溶液を、２５℃で８時間、ブロモトリメチルシラン（１０ミリモル）で処理した。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水に懸濁した。得られた固体をろ過によって集め、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール（３．１）をオフホワイト色固体として得た。ｍｐ＞２５０℃。元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ １．２５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３２．７５； Ｈ： ４．０６； Ｎ： ６．９４． 実測値： Ｃ： ３２．３９； Ｈ： ４．３３； Ｎ： ７．１８．
【０４２４】
上記手順にしたがうか、あるいは場合により慣用の化学を用いてこれらの手順にマイナーな修飾を施して、下記の化合物を製造した：
（３．２）２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール
元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯ_４ＰＳ ＋ ＨＢｒ ＋ ０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２として）： Ｃ： ３７．２０； Ｈ： ４．４４； Ｎ： ３．５８． 実測値： Ｃ： ３７．２４； Ｈ： ４．５６； Ｎ： ３．３０．
（３．３） ４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_７Ｈ_６ＮＯ_４ＰＳ ＋ ０．６５ ＨＢｒとして）： Ｃ： ２９．６３； Ｈ： ２．３６； Ｎ： ４．９４． 実測値： Ｃ： ２９．９２； Ｈ： ２．６６； Ｎ： ４．５７．
（３．４） ２−メチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ２３５ − ２３６℃． 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_８ＮＯ_４ＰＳ ＋ ０．２５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３８．．４８； Ｈ： ３．４３； Ｎ： ５．６１． 実測値： Ｃ： ３８．６８； Ｈ： ３．３３； Ｎ： ５．３６．
（３．５） ２−フェニル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１７Ｈ_１８ＮＯ_４ＰＳ ＋ ＨＢｒとして）： Ｃ： ４５．９６； Ｈ： ４．３１； Ｎ： ３．１５． 実測値： Ｃ： ４５．５６； Ｈ： ４．２６； Ｎ： ２．７６．
（３．６） ２−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １９４ − １９７℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１２ＮＯ_４ＰＳとして）： Ｃ： ４３．９６； Ｈ： ４．４３； Ｎ： ５．１３． 実測値： Ｃ： ４３．７０； Ｈ： ４．３５； Ｎ： ４．７５．
（３．７） ５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １６４ − １６６℃．　 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１４ＮＯ_４ＰＳとして）： Ｃ： ４５．９９； Ｈ： ４．９１； Ｎ： ４．８８． 実測値： Ｃ： ４５．６３； Ｈ： ５．０１； Ｎ： ４．７３．
（３．８） ２−アミノチオカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール　ｍｐ １８９ − １９１℃．　元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２として）： Ｃ： ３３．１０； Ｈ： ２．４３； Ｎ： ９．６５． 実測値： Ｃ： ３３．１４； Ｈ： ２．５０； Ｎ： ９．３２．
（３．９） ２−（ｌ−ピペリジル）−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール． 元素分析　計算値（Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ １．３ＨＢｒとして）： Ｃ： ４０．４１； Ｈ： ５．１５； Ｎ： ５．８９． 実測値： Ｃ： ４０．４６； Ｈ： ５．３６； Ｎ： ５．５３．
（３．１０） ２−（２−チエニル）−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１５Ｈ_１６ＮＯ_４ＰＳ_２ ＋ ０．７５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４７．０５； Ｈ： ４．６１； Ｎ： ３．６６． 実測値： Ｃ： ４７．３９； Ｈ： ４．３６； Ｎ： ３．２８．
（３．１１） ２−（３−ピリジル）−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ３．７５ＨＢｒとして）： Ｃ： ２８．７８； Ｈ： ３．１３； Ｎ： ４．２０． 実測値： Ｃ： ２８．７３； Ｈ： ２．７３； Ｎ： ４．５３．
（３．１２） ２−アセトアミド−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １７９ −１８１℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ ＋ ０．２５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４４．７６； Ｈ： ５．０６； Ｎ： ８．０３． 実測値： Ｃ： ４４．７３； Ｈ： ５．０７； Ｎ： ７．８９．
（３．１３） ２−アミノ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_７Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_４ＰＳとして）： Ｃ： ３４．１５； Ｈ： ２．８７； Ｎ： １１．３８． 実測値： Ｃ： ３３．８８； Ｈ： ２．８３； Ｎ： １１．１７．
（３．１４） ２−メチルアミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ２０２ − ２０５℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ０．５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４４．３０； Ｈ： ５．５８； Ｎ： ８．６０． 実測値： Ｃ： ４４．６７； Ｈ： ５．２７； Ｎ： ８．４３．
（３．１５） ２−（Ｎ−アミノ−Ｎ−メチル）アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １７９ −１８１℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４ＰＳ ＋ １．２５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３３．３３； Ｈ： ４．４９； Ｎ： ９．７２． 実測値： Ｃ： ３３．４６； Ｈ： ４．８１； Ｎ： ９．７２．
（３．１６） ２−アミノ−５−メチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ２００−２２０℃． 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ０．６５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３０．７２； Ｈ： ３．１１； Ｎ： ８．９６． 実測値： Ｃ： ３０．８６； Ｈ： ３．３３； Ｎ： ８．８５．
（３．１７） ２，５−ジメチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １９５℃ （分解）． 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１０ＮＯ_４ＰＳ ＋ ０．７ＨＢｒとして）： Ｃ： ３４．２２； Ｈ： ３．４１； Ｎ： ４．４３． 実測値： Ｃ： ３４．０６； Ｈ： ３．５４； Ｎ： ４．１２．
（３．１８） ２−アミノチオカルボニル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ ０．１ＨＢｒ ＋ ０．３ＥｔＯＡｃとして）： Ｃ： ４１．６２； Ｈ： ４．６３； Ｎ： ７．３５． 実測値： Ｃ： ４１．７２； Ｈ： ４．３０； Ｎ： ７．１７．
（３．１９） ２−エトキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １６３ − １６５℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１０ＮＯ_６ＰＳ ＋ ０．５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３８．４７； Ｈ： ３．５５； Ｎ： ４．４９． 実測値： Ｃ： ３８．３５； Ｈ： ３．３０； Ｎ： ４．４２．
（３．２０） ２−アミノ−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ １ＨＢｒとして）： Ｃ： ３２．５３； Ｈ： ３．８２； Ｎ： ７．５９． 実測値： Ｃ： ３２．９０； Ｈ： ３．７８； Ｎ： ７．６５．
（３．２１） ２−アミノ−５−エチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ＞ ２５０℃． 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳとして）： Ｃ： ３９．４２； Ｈ： ４．０４； Ｎ： １０．２２． 実測値： Ｃ： ３９．０２； Ｈ： ４．１５； Ｎ： ９．９２．
（３．２２） ２−シアノメチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ２０４ − ２０６℃． 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_４ＰＳとして）： Ｃ： ４０．０１； Ｈ： ２．６１； Ｎ： １０．３７． 実測値： Ｃ： ３９．６９； Ｈ： ２．６４； Ｎ： １０．０３．
（３．２３） ２−アミノチオカルボニルアミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １７７ − １８２℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ ０．２ヘキサン ＋ ０．３ＨＢｒとして）： Ｃ： ３９．３５； Ｈ： ４．７８； Ｎ： １０．４３． 実測値： Ｃ： ３９．６１； Ｈ： ４．４８； Ｎ： １０．２４．
（３．２４） ２−アミノ−５−プロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ２３５−２３７℃．　元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ０．３Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４０．９０； Ｈ： ４．６７； Ｎ： ９．５４．　実測値：　Ｃ： ４０．９１； Ｈ： ４．４４； Ｎ： ９．３７．
（３．２５） ２−アミノ−５−エトキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ２４８−２５０℃． 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ ＋ ０．１ＨＢｒとして）： Ｃ： ３６．８１； Ｈ： ３．４３； Ｎ： ８．５８． 実測値： Ｃ： ３６．９９； Ｈ： ３．３５； Ｎ： ８．８４．
（３．２６） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ １８１−１８４℃． 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ ０．４Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３２．０８； Ｈ： ３．３０； Ｎ： ９．３５．　実測値： Ｃ：３２．０９； Ｈ： ３．３１； Ｎ： ９．１５．
（３．２７） ２−アミノ−５−シクロプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール　元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ １Ｈ_２Ｏ ＋ ０．７５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３２．９１； Ｈ： ３．８０； Ｎ： ７．６８．　実測値： Ｃ： ３３．１０； Ｈ： ３．８０； Ｎ： ７．３４．
（３．２８） ２−アミノ−５−メタンスルフィニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ｍｐ ＞ ２５０℃． 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ_２ ＋ ０．３５ＮａＣｌとして）： Ｃ： ２９．２３； Ｈ： ２．７６； Ｎ： ８．５２．　実測値： Ｃ： ２９．３７； Ｈ： ２．５２； Ｎ： ８．４４．
（３．２９） ２−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ ＋ ０．２Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４６．９３； Ｈ： ３．５２； Ｎ： ７．３０．　実測値： Ｃ： ４６．６４； Ｈ： ３．１８； Ｎ： ７．２０．
（３．３０） ２−アミノ−５−シクロブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ０．１５ ＨＢｒ ＋ ０．１５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４１．９３； Ｈ： ４．３０； Ｎ： ８．８９．　実測値： Ｃ： ４２．１８； Ｈ： ４．４９； Ｎ： ８．５３．
（３．３１） ２−アミノ−５−シクロプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール臭化水素塩． 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＢｒ ＋ ０．７３ＨＢｒ ＋ ０．１５ＭｅＯＨ ＋ ０．５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３３．９５； Ｈ： ３．７４； Ｎ： ７．８０； Ｓ： ８．９３； Ｂｒ： １６．２４．　実測値： Ｃ： ３３．７２； Ｈ： ３．７９； Ｎ： ７．６５； Ｓ： ９．２６； Ｂｒ： １６．０３．
（３．３２） ２−アミノ−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール二臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４Ｂｒ_２ ＰＳ＋ ０．８ＣＨ_２Ｃｌ_２として）： Ｃ： ２４．３４； Ｈ： ３．３３； Ｎ： ７．８８．　実測値： Ｃ： ２４．２３； Ｈ： ３．３５； Ｎ： ７．６４．
（３．３３） ２−アミノ−５−メトキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール Ｍｐ ２２７℃ （分解）． 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ ＋ ０．１Ｈ_２Ｏ ＋ ０．２ＨＢｒとして）： Ｃ： ３３．５５； Ｈ： ２．９４； Ｎ： ８．６９．　実測値： Ｃ： ３３．４６； Ｈ： ３．０２； Ｎ： ８．４９．
（３．３４） ２−アミノ−５−エチルチオカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール Ｍｐ ２４５℃ （分解）．　元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ_２として） ： Ｃ： ３５．９３； Ｈ： ３．３２； Ｎ： ８．３８．　実測値： Ｃ： ３５．９８； Ｈ： ３．１３； Ｎ： ８．１７．
（３．３５） ２−アミノ−５−プロピルオキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール Ｍｐ ２４５℃ （分解）．　元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６ＰＳとして） ： Ｃ： ３９．７６； Ｈ： ３．９４； Ｎ： ８．４３．　実測値： Ｃ： ３９．７７； Ｈ： ３．７２； Ｎ： ８．１９．
（３．３６） ２−アミノ−５−ベンジル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４７．４６； Ｈ： ４．２７； Ｎ： ７．９１．　実測値： Ｃ： ４７．２４； Ｈ： ４．０８； Ｎ： ７．８５．
（３．３７） ２−アミノ−５−［（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノメチル］−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール二臭化水素塩． 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４Ｂｒ_２ＰＳ ＋ ０．１ＨＢｒ ＋ １．４ ＭｅＯＨとして） ： Ｃ： ２９．４７； Ｈ： ４．７４； Ｎ： ７．６９．　実測値： Ｃ： ２９．４１； Ｈ： ４．６０； Ｎ： ７．３２．
（３．３８） ２−アミノ−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイル］−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール　 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ ＋ １．３ＨＢｒ ＋ １．０Ｈ_２Ｏ ＋ ０．３ アセトンとして）： Ｃ： ２８．５９； Ｈ： ３．７６； Ｎ： ９．１８．　実測値： Ｃ： ２８．４０； Ｈ： ３．８８； Ｎ： ９．０１．
（３．３９） ２−アミノ−５−カルボキシル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ ＋ ０．２ＨＢｒ ＋ ０．１ Ｈ_２Ｏとして） ： Ｃ： ３１．１８； Ｈ： ２．４２； Ｎ： ９．０９．　実測値： Ｃ： ３１．１１； Ｈ： ２．４２； Ｎ： ８．８３．
（３．４０） ２−アミノ−５−イソプロピルオキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール Ｍｐ ２４０℃ （分解）． 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６ＰＳとして） ： Ｃ： ３９．７６； Ｈ： ３．９４； Ｎ： ８．４３．　実測値： Ｃ： ３９．４２； Ｈ： ３．６７； Ｎ： ８．０９．
（３．４１） ２−メチル−５−エチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_４ＰＮＳ ＋ ０．７５ＨＢｒ ＋ ０．３５Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３６．０２； Ｈ： ４．１３； Ｎ： ４．０６．　実測値： Ｃ： ３６．３４； Ｈ： ３．８６； Ｎ： ３．６９．
（３．４２） ２−メチル−５−シクロプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_４ＰＳ ＋ ０．３ＨＢｒ ＋ ０．５ＣＨＣｌ_３として）： Ｃ： ３７．４１； Ｈ： ３．４９； Ｎ： ３．７９．　実測値： Ｃ： ３７．６１； Ｈ： ３．２９； Ｎ： ３．４１．
（３．４３） ２−メチル−５−エトキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_６ＰＳとして） ： Ｃ： ４１．６４； Ｈ： ３．８１； Ｎ： ４．４０．　実測値： Ｃ： ４１．６１； Ｈ： ３．７８； Ｎ： ４．３９．
（３．４４） ２−［（Ｎ−アセチル）アミノ］−５−メトキシメチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール　 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６ＰＳ ＋ ０．１５ＨＢｒとして） ： Ｃ： ３８．３６； Ｈ： ３．８５； Ｎ： ８．１３．　実測値： Ｃ： ３８．７４； Ｈ： ３．４４； Ｎ： ８．１３．
（３．４５） ２−アミノ−５−（４−モルホリニル）メチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 二臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１８ Ｂｒ_２Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ ＋ ０．２５ＨＢｒとして）： Ｃ： ２７．３３； Ｈ： ３．４９； Ｎ： ７．９７．　実測値： Ｃ： ２７．５５； Ｈ： ３．７５； Ｎ： ７．６２．
（３．４６） ２−アミノ−５−シクロプロピルメトキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール Ｍｐ ２３８℃ （分解）．　 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６ＰＳとして） ： Ｃ： ４１．８６； Ｈ： ３．８１； Ｎ： ８．１４．　実測値： Ｃ： ４１．６９； Ｈ： ３．７０； Ｎ： ８．０１．
（３．４７） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアンモニウム塩 Ｍｐ ＞２５０℃． 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ １．１５ Ｃ_１２Ｈ_２３Ｎとして）： Ｃ： ５２．２８； Ｈ： ７．１３； Ｎ： ８．８１． 実測値： Ｃ： ５２．１２； Ｈ： ７．１７； Ｎ： ８．８１．
（３．４８） ２−［（Ｎ−ダンシル）アミノ］−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_６ＰＳ_２ ＋ ０．５ＨＢｒとして）： Ｃ： ４７．９６； Ｈ： ４．６４； Ｎ： ７．２９．　実測値： Ｃ： ４８．２３； Ｈ： ４．６７； Ｎ： ７．２２．
（３．４９） ２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_４ＰＳとして） ： Ｃ：３２．９４， Ｈ：２．４６， Ｎ：８．５４．　実測値： Ｃ：３２．５７， Ｈ：２．６４， Ｎ：８．１４．
（３．５０） ２−メチル−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１０ＮＯ_４ＰＳ_２として） ： Ｃ： ３７．１１； Ｈ： ３．４６； Ｎ： ４．８１．　実測値： Ｃ： ３６．７２； Ｈ： ３．２３； Ｎ： ４．６０．
（３．５１） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾールアンモニウム塩　元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４ＰＳ_２として）　： Ｃ： ３１．０７； Ｈ： ３．９１； Ｎ： １３．５９．　実測値： Ｃ： ３１．２８； Ｈ： ３．７５； Ｎ： １３．６０．
（３．５２） ２−シアノ−５−エチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳとして）： Ｃ： ４２．２６； Ｈ： ３．１９； Ｎ： ９．８６．　実測値： Ｃ： ４１．９６； Ｈ： ２．９５； Ｎ： ９．７６．
（３．５３） ２−アミノ−５−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_５ＰＳとして）： Ｃ： ３４．７９； Ｈ： ３．２８； Ｎ： １０．１４．　実測値： Ｃ： ３４．５７； Ｈ： ３．００； Ｎ： １０．０４．
（３．５４） ２−シアノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４ＳＰ ＋ ０．０９ＨＢｒとして）： Ｃ： ４６．１５； Ｈ： ４．２０； Ｎ： ８．９７． 実測値： Ｃ： ４４．８１； Ｈ： ３．９１； Ｎ： ８．５１．
（３．５５） ２−アミノ−５−イソプロピルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏ_４ＰＳ_２として） ： Ｃ： ２９．９４； Ｈ： ３．５２； Ｎ： ６．９８．　実測値： Ｃ： ３０．１０； Ｈ： ３．２０； Ｎ： ６．７０．
（３．５６） ２−アミノ−５−フェニルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２として）： Ｃ： ４４．０７； Ｈ： ３．１３； Ｎ： ．９１．　実測値： Ｃ： ４３．８３； Ｈ： ３．０７； Ｎ： ７．７４．
（３．５７） ２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ ０．６ＣＨ_２Ｃｌ_２として）： Ｃ： ３６．１６； Ｈ： ４．２４； Ｎ： ７．２７．　実測値： Ｃ： ３６．３９； Ｈ： ３．８６； Ｎ： ７．２１．
（３．５８） ２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏ_４ＰＳ_２として）： Ｃ： ２９．９４； Ｈ： ３．５２； Ｎ： ６．９８．　実測値： Ｃ： ２９．５８； Ｈ： ３．５０； Ｎ： ６．８４．
（３．５９） ２−アミノ−５−エチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ ０．２５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３３．１１； Ｈ： ３．４７； Ｎ： ８．５８． 実測値： Ｃ： ３３．３０； Ｈ： ３．４２； Ｎ： ８．６０．
（３．６０） ２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−５−メトキシメチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_７ＰＳとして）： Ｃ： ４３．０８； Ｈ： ４．９１； Ｎ： ７．１８．　実測値： Ｃ： ４２．６９； Ｈ： ４．５８； Ｎ： ７．３９．
（３．６１） ２−ヒドロキシル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_７Ｈ_６ＮＯ_５ＰＳとして）： Ｃ： ３４．０２； Ｈ： ２．４５； Ｎ： ５．６７．　実測値： Ｃ： ３３．６９； Ｈ： ２．４２； Ｎ： ５．３９．
（３．６２） ２−ヒドロキシル−５−エチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１０ＮＯ_５ＰＳとして）： Ｃ： ３９．２８； Ｈ： ３．６６； Ｎ： ５．０９．　実測値： Ｃ： ３９．０４； Ｈ： ３．４４； Ｎ： ４．９３．
（３．６３） ２−ヒドロキシル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１２ＮＯ_５ＰＳ ＋ ０．１ＨＢｒとして）： Ｃ： ４０．３９； Ｈ： ４．１０； Ｎ： ４．７１．　実測値： Ｃ： ４０．４４； Ｈ： ４．１１； Ｎ： ４．６８．
（３．６４） ２−ヒドロキシル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１４ＮＯ_５ＰＳとして）： Ｃ： ４３．５７； Ｈ： ４．６５； Ｎ： ４．６２．　実測値： Ｃ： ４３．４５； Ｈ： ４．６６； Ｎ： ４．４６．
（３．６５） ５−エトキシカルボニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１０ＮＯ_６ＰＳとして）： Ｃ： ３９．６１； Ｈ： ３．３２； Ｎ： ４．６２．　実測値： Ｃ： ３９．６０； Ｈ： ３．２４； Ｎ： ４．４７．
（３．６６） ２−アミノ−５−ビニル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ０．２８ＨＣｌとして）： Ｃ： ３７．６６； Ｈ： ３．２６； Ｎ： ９．４６．　実測値： Ｃ： ３７．９６； Ｈ： ３．３７； Ｎ： ９．１０．
（３．６７） ２−アミノ−４−［２−（６−ホスホノ）ピリジル］チアゾール臭化水素塩
（３．６８） ２−メチルチオ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯ_４ＰＳ_２として） ： Ｃ： ４３．２４； Ｈ： ４．８４； Ｎ： ４．２０．　実測値： Ｃ： ４３．５５； Ｈ： ４．６３； Ｎ： ４．４６．
（３．６９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（３−ホスホノ）フラニル］チアゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ ＋ ０．１ Ｈ_２Ｏとして） ： Ｃ： ４３．４５； Ｈ： ５．０４； Ｎ： ９．２１． 実測値： Ｃ： ４３．６８； Ｈ： ５．３８； Ｎ： ８．９８．
（３．７０） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］セレナゾール 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４ＰＳｅ ＋ ０．１４ ＨＢｒ ＋ ０．６ ＥｔＯＡｃとして） ： Ｃ： ３８．９３； Ｈ： ４．８６； Ｎ： ６．７８．　実測値： Ｃ： ３９．１８； Ｈ： ４．５３； Ｎ： ６．６１．
（３．７１） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］セレナゾール 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＳｅ ＋ ０．７ ＨＢｒ ＋ ０．２ ＥｔＯＡｃとして） ： Ｃ： ２５．５７； Ｈ： ２．７５； Ｎ： ６．７８．　実測値： Ｃ： ２５．４６； Ｈ： ２．４９； Ｎ： ６．７４．
（３．７２） ２−アミノ−５−エチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］セレナゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳｅ ＋ ＨＢｒとして）： Ｃ： ２６．８９； Ｈ： ３．０１； Ｎ： ６．９７．　実測値： Ｃ： ２６．６０； Ｈ： ３．１６； Ｎ： ６．８１．
【０４２５】
実施例４
種々の２−および５−置換４− ［ ２− （ ５−ホスホノ ） フラニル ］ チアゾールの製造
工程Ａ．ＤＭＦ中の２−ブロモ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾール（１ミリモル、アセトニトリル中の２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）−フラニル］チアゾール（実施例３工程Ｂのように製造））（１ミリモル）の溶液を、０℃で１時間、臭化銅（ＩＩ）（１．２ミリモル）および亜硝酸イソアミル（１．２ミリモル）で処理し、次いで抽出およびクロマトグラフィーによって、茶色固体を得ることによって製造）を、窒素下、１００℃において、トリブチル（ビニル）スズ（５ミリモル）およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロライド（０．０５ミリモル）で処理した。５時間後、冷却された反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付し、２−ビニル−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾールを黄色固体として得た。
【０４２６】
工程Ｂ．２−ビニル−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ビニル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）−フラニル］チアゾール（４．１）を黄色固体として得た。元素分析　計算値（Ｃ_１３Ｈ_１６ＮＯ_４ＰＳ ＋ １ＨＢｒ ＋ ０．１Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３９．４３； Ｈ： ４．３８； Ｎ： ３．５４． 実測値： Ｃ： ３９．１８； Ｈ： ４．３８； Ｎ： ３．５６．
【０４２７】
また、この方法を用いて種々の５−置換４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾールを対応するハライドから製造できる。
【０４２８】
工程Ｃ．２−アミノ−５−ブロモ−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾールを、２−トリブチルスタンニルフランをカップリングパートナーとして用いて工程Ａに付し、２−アミノ−５−（２−フラニル）−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾールを得た。
【０４２９】
工程Ｄ．２−アミノ−５−（２−フラニル）−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−（２−フラニル）−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール（４．２）を得た。ｍｐ １９０〜２１０℃。元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_５ＰＳ ＋ ０．２５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３９．７４； Ｈ： ２．８０； Ｎ： ８．４３．　実測値： Ｃ： ３９．８３； Ｈ： ２．９２； Ｎ： ８．４６．
【０４３０】
この手順にしたがって下記の化合物を製造した：
（４．３） ２−アミノ−５−（２−チエニル）−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］チアゾール　元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ_２ ＋ ０．３ＥｔＯＡｃ ＋ ０．１１ＨＢｒとして）： Ｃ： ４０．７７； Ｈ： ３．４０； Ｎ： ７．７９． 実測値： Ｃ： ４０．８７； Ｈ： ３．０４； Ｎ： ７．４５．
【０４３１】
実施例５
４− ［ ２− （ ５−ホスホノ ） フラニル ］ オキサゾールおよび４− ［ ２− （ ５−ホスホノ ） フラニル ］ イミダゾールの製造
工程Ａ．ｔ−ＢｕＯＨ中の５−ジエチルホスホノ−２−［（２−ブロモ−４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フラン（１ミリモル）の溶液を、還流温度で７２時間、尿素（１０ミリモル）で処理した。ろ過、蒸発およびクロマトグラフィーによって、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］オキサゾールおよび２−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを得た。
【０４３２】
工程Ｂ．２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］オキサゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール（５．１）を得た。ｍｐ２５０℃（分解）。元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_５Ｐとして）： Ｃ： ４６．１６； Ｈ： ５．２８ ； Ｎ： ９．７９． 実測値： Ｃ： ４５．８０； Ｈ： ５．１５； Ｎ： ９．５５．
【０４３３】
工程Ｃ．２−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］イミダゾール（１０．１４）を得た。ｍｐ２０５℃（分解）。元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_５Ｐとして）： Ｃ： ４６．１６； Ｈ： ５．２８ ； Ｎ： ９．７９． 実測値： Ｃ： ４５．８０； Ｈ： ４．９０ ； Ｎ： ９．７３．
【０４３４】
別法として、４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾールおよび４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］イミダゾールを下記のように製造できる：
【０４３５】
工程Ｄ．酢酸中の５−ジエチルホスホノ−２−［（２−ブロモ−４−メチル−１−オキソ）ペンチル］フラン（１ミリモル）の溶液を、１００℃で４時間、酢酸ナトリウム（２ミリモル）および酢酸アンモニウム（２ミリモル）で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによって、２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］−オキサゾール、２−メチル−４−イソブチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］オキサゾールおよび２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを得た。
【０４３６】
工程Ｅ．２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］オキサゾール、２−メチル−４−イソブチル−５−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］オキサゾールおよび２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、下記の化合物を得た：
（５．１８） ２−メチル−４−イソブチル−５−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール臭化水素塩　ｍｐ ＞ ２３０℃ ； 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮＯ_５Ｐ ＋ ０．４Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３８．６０； Ｈ： ４．８１； Ｎ： ３．７５． 実測値： Ｃ： ３８．２９； Ｈ： ４．６１　 ； Ｎ： ３．６７．
（５．１９） ２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮＯ_５Ｐとして）： Ｃ： ３９．３６； Ｈ： ４．６８ ； Ｎ： ３．８３． 実測値： Ｃ： ３９．３３； Ｈ： ４．５６； Ｎ： ３．８５．
（５．２１） ２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］イミダゾール臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１２Ｈ_１８ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｐ ＋ ０．２ＮＨ４Ｂｒとして）： Ｃ： ３７．４６ ； Ｈ： ４．９３； Ｎ： ８．０１． 実測値： Ｃ： ３７．１２； Ｈ： ５．１１； Ｎ： ８．２８．
【０４３７】
別法として、４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］イミダゾールを下記のように製造できる：
工程Ｆ．エタノール中の５−ジエチルホスホノ−２−（ブロモアセチル）フラン（１ミリモル）の溶液を、８０℃で４時間、トリフルオロアセトアミジン（２ミリモル）で処理した。蒸発およびクロマトグラフィーによって２−トリフルオロメチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを油状物として得た。
【０４３８】
工程Ｇ．２−トリフルオロメチル−４−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、２−トリフルオロメチル−４−［２−（５−ホスホノ）−フラニル］イミダゾール（５．２２）を得た。ｍｐ１８８℃（分解）；元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｐ ＋ ０．５ＨＢｒとして）： Ｃ： ２９．７９ ； Ｈ： ２．０３； Ｎ： ８．６８． 実測値： Ｃ： ２９．９３； Ｈ： ２．２７； Ｎ： ８．３０．
【０４３９】
別法として、４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］−イミダゾールを下記のように製造できる：
工程Ｈ．氷酢酸中の５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド（１ミリモル）、酢酸アンモニウム（１．４ミリモル），３，４−ブタンジオン（３ミリモル）およびイソブチルアミン（３ミリモル）の溶液を１００℃で２４時間加熱した。蒸発およびクロマトグラフィーによって、４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを黄色固体として得た。
【０４４０】
工程Ｉ．４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−［２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル］イミダゾールを実施例３工程Ｃに付し、４，５−ジメチル−１−イソブチル−２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］イミダゾール（５．２３）を得た；元素分析　計算値（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４Ｐ ＋ １．３５ＨＢｒとして）： Ｃ： ３８．３２； Ｈ： ５．０３； Ｎ： ６．８７． 実測値： Ｃ： ３８．０９； Ｈ： ５．０４； Ｎ： ７．２０．
【０４４１】
上記手順にしたがうか、あるいは場合により上記手順にマイナーな修飾を施して、下記の化合物を製造した：
（５．２） ２−アミノ−５−プロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール ｍｐ ２５０℃ （分解）； 元素分析　計算値（Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_５Ｐとして）： Ｃ： ４４．１３； Ｈ： ４．８１ ； Ｎ： １０．２９． 実測値： Ｃ： ４３．７４； Ｈ： ４．６９； Ｎ： ９．９２．
（５．３） ２−アミノ−５−エチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール 元素分析　計算値（Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５Ｐ ＋ ０．４Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ４０．７３； Ｈ： ４．４８　； Ｎ： １０．５６． 実測値： Ｃ： ４０．８５； Ｈ： ４．１０ ； Ｎ： １０．２１．
（５ ．４） ２−アミノ−５−メチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール 元素分析　計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_５Ｐ ＋ ０．１Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３９．０７ ； Ｈ： ３．７７ ； Ｎ： １１．３９． 実測値： Ｃ： ３８．９６； Ｈ： ３．５９； Ｎ： １１．１８．
（５．５） ２−アミノ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール 元素分析　計算値（Ｃ_７Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_５Ｐ ＋ ０．６Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３４．９０； Ｈ： ３．４３ ； Ｎ： １１．６３． 実測値： Ｃ： ３４．７２； Ｈ： ３．０８ ； Ｎ： １１．３５．
（５．６） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］オキサゾール臭化水素塩 元素分析　計算値（Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_５ＢｒＰ ＋ ０．４Ｈ_２Ｏとして）： Ｃ： ３５．２９； Ｈ： ４．５２ ； Ｎ： ７．４８． 実測値： Ｃ： ３５．０９； Ｈ： ４．２１ ； Ｎ： ７．３４．
【０４４２】
実施例６
Ａ．プロドラッグとしての種々のホスホロアミド類の製造
工程Ａ．　チオニルクロライド（５ｍＬ）中の２−メチル−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール（１ミリモル）の懸濁液を還流温度で４時間あたためた。冷却した反応混合物を蒸発乾固し、得られた黄色残渣をメチレンクロライドに溶解し、メチレンクロライド中の対応するベンジルアルコール（４ミリモル）およびピリジン（２．５ミリモル）の溶液で処理した。２５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を抽出およびクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
工程Ｂ．２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール ジクロリデート（工程Ａにて製造）（１ミリモル） のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（０．９ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ）中溶液で処理した。得られた反応溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いでアンモニア（過剰量）のＴＨＦ溶液を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた残渣をクロマトグラフィーにて精製し、２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノモノアミド）フラニル］チアゾール（６．１）を黄色の硬ガム状物として、２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホロジアミド）フラニル］チアゾール（６．２）を黄色の硬ガム状物として得た。
（６．１） ２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホノモノアミド）フラニル］チアゾール： ＭＳ ｍ／ｅ２９９（Ｍ−Ｈ）．
（６．２） ２−メチル−５−イソプロピル−４−［２−（５−ホスホロジアミド）フラニル］チアゾール： ＭＳ ｍ／ｅ２９８（Ｍ−Ｈ）．
【０４４３】
あるいは、下記の操作に例示されるような別の方法により、他のホスホロアミド類を製造した：
工程Ｃ．２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホノ）フラニル］チアゾール・ジクロリデート（工程Ａのようにして製造）（１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却し、反応物中にアンモニア（過剰量）を１０分間あわ立たせた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２−アミノ−５−メチルチオ−４−［２−（５−ホスホロジアミド）フラニル］チアゾール（６．３）を泡状物として得た。
元素分析：計算値（Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_４Ｏ_２ＰＳ_２＋１．５ＨＣｌ＋０．２ＥｔＯＨとして）：Ｃ：２８．４８；Ｈ：３．９０；Ｎ：１５．８２．実測値：Ｃ：２８．３２；Ｈ：３．７６；Ｎ：１４．２１．
【０４４４】
上述の操作あるいは幾つかの化合物についてはこの操作に若干の改変を加え、下記の化合物を製造した：
（６．４） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホノモノアミド）フラニル］チアゾール． 融点７７ ８１℃． 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ＋Ｈ_２Ｏ＋０．８Ｅｔ_３Ｎとして）：Ｃ：４７．４１；Ｈ：７．５５；Ｎ：１３．３０．実測値：Ｃ：４７．０４；Ｈ：７．５５；Ｎ：１３．６７．
（６．５） ２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ホスホロジアミド）フラニル］チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_２ＰＳ＋０．５Ｈ_２Ｏ＋０．７５ＨＣｌとして）：Ｃ：３９．２４；Ｈ：５．６１；Ｎ：１６．６４．実測値：Ｃ：３９．０５；Ｈ：５．４３；Ｎ：１５．８２．
（６．２８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジイソブチル）ホスホロジアミド］フラニル｝−チアゾール．　融点１８２ − １８３ ℃．　元素分析：計算値（Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２ＰＳとして）：Ｃ：５５．３２；Ｈ：８．０６；Ｎ：１３．５８．実測値：Ｃ：５４．９３；Ｈ：７．７５；Ｎ：１３．２０．
（６．２９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１，３−ビス（エトキシカルボニル）−１−プロピル）ホスホロ）ジアミド］フラニル｝チアゾール．　元素分析：計算値（Ｃ_２９Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_１０ＰＳとして）：Ｃ：５１．７８：Ｈ：６．７４；Ｎ：８．３３．実測値：Ｃ：５１．７０；Ｈ：６．６４；Ｎ：８．１５．
（６．３０） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−ベンジルオキシカルボニル）−１−エチル）ホスホロジアミド］フラニル｝チアゾール．　元素分析：計算値（Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６ＰＳとして）：Ｃ：５９．６０；Ｈ：５．９７；Ｎ：８．９７．実測値：Ｃ：５９．２７；Ｈ：５．６３；Ｎ：８．７４．
（６．３１） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−ビス（２−メトキシカルボニル−１−アジルジニル）ホスホロジアミド］フラニル｝チアゾール．　元素分析：計算値（Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．３ＣＨ_２Ｃｌ_２として）：Ｃ：４６．９３；Ｈ：５．２２；Ｎ：１１．３４．実測値：Ｃ：５８．２０；Ｈ：５．２６；Ｎ：９．２５．
（６．３９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−２−（１−エトキシカルボニル）プロピル）ホスホロジアミド］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．６ＥｔＯＡｃ＋０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２として）：Ｃ：５１．９１；Ｈ：７．１８；Ｎ：９．５０．実測値：Ｃ：５１．７８；Ｈ：７．１７；Ｎ：９．２６．
【０４４５】
式（Ｉ）の化合物のモノフェニル−モノホスホンアミド誘導体は下記の操作によっても製造することができる：
工程Ｄ．２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−ジフェニルホスホノ）フラニル］チアゾール（１ミリモル）のアセトニトリル（９ｍｌ）および水（４ｍｌ）中溶液を室温にて水酸化リチウム（１Ｎ， １．５ミリモル）で４時間処理した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られた残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸を加えることで溶液のｐＨを４に調節した。白色固体を濾取し、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−フェニルホスホノ）フラニル］チアゾールを得た。
【０４４６】
工程Ｅ．２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−フェニルホスホノ）フラニル］チアゾール（１ミリモル）のチオニルクロライド（３ｍｌ）中懸濁液を２時間加熱還流した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られた残渣を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、その溶液をＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．２ミリモル）のピリジン（０．８ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃にて加えた。得られた反応溶液を室温にて１４時間攪拌した。留去しクロマトグラフィーにかけ、２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−メトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール（６．６）を油状物として得た。． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：５４．４２；Ｈ：５．６５；Ｎ：９．０７．実測値：Ｃ：５４．４０；Ｈ：６．０２；Ｎ：８．８７．
【０４４７】
上述の操作に従って、下記の化合物を製造した：
（６．７） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニルホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 融点２０５℃（分解）．元素分析：計算値（Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ＋０．３Ｈ_２Ｏ＋０．３ＨＣｌとして）：Ｃ：５１．８６；Ｈ：５．３５；Ｎ：１０．６７．実測値：Ｃ：５１．５８；Ｈ：４．９３；Ｎ：１１．０８．
（６．８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：５４．４２；Ｈ：５．６５；Ｎ：９．０７．実測値：Ｃ：５４．７８；Ｈ：５．８３；Ｎ：８．６７．
（６．９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−イソブチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール． 融点１５１ − １５２℃． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_３ＰＳとして）：Ｃ：５８．１８；Ｈ：６．５１；Ｎ：９．６９．実測値：Ｃ：５８．１２；Ｈ：６．５４；Ｎ：９．５９．
（６．１８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−（１−エトキシカルボニル−２−フェニル）エチル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：６０．７５；Ｈ：５．８３；Ｎ：７．５９．実測値：Ｃ：６０．３５；Ｈ：５．７７；Ｎ：７．３７．
（６．１９） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−（１−エトキシカルボニル−２−メチル）プロピル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：５６．２０；Ｈ：６．１５；Ｎ：８．５５．実測値：Ｃ：５５．９５；Ｈ：５．８０；Ｎ：８．３５．
（６．２０） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−（１，３−ビス（エトキシカルボニル） プロピル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_７ＰＳ＋０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２として）：Ｃ：５４．２０；Ｈ：５．９７；Ｎ：７．２４．実測値：Ｃ：５４．０６；Ｈ：５．６８；Ｎ：７．０５．
【０４４８】
（６．２１） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−（３−クロロフェニル）− Ｎ−（１−（１−メトキシカルボニル）エチル）プロピル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５ＰＳＣｌとして）：Ｃ：５０．６５；Ｈ：５．０６；Ｎ：８．４４．実測値：Ｃ：５０．５６；Ｈ：４．７８；Ｎ：８．５６．
（６．２２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（１−メトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５ＰＳＣｌ＋１ＨＣｌ＋０．２Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：４６．８８；Ｈ：４．９５；Ｎ：７．８１．実測値：Ｃ：４７．３３；Ｈ：４．７１；Ｎ：７．３６．
（６．２３） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−（１−ビス（エトキシカルボニル）メチル） ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_７ＰＳとして）：Ｃ：５３．８３；Ｈ：５．６５；Ｎ：７．８５．実測値：Ｃ：５３．５４Ｈ：５．６３；Ｎ：７．７７
（６．２４） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−モルホリニル） ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_４ＰＳとして）：Ｃ：５６．３７；Ｈ：５．８６；Ｎ：９．３９．実測値：Ｃ：５６．３６；Ｈ：５．８０；Ｎ：９．２０．
（６．２５） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：６０．１０；Ｈ：５．６０；Ｎ：７．７９．実測値：Ｃ：５９．８０；Ｈ：５．２３；Ｎ：７．５３．
（６．３２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：５９．４２；Ｈ：５．３７；Ｎ：８．００．実測値：Ｃ：５９．６０；Ｈ：５．０５；Ｎ：７．９１．
（６．３６） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（１−メトキシカルボニル）エチル） ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_６ＰＳ＋０．１ＣＨＣｌ_３＋０．１ＭｅＣＮとして）：Ｃ：５２．５６；Ｈ：５．６２；Ｎ：８．５２．実測値：Ｃ：５２．７７；Ｈ：５．２３：Ｎ：８．８７．
（６．３７） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−２−メトキシカルボニル） プロピル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ＋０．６Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：５４．１１；Ｈ：６．０３；Ｎ：８．６０．実測値：Ｃ：５３．８６；Ｈ：５．９７；Ｎ：８．６１．
（６．３８） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（２−（１−エトキシカルボニル）プロピル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_５ＰＳとして）：Ｃ：５６．２０；Ｈ：６．１５；Ｎ：８．５５．実測値：Ｃ：５５．９０；Ｈ：６．２９；Ｎ：８．４６．
【０４４９】
適当な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロホスホネートを１−アミノ−３−プロパノールと反応させることによっても、ホスホネート類のプロドラッグとして環状ホスホロアミデート類を製造することができる。この手順により下記の化合物を製造した：
（６．１０） ２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール少量異性体． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３ＰＳ＋０．２５Ｈ_２Ｏ＋０．１ＨＣｌとして）：Ｃ：５９．４０；Ｈ：６．０８；Ｎ：６．６０．実測値：Ｃ：５９．４２；Ｈ：５．７２；Ｎ：６．４４．
（６．１１） ２−メチル−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 主要異性体。元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_３ＰＳ＋０．２５Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：５９．９１；Ｈ：６．１１；Ｎ：６．６５．実測値：Ｃ：６０．１７；Ｈ：５．８１；Ｎ：６．５２．
（６．１２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 主要異性体． 元素分析：計算値（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ＋０．２５Ｈ_２Ｏ＋０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２として）：Ｃ：５５．２７；Ｈ：５．７２；Ｎ：９．５７．実測値：Ｃ：５５．０３；Ｈ：５．４２；Ｎ：９．３７．
（６．１３） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール少量異性体． 元素分析：計算値（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ＋０．１５ＣＨ_２Ｃｌ_２として）：Ｃ：５６．２６；Ｈ：５．６９；Ｎ：９．７７．実測値：Ｃ：５６．３６；Ｈ：５．４６；Ｎ：９．５９．
【０４５０】
（６．１４） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 極性の低い異性体． 元素分析：計算値（Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ_２＋０．４ＨＣｌとして）：Ｃ：４８．３８；Ｈ：４．３９；Ｎ：９．９６．実測値：Ｃ：４８．４７；Ｈ：４．２１；Ｎ：９．９６．
（６．１５） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール 極性の高い異性体． 元素分析：計算値（Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ_２として）：Ｃ：５０．１１；Ｈ：４．４５；Ｎ：１０．３１．実測値：Ｃ：４９．８４；Ｈ：４．１９；Ｎ：１０．１３．
（６．１６） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（Ｎ−メチル−１−フェニル−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ_２＋０．２５ＨＣｌとして）：Ｃ：５０．２１；Ｈ：４．７４；Ｎ：９．７６．実測値：Ｃ：５０．３１；Ｈ：４．４６；Ｎ：９．７９．
（６．１７） ２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（１−フェニル−１，３−プロピル）−Ｎ−アセチルホスホンアミド］フラニル｝チアゾール． 元素分析：計算値（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_４ＰＳ＋１．２５Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：５４．８２；Ｈ：５．９６；Ｎ：８．７２．実測値：Ｃ：５５．０９；Ｈ：５．９９；Ｎ：８．３９．
（６．２６） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−オキソ−１−ホスファ−２−オキサ−７−アザ−３，４−ベノシクロヘプタン−１−イル）］フラニル｝チアゾール，主要な異性体．　融点２３３ − ２３４℃．　元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_３ＯＯ_５ＰＳ＋０．２ＣＨＣｌ_３として）：Ｃ：５２．４６；Ｈ：５．０３；Ｎ：８．６６．実測値：Ｃ：５２．０８；Ｈ：４．６５；Ｎ：８．５８．
【０４５１】
（６．２７） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（１−オキソ−１−ホスファ−２−オキサ−７−アザ−３，４−ベノシクロヘプタン−１−イル）］フラニル｝チアゾール，少量の異性体．　ＭＳ　計算値（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５ＰＳ＋Ｈとして）：４６２，実測値：４６２．
（６．３４） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−プロピル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール．　元素分析：計算値（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３ＰＳＣｌ_２として）：Ｃ：４９．３９；Ｈ：４．５６；Ｎ：８．６４．実測値：Ｃ：４９．０４；Ｈ：４．５１；Ｎ：８．３７．
（６．３５） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（４，５−ベンゾ−１−オキソ−１−ホスファ−２−オキサ−６−アザ）シクロヘキサン−１−イル］フラニル｝チアゾール．　元素分析：計算値（Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３ＰＳ＋０．７Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ；５３．７８；Ｈ：５．３７；Ｎ：１０．４５．実測値：Ｃ：５３．６３；Ｈ：５．１３；Ｎ：１０．３６．
【０４５２】
セクション２
式 （ Ｘ ） の化合物の合成
実施例７
２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾールの製造
工程Ａ．ＡｌＣｌ_３（５ミリモル）のＥｔＳＨ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（１ミリモル）で処理した。得られた混合物を０−５℃で２時間攪拌した。留去し、抽出し、２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾチアゾールを白色固体として得た。
工程Ｂ．２−アミノ−４−ヒドロキシベンゾチアゾール（１ミリモル）およびＮａＨ（１．３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を０℃にて１０分間攪拌し、次いでジエチルホスホノメチル トリフルオロメチルスルホン酸（１．２ミリモル）で処理した。室温にて８時間攪拌した後、反応物を抽出し、クロマトグラフィーにかけ、２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシベンゾチアゾールを油状物質として得た。
【０４５３】
工程Ｃ．２−アミノ−４−（ジエチルホスホノメチルオキシ）ベンゾチアゾール（１ミリモル）の酢酸（６ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、酢酸（２ｍｌ）中の臭素（１．５ミリモル）で処理した。５分後、この混合物を室温にて２．５時間攪拌した。得られた黄色沈殿物を濾取し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾールを得た。
工程Ｄ．２−アミノ−４−ジエチルホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾール（１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液を０℃にてＴＭＳＢｒ（１０ミリモル）で処理した。室温にて８時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた残渣を水（５ｍｌ）中に取った。沈殿物を濾取し、水洗し、２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシ−６−ブロモベンゾチアゾール（７ ． １）を白色固体として得た。融点 ＞２２０℃（分解）． 元素分析：計算値（Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＢｒとして）：Ｃ：２８．３４；Ｈ：２．３８；Ｎ：８．２６．実測値：Ｃ：２８．３２；Ｈ：２．２４；Ｎ：８．０６．
【０４５４】
同様にして、下記の化合物を上述の操作により製造した。
（７ ． ２） ２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシベンゾチオゾール。融点＞２５０℃． 元素分析：計算値（Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ＋０．４Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：３５．９３；Ｈ：３．６９；Ｎ：１０．４８．実測値：Ｃ：３５．９０；Ｈ：３．３７；Ｎ：１０．３７．
【０４５５】
実施例８
２−アミノ−４−ホスホノメチルオキシ−６−ブロモ−７−クロロベンゾチアゾ ールの製造
工程Ａ．１−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−２−チオ尿素（１ミリモル）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、クロロホルム（１０ｍｌ）中、臭素（２．２ミリモル）で処理した。この反応物を１０℃にて２０分間攪拌し、室温にて０．５時間攪拌した。得られた懸濁液を０．５時間加熱還流した。沈殿物を濾取し（ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し）、２−アミノ−４−メトキシ−７−クロロベンゾチアゾールを得、これを実施例３４の工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにて処理し、２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−６−ブロモ−７−クロロ ベンゾチアゾール（８ ． １）を得た。融点＞２２０℃（分解）． 元素分析：計算値（Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＣｌＢｒとして）：Ｃ：２５．７２；Ｈ：１．８９；Ｎ：７．５０．実測値：Ｃ：２５．６６；Ｈ：１．６７；Ｎ：７．２３．
【０４５６】
同様にして、下記の化合物を上述の操作により製造した。
（８ ． ２） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−６−ブロモ−７−メチル ベンゾチアゾール． 融点＞２２０℃（分解．）． 元素分析：計算値（Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＢｒとして）：Ｃ：３０．６１；Ｈ：２．８５；Ｎ：７．９３　実測値：Ｃ：３０．２５；Ｈ：２．５０；Ｎ：７．７７．
（８ ． ３） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−７−メチルベンゾチアゾール． 融点＞２２０℃（分解．）． 元素分析：計算値（Ｃ_９Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳ＋１．０Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：３６．９９；Ｈ：４．４８；Ｎ：９．５９．実測値：Ｃ：３６．７３；Ｈ：４．２３；Ｎ：９．３８．
（８ ． ４） ２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−７−クロロベンゾチアゾール融点 ＞２２０℃（分解）． 元素分析：計算値（Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＣｌ＋０．１Ｈ_２Ｏとして）：Ｃ：３２．４１；Ｈ：２．７９；Ｎ：９．４５．実測値：Ｃ：３２．２１；Ｈ：２．７４；Ｎ：９．２２．
【０４５７】
実施例９
２−アミノ−７−エチル−６−チオシアノ−４−ホスホノメトキシ ベンゾチアゾールの製造
工程Ａ．２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ブロモニトロベンゼン（１ミリモル，実施例７の工程Ｂにて製造）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をトリブチル（ビニル）スズ（１．２ミリモル）およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロライド（０．１ミリモル）と反応させ、得られた混合物を窒素雰囲気下に６０℃に６時間加熱した。留去し、クロマトグラフィーにかけ、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ビニルニトロベンゼンを油状物として得る。
調製したばかりのメタノール性ＨＣｌ（１０ｍｌ）中のＳｎＣｌ_２（４ミリモル）の溶液を２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ビニルニトロベンゼン（１ミリモル）の冷却（０℃）したメタノール（５ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を室温にまで暖め、３時間攪拌した。留去し、抽出し、クロマトグラフィーにかけ、２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ビニルアニリンを製造した。
ＳＣＮ（１６ミリモル）およびＣｕＳＯ_４（７．７ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を室温にて２−ジエチルホスホノメチルオキシ−５−ビニルアニリン（１ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液で処理した。この混合物を２時間加熱還流した。を濾過し、抽出し、クロロホルムにかけ、２−アミノ−７−エチル−６−チオシアノ−４−ホスホノメトキシベンゾチアゾール（９ ． １）（実施例７工程Ｄに付す）を得た。 融点＞１６７℃（分解）． 元素分析：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４ＰＳ_２として）：Ｃ：３８．２６；Ｈ：３．５０；Ｎ：１２．１７．実測値：Ｃ：３７．８７；Ｈ：３．４７；Ｎ：１１．９３．
【０４５８】
実施例１０
ベンゾチアゾール類の種々のプロドラッグの製造
工程Ａ．２−アミノ−４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸濁液をＤＣＣ（３ミリモル）で処理し、次いで３−（３，５−ジクロロ）フェニル−１，３−プロパンジオール（１．１ミリモル）で処理した。得られた混合物を８０℃に８時間加熱した。留去し、カラムクロマトグラフィーにかけ、２−アミノ−４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１，３−ジイル］ホスホノメトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（１０．１）を固体として得た。融点＞２３０ ℃． 元素分析：計算値（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４ＰＳＣｌ_２として）：Ｃ：５０．５１；Ｈ：４．２４；Ｎ：５．６１．実測値：Ｃ：５０．８３；Ｈ：４．３４；Ｎ：５．２５．
工程Ｂ．４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール ジクロリデート（実施例６工程Ａにて製造）（１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（０．９ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ）溶液で処理した。得られた反応溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いでアンモニア（過剰量）のＴＨＦ溶液を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し、４−ホスホノモノアミドメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールを得た。
【０４５９】
あるいは、下記の操作に例示されるように、別の方法によって他のホスホロアミド類は製造される：
工程Ｃ．４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール ジクロリデート（実施例６工程Ａにより製造）（１ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液を０℃に冷却し、この反応物にアンモニア（過剰量）を１０分間あわ立たせた。室温にて１６時間攪拌した後、反応物を蒸発乾固し、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し、４−（ホスホロジアミド）メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールを得た。
【０４６０】
式（Ｘ）で示される化合物のモノフェニル−モノホスホノアミド誘導体も上記の操作によって製造することができる：
工程Ｄ．４−ジフェニルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（１ミリモル）のアセトニトリル（９ｍｌ）および水（４ｍｌ）溶液を室温にて水酸化リチウム（１Ｎ， １．５ミリモル）で２４時間処理した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られた残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、 ６ Ｎ ＨＣｌ を添加して溶液のｐＨを４に調節した。得られた白色固体を濾取し、４−フェニルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールを得た。
工程Ｅ．４−フェニルホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（１ミリモル）のチオニルクロライド（３ｍｌ）懸濁液を２時間加熱還流した。この反応溶液を蒸発乾固し、得られた残渣を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．２ミリモル）のピリジン（０．８ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃にて加えた。この反応溶液を室温にて１４時間攪拌した。留去し、クロマトグラフィーにかけ、４−［Ｏ−フェニル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル）エチルホスホンアミド］メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールを得た。
【０４６１】
工程Ｆ．４−ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール（１ミリモル）のＤＭＦ溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミド（５ミリモル）および、報告された手順（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， １９８７， ４０， ８１）によってクロロメチル クロロホルメートから調製されるエチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル ヨーダイド（５ミリモル）で処理した。この反応混合物を２５℃にて２４時間攪拌した。留去し、クロマトグラフィーにかけ、４−ビス（エトキシカルボニルオキシメチル）ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールを得た。
４−（ジピバロイルオキシメチル）ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールおよび４−ビス（イソブチリルオキシメチル）ホスホノメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾールも同様に製造される。
【０４６２】
実施例１１
ビス−ホスホロアミドプロドラッグの一般的製造手順
ジクロリデート形成
ジクロロエタン５ｍＬ中のホスホン酸１ｍｍｏｌ の懸濁液に、ピリジン０．１ｍｍｏｌ（またはＤＭＦ０．１ｍｍｏｌ）、次いでチオニルクロライド６ｍｍｏｌ を加え、これを２．５時間加熱還流した。溶媒および過剰のチオニルクロライドを減圧下で除去し、乾燥して、ジクロリデートを得た。
【０４６３】
カップリング反応：
方法Ａ：　無水ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗製のジクロリデートの溶液に０℃のアミノ酸エステル８ミリモルを加えた。得られた混合物を室温にして１６時間攪拌した。反応混合物を水性処理およびクロマトグラフィーに付す。
【０４６４】
方法Ｂ：　無水ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗製のジクロリデートに、０℃にて、アミノ酸エステル４ミリモルおよびＮ−メチルイミダゾール４ミリモルを加えた。得られた混合物を室温にし、１６時間攪拌した。得られた混合物を水性処理およびクロマトグラフィーに付す。
【０４６５】
この方法で、下記の化合物を製造した。
下記の化合物を、この様式にて製造した。
（１１．１）　２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル） ホスホノアミド）フラニル］チアゾール。元素分析、Ｃ_２９Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_１０ＰＳの計算値：Ｃ：５１．７８；Ｈ：６．７４；Ｎ：８．３３。実測値：Ｃ：５１．７０；Ｈ：６．６４；Ｎ：８．１５。
（１１．２）　２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−（５−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｌ−アラニン酸ジベンジルエステル）ホスホノアミド）フラニル］チアゾール。元素分析、Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５９．６０；Ｈ：５．９７；Ｎ：８．９７。実測値：Ｃ：５９．２７；Ｈ：５．６３；Ｎ：８．７４。
（１１．３）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニルメチル） ホスホノジアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．３ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ：４６．９３；Ｈ：５．２２；Ｎ：１１．３４。実測値：Ｃ：４６．９２；Ｈ：５．００；Ｎ：１１．２２。
（１１．４）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニルメチル） ホスホノジアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５８．３８；Ｈ：５．５７；Ｎ：９．３９。実測値：Ｃ：５８．２０；Ｈ：５．２６；Ｎ：９．２５。
（１１．５）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｒ）−１−メトキシカルボニル）エチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_１９Ｈ_{２ ９}Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．６ＣＨ_２Ｃ１_２の計算値：Ｃ：４４．９７；Ｈ：５．８２；Ｎ：１０．７０。実測値：Ｃ：４４．７９；Ｈ：５．４６；Ｎ：１０．４８。
（１１．６）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。融点 １６４〜１６５℃：元素分析、Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．６１ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ：４６．９９；Ｈ：６．２４；Ｎ：１０．１４。実測値：Ｃ：４７．３５；Ｈ：５．８５；Ｎ：９．８５。
（１１．７）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．１５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ：５１．３６；Ｈ：６．９４；Ｎ：１０．３５。実測値：Ｃ：５１．３４；Ｈ：６．９６；Ｎ：１０．０６。
（１１．８）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（エトキシカルボニル） メチル）ホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．１ＥｔＯＡｃ＋０．４７ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ：４５．７９；Ｈ：５．９４；Ｎ：１０．７５。実測値：Ｃ：４６．００；Ｈ：５．９６；Ｎ：１０．４６。
（１１．９）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−ｌ−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。融点 １４２〜１４５℃：元素分析、Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５２．２６；７．０６；１０．６０。実測値：Ｃ：５２．２１；６．９３；１０．６２。
（１１．１０）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（エトキシカルボニルメチル） −Ｎ，Ｎ’−ジメチルホスホンアミド）］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５０．３９；Ｈ：６．６５；Ｎ：１１．１９。実測値：Ｃ：５０．５７；Ｈ：６．５６；Ｎ：１１．０６。
（１１．１１）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル）プロピル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_３５Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ：６０．９４；Ｈ：６．７２；Ｎ：８．１２。実測値：Ｃ：６１．０１：Ｈ：６．４８；Ｎ：７．８２。
（１１．１２）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−３−メチル）ブチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２５Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５３．９４；Ｈ：７．４２；Ｎ：１０．０６。実測値：Ｃ：５４．１２；Ｈ：７．６２；Ｎ：９．８２。
（１１．１３）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（Ｓ−ベンジル））エチル） ホスホンアミド］フラニル）チアゾール。元素分析、Ｃ_３５Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ_３＋０．４トルエンの計算値：Ｃ：５８．０７；Ｈ：６．２１；Ｎ：７．１７。実測値：Ｃ：５７．８７；Ｈ：６．１４；Ｎ：６．８１。
（１１．１４）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−（Ｓ−メチル））ブチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ_３の計算値：Ｃ：４６．６１；Ｈ：６．９２；Ｎ：９．４５。実測値：Ｃ：４６．２６；Ｈ：６．５５；Ｎ：９．０６。
（１１．１５）　２−アミノ−５−プロピルチオ−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２０Ｈ_３ｌＮ_４Ｏ_６ＰＳ_２の計算値：Ｃ：４６．３２；Ｈ：６．０３；Ｎ：１０．８０。実測値：Ｃ：４６．５２；Ｈ：６．１８；Ｈ：１０．４４。
（１１．１６）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル）イソブチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_３７Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：６２．６９；Ｈ：６．９７；Ｈ：７．９０。実測値：Ｃ：６２．８５；ｈ ７．０６、７．８１。
（１１．１７）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−メチル）ブチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２７Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５５．４６；Ｈ：７．７６；Ｎ：９．５８。実測値：Ｃ：５５．３５；Ｈ：７．９４；Ｎ：９．４１。
（１１．１８）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−メチル）プロピル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２５Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_６ＰＳの計算値：Ｃ：５３．９４；Ｈ：７．４２；Ｎ：１０．０６。実測値：Ｃ：５４．０１；Ｈ：７．５８；Ｎ：９．９４。
（１１．１９）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−フェニル）エチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ＋０．１５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ：５９．８３；Ｈ：６．２６；Ｈ：８．４２。実測値：Ｃ：５９．８８；Ｈ：６．２８；Ｈ：８．３２。
（１１．２０）　２−アミノ−５−プロピルチオ−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。融点 １１０〜１１５℃：元素分析、Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ_２＋０．４ＨＣ１＋０．５Ｅｔ_２Ｏの計算値：Ｃ：４８．１８；Ｈ：６．８１；Ｎ：９．３６。実測値：Ｃ：４８．３８；Ｈ：６．６０；Ｈ：８．９８。
（１１．２１）　２−アミノ−５−メチルチオ−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（１−メチル−ｌ−エトキシカルボニル）エチル） ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。元素分析、Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_６ＰＳ_２＋０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ：４５．５３；Ｈ：６．１１；Ｎ：１０．６２。実測値：Ｃ：４５．２８；Ｈ：５．８５；Ｎ：１０．５６。
【０４６６】
別法として、変更した手順を用いて化合物（１１．６）を製造した。無水トルエン中の化合物（３．１）、塩化オキサリル（３．２ミリモル）およびＤＭＦ（１．１ミリモル）のスラリーを１時間加熱還流した。得られる溶液を減圧濃縮して、元の体積の８０％にし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（３ミリモル）およびＬ−アラニンエチルエステル（２．２ミリモル）を加えた。次いで、混合物を０℃にて２時間、室温にて６時間攪拌した。反応混合物に酢酸（９．５ミリモル）およびエタノール（２１ミリモル）を加え、得られる混合物を１６時間加熱還流した。抽出し、結晶化して、化合物（１１．６）をオフホワイト固体で得た。
【０４６７】
実施例１２
混合ビス−ホスホロアミデートプロドラッグの一般的手順
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中の粗製のジクロリデート（１ミリモル、実施例１１に記載のように製造）の溶液に、アミン（１ミリモル）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（３ミリモル）を０℃にて加えた。得られた混合物を室温に温め、１時間攪拌した。この反応物を０℃に冷却した後、アミノ酸エステル（２ミリモル）を加え、次いで室温で１６時間置いた。この反応混合物を水性処理に付し、混合ビス−ホスホロアミデートプロドラッグをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４６８】
下記の化合物を、この様式にて製造した。
（１２．１）　２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ−モルホリノ−Ｎ’−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。融点１８２〜１８３℃：元素分析、Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_５ＰＳの計算値：Ｃ：５２．０５；Ｈ：６．８６；Ｎ：１１．５６。実測値：Ｃ：５１．６６；Ｈ：６．６８；Ｎ：１１．３１。
（１２．２） ２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ−ピロリジノ−Ｎ’−（１−メチル−ｌ−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾール。融点１８９〜１９０℃：元素分析、Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４ＰＳの計算値：Ｃ：５３．８３；Ｈ：７．１０；Ｎ：１１．９６。実測値：Ｃ：５４．１５；Ｈ：７．４８；Ｎ：１２．０４。
【０４６９】
実施例１３
５− （ ３ ， ５−ジニトロフェニル ） −２−フランホスホン酸 （ 化合物番号１３ ． ０１ ） の製造
１）ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のフラン（１ミリモル）の溶液を、−７８℃で０．５時間、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１ミリモル）およびｎＢｕＬｉ（１．１ミリモル）で処理した。得られた溶液を、−６０℃のジエチルエーテル１ｍＬ中のジエチルクロロホスフェート（１．３３ミリモル）の溶液にカニューレで加え、この反応混合物を室温にあたため、さらに１６時間攪拌した。７５℃／０．２ｍｍで抽出および蒸留し、ジエチル−２−フランホスホネートを透明な油状物として得た。
【０４７０】
２）ＴＨＦ２ｍＬ中のジエチル２−フランホスホネート（１ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ５ｍＬ中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１ミリモル）の溶液に２０分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、−７８℃のＴＨＦ１ｍＬ中のトリブチルスズクロライド（１ミリモル）の溶液に２０分かけて加えた。この混合物を次いで−７８℃で１５分間、ならびに２５℃で１時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホネートを無色の油状物として得た。
【０４７１】
３）ジオキサン６ｍＬ中のジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホネート（１ミリモル）、１−ヨード−２，４−ジニトロベンゼン（１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ミリモル）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒の蒸発およびクロマトグラフィーにより、ジエチル５−（３，５−ジニトロフェニル）−２−フランホスホネートを固体泡状物として得た。
【０４７２】
４）ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中のジエチル５−（３，５−ジニトロフェニル）−２−フランホスホネート（１ミリモル）およびＴＭＳＢｒ（６ミリモル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を８５／１５ ＣＨ_３ＣＮ／水中に溶解し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、標題化合物（番号１３．０１）を淡黄色固形物として収集した：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．３０分；陰イオン電子スプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３１３。
【０４７３】
実施例１３に記載の工程３および４を用いて、下記の試薬をジエチル５−トリブチルスタンニル−２−フランホスホネートとカップリングさせ、各実施例化合物（カッコ内に記載）に変換した：２−ブロモ−４，６−ジニトロアニリン（１３．０２に関して）；クロロ−２−ヨードアニソール（１３．０３に関して）；２，５−ジクロロ−１−ヨードベンゼン（１３．０４に関して）；Ｎ^１−メチル−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１３．０５に関して）；Ｎ^１−メチル−４−クロロ−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１３．０６に関して）；Ｎ^１−メチル−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１３．０７に関して）；Ｎ^１−プロピル−４−クロロ−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１３．０８に関して）；２−ヨードフェニル（１３．０９に関して）；５−ヨード−ｍ−キシレン（１３．１０に関して）；１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１３．１１に関して）；４−ヨードアニリン（１３．１２に関して）；２，５−ジメトキシ−４−ヨードクロロベンゼン（１３．１３に関して）；Ｎ^１−（４−クロロベンジル）−２−ヨードベンズアミド（１３．１４に関して）；Ｎ^１−（４−クロロフェネチル）−２−ヨードベンズアミド（１３．１５に関して）；Ｎ１−ベンジル−２−ヨードベンゼン−１−スルホンアミド（１３．１６に関して）；２−ヨードベンゼンスルホンアミド（１３．１７に関して）；１−ヨード−２，３，４，５，６−ペンタメチルベンゼン（１３．１８に関して）；３−ヨードフタル酸（１３．１９に関して、ヨードエタンおよびジイソプロピルアミンが工程Ｃに含まれる）；４−ヨード−２−メチルアセトアニリド（１３．２０に関して）；３，５−ジクロロ−２−ヨードトルエン（１３．２１に関して）；メチル５−ヒドロキシ−２−ヨードベンゾエート（１３．２２に関して）；２−ヨード−５−メチルベンズアミド（１３．２３に関して）；５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸（１３．２４に関して、ヨードエタンおよびジイソプロピルアミンが工程Ｃに含まれる）；１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１３．２５に関して）；Ｎ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヨードベンズアミド（１３．２６に関して）；３，５−ジクロロ−１−ヨードベンゼン（１３．２７）；３−ヨードフェノール（１３．２８に関して）；３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１３．２９に関して）；３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１３．３０に関して）；１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１３．３１に関して）；２−ヨードビフェニル（１３．３２に関して）；２−ヨード安息香酸（１３．３３に関して、ヨードエタンおよびジイソプロピルアミンが工程Ｃに含まれる）；１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１３．３４に関して）；３’−ブロモプロピオフェノン（１３．３５に関して）；３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（１３．３６に関して）；１−エチル−２−ヨードベンゼン（１３．３７に関して）；２−ブロモ−３−ニトロトルエン（１３．３８に関して）；４−ヨードアセトアニリド（１３．３９に関して）；２，３，４，５−テトラメチルヨードベンゼン（１３．４０に関して）；３−ブロモビフェニル（１３．４１に関して）；４−クロロ−２−ヨードベンゼンスルホンアミド（１３．４２）；Ｎ１−（４−ヨードフェニル）−２−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルアセトアミド（１３．４３に関して）；３，４−ジメチルヨードベンゼン（１３．４４に関して）；２，４−ジニトロヨードベンゼン（１３．４５に関して）；３−ヨードベンジルアミン（１３．４６に関して）；２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１３．４７に関して）；３−ヨードベンジルアルコール（１３．４８に関して）；２−ブロモ−１−ヨードベンゼン（１３．４９に関して）；２−ブロモフェネチルアルコール（１３．５０に関して）；４−ヨードベンズアミド（１３．５１に関して）；４−ブロモベンゾニトリル（１３．５２に関して）；３−ブロモベンゾニトリル（１３．５３に関して）；２−ブロモベンゾニトリル（１３．５４に関して）；４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１３．５５に関して）；２−ヨードイソプロピルベンゼン（１３．５６に関して）；６−アミノ−２−クロロ−３−ブロモピリジン（６−アミノ−２−クロロベンゼン（１ミリモル）を、酢酸（４ｍＬ）中臭素（１ミリモル）と反応させ（室温で２時間）、次いで蒸発およびクロマトグラフィーにより６−アミノ−２−クロロ−３−ブロモピリジンを得て誘導）（１３．５７に関して）；３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１３．５８に関して）；２−ブロモ−４−クロロアニリン（１３．５９に関して）；１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン（１３．６０に関して）；２−ブロモ−４−シアノアニソール（１３．６１に関して）；２−ブロモ−４−ニトロトルエン（１３．６２に関して）；３−ニトロ−５−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１３．６３に関して）；２−ヨード−４−カルボメトキシアニリン（１３．６４に関して）；２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１３．６５に関して）；２−クロロ−１−ヨード−５−トリフルオロメチルベンゼン（１３．６６に関して）および１−ブロモ−２，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．６７に関して）。
【０４７４】
実施例１４
５− （ ４−フルオロフェニル ） −２−フランホスホン酸 （ 化合物番号１４ ． ０１ ） の製造
１）ＴＨＦ２ｍＬ中のジエチル２−フランホスホネート（実施例１３工程１に記載のように製造）（１ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ２ｍＬ中のリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（ＬＩＣＡ）（１ミリモル）の溶液に２０分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、−７８℃のＴＨＦ１ｍＬ中のヨウ素（１ミリモル）の溶液に２０分かけて加えた。この混合物を次いで−７８℃で２０分間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジエチル５−ヨード−２−フランホスホネートを黄色油状物として得た。
【０４７５】
２）ＤＭＦ６ｍＬ中のジエチル５−ヨード−２−フランホスホネート（１ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４ミリモル）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５ミリモル）の混合物を７５℃で１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィーによりジエチル５−（４−フルオロフェニル）−２−フランホスホネートを油状物として得た。
【０４７６】
実施例１３工程４をこの物質に適用し、標題化合物（番号１４．０１）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．０９分；陰イオン電子スプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：２４１。
２，４−ジクロロフェニルボロン酸の置換を本方法に導入し、化合物番号１４．０２を得た。３−アミノ−５−カルボメトキシフェニルボロン酸の置換をこの方法に導入し、化合物番号１４．０３を得た。
【０４７７】
実施例１５
５− （ ４−ブロモ−３−アミノフェニル ） −２−フランホスホン酸 （ 化合物番号１５ ． ０１ ） の製造
実施例１４工程２に記載のように、３−アミノフェニルボロン酸塩酸塩をジエチル５−ヨード−２−フランホスホネートと反応させ、ジエチル５−（３−アミノフェニル）−２−フランホスホネートを油状物として得た。
ＣＣｌ_４３０ｍＬ中のジエチル５−（３−アミノフェニル）−２−フランホスホネート（１ミリモル）、ＮＢＳ（０．９ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．１ミリモル）の混合物を室温で２時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、ジエチル５−（４−ブロモ−３−アミノフェニル）−２−フランホスホネートを油状物として得た。
実施例１３工程４をこの物質に適用し、標題化合物（番号１５．０１）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．７２分；陰イオン電子スプレー ＭＳ Ｍ−１ 実測値：３１６／３１８。
【０４７８】
生物学的実施例
下記の実施例は、１）糖尿病の細胞および動物モデルにおいてＦＢＰアーゼおよび糖新生を阻害する；または２）糖尿病の細胞または動物モデルにおいてインスリン感受性を増強する；または３）ＦＢＰアーゼインヒビターとインスリン分泌促進薬との併用剤として、いずれかの作用剤単独よりも優れた薬理活性を示す化合物を同定するのに有用である。
下記の化合物Ａ〜Ｋを次の生物学的実施例に用いる：
【化１９１】

【化１９２】

化合物Ｆは実施例５．６で製造し、化合物Ｇは実施例３．２６で製造し、化合物ＦＨは実施例３．６９で製造し、化合物Ｉは実施例３．５８で製造し、化合物Ｊは実施例１１．６で製造し、化合物Ｋは実施例１１．２で製造する。
【０４７９】
実施例Ａ：ヒト肝臓ＦＢＰアーゼの阻害
ヒト肝臓ＦＢＰアーゼをコードしているプラスミドで形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１株はニューヨーク州立大学（Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ）のＭ．Ｒ．Ｅｌ−Ｍａｇｈｒａｂｉ博士から得た。典型的には、報告されているようにして、組換えＥ．ｃｏｌｉ培養１０Ｌからこの酵素を精製した（Ｍ．Ｇｉｄｈ−Ｊａｉｎら、１９９４，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６９，２７７３２−２７７３８頁）。共役酵素としてグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびホスホグルコースイソメラーゼを用い、生成物（フルクトース６−ホスフェート）の生成と、ＮＡＤＰおよびフェナジンメトスルフェート（ＰＭＳ）を介するジメチルチアゾールジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元を共役させる反応において、酵素活性を分光光度法で測定した。５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．２ｍＭ ＮＡＤＰ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＭＴＴ、０．６ｍＭ ＰＭＳ、１単位／ｍｌホスホグルコースイソメラーゼ、２単位／ｍｌグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、および０．１５０ｍＭ基質（フルクトース１，６−ビスホスフェート）からなる反応混合物（２００μｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレートにて調製した。阻害物質の濃度を０．０１μＭ〜１０μＭに変化させた。０．００２単位の純粋なｈｌＦＢＰアーゼを加えて反応を開始し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（３７℃）にて５９０ｎｍで７分間モニターした。
ヒト肝臓ＦＢＰアーゼに対して選択された化合物の効力を下記表に示す：
【表７６】

【０４８０】
実施例Ｂ：ラット肝臓およびマウス肝臓ＦＢＰアーゼの阻害
ラット肝臓ＦＢＰアーゼをコードするプラスミドで形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１株をニューヨーク州立大学（Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ）のＭ．Ｒ．Ｅｌ−Ｍａｇｈｒａｂｉ博士から入手し、報告されているように（Ｅｌ−Ｍａｇｈｒａｂｉ，Ｍ．Ｒ．、およびＰｉｌｋｉｓ，Ｓ．Ｊ．（１９９１） Ｂｉｏｃｈｅｍ， Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７６：１３７−１４４）、組換えＦＢＰアーゼを精製した。新たに単離したマウス肝臓を、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１０％グリセロールを含む１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でをホモジナイズすることによってマウス肝臓ＦＢＰアーゼを得た。ホモジネートを遠心分離によって清澄化し、４５〜７５％硫酸アンモニウム画分を調製した。この画分をホモジネーション緩衝液に再溶解し、ＰＤ−１０ゲルろ過カラム（Ｂｉｏｒａｄ）にて同じ緩衝液で溶離して脱塩した。この部分精製確聞を用いて酵素アッセイを行う。実施例Ａのヒト肝臓ＦＢＰアーゼに対する記載と同様にして、ラット肝臓およびマウス肝臓ＦＢＰアーゼの両方をアッセイした。一般に、ＩＣ_５０が大きいことに反映されるように、ラットおよびマウス肝臓酵素は、ヒト肝臓酵素と比べて、試験化合物による阻害に対する感受性が小さい。
次の表は、実施例で製造した幾つかの化合物に対するＩＣ_５０値を示す：
【表７７】

【０４８１】
実施例Ｃ：ラット肝細胞におけるＦＢＰアーゼインヒビターによる糖新生の阻害
肝細胞は、Ｇｒｏｅｎ（Ｇｒｏｅｎ，Ａ．Ｋ．，Ｓｉｐｓ，Ｈ．Ｊ．，Ｖｅｒｖｏｏｍ，Ｒ．Ｃ．，Ｔａｇｅｒ，Ｊ．Ｍ．，１９８２， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２２，８７−９３）によって一部変更されたＢｅｒｒｙおよびＦｒｉｅｎｄ（Ｂｅｒｒｙ， Ｍ．Ｎ．，Ｆｒｉｅｎｄ，Ｄ．Ｓ．，１９６９，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４３，５０６−５２０）の方法に従って給餌したスプラーグドーリーラット（２５０−３００ｇ）から調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿重量／ｍｌ）を、１０ｍＭラクテート、１ｍＭピルベート、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、および濃度１〜５００μＭの試験化合物を含むクレブスバイカーボネート緩衝液１ｍｌ中でインキュベートした。インキュベーションは、９５％酸素、５％二酸化炭素雰囲気下、激しく振盪している水浴（３７℃）中に沈めた密閉５０−ｍｌ Ｆａｌｃｏｎチューブ中で行った。１時間後、部分標本（０．２５ｍｌ）を取り出し、エッペンドルフチューブに移し、遠心した。次に、上清５０μｌのグルコース含量を、Ｓｉｇｍａグルコースオキシダーゼキットを製造業者の指示書に従って用いてアッセイした。
次の表は、実施例で製造した幾つかの化合物に対するＩＣ_５０値を示す：
【表７８】

ラット肝臓由来のＦＢＰアーゼのＡＭＰに対する感受性は、ヒト肝臓由来のものよりも小さい。したがって、ＩＣ_５０値は、ヒト肝細胞において予測されるものよりもラット肝細胞の方が大きい。
これらの化合物は、肝細胞によってリン酸化され、それによってＦＢＰアーゼインヒビターになるので、実施例ＣおよびＤで記載したような肝細胞において式（Ｉ）の化合物をスクリーニングするのが特に有益である。
【０４８２】
実施例Ｄ：ＦＢＰアーゼインヒビターで処理したラット肝細胞におけるグルコース産生阻害とフルクトース１，６−ビスホスフェートレベルの上昇
単離ラット肝細胞は実施例Ｃの記載のように単離し、インキュベートした。細胞抽出物のグルコース含有量を実施例Ｃの記載のように分析し、フルクトース１，６−ビスホスフェートについても分析を行った。フルクトース１，６−ビスホスフェートは、グリセロール３−ホスフェートへの酵素的変換とＮＡＤＨの酸化にカップリングさせることにより分光光度法でアッセイした（３４０ｎｍでモニターした）。反応混合物（１ｍｌ）は、２００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２単位／ｍｌグリセロール３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、２単位／ｍｌトリオースホスフェートイソメラーゼ、および５０−１００μｌ 細胞抽出物を含んでいる。３７℃にて３０分間プレインキュベートした後、１単位／ｍｌのアルドラーゼを加え、安定な値が得られるまで吸光度の変化を測定した。この反応では、細胞抽出物中に存在するフルクトース１，６−ビスホスホネート１ｍｏｌあたりＮＡＤＨ ２ｍｏｌが酸化される。
化合物Ａおよび化合物Ｅは、それぞれ５０および２．５μＭのＩＣ_５０で、用量依存的にグルコースの産生を阻害した。ＦＢＰアーゼの阻害に一致して、細胞内フルクトース１，６−ビスホスホネートの用量依存的上昇が、両方の化合物において観察された。
【０４８３】
実施例Ｅ：正常絶食ラットへの化合物Ａのｐ．ｏ．投与後の肝臓および血漿薬物代謝レベル、血中グルコースおよび肝臓フルクトース１，６−ビスホスホネートレベルの分析
自由摂取させているスプラーグドーリーラット（２５０〜３００ｇ）に化合物Ａを経口胃管栄養法によって投与した。化合物は、カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として化合物を調製し、２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。肝臓代謝の決定のために、薬物投与後２４時間の過程にわたって、連続的にラットを屠殺した。肝臓を凍結固定し、過塩素酸中で、ホモジナイズし、中和し、次いで、陰イオン交換ＨＰＬＣによって化合物Ｂについて分析した。
血漿代謝を決定するために、経口投与の前に、ラットに頚動脈カテーテルを装着した。薬物投与後８時間の過程にわたって、カテーテルを通して血液サンプルを適当な時点で取り出した。血液サンプルを遠心分離して血漿を調製し、メタノールを６０％まで添加して血漿タンパク質を沈殿させた。脱タンパク質した血漿サンプルにおける逆層ＨＰＬＣによって、化合物Ａの代謝を定量した。Ｃ１８カラム（１．４×２５０ｍｍ）を１０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で平衡化し、この緩衝液からアセトニトリルへの勾配を用いて溶離した。２５４ｎｍにて検出した。
【０４８４】
血中グルコースおよび肝臓フルクトース１，６−ビスホスホネートレベルにおける化合物Ａの効果を、１８時間絶食させたスプラーグドーリーラット（２５０〜３００ｇ）において測定した。前記のとおり動物に投与した。薬物投与後、適当な時点でラットをハロタンで麻酔し、肝臓バイオプシー（約１ｇ）ならびに下大静脈血から液サンプル（２ｍｌ）を取り出した。ヘパリンフラッシュしたシリンジと針を用いて血液を集めた。肝臓サンプルは、氷冷１０％過塩素酸（３ｍｌ）中で迅速にホモジナイズし、遠心分離し、次いで上清を１／３体積の３ＭのＫＯＨ／３ＭのＫＨ_２ＣＯ_３で中和した。遠心分離および濾過を行った後、実施例Ｃにおいて単離肝細胞に対して記載したように、フルクトース１，６−ビスホスホネート含量について、中和した抽出物を分析した。Ｈｅｍｏｃｕｅアナライザー（Ｈｅｍｏｃｕｅ Ｉｎｃ．、Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｉｅｊｏ、ＣＡ）を用いて血中グルコースを測定した。
【０４８５】
肝臓代謝の分析から、後者の肝臓内レベルが１時間以内に３μモル／組織ｇに到達し、化合物Ａが化合物Ｂに効率よく変換されたことが示された。レベルは時間にわたってゆっくりと下降したが、化合物Ｂは、最終的に２４時間の時点まで測定可能であった。血漿においては、化合物Ａではなくて、５−ブロモ−１−βＤ−リボフラノシル−イミダゾール−カルボキサミドが測定可能であったが、このことは、化合物Ａがすべての３つの位置で急速に脱アセチルされたことを示唆している。
化合物Ａの１回投与（２５０ｍｇ／ｋｇ）は、約８時間にわたって血中グルコースを著しく低下させたが、その時点から、処置動物におけるレベルは、ビヒクル処置対照のレベルまでゆっくりともとに戻った。薬物処置は、肝臓フルクトース１，６−ビスホスホネートレベルの上昇をもたらした。この糖新生中間体の上昇の時間過程は、グルコース低下の時間過程とよく相関した。上昇ピークは、最大グルコース低下の近くで観察され、血中グルコースレベルが元に戻ったとき、フルクトース１，６−ビスホスホネートレベルはゆっくりと正常に戻った。後者の観察結果は、フルクトース１，６−ビスホスホネートのレベルでの化合物Ａによる糖新生の阻害に一致する。
【０４８６】
実施例Ｆ：正常絶食ラットへの化合物Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの腹腔内投与後の肝臓および血漿薬物代謝レベルの分析
スプラーグドーリーラット（２５０〜３００ｇ）を１８時間絶食させ、次いで、生理食塩水またはＦＢＰアーゼインヒビターのいずれかを腹腔内投与した。薬物投与に用いたビヒクルは１０ｍＭのバイカーボネートであった。注射の１時間後、ラットをハロタンで麻酔し、肝臓および血液サンプルを採り、実施例Ｅに記載したように処理した。中和した肝臓抽出物を、ＨＰＬＣによってＦＢＰアーゼインヒビター含量について分析した。逆層ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱカラム（２５０×４．６ｃｍ）を用い、１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）〜７５％アセトニトリルへの勾配で溶離した。３１０ｎｍにて吸光度をモニターした。実施例Ｃの記載にしたがって、血液サンプル中のグルコースを測定した。血漿を遠心分離によって調製し、６０％（ｖ／ｖ）までメタノールを加えて抽出した。メタノール性抽出物を遠心分離によって清澄化し、濾過し、次いで、上記ＨＰＬＣによって分析した。
実施例で調製した選択した化合物についての結果を下記表に示す：
【表７９】

【０４８７】
実施例Ｇ：化合物Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪの経口バイオアベイラビリティの決定ならびに化合物ＧおよびＪの経口グルコース低下活性
ラットにおける尿排泄法によって、プロドラッグおよび親化合物の経口バイオアベイラビリティを決定した。プロドラッグは１０％エタノール／９０％ポリエチレングリコール（ＭＷ４００）に溶解し、６時間絶食させたスプラーグドーリーラット（２２０〜２４０ｇ）に対し、１０〜４０ｍｇ／ｋｇ親化合物等価物の投与量で化合物を経口胃管栄養法により投与した。親化合物を典型的には脱イオン水に溶解し、水酸化ナトリウムで中和し、次いで、１０〜４０ｍｇ／ｋｇで経口、あるいは〜１０ｍｇで静脈内投与した。
続いて、ラットを代謝ケージに入れ、２４時間尿を集めた。尿に排出された親化合物の量を実施例Ｆに記載のようにＨＰＬＣ分析によって決定した。実施例Ｆに記載のように分析を行った。プロドラッグについては、経口バイオアベイラビリティのパーセントは、経口投与されたプロドラッグから生成した親化合物の尿における回収率を、対応する親化合物を静脈内投与した後の尿における回収率と比較することによって評価した。親化合物については、経口バイオアベイラビリティのパーセントは、経口投与された親化合物の尿における回収率を、静脈内投与された場合の回収率と比較することによって評価した。
【０４８８】
選択されたプロドラッグおよび親化合物の評価された経口バイオアベイラビリティ％を下記に示す。
【表８０】

一夜絶食させたスプラーグドーリーラットにおける化合物Ｊの経口効力を評価した。化合物ＧまたはＪを１．５％カルボキシセルロース中の懸濁液として０、１０または３０ｍｇ／ｋｇで経口胃管栄養法により投与した。薬物投与の１．５または４時間後、尾静脈から血液サンプルを採取し、自動グルコース分析装置（ＨｅｍｏＣｕｅ ， ＨｅｍｏＣｕｅ Ｉｎｃ， Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｉｅｊｏ， ＣＡ）によって血中グルコースを分析した。結果を下記に示した：
【表８１】

【０４８９】
実施例Ｈ：膵島からのインスリン放出 （ インスリン分泌促進薬 ）
コラゲナーゼ消化によって、正常もしくは糖尿病ラットまたは正常もしくは糖尿病マウスから膵島を単離する。膵島は、調製後ただちに用いるか、または５．５ｍＭグルコースおよび１０％仔ウシ血清を含む改変ＲＰＭＩ１６４０培地にて培養する。０〜１００μモルの範囲の濃度で試験化合物を細胞倍溶液に加える。マイクロ灌流システムを用いて、新たな膵島からのインスリン分泌を測定し［（Ｂｅｒｇｓｔｅｎ Ｐ および Ｈｅｌｌｍａｎ Ｂ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４２：　６７０−６７４ （１９９３）］、Ｆｒｏｄｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０： ７８８２−７８８９ （１９９５）の記載のようにして、培養膵島からのインスリン分泌を測定する。インスリンは、たとえば、スタンダードとして適当にラットまたはマウスインスリンを用い、Ａｍｅｒｌｅｘ磁気分離方法（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いるラジオイムノアッセイによって決定する。本発明に用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、生理的グルコースレベルの存在下で、＜１０マイクロモル、好ましくは＜１マイクロモルの濃度において、少なくとも２０％、好ましくは１００％以上インスリン分泌を増進する。
【０４９０】
実施例Ｉ：絶食ラットにおけるグルコース低下 （ インスリン分泌促進薬 ）
成体スプラーグドーリーまたはウィスターラット（２００〜２２０ｇ）を標準的固形飼料を自由摂食させ、１２／１２時間の明暗サイクル（午前７時〜午後７時まで点灯）で飼育する。実験開始（一般に午前８時に開始される）の２４時間前に食物供与を停止する。化合物をメチルセルロースまたは他のビヒクルに懸濁し、経口胃管栄養法により投与する。薬物投与の時点およびその後１時間の間隔の時点で、尾静脈のニッキングによって無麻酔動物から血液サンプルを得る。標準的な手動または自動の方法によって、血中グルコースを分析する。４時間以内に観察される血中グルコースパーセントの最大の減少が、化合物の血中グルコース低下活性の大きさである。ＥＤ_５０値は、活性化合物について計算され、化合物の最大半減効果を誘発する用量として定義される。スチューデントのｔ−検定を用いて統計的有意性を評価する。本発明で用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、＜３０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは＜５ｍｇ／ｋｇ）のＥＤ_５０をもち、ＥＤ_５０用量において１０％以上グルコースを低下させる。
代表的な試験結果を下記に示す（Ｇｒｅｌｌ Ｗ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１：　５２１９−５２４６ （１９９８）：
【表８２】

【０４９１】
実施例Ｊ：絶食ラットにおける静脈内グルコース耐性 （ インスリン分泌促進薬 ）
成体スプラーグドーリーまたはウィスターラット（２００〜２２０ｇ）を標準的固形飼料を自由摂食させ、１２／１２時間の明暗サイクル（午前７時〜午後７時まで点灯）で飼育する。実験開始（一般に午前８時に開始される）の２４時間前に食物供与を停止する。ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内投与によってラットを麻酔し、必要に応じて追加投与（１５ｍｇ／ｋｇ）を行って麻酔を維持する。薬物投与のために右頚静脈にカニューレを導入し、血液サンプルの回収のために左頚動脈にカニューレを導入する。ラットは、試験化合物を含む／含まないグルコースの静脈内ボーラス投与を受ける（０．５ｇ／ｋｇ、２０ｗ／ｖ％にて）。グルコース投与の直前およびその後２、５、１０、２０、３０および６０分の時点で血液サンプルを採取する。標準的な手動または自動の方法によって、血中グルコースを測定する。本発明で用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、血中グルコースＶＳ時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を５％以上減少させる。
【０４９２】
実施例Ｋ： Ｚｕｃｋｅｒ 糖尿病肥満ラットにおける経口グルコース耐性 （ インスリン分 泌促進薬 ）
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（９．５週齢）を午前８時から開始して６時間絶食させる。グルコース（１ｇ／ｋｇ）および試験化合物（０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ）を同時に経口胃管栄養法により投与する。対照動物には、グルコースのみを投与する。グルコース／試験化合物の投与の直前およびその後１時間の間隔で６時間、尾静脈のニッキングによって血液サンプルを得る。サンプルから血漿を調製し、インスリンについて評価する。インスリンは、たとえば、スタンダードとしてラットインスリンを用い、Ａｍｅｒｌｅｘ磁気分離方法（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いるラジオイムノアッセイによって決定する。活性化合物は、グルコースＶＳ時間のＡＵＣを減少させ、血漿インスリンレベルを一時的に上昇させる。本発明で用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、グルコースＶＳ時間のＡＵＣを＞５％（好ましくは＞１０％）減少させ、インスリンレベルを＞２０％（好ましくは＞５０％）上昇させる。
【０４９３】
実施例Ｌ：ラットにおけるインスリン分泌 （ インスリン分泌促進薬 ）
成体スプラーグドーリーまたはウィスターラット（２００〜２２０ｇ）を標準的固形飼料を自由摂食させ、１２／１２時間の明暗サイクル（午前７時〜午後７時まで点灯）で飼育する。実験開始（一般に午前８時に開始される）の２４時間前に食物供与を停止する。ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内投与によってラットを麻酔し、必要に応じて追加投与（１５ｍｇ／ｋｇ）を行って麻酔を維持する。薬物投与のために右頚静脈にカニューレを導入し、血液サンプルの回収のために左頚動脈にカニューレを導入する。シリンジポンプを用いて１０５（ｗ／ｖ）グルコース溶液を可変静脈内注入することによって動脈血中グルコース濃度を６ｍＭに維持する。血中グルコースが安定化したとき、薬物（０〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを静脈内投与し、その後２、５、１０、２０、３０、４０および６０分の時点で血液サンプルを採取する。インスリンは、たとえば、スタンダードとしてラットインスリンを用い、Ａｍｅｒｌｅｘ磁気分離方法（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いるラジオイムノアッセイによって決定する。０〜１０分（第１相）、１０〜６０分（第２相）および０〜６０分（総計）における動脈血漿インスリン濃度について、基底より上の増加領域として、インスリン応答を計算する。本発明で用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、第１相もしくは第２相、または総計インスリン濃度を＞１０％、好ましくは＞５０％上昇させる。
【０４９４】
実施例Ｍ：膵臓ベータ細胞におけるＫＡＴＰチャネルの阻害（インスリン分泌促進薬）
コラゲナーゼ消化によってマウスベータ細胞を単離し、５．５ｍＭグルコースおよび１０％仔ウシ血清を含む改変ＲＰＭＩ１６４０培地にて培養する。細胞の裏返しパッチを調製し、Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１３：　９０３−９１１ （１９９９）に記載されている通り、マイクロフローシステムを用いてパッチクランプによる電気生理学的評価を行う。膜電位を−５０ｍＶで固定し、ＫＡＴＰチャネルを通って流れる内向き膜電流を測定する。１ｍＭのＡＴＰで灌流することによってゼロ電流レベルを確立する。ＫＡＴＰチャネルの活性は、各実験において薬物の適用（０〜１００μＭ）の前後のコントロール期間（ＡＤＰの存在、薬物の不在）中のチャネル活性に標準化する。本発明で用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、カリウムチャネル活性を＜１０マイクロモル、好ましくは＜１００ナノモルのＩＣ_５０で阻害する。
【０４９５】
実施例Ｎ：スルホニルウレア受容体の結合 （ インスリン分泌促進薬 ）
Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６８：　４２３−４２６ （１９９５）に記載されているように、スルホニルウレア受容体であるＳＵＲ１をクローニングし、Ｃｏｓ−７細胞にトランスフェクトする。トランスフェクション後６０〜７２時間の細胞から膜を調製する。ＳＵＲ１への結合を測定するために、固定濃度の［３Ｈ］グリベンクラミド（または他の適当な標準）および変化する濃度の試験化合物の存在下、再懸濁した膜をインキュベートする。１００ｎＭの非標識標準によって非特異的結合を決定する。室温にて１時間インキュベーションを行い、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターでアリコートを迅速に濾過することによって終わらせる。フィルターを洗浄し、液体シンチレーションカウンターで３Ｈ含量を測定する。カウントの減少、すなわち標識された標準の置換によって受容体への結合が示される。本発明に用いる好ましいインスリン分泌促進薬は、＜１０マイクロモル、好ましくは＜１００ナノモルのＫｄ（解離定数）をもつ。
【０４９６】
実施例Ｏ：ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害 （ ＤＰＰ−ＩＶインヒビター ）
このアッセイは、基質としてＨ−グリシン−プロリン−７−アミノ−４−メチルクマリンを用い、酵素源としてヒト血漿を用い、Ｄｅａｃｏｎ ＣＦ， Ｈｕｇｈｅｓ ＴＥ， Ｈｏｌｓｔ ＪＪ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７：　７６４−７６９ （１９９８）に記載されているように行う。好ましいＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、酵素を＜１０マイクロモル、好ましくは＜５００ナノモルのＩＣ_５０で阻害する。
【０４９７】
実施例Ｐ：α−グルコシダーゼアッセイ
それぞれスクロースおよびマルトースからのグルコースの産生を測定することによって、成体スプラーグドーリーラットの小腸刷子縁膜から調製したスクラーゼおよびマルターゼをアッセイする。Ｓａｍｕｌｉｔｉｓ ＢＫ， Ｇｏｄａ Ｔ， Ｌｅｅ ＳＭ， Ｋｏｌｄｏｖｓｋｙ Ｏ， Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ １３：　５１７−２４ （１９８７）。市販のアッセイキット（グルコースオキシダーゼ法、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を用いて、産生されたグルコースを定量する。好ましいα−グルコシダーゼインヒビターは、酵素活性を１ｎＭ〜１０μＭのＩＣ_５０で阻害する。より好ましいＩＣ_５０は、１ｎＭ〜１μＭである。
【０４９８】
実施例Ｑ：グリコーゲンホスホリラーゼアッセイ
０．５ｍＭグルコース１−ホスフェートおよび１ｍｇ／ｍｌのグリコーゲンを含む緩衝された反応混合物におけるグルコース１−ホスフェートの放出によって、グリコーゲン合成の方向で、ヒト肝臓から調製したグリコーゲンホスホリラーゼをアッセイする。モリブデン酸アンモニウムおよびマラカイトグリーンを含む塩酸の添加によって、ホスフェートを測定する。６２０ｎｍにて吸光度を測定する。試験化合物をＤＭＳＯに加える。Ｍａｒｔｉｎ ＷＨ， Ｈｏｏｖｅｒ ＤＪ， Ａｒｍｅｎｔｏ ＳＪ ｅｔ ａｌ ＰＮＡＳ ９５：　１７７６−１７８１ （１９９８）。好ましいグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターのＩＣ_５０は、１ｎＭ〜１０μＭである。より好ましいＩＣ_５０は、１ｎＭ〜１μＭである。
【０４９９】
実施例Ｒ：グルコース６−ホスファターゼインヒビター
グルコースＳ−ホスフェートからのホスフェートの放出をモニターすることによって、グルコース６−ホスファターゼの活性を測定する。１ｍＭのグルコース６−ホスフェートを含む緩衝液中、室温にて、絶食ラットから調製されたミクロソームをインキュベートする。モリブデン酸アンモニウムおよびマラカイトグリーンを含む塩酸の添加によって、放出されたホスフェートを測定する。６２０ｎｍにて、得られる溶液の吸光度を測定する。酵素の添加の前に試験化合物をＤＭＳＯに加える。Ｐａｒｋｅｒ ＪＣ， ｖａｎ Ｖｏｌｋｅｎｂｕｒｇ Ａ， Ｌｅｖｙ ＣＢ ｅｔ ａｌ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７：　１６３０−１６３６ （１９９８）。好ましいグルコース６−ホスファターゼインヒビターのＩＣ_５０は、０．１ｎＭ〜１０μＭである。より好ましいＩＣ_５０は、０．１ｎＭ〜３００ｎＭである。
【０５００】
実施例Ｓ：グルカゴンアンタゴニストアッセイ
クローニングしたヒト受容体を発現している仔ハムスター腎臓細胞の血漿膜調製物からのヨウ化グルカゴンの置き換えを測定することによって、グルカゴンアンタゴニストの活性を評価する。Ｍａｄｓｅｎ Ｐ， Ｋｎｕｄｓｅｎ ＬＢ， Ｗｉｂｅｒｇ ＦＣ， Ｃａｒｒ ＲＤ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４１：　５１５０−５１５７ （１９９８）。フィルターマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。種々の濃度の試験化合物、固定量のグルカゴントレーサーおよび緩衝液を各ウエルに加える。大量の非標識リガンドの存在下、非特異的結合を評価する。真空濾過によって結合および非結合トレーサーを分離する。プレートを洗浄し、ガンマカウンターにてフィルターをカウントする。非特異的結合値をカウント数から減ずる。結合定数を決定するために、スカッチャード飽和曲線を作成し、標準的方法によって分析する。化合物の、フィルターから標識グルカゴントレーサーを置き換える能力として、アンタゴニズムを測定する。好ましいアンタゴニストは、０．１ｎＭ〜１００μＭのＩＣ_５０をもつ。より好ましい化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭのＩＣ_５０で結合を阻害する。
【０５０１】
実施例Ｔ：アミリンアゴニストアッセイ
ラットの基底前脳の核側位および周辺領域から膜を調製する。膜調製物からのヨウ化ヒトアミリンの置き換えを測定することによって、アミリンアゴニスト活性を評価する。フィルターマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。種々の濃度の試験化合物、固定量のアミリントレーサーおよび緩衝液を各ウエルに加える。大量の非標識リガンドの存在下、非特異的結合を評価する。真空濾過によって結合および非結合トレーサーを分離する。プレートを洗浄し、ガンマカウンターにてフィルターをカウントする。非特異的結合値をカウント数から減ずる。結合定数を決定するために、スカッチャード飽和曲線を作成し、標準的方法によって分析する。好ましいアゴニストは、０．００１ｎＭ〜１μＭのＫｉをもつ。より好ましい化合物は、０．００１ｎＭ〜１０ｎＭのＫｉ_５０で結合を阻害する。
【０５０２】
実施例Ｕ：脂肪酸酸化インヒビターアッセイ
ＢｅｒｒｙおよびＦｒｉｅｎｄのコラゲナーゼ消化法によって絶食ラットから単離肝細胞を調製する。ある範囲の濃度のインヒビターの不在または存在下、クレブスバイカーボネート緩衝液で細胞をインキュベートする。^１４Ｃ標識パルミテート（０．０５Ｃｉ／モル、最終濃度０．５ｍＭ）の添加によって反応を開始し、アルブミンに結合させる。インキュベーションを１０分間行った後、過塩素酸で反応を停止し、酸化生成物を抽出する。Ｇｕｚｍａｎ Ｍ， Ｇｅｅｌｅｎ ＭＪＨ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ， ２８７， ４８７−４９２ （１９９２）。酸可溶性生成物（ケトン体）および放出されたＣＯ_２の合計として、総酸化生成物を計算する。好ましい脂肪酸酸化インヒビターは、１０ｎＭ〜３００μＭのＩＣ_５０で脂肪酸酸化をブロックする。より好ましいインヒビターは、１０ｎＭ〜３０μＭのＩＣ_５０をもつ。
【０５０３】
実施例Ｖ：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース低下（ＦＢＰアーゼインヒビター）
広く用いられるＮＩＤＤＭのモデルである雄性ｄｂ／ｄｂマウスを、８週齢にてＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ （Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， Ｍａｉｎｅ）から購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２５℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、粉末ピュリーナ５００８飼料および水を自由に与えた。１０週齢において、血中グルコース＞４００ｍｇ／ｄｌ〜＜９００ｍｇ／ｄｌの動物を２つの処置グループに分けた（ｎ＝５〜６匹／グループ）。処置は１８日間行った。Ｈｅｍｏｃｕｅグルコースアナライザー（Ｈｅｍｏｃｕｅ Ｉｎｃ．、Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｉｅｊｏ、ＣＡ）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定した。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。グループ間の差異をスチューデントのｔ−検定によって評価した。結果は、ｐ＜０．０５で有意とみなす。
下記表に示すように、最終処置日（第１８日）において、化合物Ｇグループにおける血中グルコースレベルは、対照グループよりも有意に低かった：
【表８３】

【０５０４】
実施例Ｗ：ＺＤＦラットにおけるグルコース低下（化合物ＧおよびＪ）
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットは、これらのげっ歯類における疾患の進行が、ヒト１９８３名の患者について記載されたものと類似しているので、ヒトＮＩＤＤＭのモデルとして広く用いられている。成体ＺＤＦラットは、肥満、高血糖、インスリン耐性および過剰肝臓グルコース産生を示すのみならず、ＮＩＤＤＭに関連する一般的な巨大および微小血管合併症の幾つかを発症している。Ｃｌａｒｋ ＪＢ， Ｐａｌｍｅｒ ＣＪ （１９８２） Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３０： １２６Ａ Ｔｅｒｒｅｔｔａｚ Ｊ， Ｊｅａｎｒｅｎａｕｄ Ｂ （１９８３） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１２： １３４６−１３５１。
（ａ）化合物Ｇのプロトコル：雄性ＺＤＦラットを、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｄｅｌｓ Ｉｎｃ． （Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， Ｉｎｄｉａｎａ）から８週齢で購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２５℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、粉末ピュリーナ５００８飼料および水を自由に与えた。１１週齢において、＞５００ｍｇ／ｄｌの血中グルコースを示す動物を選択し、２つの処置グループに分けた（ｎ＝８匹／グループ）。対照および化合物Ｇの処置を行った（０．２％食物添混合物として、１４日間）。Ｈｅｍｏｃｕｅグルコースアナライザー（Ｈｅｍｏｃｕｅ Ｉｎｃ．、Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｉｅｊｏ、ＣＡ）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定した。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。グループ間の差異をスチューデントのｔ−検定によって評価した。結果は、ｐ＜０．０５で有意とみなす。
【０５０５】
（ｂ）化合物Ｊのプロトコル：この実験は、２つの変更（処置期間２１日間、化合物Ｊの用量０．４％で行う）を加える以外は、上記化合物Ｇセクションにおける記載に正確に従って行った。
（ｃ）結果：
【表８４】

【表８５】

化合物ＧおよびＪの両方が、ＺＤＦラットにおける血糖コントロールを有意に改善した。結果は、ＦＢＰアーゼインヒビターがＮＩＤＤＭの治療において臨床的用途をもつことを示唆する。
【０５０６】
実施例Ｘ：ＺＤＦラットにおけるインスリン分泌促進薬とＦＢＰアーゼインヒビター（化合物Ｊ）の急性併用処置
実験プロトコル：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（９．５週齢）を午前８時から開始して５時間絶食させる。次いで、動物を統計的に類似したベースライン血中グルコースレベルをもつ４つの処置グループに分けた。試験化合物を経口胃管栄養法によって投与した。処置は下記に示す通りであった：
【表８６】

食塩水または薬物投与の１時間後に、すべての動物に経口ボーラスグルコース（１ｇ／ｋｇ）の形体で模擬食を与えた。次いで、血中グルコースを規則的な間隔で３時間モニターした。０．１％カルボキシメチルセルロース懸濁液として試験化合物を調製した。血液サンプルは、尾静脈のニッキングによって得た。製造業者（Ｈｅｍｏｃｕｅ Ｉｎｃ．、Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｉｅｊｏ、ＣＡ）の指示書に従って、Ｈｅｍｏｃｕｅグルコースアナライザーを用いて血中グルコースを測定した。結果は、すべての値について、平均±平均の標準誤差で表わす。
【０５０７】
結果：先行の実験では、このモデルにおいて、それぞれ１００〜３００ｍｇ／ｋｇの用量でグリブリドと化合物Ｊが最大に効能があることが確立された。この実験では、グリブリドと化合物Ｊの両方が、経口グルコース付与によって誘発される血中グルコースレベルの上昇を抑制し、化合物Ｊはベースラインレベルの下まで血中グルコースを低下させた（下記Ｆｉｇｕｒｅ１参照）。薬物投与後の最初の４時間の間、血中グルコースのＡＵＣの減少の程度が大きくなることによって示されるように、併用処置は、いずれの単独療法よりも優れている。
【表８７】

併用処置は、化合物Ｊの単独療法グループにおいて観察される血中ラクテートレベルの増加も小さくする（０時点のｐ＝０．０１、Ｆｉｇｕｒｅ２）。
この実験は、インスリン分泌促進薬とＦＢＰアーゼインヒビターの併用処置が、それぞれの作用剤単独処置よりも有意に改善された血糖コントロールを提供することを示す。改善された血糖コントロールは、ＮＩＤＤＭに関連する合併症の発生率の低下をもたらす見込みがある。さらに、この急性の設定において、併用処置は、ＦＢＰアーゼインヒビター療法に関連する副作用である血中ラクテートの上昇を減弱化した。慢性の設定において、この減弱化は、より著しいものである。
【表８８】

【表８９】

【０５０８】
実施例Ｙ：ＺＤＦラットにおけるインスリン分泌促進薬とＦＢＰアーゼインヒビターの慢性併用処置
雄性ＺＤＦラットを、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｄｅｌｓ Ｉｎｃ． （Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， Ｉｎｄｉａｎａ）から７週齢で購入する。マウスは、標準的飼育条件下（２５℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、粉末ピュリーナ５００８飼料および水を自由に与える。８週齢において、動物を４つの処置グループに分ける（ｎ＝８匹／グループ）。対照、化合物Ｊ、グリブリド、ならびに化合物Ｊおよびグリブリドの併用の処置を行なう。化合物Ｊおよびグリブリドは、２〜１２週間の間、飲用水に入れるか、または食物混合物として経口胃管栄養法により最大用量で投与する。Ｈｅｍｏｃｕｅグルコースアナライザー（Ｈｅｍｏｃｕｅ Ｉｎｃ．、Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｖｉｅｊｏ、ＣＡ）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。標準的アッセイによって測定された他のパラメーターとして、次のものが挙げられる：ラクテート、グリセロール、アラニン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、ケトン体、肝臓および筋肉グリコーゲン、コレステロール、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ヘモグロビンＡｌｃ、体重、食物および水の摂取ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の他の測定。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。グループ間の差異は、適当なｐｏｓｔ ｈｏｃ検定を用いてＡＮＯＶＡを評価する。結果は、ｐ＜０．０５で有意とみなす。
【０５０９】
３通りの薬物処置すべてにおいて血糖コントロールにおいて有意な改善があるが、対照動物は、実験の過程とともに前進的に、より高血糖になる。併用グループは、化合物Ｊまたはグリブリド単独療法グループのいずれかよりも有意に大きいグルコース低下を示す。膵臓ベータ細胞の進行性の劣化およびその結果としてのインスリン分泌不全により、グリブリドによる療法は、時間とともに効果が小さくなり、動物は、有意に高血糖になる（すなわち、二次的失敗が起こる）。化合物Ｊは、膵臓機能の衰えについてグリブリドよりは効果的である。しかし、併用療法は、実験の全過程にわたって有意により良好な血糖コントロールをもたらす。
【０５１０】
実施例Ｚ：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるインスリンおよびＦＢＰアーゼインヒビターの急性併用処置
雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ ｄｂ／ｄｂマウスをＣｌｅａ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ． （東京， 日本）から５週齢で購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。２０週齢において、動物を４つのグループに分けた（ｎ＝６匹／グループ）。処置グループは、対象、化合物Ｇ、インスリン、ならびに化合物Ｇおよびインスリンの併用であった。化合物Ｇは、２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。インスリン（ヒト組換えインスリン、Ｐｅｎｆｉｌｌ Ｒ３００， Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ， デンマーク）は、１．５Ｕ／ｋｇの用量で皮下注射した。処置後、食物を除去した。Ｇｌｕｃｏｌｏａｄｅｒ−Ｆ自動グルコースアナライザー（Ａ＆Ｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， 東京， 日本）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
【０５１１】
下記の表は、処置前の値と比較した血漿グルコースレベルを示す：
【表９０】

対照動物の血漿グルコースレベルは、絶食によってある程度は改善された。インスリン処置は、投与後２．５時間以内に高血糖を改善した。しかし、４時間では、対照とインスリン処置グループの間に血漿グルコースレベルの差は無かった。化合物Ｇは、血漿グルコースレベルを前進的に低下させ、４時間の時点でインスリンよりも大きくグルコースを低下させた。併用グループは、化合物Ｇまたはインスリン単独療法グループよりも有意に大きいグルコース低下を示した。
【０５１２】
実施例ＡＡ：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるインスリンおよびＦＢＰアーゼインヒビター（化合物Ｇ）の慢性併用処置の有益な効果
雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ ｄｂ／ｄｂマウスをＣｌｅａ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ． （東京， 日本）から５週齢で購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。１６週齢において、動物を２つのグループに分けた（ｎ＝５または９〜１０匹／グループ）。血漿グルコースレベルを標的範囲である２５０〜３００ｍｇ／ｄｌに調節するために、両方のグループにヒト組換えインスリン（Ｐｅｎｆｉｌｌ Ｎ３００， Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ， デンマーク）を毎日皮下注射した。１つのグループには、化合物Ｇを０．２％含有する食物混合物として化合物Ｇを与える。Ｇｌｕ−ｔｅｓｔ−ａｃｅ自動グルコースアナライザー（Ｓａｎｗａ Ｋａｇａｋｕ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， 名古屋， 日本）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
下記表に示すように、両方のグループの血漿グルコースレベルは、２５０〜３００ｍｇ／ｄｌに維持された。
【表９１】

【０５１３】
下記の表は、体重の変化を示す。
【表９２】

インスリン処置は、体重を著しく増加させるが、併用グループでは、体重増加の速度や程度は、実質的に減少した。
次の表は、血漿グルコースを標的レベル（２５０〜３００ｍｇ／ｄｌ）に調節するために必要とされる各グループにおけるインスリン用量を示す。
【表９３】

併用グループでは、化合物Ｊの共投与は、標的範囲に血漿グルコースを低下させるのに必要なインスリン用量を著しく減少させた。
【０５１４】
実施例ＢＢ：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるインスリンおよびＦＢＰアーゼインヒビター（化合物Ｊ）の慢性併用処置の有益な効果
雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ ｄｂ／ｄｂマウスをＣｌｅａ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ． （東京， 日本）から５週齢で購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。１９週齢において、動物を２つのグループに分けた（ｎ＝６匹／グループ）。血漿グルコースレベルを標的値である３００ｍｇ／ｄｌに調節するために、両方のグループにヒト組換えインスリン（Ｐｅｎｆｉｌｌ Ｎ３００， Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ， デンマーク）を毎日皮下注射した。１つのグループには、化合物Ｇを０．２％含有する食物混合物として化合物Ｇを与える。Ｇｌｕｃｏｌｏａｄｅｒ−Ｆ自動グルコースアナライザー（Ａ＆Ｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， 東京， 日本）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
【０５１５】
下記の表は、血漿グルコースレベルを示す。
【表９４】

両方のグループの血漿グルコースレベルは、４週間の処置において、約３００ｍｇ／ｄｌに維持された。
下記の表は、各処置グループにおける体重の変化を示す。
【表９５】

インスリン処置は、体重の増加をもたらしたが、インスリンと化合物Ｊの併用療法は、４週間の処置において、体重増加を有意に減少させた。
下記の表に示すように、併用グループにおいて、化合物Ｊは、標的レベルに血漿グルコースを低下させるのに必要なインスリン用量を著しく減少させた（約４０％）。
【表９６】

【０５１６】
実施例ＣＣ：Ｇｏｔｏ−ＫａｋｉｚａｋｉラットにおけるインスリンとＦＢＰアーゼインヒビターの急性併用処置
雄性Ｇｏｔｏ−ＫａｋｉｚａｋｉラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ． （東京， 日本）から９週齢で購入した。ラットは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。４８週齢において、一夜絶食後、動物を４つのグループに分けた（ｎ＝６匹／グループ）。処置グループは、対象、化合物Ｊ、インスリン、ならびに化合物Ｊおよびインスリンの併用であった。化合物Ｊは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。インスリン（ヒト組換えインスリン、Ｐｅｎｆｉｌｌ Ｎ３００， Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ， デンマーク）は、１．５Ｕ／ｋｇの用量で皮下注射した。処置後、食物を除去した。Ｇｌｕｃｏｌｏａｄｅｒ−Ｆ自動グルコースアナライザー（Ａ＆Ｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， 東京， 日本）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
【０５１７】
下記の表は、各処置グループにおける投与前および投与後の血漿グルコースレベルを示す：
【表９７】

対照動物の血漿グルコースレベルは、実験中変化しなかった。化合物Ｊまたはインスリン処置は、投与の２時間以内に血漿グルコースを減少させた。２または４時間の時点で、化合物Ｊとインスリン処置の間に血漿グルコースレベルの差はなかった。化合物Ｊは、血漿グルコースレベルを累進的に減少させ、６時間の時点で、インスリンよりも強い血糖低下効果を示した。併用グループは、２時間以降、化合物Ｊまたはインスリン単独療法グループよりも有意に大きいグルコース低下を示した。効果が大きいということは、インスリンが、著しく少ない用量で使用できることを示唆する。したがって、化合物Ｊは、インスリンとの併用療法で用いる場合、インスリン節約効果をもつことが見込まれる。インスリン節約は、インスリン単独療法に関連する副作用（体重増加など）の発生率や重篤度を低減化させることが見込まれる。
【０５１８】
実施例ＤＤ：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるビグアニドとＦＢＰアーゼインヒビターの急性併用処置
雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ ｄｂ／ｄｂマウスをＣｌｅａ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ． （東京， 日本）から５週齢で購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。１０週齢において、動物を４つのグループに分けた（ｎ＝６匹／グループ）。処置グループは、対象、化合物Ｊ、メトホルミン、ならびに化合物Ｊおよびメトホルミンの併用であった。化合物Ｊおよび／またはメトホルミン（Ｓｉｇｍａ）は、１５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。処置後、食物を除去した。Ｇｌｕｃｏｌｏａｄｅｒ−Ｆ自動グルコースアナライザー（Ａ＆Ｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， 東京， 日本）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定した。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
【０５１９】
下記の表に示すように、対象動物の血漿グルコースレベルは、絶食期間中に累進的に減少した。メトホルミンおよび化合物Ｊの単独療法は、対照と比較して、血中グルコースを有意に低下させた。血中グルコースレベルの最も大きな減少は、併用グループにおいて観察された。驚くべきことに、通常の作用のメカニズム（糖新生の阻害）にもかかわらず、メトホルミンとＦＢＰアーゼインヒビターの併用療法は、単独で投与された薬物のいずれかと比較して、実質的に改善された血糖コントロールを提供した。
【表９８】

【０５２０】
実施例ＥＥ：Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉラットにおけるα−グルコシダーゼインヒビターとＦＢＰアーゼインヒビターの急性併用処置
ＮＩＤＤＭの動物モデルであるＧｏｔｏ−ＫａｋｉｚａｋｉラットをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ， Ｉｎｃ． （東京， 日本）から５週齢で購入した。ラットは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。１８週齢において、一夜絶食後、動物を４つのグループに分けた（ｎ＝５匹／グループ）。処置グループは、対象、化合物Ｊ、アカルボース（Ｂａｙｅｒ、日本）、ならびに化合物Ｊおよびアカルボースの併用であった。すべての動物に、１ｇ／ｋｇのコーンスターチを経口胃管栄養法で与えた。化合物Ｊは、スターチ投与の１時間前に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。アカルボースは、デンプン投与と同時に１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。Ｇｌｕｃｏｌｏａｄｅｒ−Ｆ自動グルコースアナライザー（Ａ＆Ｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．， 東京， 日本）を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定した。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
【０５２１】
下記の表は、各処置グループにおける血漿グルコースレベルの経時プロフィールを示す：
【表９９】

対照動物において、血漿グルコースレベルは、デンプン投与後１．６倍に上昇した。デンプン投与後の血漿グルコースの変動は、化合物Ｊおよびアカルボース処置の両方によって減弱化した。併用処置は、化合物Ｊまたはアカルボースの単独療法グループのいずれかよりも有意に大きいグルコース低下効果を示した。したがって、ＦＢＰアーゼインヒビターとα−グルコシダーゼインヒビターの併用は、食後状態にいて、有意に改善された血糖コントロールを提供する。糖新生および炭水化物の吸収の両方が、食事の消化に続く血中グルコースレベルの重要な決定要素であると思われる。
【０５２２】
実施例ＦＦ：ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスにおけるグルカゴンホスホリラーゼインヒビターとＦＢＰアーゼインヒビターの急性併用処置
ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスを、５週齢にてＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ （Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， Ｍａｉｎｅ）から購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。１０週齢以上において、動物を４つのグループに分けた（ｎ＝５〜７匹／グループ）。処置グループは、対象、化合物Ｊ、ＣＰ−９１１４９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびに化合物ＪおよびＣＰ−９１１４９の併用であった。０〜４８時間の絶食期間後、化合物Ｊおよび／またはＣＰ−９１１４９を、０．５〜３００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。処置後、食物は入手可能である。標準的手動または自動方法を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
化合物ＪおよびＣＰ−９１１４９単独療法の両方が、対照の値と比較して、血中グルコースを有意に低下させる。併用グループにおけるグルコース低下は、いずれの単独療法よりも有意に大きい。
【０５２３】
実施例ＧＧ：ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスにおけるグルコース−６−ホスファターゼインヒビターとＦＢＰアーゼインヒビターの急性併用処置
ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスを、５週齢にてＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ （Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， Ｍａｉｎｅ）から購入した。マウスは、標準的飼育条件下（２４〜２６℃、１２時間／１２時間の明暗サイクル）に維持し、標準的固形飼料および水を自由に与えた。１０週齢以上において、動物を４つのグループに分けた（ｎ＝５〜７匹／グループ）。処置グループは、対象、化合物Ｊ、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、ならびに化合物Ｊおよびグルコース−６−ホスファターゼインヒビターの併用であった。０〜４８時間の絶食期間後、化合物Ｊおよび／またはグルコース−６−ホスファターゼインヒビターを、０．５〜３００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。処置後、食物は除去または入手可能のいずれかである。標準的手動または自動方法を用いて尾静脈サンプルの血中グルコースレベルを測定する。値は、平均±平均の標準誤差で表わす。
化合物Ｊおよびグルコース−６−ホスファターゼインヒビター単独療法の両方が、対照の値と比較して、血中グルコースを有意に低下させる。併用グループにおけるグルコース低下は、いずれの単独療法よりも有意に大きい。
【０５２４】
実施例ＨＨ：ＦＢＰアーゼインヒビターとアミリンアゴニストの急性併用処置
ストレプトゾシン６５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与による糖尿病誘発の２または３週間後、スプラーグドーリーラットを一夜絶食させ、次いで、生理食塩水またはプラムリンチド（１０μｇ）を静脈内投与するか、または化合物Ｊ（３００ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法にて投与する。次いで、動物に、１ｍｌの５０％グルコースを経口胃管栄養法にて投与し、食物の入手を自由にさせる。グルコース投与の０、３０、６０、１２０、１８０および２４０分後の時点で尾静脈から採取する。プラムリンチドおよび化合物Ｊの両方が、食後グルコースの変動を減弱化した。併用処置は、いずれかの処置単独よりも有意に改善された血糖コントロールをもたらした。
【０５２５】
実施例ＪＪ：ストレプトゾシン誘発糖尿病ラットにおける脂肪酸酸化インヒビターとＦＢＰアーゼインヒビターの慢性併用処置
実験開始時点で約１２０ｇの体重の雄性スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を標準的飼育条件下で飼育し、標準的固形飼料（ピュリーナ５００１）を給餌する。クエン酸緩衝液（ｐＨ４．７）中のストレプトゾシン（ＳＴＺ）５５ｍｇ／体重ｋｇの注射によってラットを糖尿病にする。その後３日間、非絶食血中グルコースを測定し、グルコースレベル＞２５０ｍｇ／ｄｌのラットを４つのグループに分ける：対象、エトモキシル、化合物Ｊ、エトモキシル＋化合物Ｊ。エトモキシル（３〜３００ｍｇ／ｋｇ）は、皮下注射にて１日１回投与する。化合物Ｊは、食物混合物（０．２ｗ／ｗ％）として投与する。薬物処置は、２〜６週間継続する。処置期間中、規則的な間隔で血中グルコースレベルをモニターする。実験終了時に、ラットを麻酔し、頚静脈および頚動脈にカテーテルを挿入する。（^３Ｈ）−６−グルコースのｐｒｉｍｅｄ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ法を用いて肝臓グルコース産生を測定する。２時間後に血液サンプルを採り、ガスクロマトグラフィーおよび質量分析によってグルコースの特異的活性を測定する。肝臓グルコース産生速度を標準的方法によって計算する。
対照動物は、実験中を通じて累進的に高血糖になる。血中グルコースは、エトモキシルまたは化合物Ｊの単独療法によって有意に低下する。併用グループは、エトモキシルまたは化合物Ｊ単独のいずれの処置よりも大きく血糖コントロールの改善を示す。肝臓グルコース産生速度も、単独療法グループと比較して、併用グループにおいて有意に低下する。
【０５２６】
本明細書に引用した参考文献は、先行技術であると認められるものではなく、すべての文献は全体を参考文献として本発明に援用される。本明細書に特に記載されたもの以外に、本発明の種々の改変および態様が、当業者には容易に明らかである。
【０５２７】
本特許の状態に関して、種々の態様および処理条件を記載して提供したが、本発明の範囲はそれらに、またそれらによって制限されない。本発明の改変および変更は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく、当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲は、実施例の方法によって提供される特定の実施例よりも、添付した請求の範囲によって規定されるべきであろうことは、理解されよう。[0001]
Related application
No. 60 / 216,531, filed Jul. 6, 2000, entitled "Combination of FBPase Inhibitor and Antidiabetic Agent for the Treatment of Diabetes", the entire disclosure of which is hereby incorporated by reference. Are included).
[0002]
Field of the Invention
A combination therapy of at least one FBPase inhibitor and at least one other antidiabetic agent is disclosed.
[0003]
Background of the Invention
Diabetes mellitus (also commonly referred to as diabetes) is one of the most widespread diseases today in the world. Diabetic patients are divided into two types called type I or insulin-dependent diabetes and type II or non-insulin dependent diabetes (NIDDM).
IDDM patients are typically treated with insulin and insulin analogs. However, a subset of these patients, referred to as "unstable diabetes," are not adequately treated with these therapies.
NIDDM accounts for nearly 90% of all diabetes and is estimated to affect between 1.2 and 14 million adults (6.6% of the population) in the United States alone. The three major metabolic disorders associated with NIDDM are (a) impaired insulin secretion from the pancreas, (b) insulin resistance in end tissues such as muscle and fat, and (c) production of glucose by the liver (ie, hepatic glucose production). ) Excessive. These abnormalities are typically due to fasting hyperglycemia and plasma glucose levels that increase excessively after a meal.
Diabetes is associated with various long-term complications, such as microtubule disease, such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy, and macrovascular disease, such as coronary heart disease. Numerous studies using animal models have demonstrated a causal correlation between long-term hyperglycemia and complications. The results obtained from Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) and Stockholm Prospective Study show that the risk of developing and progressing these complications is substantially lower in insulin-dependent diabetes with tight glucose control. Has demonstrated for the first time this correlation in humans. Tight glycemic control is expected to be beneficial in patients with NIDDM.
[0004]
Current therapies used to treat NIDDM patients require both controlling lifestyle risk factors and administering drugs. The overwhelming number of NIDDM patients are overweight or obese (67%), and weight loss can improve insulin secretion, insulin sensitivity and lead to euglycemia, so frontline treatment for NIDDM is strict. Controlled diet and exercise. Due to poor compliance and response, blood glucose normalization occurs in less than 30% of these patients. Hyperglycemic patients who are not controlled by diet alone are then treated with oral hypoglycemic agents and / or insulin.
[0005]
The four main classes of commonly prescribed oral drugs are insulin secretagogues (such as sulfonylureas: glyburide, glimeperide and glipizide), biguanides (such as metformin and phenformin), insulin sensitizers (such as rosiglitazone and pioglitazone) and α-glucosidasen inhibitor (such as acarbose). The target of insulin secretagogues is a deficiency of insulin secretion by the pancreas, which deficiency is typically seen in diabetic patients. This class of classical agents and novel agents such as meglitinides (such as nateglanide and repaglinide) inhibit insulin secretion from the pancreas by binding to adenosine triphosphate (ATP) -dependent calcium channels in pancreatic β cells. stimulate. Other insulin secretagogues include glucagon-like peptides (GLP-1) whose first site of action is also β cells. Agents that increase the half-life of GLP-1, a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor, are also evaluated as insulin secretagogues.
[0006]
Biguanides have been used for decades. Although the mechanism of action of this type of compound is still unclear, it has recently been established that the glucose lowering effect of metformin is primarily due to inhibition of hepatic glucose production.
Insulin sensitizers are another type of oral drug. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-γ) appears to be the target of the most recently introduced class of antidiabetic drugs, insulin sensitizers. These drugs have been reported to enhance insulin-mediated glucose disposal and inhibition of hepatic glucose output without directly stimulating insulin secretion.
[0007]
Clinical data for sulfonylurea, biguanide and insulin sensitizer therapy in NIDDM patients show that even at the highest therapeutic doses, fasting blood glucose levels and hemoglobin Alc levels do not drop below those with long-term diabetic complications. Show.
The last classic oral drug is the class of α-glucosidase. α-Glucosidase is an enzyme that digests complex carbohydrates in the gastrointestinal tract and consequently absorbs simple carbohydrates. α-Glucosidase inhibitors delay the absorption of carbohydrates by preventing their rapid digestion. These inhibitors blunt the postprandial glucose rise typically seen in diabetics.
[0008]
Numerous experimental approaches target overproduction of glucose by the liver. Agents of the class of mixtures of hepatic glucose production inhibitors include (a) glycogen phosphorylase inhibitors, which prevent degradation of hepatic glycogen stores, and (b) glucose-6-, which blocks the release of glucose resulting from both gluconeogenesis and glycogenolysis. Phosphatase inhibitors, (c) glucagon antagonists that act by reducing the stimulatory effects of glucagon on hepatic glucose production, (d) amylin agonists that partially improve glycemic control by inhibiting glucagon secretion, and (e) fatty acids Fatty acid oxidation inhibitors that reduce the stimulating effect of the oxidation of glucone on gluconeogenesis.
[0009]
U. K. The results obtained from Diabetes Prospective Study showed that patients receiving maximal treatment with insulin, sulfonylurea or metformin failed to maintain normal fasting glucose over the 6-year period of the experiment. U. K. Diabetes Prospective Study 16, Diabetes, 44: 1249-158 (1995). Clinical trials with recently introduced types of insulin sensitizers are insufficient to assess whether these drugs are capable of maintaining long-term glycemic control. However, insulin sensitizers require the pancreas to function in order to be effective, and therefore have limited value in treating advanced diabetes. There is a continuing need for alternative therapies in the field of NIDDM.
[0010]
The increase in the rate of hepatic glucose production characteristic of NIDDM is thought to be primarily due to the up-regulation of Dongjin. J. Magnusson et al. Clin. Invest. 90: 1323-1327 (1992). Gluconeogenesis is a highly regulated biosynthetic pathway that requires 11 enzymes whose precursors such as butyrate, pyruvate, alanine and glycerol are converted to glucose. Seven enzymes catalyze reversible reactions, which are common to both gluconeogenesis and glycolysis. Four enzymes, called pyruvate carboxylase, phosphoenolpyruvate carboxykinase, fructose-1,6-bisphosphatase and glucose-6-phosphatase, catalyze reactions specific to gluconeogenesis. The total flow through the pathway is controlled by the specific activity and substrate availability of these enzymes (catalyzed the corresponding steps in the glycolytic direction). Dietary factors (glucose, fat) and hormones (insulin, glucagon, glucocorticoid, epinephrine) consistently regulate enzyme activities in the gluconeogenesis and glycolysis pathways through gene expression and post-translational mechanisms.
[0011]
Gruber reports that some nucleosides can lower blood glucose in all animals via inhibition of FBPase. These compounds exert their activity by first undergoing phosphorylation to the corresponding monophosphate. US Pat. No. 5,658,889, EP 0427799B1 to Gruber et al. Describes the use of inhibition of the AMP site of FBPase to treat diabetes. WO 98/39342 (US Pat. No. 6,054,587), WO 98/39343 (US Pat. No. 6,110,903), WO 98/39344 and WO 00/14095 are specific inhibitors of FBPase for treating diabetes. Is described.
[0012]
Summary of the Invention
Given the general need for diabetes therapy, additional diabetes therapies are desired. The documents discussed herein are not admitted to be prior art and are all incorporated herein by reference in their entirety.
[0013]
The present invention relates to combination therapies and compositions for the treatment of diabetes or other diseases and conditions that respond to improved glycemic control and / or improved peripheral insulin sensitivity and / or enhanced insulin secretion. The therapy involves the administration of at least one FBPase inhibitor and at least one other antidiabetic agent, either simultaneously or at a different time, such that a desired response is obtained. Although any suitable antidiabetic agent can be used in combination with an FBPase inhibitor, the antidiabetic used in the present invention is typically selected from one or more of the following agents: (a A) insulin secretagogues (such as sulfonylureas, non-sulfonylureas, GLP-1 receptor agonists, DPP-IV inhibitors or other agents known to promote insulin secretion), (b) insulin or insulin analogs, c) insulin sensitizers (such as rosiglitazone and pioglitazone), (d) biguanides (such as metformin and phenformin), (e) α-glucosidase inhibitors (such as acarbose), (f) glycogen phosphorylase inhibitors, (g) glucose- 6-phosphatase inhibitor Chromatography, (h) glucagon antagonists, (i) amylin agonists, or (j) fatty acid oxidation inhibitors.
[0014]
In one embodiment of the invention, the combination of at least one FBPase inhibitor and at least one of the above antidiabetic agents is superior to that observed for a glucose lowering dose of an antidiabetic agent in the absence of an FBPase inhibitor. Hepatic glucose production is reduced. In addition, combination therapy can improve insulin sensitivity and / or insulin secretion, better than that observed for either agent alone, and improve carbohydrate and / or lipid (such as fat) and / or protein metabolism. Provides beneficial effects.
[0015]
In one aspect of the invention, the combination therapy achieves benefits similar to those observed for one of the other therapies alone, but at significantly lower doses of the therapy. This phenomenon is particularly advantageous when the therapy is accompanied by strong side effects. For example, in one aspect of the invention, the combination of the invention is useful for attenuating the strong side effects associated with FBPase inhibitor therapy. Similarly, the combination of the present invention can attenuate the strong side effects associated with other antidiabetic drugs such as hyperinsulinemia, hyperglycemia, weight gain, gastrointestinal disorders, liver abnormalities and myocardial side effects.
[0016]
Compared to the response rate associated with therapies such as antidiabetic drugs without FBPase inhibitors, the combination of the invention has the ability to improve the primary response rate. Furthermore, the combination of the present invention has the ability to reduce, delay or prevent the occurrence of secondary dysfunction.
The invention also provides for treating an animal having diabetes by administering to the animal a composition comprising a pharmaceutically effective amount of at least one FBPase inhibitor and a pharmaceutically effective amount of at least one other antidiabetic agent. Methods and compositions. In one aspect, the compositions of the present invention are useful for treating, ameliorating or preventing one or more symptoms of diabetes. In addition to methods and compositions for treating an animal having diabetes, there are also methods for treating a disease or condition characterized by insulin resistance, such as obesity, hypertension, impaired glucose tolerance, gestational diabetes and polycystic ovary syndrome. Methods and compositions are included within the scope of the present invention. In addition, individuals with Syndrome X, renal disease or pancreatitis can also be effectively treated using specific examples of combination therapy. Particularly preferred combinations have their advantageous use and high potency and low toxicity.
[0017]
Definition
In describing the present invention, the terms used in the present specification are as follows unless otherwise specified.
"Diabetes" includes NIDDM and IDDM.
“Unstable diabetic patient” means a person with insulin-dependent diabetes mellitus whose blood glucose levels are unstable, characterized by frequent and extreme oscillations between hypoglycemia and hyperglycemia.
Formulas II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, X, XA, VII-1, VII-1 X, X as used herein in -A, VII-2 and VII-2-A², X³And X⁴Group naming begins with the group attached to the phosphorus and ends with the group attached to the heteroaromatic or aromatic ring. For example, when X is alkylamino in Formula V-1, the following structures are contemplated.
P (O) (YR¹)₂-Alk-NR- (heteroaromatic ring)
[0018]
Similarly, A, B, D, E, L, J, A ", B", C ", D", E ", A², L², E², J², J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷And Y³Groups, as well as other heteroaromatic or aromatic ring substituents, are described such that the terminus ends with a group attached to the heteroaromatic or aromatic ring. In general, substituents are named so that the terminology ends with the group at the point of attachment.
[0019]
"Aryl" means an aromatic group having 5 to 14 ring atoms with a conjugated pi-electron system, including carbocyclic aryl, heterocyclic aryl and biaryl groups, all of which may be optionally substituted . Suitable aryl groups include phenyl and furan-2,5-diyl.
[0020]
“Carbocyclic aryl” groups are groups wherein the ring atoms on the aromatic ring are carbon atoms. Carbocyclic aryl groups include polycyclic or fused compounds such as monocyclic carbocyclic aryl groups and optionally substituted naphthyl groups.
[0021]
A "heterocyclic aryl" or "heteroaryl" group is a group having from 1 to 4 heteroatoms as ring atoms in an aromatic ring, with the remaining ring atoms being carbon atoms. Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen atoms and selenium. Suitable heteroaryl groups include furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-lower alkylpyrrolyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl and the like, which are optionally substituted.
[0022]
"Ring-formed" or "ring-formed" refers to the formation of additional ring moieties on an existing aryl or heteroaryl group. The newly formed ring may be a carbocycle or a heterocycle, may be saturated or unsaturated, and 0 to 3 of them may be a new 2 to 9 atoms which may be a hetero atom selected from N, O and S. including. For ring formation, atoms of the XA group may be incorporated as part of the newly formed ring. For example, regarding XA, "L²And E²Together form a ring-formed cyclic group "
Embedded image

Is included.
[0023]
"Biaryl" means a group that contains one or more aromatic rings, such as a fused ring system and an aryl group substituted with another aryl group. Such groups are optionally substituted. Suitable biaryl groups include naphthyl and biphenyl.
[0024]
“Alicyclic” means a compound that has the properties of both an aliphatic compound and a cyclic compound. These cyclic compounds include, but are not limited to, aromatic cycloalkyl and bridged cycloalkyl compounds. Cyclic compounds include heterocyclic compounds. Cyclohexenylethyl and cyclohexylethyl are suitable alicyclic groups. These groups are optionally substituted.
[0025]
"Optionally substituted" refers to lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, lower cycloaliphatic, hydroxy, lower alkoxy, lower aryloxy, perhaloalkoxy, aralkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl. Alkyl, heteroaralkyloxy, azido, amino, guanidino, halo, lower alkylthio, oxo, acylalkyl, carboxyester, carboxyl, -carboxamide, nitro, acyloxy, aminoalkyl, alkylaminoaryl, alkylaryl, alkylaminoalkyl, alkoxyaryl , Arylamino, aralkylamino, phosphono, sulfonyl, -carboxamidoalkylaryl, -carboxamidoaryl, hydroxyalkyl, haloalkyl, al Le aminoalkyl carboxy - including, cyano, lower alkoxyalkyl, and been substituted with 1-4 substituents independently selected from lower perhaloalkyl, and arylalkyloxyalkyl -, aminocarboxamidoalkyl-.
[0026]
"Substituted" refers to lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, lower cycloaliphatic, hydroxy, lower alkoxy, lower aryloxy, perhaloalkoxy, aralkyloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkyl, Heteroaralkyloxy, azido, amino, guanidino, halo, lower alkylthio, oxo, acylalkyl, carboxyester, carboxyl, -carboxamide, nitro, acyloxy, aminoalkyl, alkylaminoaryl, alkylaryl, alkylaminoalkyl, alkoxyaryl, aryl Amino, aralkylamino, phosphono, sulfonyl, -carboxamidoalkylaryl, -carboxamidoaryl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylamino Kirukarubokishi - including, cyano, lower alkoxyalkyl, and been substituted with 1-4 substituents independently selected from lower perhaloalkyl, and arylalkyloxyalkyl -, aminocarboxamidoalkyl-. "Substituted aryl" and "substituted heteroaryl" preferably refer to aryl and heteroaryl groups substituted with one to three substituents. Preferably, these substituents are selected from lower alkyl, lower alkoxy, lower perhaloalkyl, halo, hydroxy and amino. R⁵Group or R⁵⁵When referring to a group, "substituted" does not include ring formation.
[0027]
"Aralkyl" refers to an alkyl group substituted with an aryl group. Suitable aralkyl groups include benzyl, picolyl, and the like, and are optionally substituted. “-Aralkyl-” refers to the divalent group “-aryl-alkylene-”.
"-Alkylaryl-" means an -alk-aryl- group in which "alk" is an alkylene group. "Lower-alkylaryl-" refers to such groups where alkylene is lower alkylene.
By "lower" is meant an organic group or compound having up to 10, preferably up to 6, more preferably up to 4 carbon atoms. Such groups may be straight, branched or cyclic.
“Arylamino” (a) and “aralkylamino” (b) are each —NRR ′ groups, wherein (a) R is aryl, R ′ is hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl and (b) R represents aralkyl and R ′ represents hydrogen, aralkyl, aryl or alkyl.
[0028]
"Acyl" means -C (O) R where R is alkyl and aryl.
“Carboxy” means —C (O) OH.
"Carboxyester" means -C (O) OR where R is alkyl, aryl, aralkyl or cycloaliphatic, which are optionally substituted.
“Oxo” means ＝ O in an alkyl group.
“Amino” is where R and R ′ are independently selected from hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups (optionally substituted except H),¹Means -NRR 'which may form a ring system.
"Carbonylamino" and "-carbonylamino-" mean RCONR- and -CONR-, where each R is independently hydrogen or alkyl.
[0029]
"Halogen" or "halo" is -F, -Cl, -Br and -I.
"Alkylaminoalkylcarboxy" means -alk-NR-alk-C (O) -O-, wherein alk is an alkylene group and R is hydrogen or lower alkyl.
"-Alkylaminocarbonyl-" means -alk-NR-C (O)-in which alk is an alkylene group and R is hydrogen or lower alkyl.
"-Oxyalkyl-" means -O-alk- where alk is an alkylene group.
[0030]
"-Oxyalkylamino-" means -O-alk-NR- where alk is an alkylene group and R is hydrogen or alkyl. Therefore, "-oxyalkylamino-" is synonymous with "-oxyalkyleneamino-".
"-Alkylcarboxyalkyl-" means -alk-C (O) -O-alk-, wherein alk is independently an alkylene group.
"Alkyl" means straight, branched and cyclic, saturated aliphatic groups. Alkyl groups are optionally substituted. Suitable alkyl groups include groups containing 1 to 20 carbon atoms, such as methyl, isopropyl and cyclopropyl.
[0031]
“Cyclic alkyl” or “cycloalkyl” means a cyclic alkyl group. Suitable cyclic groups include norbornyl and cyclopropyl. Such groups are optionally substituted.
"Heterocycle" and "heterocyclic alkyl" refer to 3-10 atoms, more preferably 3-6, containing at least one heteroatom, preferably 1-3 heteroatoms. Means a cyclic group containing an atom of Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. Heterocyclic groups may be attached via a ring nitrogen atom or via a carbon atom. Suitable heterocyclic groups include pyrrolidinyl, morpholino, morpholinoethyl and pyridyl.
"Phosphono" refers to -PO wherein R is selected from -H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic.₃R₂Means
[0032]
"Sulfonyl" or "sulfonyl" refers to -SO wherein R is H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic.₃Means R.
[0033]
"Alkenyl" means an unsaturated group containing at least one carbon-carbon double bond and includes straight-chain, branched-chain and cyclic groups. Alkenyl groups are optionally substituted. Suitable alkenyl groups include allyl. "1-Alkenyl" refers to an alkenyl group in which the double bond is between the first and second carbon bond. If the 1-alkenyl group is bonded to another group, for example, if it is a substituent W bonded to a cyclic phosphonate (phosphoramidate), the substituent is bonded at the first carbon .
[0034]
"Alkynyl" means an unsaturated group containing at least one carbon-carbon triple bond and includes straight-chain, branched-chain and cyclic groups. The alkyne group is optionally substituted. Suitable alkynyl groups include ethynyl. "1-Alkynyl" means an alkynyl group in which the triple bond is between the first and second carbon bond. If the 1-alkynyl group is bonded to another group, for example if it is a substituent W bonded to a cyclic phosphonate (phosphoramidate), it is bonded at the first carbon.
"Alkylene" means a divalent straight-chain, branched-chain and cyclic saturated aliphatic group.
"-Cycloalkylene-COOR³"Means a divalent cyclic alkyl or heterocyclic group containing 4 to 6 atoms in the ring, having 0 to 1 heteroatoms selected from O, N and S. Formula alkyl or heterocyclic groups are -COOR³Has been replaced by
"Acyloxy" means the ester group -OC (O) R, where R is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, or alicyclic.
[0035]
"Aminoalkyl-" refers to a group NR wherein "alk" is an alkylene group and R is selected from H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups.₂-Alk-.
"-Alkyl (hydroxy)-" means -OH branched from an alkyl chain. When the term is an X group, -OH is at least alpha to the phosphorus atom.
"Alkylaminoalkyl-" means the group -alk-NR-alk-, where each alk is independently selected alkylene and R is hydrogen or lower alkyl. "Lower alkylaminoalkyl" means a group wherein each alkylene is lower alkyl.
[0036]
"Arylaminoalkyl-" means the group aryl-NR-alk-, where "alk" is an alkylene group and R is selected from H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups. In "lower arylaminoalkyl-", the alkylene group is lower alkylene.
"Alkylaminoaryl-" means the group alkyl-NR-aryl-, where "aryl" is a divalent group and R is H, alkyl, aralkyl and alicyclic. In "lower alkylaminoaryl", the alkylene group is lower alkyl.
[0037]
“Alkyloxyaryl-” means an aryl group substituted with an alkyloxy group. In "lower alkyloxyaryl-", the alkyl group is lower alkyl.
[0038]
"Aryloxyalkyl-" means an alkyl group substituted with an aryloxy group.
“Aralkyloxyalkyl-” means aryl-alk-O-alk- where “alk” is an alkylene group. "Lower aralkyloxyalkyl-" means such a group wherein the alkylene group is lower alkylene.
"-Alkoxy-" or "-alkyloxy-" refers to the group -alk-O- where "alk" is an alkylene group. "Alkoxy-" refers to the group alkyl-O-.
[0039]
"-Alkoxyalkyl-" or "-alkyloxyalkyl-" refers to the group -alk-O-alk-, where each "alk" is an independently selected alkylene group. In "lower-alkoxyalkyl-", each alkylene is a lower alkylene.
"Alkylthio-" and "-alkylthio-" refer to the groups alkyl-S- and -alk-S-, respectively. Here, “alk” is an alkylene group.
"-Alkylthioalkyl-" means the group -alk-S-alk-, wherein each "alk" is independently selected from alkylene groups. In "lower-alkylthioalkyl-", each alkylene is a lower alkylene.
"Alkoxycarbonyloxy-" means alkyl-OC (O) -O-.
[0040]
"Aryloxycarbonyloxy-" means aryl-OC (O) -O-.
"Alkylthiocarbonyloxy-" means alkyl-SC (O) -O-.
“-Alkoxycarbonylamino-” is such that “alk” is alkylene and R¹-H, alkyl, aryl, alicyclic groups and aralkyl, -alk-OC (O) -NR¹Means-.
“-Alkylaminocarbonylamino-” is such that “alk” is alkylene and R¹Is independently selected from H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups, the group -alk-NR¹—C (O) —NR¹Means-.
[0041]
"Amido" or "carboxamide" is R and R¹Includes H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups;₂-C (O)-and RC (O) -NR¹Means-. The term includes urea, -NR-C (O) -NR-.
“Carboxamidoalkylaryl” and “carboxamidoaryl” are those wherein “ar” is aryl, “alk” is alkylene, and R¹And aryl-alk-NR, wherein R includes H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups.¹-C (O)-and -NR¹-C (O) -alk- means each.
"-Alkylcarboxamide-" or "-alkylcarbonylamino-" refers to the group -alk-C (O) N (R)-where "alk" is an alkylene group and R is H or lower alkyl. .
[0042]
"-Alkylaminocarbonyl-" means the group -alk-NR-C (O)-, where "alk" is an alkylene group and R is H or lower alkyl.
“Aminocarboxamidoalkyl-” refers to a group NR wherein R is an alkyl group or H and “alk” is an alkylene group.₂It means -C (O) -N (R) -alk-. "Lower aminocarboxamidoalkyl-" means such a group wherein "alk" is lower alkylene.
"Thiocarbonate" means -OC (S) -O- in a linear or cyclic group.
"Hydroxyalkyl" means an alkyl group substituted with one -OH.
"Haloalkyl" means an alkyl group substituted with one halo selected from I, Cl, Br, F.
“Cyano” means —C≡N.
"Nitro" means -NO₂Means
"Acylalkyl" means alkyl-C (O) -alk-, wherein "alk" is alkylene.
[0043]
"Heteroarylalkyl" means an alkyl group substituted with a heteroaryl group.
X, X², X³Or X⁴As used with respect to, "-1,1-dihaloalkyl-" is X, X, wherein the halogen is present at the alpha position relative to the phosphorus atom.², X³And X⁴Means a group.
"Perhalo" refers to a group in which all C-H bonds of an aliphatic or aryl group have been replaced by C-halo bonds. Suitable perhaloalkyl groups include -CF₃And -CFCl₂. Is included.
[0044]
"Guanidino" refers to -NR-C (NR) -NR in which each R group is independently selected from -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and alicyclic groups, except for -H, which is optionally substituted.₂And -N = C (NR₂)₂Means both.
[0045]
"Amidino" is -C (NR) -NR wherein each R group is independently selected from -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and alicyclic groups, and optionally substituted except -H.₂Means
“2-Thiazolyl-” or “2-oxazolyl-” or “2-selenozolyl” represents X, X at the 2-position of the heterocycle.², X³And X⁴It refers to the corresponding base of the group and its attachment.
[0046]
"Pharmaceutically acceptable salt" refers to a compound of formula I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V -2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-1-A, VII-2, VII-2-A, a salt of a compound represented by X or XA, and a compound of the present invention and an organic or inorganic acid Or a prodrug thereof derived from a combination with a base. Suitable acids include hydrochloric, hydrobromic, acetic, trifluoroacetic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, maleic, and the like.
[0047]
As used herein, the phrase “prodrug” refers to a “drug” substance that, when administered to a biological system, results from a spontaneous chemical reaction, an enzyme-catalyzed chemical reaction, and / or a metabolic chemical reaction. (Biologically active compound). Standard prodrugs are functional groups associated with FBPase inhibitors that cleave in vivo, such as HO-, HS-, HOOC-, R₂It is formed using a group bonded to N-. Standard prodrugs include carboxylic esters whose groups are alkyl, aryl, aralkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl, as well as those where the attached group is an acyl group, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, phosphoric or sulfuric acid. But not limited to, esters of hydroxyl, thiol and amine. Also included are standard prodrugs of phosphonic acids, of formula I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, R of V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-1-A, VII-2, VII-2-A, X and XA¹Is represented by The groups exemplified below are not exhaustive, and those skilled in the art can produce various other known prodrugs. Formulas I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII Such prodrugs of the compounds represented by -1, VII-1-A, VII-2, VII-2-A, X and XA are also within the scope of the invention. Prodrugs must undergo some chemical transformation to yield a compound that is biologically active or a precursor to a biologically active compound. In some cases, prodrugs have lower biological activity than the drug itself, but offer improved efficacy or safety through improved oral bioavailability, pharmacodynamic half-life, and the like.
[0048]
The phrase "prodrug ester" as used herein includes, but is not limited to, the following groups and combinations thereof:
[0049]
[1] It is well described in the literature (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 24-325 (1983)), and has the following formula A
Embedded image

Wherein R, R ′ and R ″ are independently H, alkyl, aryl, alkylaryl and alicyclic groups (see WO 90/08155; WO 90/10636)]
An acyloxyalkyl ester represented by the formula:
[0050]
[2] Other acyloxyalkyl esters in which the alicyclic ring is formed as shown in Formula B below are possible. These esters have been shown to produce phosphorus-containing nucleotides intracellularly via a hypothetical sequence of reactions, beginning with deesterification and continuing through a series of termination reactions (eg, Freed et al., Biochem). Pharm. 38: 3193-3198 (1989)).
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Wherein R is -H, alkyl, aryl, alkylaryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylamino, arylamino, cycloalkyl or an alicyclic group.
[0051]
[3] Formula A wherein R is alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylamino, and arylamino; R ′ and R ″ are independently —H, alkyl, aryl, alkylaryl, and an alicyclic group. Another class of such double esters, known as alkyloxycarbonyloxymethyl esters, has been studied in the field of β-lactam antibiotics (Tatsunoishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40 (1), 81-). 90; for a review, see Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499. More recent literature (Cathy, MS et al., AAPS Wester Regional Meeting Abstract, April, 1997) includes: ( Such alkyloxycarbonyloxymethyl ester prodrugs of-[(R) -2-phosphonomethoxy) propyl] adenine) (PMPA) have been shown to be biocompatible with up to 30% of dogs. ing.
[0052]
[4] Aryl esters have also been used as phosphonate prodrugs (Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995, etc.). . In experiments performed on animals and humans, phenyl and mono- and poly-substituted phenyl proesters produce the parent phosphonic acid (compound of formula C). Other approaches have been described in which the carboxylester is such that Y is ortho to the phosphate. Khammei and Torrence, J.M. Med. Chem. 39: 4109-4115 (1996).
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Wherein Y is H, alkyl, aryl, alkylaryl, alkoxy, acetoxy, halogen, amino, alkoxycarboxy, hydroxy, cyano and alicyclic.
[0053]
[5] Benzyl esters have also been reported to produce parent phosphonic acids. Benzyl analogs having a 4-acyloxy or 4-alkyloxy group [compounds of formula D where X = H, OR or O (CO) R or O (CO) OR] are capable of acting on enzymes such as oxidases and esterases. Can produce a 4-hydroxy compound more easily. Examples of this class of prodrugs are described in Mitchell et al. , J. et al. Chem. Soc. PerkinTrans. I2345 (1992); Brook et al., WO 91/19721.
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Wherein X and Y are independently H, alkyl, aryl, alkylaryl, alkoxy, acyloxy, hydroxy, cyano, nitro, perhaloalkyl, halo or alkyloxycarbonyl; and R ′ and R ″ are independently H, alkyl, aryl, alkylaryl, halogen and alicyclic groups.
[0054]
[6] It describes that a thio-containing phosphonate proester is useful in delivering an FBPase inhibitor to hepatocytes. These proesters have a protected thioethyl moiety as shown in Formula E. One or more oxygens of the phosphonate can be esterified. Since the mechanism of deesterification requires the production of free thiolate, various thiol protecting groups are possible. For example, disulfides are reduced by a reductase-mediated process (Puch et al., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Thioesters are also believed to produce free thiolate after esterase-mediated hydrolysis. Benzaria et al. , J. et al. Med. Chem. , 39: 4958 (1996). Cyclic analogs are also possible and have been shown to release phosphonates in isolated rat hepatocytes. The cyclic disulfides shown below have never been described before and are novel.
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Where Z is alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl or arylthio.
[0055]
Other examples of suitable prodrugs are described in Biller and Magnin (U.S. Pat. No. 5,157,027); Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett et al. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander et al. , Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)); and EPO patent application 0632048A1. Some of the structural types described are optionally substituted, fused lactones attached at the omega position (Formulas E-1 and E-2) and needlessly attached to the oxygen atom of the phosphate via methylene. And optionally substituted 2-oxo-1,3-dioxolene (Formula E-3).
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Wherein R is -H, alkyl, cycloalkyl or alicyclic group;
Y is -H, alkyl, aryl, alkylaryl, cyano, alkoxy, acetoxy, halogen, amino, alicyclic group and alkoxycarbonyl.
[0056]
Prodrugs of formula E-3 are an example of "optionally substituted alicyclic groups wherein the ring moiety contains a carbonate or thiocarbonate".
[0057]
[7] Propyl phosphonate proester can also be used to deliver FBPase inhibitors into hepatocytes. These proesters contain a hydroxyl and a hydroxyl group derivative at the 3-position of the propyl group, as shown in Formula F. R and X can form a ring system as shown in Formula F. One or more oxygens of the forsulfonate can be esterified.
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Wherein R is alkyl, aryl, heteroaryl;
X is hydrogen, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyloxy; and
Y is alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, halogen, hydrogen, hydroxy, acetoxy, amino.
[0058]
[8] Phosphoramidate derivatives of the formula G have been studied as phosphate prodrugs (eg, McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 and references cited therein).
Embedded image

Cyclic phosphoramidates have also been studied as phosphonate prodrugs because they are presumed to be more stable than acyclic phosphoramidates (eg, Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857).
[0059]
Another type of nucleotide prodrug of formula H has been reported as a combination therapy of S-acyl-2-thioethyl ester and phosphoramidate (Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981).
Embedded image

[0060]
Other prodrugs are substituted ethyls, for example, McGuigan et al. BioorgMed. Chem. Lett. , 3: 1207-1210 (1993), and a bis (trichloroethyl) ester as disclosed in Meier, C .; Et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 7: 99-104 (1997), and phenyl and benzyl linked nucleotide esters.
[0061]
The following structure
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Is R⁶= R⁶, V = W, W ′ = H, and if both V and W are facing up or both are facing down, the plane of symmetry through the phosphorus-oxygen double bond is Have. Each -NR⁶The same applies to the structure in which is replaced by -O-.
[0062]
“Cyclic 1 ′, 3′-propane ester”, “Cyclic 1,3-propane ester”, “Cyclic 1 ′, 3′-propanyl ester” and “1,3-propanyl ester” are the following: formula
Embedded image

Means
[0063]
"V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms, optionally containing one heteroatom, and from both Y groups attached to phosphorus to the carbon atom which is 3 atoms. "Forming a cyclic group containing 5-7 atoms substituted with an attached hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy or aryloxycarbonyloxy" "includes:
Embedded image

[0064]
The structure shown above (left) has three additional carbon atoms forming a five-membered ring. Such cyclic groups must have the recited substitution being oxidized.
[0065]
"An aryl group wherein V and Z are taken together via an additional 3-5 atoms, optionally containing one heteroatom, and attached at positions β and γ to Y attached to phosphorus. "Forming a cyclic group condensed with" includes the following.
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Is included.
[0066]
"V and W are linked together via an additional 3 carbon atoms and contain 6 carbon atoms and are selected from hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkylthiocarbonyloxy and aryloxycarbonyloxy, To form an optionally substituted cyclic group substituted with one substituent attached to one of said further carbon atoms being three atoms connected from Y attached to phosphorus " formula:
Embedded image

Is included.
[0067]
The structure above shows an acyloxy substituent on the three carbon atoms linked to Y and an optional substituent CH on the new six-membered ring.₃And Having at least one hydrogen at each of the following positions: the carbon attached to Z, both carbons in the α-position to the carbon designated "3"; and the "OC (O) CH₃"The carbon attached to.
[0068]
"W and W 'are joined together by an additional 2-5 atoms, optionally containing 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl. To form a cyclic group, which must be aryl, has the formula:
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Is included.
[0069]
The structure above is where V = aryl and W and W 'are spiro-fused cyclopropyl groups.
[0070]
"Cyclic phosphonate (phosphoramidate)"
Embedded image

Wherein Y is independently -O- or -NR⁶-
Means The carbon attached to V must have a CH bond. The carbon attached to Z must also have a CH bond.
“Phosphon (olamide) ate” means “phosphonate” and “phosphonoamidate”, wherein Y is independently —O— or —NR.⁶-PO (YR¹) (YR¹).
“Enhance” means to increase or improve a particular property.
[0071]
"Enhanced oral bioavailability" means at least a 50% increase in absorption from the gastrointestinal tract of a dose of a parent drug or prodrug (not the invention). More preferably, it is at least 100%. Oral bioavailability measurements usually refer to measurements in blood, tissue or urine after oral administration of prodrugs, drugs or drug metabolites compared to measurements after systemic administration.
[0072]
"Parent drug" refers to a compound that results in a compound having the same biological activity. The parent drug form is P (O) (OH)₂-XM and standard prodrugs such as esters.
[0073]
"Drug metabolite" means a compound that is generated in vivo or in vitro from a parent drug and may include biologically active drugs.
"Pharmacodynamic half-life" means the time after administration of a drug or prodrug, where a one-half decrease in the measured pharmaceutical response is observed. When its half-life is increased, preferably by at least 50%, the pharmacodynamic half-life is increased.
"Pharmacokinetic half-life" refers to the time after administration of a drug or prodrug, where a one-half reduction in drug concentration in plasma or tissue is observed.
[0074]
“Glycemic control” refers to any useful in assessing decreased postprandial and / or fasting blood glucose levels, a phenomenon of hemoglobin Alc concentration, improvement of diabetes, a phenomenon of hepatic glucose production or a systemic glucose abolition or glucose homeostasis. Or improvement in other parameters.
"Therapeutic index" means the ratio of the dose of a drug or prodrug that produces a therapeutically beneficial response to the dose that produces an undesired response such as death, elevated markers indicative of toxicity, and / or pharmaceutical side effects. .
"Biologically active drug or drug" means a chemical substance that produces a biological effect. That is, active drugs or reagents include P (O) (OH)₂-XM includes biologically active compounds.
“Therapeutically effective amount” means an amount that has any beneficial effect in treating a disease or condition.
[0075]
Detailed description of the invention
The present invention relates to combination therapies and compositions for the treatment of diabetes or other diseases and conditions that respond to improved glycemic control and / or improved peripheral insulin sensitivity and / or enhanced insulin secretion. The therapy involves the administration of at least one FBPase inhibitor and at least one other antidiabetic agent, either simultaneously or at a different time, such that a desired response is obtained. Although any suitable antidiabetic agent can be used in combination with an FBPase inhibitor, the antidiabetic used in the present invention is typically selected from one or more of the following agents: (a A) insulin secretagogues (such as sulfonylureas, non-sulfonylureas, GLP-1 receptor agonists, DPP-IV inhibitors or other agents known to promote insulin secretion), (b) insulin or insulin analogs, c) insulin sensitizers (such as rosiglitazone and pioglitazone), (d) biguanides (such as metformin and phenformin), (e) α-glucosidase inhibitors (such as acarbose), (f) glycogen phosphorylase inhibitors, (g) glucose- 6-phosphatase inhibitor Chromatography, (h) glucagon antagonists, (i) amylin agonists, or (j) fatty acid oxidation inhibitors.
[0076]
In one embodiment of the invention, the combination of at least one FBPase inhibitor and at least one of the above antidiabetic agents is superior to that observed for a glucose lowering dose of an antidiabetic agent in the absence of an FBPase inhibitor. Hepatic glucose production is reduced. In addition, combination therapy can improve insulin sensitivity and / or insulin secretion, better than that observed for either agent alone, and improve carbohydrate and / or lipid (such as fat) and / or protein metabolism. Provides beneficial effects.
[0077]
In one aspect of the invention, the combination therapy achieves benefits similar to those observed for one of the other therapies alone, but at significantly lower doses of the therapy. This phenomenon is particularly advantageous when the therapy is accompanied by strong side effects. For example, in one aspect of the invention, the combination of the invention is useful for attenuating the strong side effects associated with FBPase inhibitor therapy. Similarly, the combination of the present invention can attenuate the strong side effects associated with other antidiabetic drugs such as hyperinsulinemia, hyperglycemia, lactic acidosis, weight gain, gastrointestinal disorders, liver abnormalities and myocardial side effects. .
[0078]
Compared to the response rate associated with therapies such as antidiabetic drugs without FBPase inhibitors, the combination of the invention has the ability to improve the primary response rate. Furthermore, the combination of the present invention has the ability to reduce, delay or prevent the occurrence of secondary dysfunction.
The present invention also provides an animal having NIDDM or IDDM by administering to the animal a composition comprising a pharmaceutically effective amount of at least one FBPase inhibitor and a pharmaceutically effective amount of at least one other antidiabetic agent. And compositions for treating the same. In one aspect, the combination of the invention is useful for treating, ameliorating or preventing one or more symptoms of NIDDM or IDDM. Methods and compositions for treating animals having NIDDM or IDDM, as well as treating diseases or conditions characterized by insulin resistance such as obesity, hypertension, impaired glucose tolerance, gestational diabetes mellitus and polycystic ovary syndrome Methods and compositions are included within the scope of the present invention. In addition, individuals with Syndrome X, renal disease or pancreatitis can also be effectively treated using specific examples of combination therapy. Individuals with "unstable diabetes" can also be treated by embodiments of the combination therapy of the present invention.
Particularly preferred combinations have their advantageous use and high potency and low toxicity. The toxicity of the concomitant drug is, for example, LD₅₀And ED₅₀Can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell culture or laboratory animal models.
[0079]
The combination of the present invention is administered to the patient by any suitable route, such as oral, enteral, topical, vaginal, parenteral (such as subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) and transdermal routes. be able to. The preferred route is oral.
Combination therapy involves the administration of an agent to a host separately or simultaneously. In one embodiment, both agents are administered simultaneously from the same capsule or another capsule. In one embodiment, both agents are administered during a meal (ie, beginning just before eating and immediately following eating). In yet another embodiment, the antidiabetic drug is administered during a meal and the FBPase is administered during fasting, such as at bedtime. In another embodiment, both agents are administered within one hour, 30 minutes, 10 minutes, 5 minutes or 1 minute of one administration. In another embodiment, one agent is administered first and the other agent is administered 1-12 hours, typically 3-6, 6-9 or 9-12 hours after administration of the first agent. Administer at the time point.
[0080]
FBPase inhibitor
The combination of the present invention contains at least one FBPase inhibitor. In most embodiments, the combination comprises an FBPase inhibitor. The FBPase inhibitor used in the present invention includes a compound capable of inhibiting the activity of human FBPase (Examples AB), a compound capable of inhibiting glucose production from hepatocytes (Examples C to D), and glucose in fasted animals. Compounds that reduce levels (Examples EG) or compounds that reduce blood glucose levels in diabetic animal models (Examples V and W). Preferred FBPase inhibitors are compounds that inhibit enzyme activity as determined by performing in vitro inhibition experiments (Examples A and B).
In some cases, in vivo metabolic activation of the compound is required to generate an FBPase inhibitor. Compounds of this type are inactive in enzyme inhibition screens (Example A) and active or inactive in hepatocytes (Examples C and D), but are normally fasted in rats (Examples E, F, G) and / or active in vivo in diabetic animal models (Examples K, VZ, AA-JJ) as evidenced by lowering glucose.
[0081]
The FBPase inhibitors of the present invention generally have the formula:
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, But is not limited thereto.
[0082]
Particularly preferred compounds of the invention are those of formulas (I) and (IA):
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Or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, wherein the compound of formulas (I) and (IA) in vivo or in vitro is an M-PO that inhibits FBPase₃ ^2-Is converted to In these preferred compounds:
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from alkyl-S-S-alkylhydroxy and -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
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here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H, alkylene, -alkylenearyl and aryl;⁴And R⁴Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Is selected from
[0083]
M-PO₃ ^2-Of human FBPase enzyme₅₀Are preferred. Similarly, IC in glucose production in isolated rat hepatocytes₅₀FBPase inhibitors with ≦ 50 μM are preferred. Compounds that bind to the ATP site of FBPase are particularly preferred.
Preferably, oral bioavailability is at least 5%. It is particularly preferred that oral bioavailability is at least 10%.
The prodrug of compound (IA) has two isomers around phosphorus. It is preferred if the phosphorus is not chiral. Also, it is preferred that the amino group bonded to phosphorus has no chiral center. Also, when N is 1 and R¹²Is -H, R¹²And R^ThirteenPreferably has the S stereochemistry.
[0084]
In one embodiment, M is -XR⁵Preferred is a compound of formula (I) or (IA) or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof. Where R⁵Is
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[Where,
Each G is independently selected from C, N, O, S and Se, wherein only one G is O, S or Se and at most one G is N;
Each G 'is independently selected from C and N, and no more than two G' groups can be N;
A is -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, -S (O) R³, -SO₂R³, Alkyl, alkenyl, alkynyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C (S) NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC (S) NR⁴ ₂, -NHAc and absent;
Each B and D is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, -SO₂R¹¹, -S (O) R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhaloalkyl, halo, -NO₂And -H, -CN, perhaloalkyl, -NO₂And all but halo are optionally substituted;
E is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, alkoxyalkyl, -C (O) OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, Perhaloalkyl, halo and absent, all but -H, -CN, perhaloalkyl and halo are optionally substituted;
J is selected from -H and absent;
X represents R via 2 to 4 atoms⁵Is a linking group optionally linked to a phosphorus atom, contains 0 to 1 heteroatoms selected from N, O and S, and has two heteroatoms except when X is urea or carbamate. And R⁵And the atom bonded to the phosphorus atom is a carbon atom; -alkyl (hydroxy)-, -alkynyl-, -heteroaryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl- , -Alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- Alkylaminocarbonylamino-, wherein X is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl or R⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
Each R⁹Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R⁹And R⁹Together form a cyclic alkyl group;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
However,
1) when G 'is N, A, B, D or E is each absent;
2) A and B or at least one of A, B, D and E are not selected from -H or absent;
3) R⁵Is a 6 membered ring, X is neither a two atom linker, an optionally substituted -alkyloxy- nor an optionally substituted -alkylthio-;
4) when G is N, each of A or B is neither a halogen nor a group directly attached to G via a heteroatom;
5) when X is not an -aryl- group,⁵Is not substituted with two or more aryl groups.
Is selected from
[0085]
More preferred R⁵Groups include pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl and 1, Includes 3-selenazolyl, which all contain at least one substituent.
[0086]
R⁵Is preferably not 2-thiazolyl or 2-oxazolyl. R⁵Is 2-thiazolyl 2-oxazolyl or 2-selenazolyl, and when X is -alkoxyalkyl-, -alkylthioalkyl-, -alkyloxy-, or -alkylthio-, A is -CONH₂And B is preferably not -H.
[0087]
A is -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 perhaloalkyl, C1-C6 haloalkyl, aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C (S) NH₂, -OR⁴, -SR⁴, -N₃, -NHC (S) NR⁴ ₂, -NHAc and absent
Each B and D is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, -SO₂R¹¹, -S (O) R³, -CN, -NR² ₂, -OR³, -SR³, Perhaloalkyl, halo and absent, and all but -H, -CN, perhaloalkyl and halo are optionally substituted.
E is -H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, aryl, C4-C6 alicyclic group, alkoxyalkyl, -C (O) OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C1-C6 perhaloalkyl, halo and absent, all but -H, -CN, perhaloalkyl and halo are optionally substituted.
Each R⁴Is independently selected from -H and C1-C2 alkyl.
[0088]
M is -XR⁵The compound represented by the following formula (I) or (IA) is more preferable. Where R⁵Is
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[Where,
A "represents -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 perhaloalkyl, C1-C6 haloalkyl, aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C (S) NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC (S) NR⁴ ₂And -NHAc;
B ″ and D ″ represent —H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, alkoxyalkyl, —C (O) R¹¹, -C (O) SR³, -SO₂R¹¹, -S (O) R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhaloalkyl and halo, and all but -H, -CN, perhaloalkyl and halo are optionally substituted;
E "is -H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C4-C6 alicyclic group, alkoxyalkyl, -C (O) OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C1-C6 perhaloalkyl and halo, and all but H, -CN, perhaloalkyl and halo are optionally substituted;
Each R³Is independently selected from C1-C6 alkyl, C6 aryl, C3-C6 heteroaryl, C3-C8 cycloaliphatic, C2-C7 heterocycloaliphatic, C7-C10 aralkyl and C4-C9 heteroaralkyl;
Each R⁴Is R⁹Is independently selected from -H and C1-C2 alkyl;
X is independently selected from -heteroaryl-, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl- and -alkoxycarbonyl-;
Each R¹¹Is -NR⁴ ₂, -OH, -OR³, C1-C6 alkyl, C6-aryl and C3-C6 heteroaryl]
Is selected from
[0089]
More preferred compounds are those wherein X is -heteroaryl or -alkoxycarbonyl-.
Particularly preferred compounds represented by formulas (V-1-A) and (V-2-A) include:
A ″ is —NH₂, -CONH₂, Halo, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halo, -CN, -OCH₃, -SCH₃And -H;
B "represents -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo, -CN, -SR³, OR³And -NR⁹ ₂Selected from;
D "represents -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, -NR⁹ ₂, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo and -SR³Selected from;
E "represents -H, C1-C6 alkyl, a lower alicyclic group, halo, -CN, -C (O) OR³And -SR³Is selected from
[0090]
In further preferred compounds of formulas (V-1), (V-2), (V-1-A) and (V-2-A),
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Is
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(Where C * is S stereochemistry)
Selected from;
R¹⁸And R^{1 5}Is selected from H and methyl;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl;¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group;
n is 1;
R¹⁴Is -OR¹⁷;
R^{1 6}Is-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R^{14 ;}and
R^{1 7}Is selected from methyl, ethyl, propyl, phenyl and benzyl.
[0091]
In a further particularly preferred compound,
R⁵Is
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Is selected from
[0092]
In a further particularly preferred compound,
R⁵Is
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Is selected from
[0093]
In a further particularly preferred compound,
R⁵Is
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Is selected from
[0094]
In a particularly preferred embodiment,
R⁵Is
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[Where,
A ″ is —NH₂, -CONH₂, Halo, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halo, -CN, -OCH₃, -SCH₃And -H;
B "represents -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo, -CN, -SR³, OR³And -NR⁹ ₂Selected from; and
X is selected from -heteroaryl, -alkoxycarbonyl- and -alkylaminocarbonyl-, all optionally substituted]
It is.
[0095]
More preferred are compounds wherein X is selected from methyleneoxycarbonyl and furan-2,5-diyl, and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -S (CH₂)₂CH₃A ″ is —NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -CH₂CH (CH₃)₂A ″ is —NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -COOEt; A" is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -SMe; or A" is -NH₂X is methyleneoxycarbonyl and B ″ is —CH (CH₃)₂Is more preferable.
[0096]
The FBPase inhibitor has the formula:
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Particularly preferred is a compound represented by the formula:
[0097]
A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -S (CH₂)₂CH₃Is most preferred, where:
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Is
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(Where C * is S stereochemistry)
It is.
[0098]
A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -S (CH₂)₂CH₃Is also most preferred.
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But,
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Or
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But,
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(Where C * is S stereochemistry)
Are particularly preferred.
[0099]
In another embodiment, R⁵But,
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X is selected from furan-2,5-diyl and methyleneoxycarbonyl, and A ″ is —NH₂And pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. X is furan-2,5-diyl and B "is -SCH₂CH₂CH₃Is more preferable.
[0100]
In another embodiment, R⁵But
Embedded image

And A ″ is —NH₂Wherein E "and D" are -H, B "is selected from cyclopropyl and n-propyl, and X is selected from furan-2,5-diyl and methyleneoxycarbonyl, and pharmaceutically acceptable ones thereof. Acceptable salts and prodrugs are preferred.
[0101]
In another embodiment, R⁵But
Embedded image

And A ″ is —NH₂Wherein D "is -H, B" is selected from n-propyl and cyclopropyl and X is selected from furan-2,5-diyl and methyleneoxycarbonyl, and pharmaceutically acceptable compounds thereof. Salts and prodrugs are preferred.
It is preferred that X is selected from -heteroaryl-, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl- and -alkoxycarbonyl-. More preferably, X is -heteroaryl- and -alkoxycarbonyl-.
[0102]
Compounds of formula (IA) are preferred.
Formulas (XII), (XIII) and (XIV):
Embedded image

Embedded image

Compounds represented by are also preferred.
[0103]
Formula (XII) or (XIV):
Embedded image

Is more preferable.
[0104]
Preferred A "is -NH₂, -CONH₂, Halo, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halo, -CN, -OCH₃, -SCH₃And -H. More preferably, -NH₂, -Cl, -Br and -CH₃It is.
Preferred B "is -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo, -CN, -SR³, -NR⁹ ₂And OR³It is. More preferably, -H, -C (O) OR³, -C (O) SR³, C1-C6 alkyl, alicyclic group, halo and -SR³It is.
Preferred D "is -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo, -NR⁹ ₂And -SR³It is. More preferably, -H, -C (O) OR³, Lower alkyl, alicyclic groups and halo.
Preferred E "is -H, C1-C6 alkyl, lower alicyclic group, halo, -CN, -C (O) OR³, -SR³And -CONR⁴ ₂It is. More preferably, they are -H, -Br and -Cl.
Preferred R¹⁸Is -H, methyl and ethyl. More preferably, they are -H and methyl.
[0105]
Each R¹²And R^ThirteenIs -H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, -CH₂CH₂-SCH₃, Phenyl and benzyl, or R¹²And R^ThirteenAre preferably linked via an additional 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group. More preferably, each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenTogether are linked via 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group. Still more preferably, each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenAre linked together via 4 carbon atoms to form a cyclopentyl group. R¹²And R^ThirteenAre both -H, both methyl, or R¹²Is H, R^ThirteenIs particularly preferably selected from methyl, i-propyl and benzyl. n is 1 and R¹²Is -H and R¹²And R^ThirteenCompounds in which the carbon atom bonded to is S-stereochemistry are most preferred.
[0106]
n is preferably an integer of 1 to 2. More preferably, n is 1.
Each R¹⁴Is -OR¹⁷And -SR¹⁷And independently selected from¹⁷Preferred are compounds selected from methyl, ethyl, propyl, t-butyl and benzyl, where is optionally substituted. Each R¹⁴Is -OR¹⁷And independently selected from¹⁷Are more preferably selected from methyl, ethyl, propyl and benzyl. R¹⁷Are most preferably selected from ethyl and benzyl.
[0107]
R^FifteenAre preferably not H. R^FifteenAnd R¹⁶Is independently selected from lower alkyl and lower aralkyl;^{1 5}And R¹⁶Are more preferably linked together via 2 to 6 atoms (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S). R^FifteenAnd R¹⁶Is independently selected from C1-C6 alkyl, or R^{1 5}And R¹⁶Are also more preferably linked via 2 to 6 atoms (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S). In one embodiment, -NR^{1 5}R¹⁶Are particularly preferred. -NR^{1 5}R¹⁶Compounds wherein are selected from morpholinyl and pyrrolidinyl are particularly preferred.
[0108]
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴Are particularly preferred. formula:
Embedded image

Wherein X is selected from furan-2,5-diyl, -alkoxycarbonyl- and -alkylaminocarbonyl-
The compound represented by is particularly preferable.
Compounds in which n is 1 are more preferred. R¹²And R^ThirteenAre not the same, H₂N- (CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴Is an ester or thioester of a natural amino acid;¹⁴Is -OR¹⁷And -SR¹⁷Compounds selected from are particularly preferred.
[0109]
n is 1 and R¹⁸Is selected from -H, methyl and ethyl;
R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenTogether are linked via a chain of 2 to 5 carbon atoms to form a cycloalkyl group;
R¹⁴Is -OR¹⁷And;
R¹⁷Is selected from methyl, ethyl, propyl, t-butyl and benzyl; and
R^{1 5}And R¹⁶Is independently selected from lower alkyl and lower aralkyl;^{1 5}And R¹⁶Are more preferably linked together via a 2 to 6 atom chain (optionally containing one heteroatom selected from O and N).
[0110]
In one embodiment, M is
Embedded image

[Where,
G "is selected from -O- and -S-;
A², L², E²And J²Is -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidinyl, amidinyl, aryl, aralkyl, alkyloxyalkyl, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S (O) R³, Perhaloacyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl and lower cycloaliphatic groups, or L²And E²Or E²And J²Together form a ring-formed cyclic group;
X²Is -CR² ₂-, -CF₂-, -OCR² ₂-, -SCR² ₂-, -C (O) -O-, -C (O) -S-, -C (S) -O- and -CR² ₂-NR¹⁹And wherein the atom bonded to phosphorus is a carbon atom; provided that X is²Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl, or R⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
Each R⁹Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R⁹And R⁹Together form a cyclic alkyl group;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
R¹⁹Is lower alkyl, -H and -COR²Selected from]
And pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0111]
Compounds in which the G ″ group is —S— are more preferred.², L², E²And J²The group is -H, -NR⁴ ₂, -SC-N, halogen, -OR³, Hydroxy, -alkyl (OH), aryl, alkyloxycarbonyl, -SR³Independently selected from lower perhaloalkyl and C1-C5 alkyl;²And E²Are most preferably those compounds which together form a cyclic group. More preferred A², E², E²And J²The groups are -H, -NR⁴ ₂, -SC-N, halogen, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl (hydroxy), lower aryl and C1-C5 alkyl, or L²And E²Together form a ring-forming cyclic group.
Most preferred A²The group includes -NH₂, -H, halo and C1-C5 alkyl.
Most preferred L²And E²The groups are independently selected from -H, -SC-N, lower alkoxy, C1-C5 alkyl, lower alkyl (hydroxy), lower aryl and halogen, or L²And E²Together form a ring-formed cyclic group containing an additional 4 carbon atoms.
Most preferred J²The groups are -H and C1-C5 alkyl.
[0112]
Preferred X²The group contains CF₂-, -CH₂-, -C (O) -O-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH- and -CH₂-N (C (O) CH₃)-Is included. More preferred X²The group is -CH₂-O-, -CH₂-S- and -CH₂-N (C (O) CH₃)-. Most preferred X²The group is -CH₂—O—.
[0113]
One preferred embodiment is A²Is -H, -NH₂, -CH₃, -Cl and -Br;
L²Is -H, lower alkyl, halogen, lower alkyloxy, hydroxy, -alkenylene-OH, or E²Together with form a cyclic group selected from aryl, cyclic alkyl, heteroaryl, heterocyclic alkyl;
E²Is selected from H, lower alkyl, halogen, SCN, lower alkyloxycarbonyl, lower alkyloxy, or L²Together with form a cyclic group selected from aryl, cyclic alkyl, heteroaryl or heterocyclic alkyl;
J²Is selected from H, halogen and lower alkyl;
G "is -S-;
X²Is -CH₂O-; compounds and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
[0114]
More preferably, R¹⁸Is selected from -H, methyl and ethyl;
R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenTogether are linked via 2-5 atoms to form a cycloalkyl group;
R¹⁴Is -OR¹⁷And;
R¹⁷Is selected from substituted methyl, ethyl, propyl, t-butyl and benzyl; and
R^{1 5}And R¹⁶Are together linked via 2 to 6 atoms (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S).
A²Is NH₂And L²Is selected from -Et and -Cl;²Is selected from -SCN, -Et and -Br;²Are also more preferred.
[0115]
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But,
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(Where C * is S stereochemistry)
Compounds selected from are particularly preferred.
R¹⁸Are preferred compounds containing -H, methyl and ethyl. -H and methyl are more preferred. -H is most preferred.
[0116]
Each R¹²And R^ThirteenIs -H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, -CH₂CH₂-SCH₃, Phenyl and benzyl, or R¹²And R^ThirteenAre preferably linked via an additional 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group. More preferably, each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenTogether are linked via 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group. Still more preferably, each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenAre linked together via 4 carbon atoms to form a cyclopentyl group. R¹²And R^ThirteenAre both -H, both methyl, or R¹²Is H, R^ThirteenIs particularly preferably selected from methyl, i-propyl and benzyl. n is 1 and R¹²Is -H and R¹²And R^ThirteenCompounds in which the carbon atom bonded to is S-stereochemistry are most preferred.
[0117]
n is preferably an integer of 1 to 2. More preferably, n is 1.
Each R¹⁴Is -OR¹⁷And -SR¹⁷And independently selected from¹⁷Preferred are compounds selected from methyl, ethyl, propyl, t-butyl and benzyl, where is optionally substituted. Each R¹⁴Is -OR¹⁷And independently selected from¹⁷Are more preferably selected from methyl, ethyl, propyl and benzyl. R¹⁷Are most preferably selected from ethyl and benzyl.
[0118]
R^FifteenAre preferably not H. R^FifteenAnd R¹⁶Is independently selected from lower alkyl and lower aralkyl;^{1 5}And R¹⁶Are more preferably linked together via 2 to 6 atoms (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S). R^FifteenAnd R¹⁶Is independently selected from C1-C6 alkyl, or R^{1 5}And R¹⁶Are also more preferably linked via 2 to 6 atoms (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S). In one embodiment, -NR^{1 5}R¹⁶Are particularly preferred. -NR^{1 5}R¹⁶Compounds wherein are selected from morpholinyl and pyrrolidinyl are particularly preferred.
[0119]
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴Are particularly preferred.
n is 1 and R¹⁸Is selected from -H, methyl and ethyl;
R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenTogether are linked via 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group;
R¹⁴Is -OR¹⁷And;
R¹⁷Is selected from methyl, ethyl, propyl, t-butyl and benzyl; and
R^{1 5}And R¹⁶Is independently selected from lower alkyl and lower aralkyl;^{1 5}And R¹⁶Are more preferably linked together via a 2 to 6 atom chain (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S). formula:
Embedded image

The compound represented by is particularly preferable.
Compounds in which n is 1 are more preferred. R¹²And R^ThirteenAre not the same, H₂N- (CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴Is an ester or thioester of a natural amino acid;¹⁴Is -OR¹⁷And -SR¹⁷Compounds selected from are particularly preferred.
[0120]
In one embodiment, M is
Embedded image

[Where,
A, E and L are -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidine, amidine, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, sulfoxide, perhaloacyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl and lower cycloaliphatic groups, or A and L together To form a cyclic group, or L and E together to form a cyclic group, or E and J together to form a cyclic group (aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic). Including a cyclic group);
J is -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -C (O) R¹¹, -CN, sulfonyl, sulfoxide, perhaloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloaliphatic, aryl and aralkyl, or Y³Together with form a cyclic group including aryl, cyclic alkyl and heterocyclic alkyl;
X³Represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkylamino Carbonylamino-, which are all optionally substituted; provided that X³Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
Y³Is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R³, -S (O)₂R³, -C (O) -R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂And -OR³And all but H are optionally substituted;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl, or R⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R²⁵Is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower alicyclic groups;
R⁷Is -H, lower alkyl, lower alicyclic group, lower aralkyl, lower aryl and -C (O) R¹⁰Independently selected from;
R⁸Is -H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, -C (O) R¹⁰Independently selected from, or they together form a bidentate alkyl;
R¹⁰Is -H, lower alkyl, -NH₂, Lower aryl and lower perhaloalkyl;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from]
Or a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof.
[0121]
One aspect of the invention is the above compound (I) or (IA), further applying the following conditions:
a) @X³Is alkyl or alkene, A is -N (R⁸ ₂);
b) X³Is not an alkylamine and an alkylaminoalkyl substituted with a phosphonate and an acid; and
c) A, L, E, J and Y may together form only 0-2 cyclic groups.
[0122]
X³Are more preferably compounds that are not -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl- and -alkylthio-. Furthermore, X³Is an aryl or alkylaryl, a compound in which the aryl or alkylaryl is not bonded to 1,4 of the 6-membered aromatic ring is particularly preferable.
A, E and L are -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, Hydroxy, halogen, -OR⁷, Alkylaminocarbonyl, -SR⁷Independently selected from lower perhaloalkyl and C1-C5 alkyl, or E and J together form a cyclic group; wherein J is -H, halogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl,- NR⁸ ₂, Low R⁸ ₂X is selected from N-alkyl, lower haloalkyl, lower perhaloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower aryl, heterocyclic and cycloaliphatic; and Y is selected from cycloaliphatic and lower alkyl; X³Is particularly preferably a benzimidazole compound selected from -heteroaryl-, -alkylcarbonylamino- and -alkoxycarbonyl-.
[0123]
R¹⁸Is selected from -H, methyl and ethyl;
R¹²And R^ThirteenIs independently selected from -H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R^{1 2}And R^ThirteenTogether are linked via 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group;
R¹⁴Is -OR¹⁷And;
R¹⁷Is selected from methyl, ethyl, propyl, t-butyl and benzyl; and
R^{1 5}And R¹⁶Is independently selected from lower alkyl and lower aralkyl;^{1 5}And R¹⁶Are more preferably linked together via a 2 to 6 atom chain (optionally containing one heteroatom selected from O, N and S).
A is -H, -NH₂, -F and -CH₃L is -H, -F, -OCH₃, Cl and -CH₃E is selected from -H and -Cl; J is -H, halo, C1-C5 hydroxyalkyl, C1-C5 haloalkyl, C1-C5R⁸ ₂X is selected from N-alkyl, C1-C5 cycloaliphatic and C1-C5 alkyl;³Is -CH₂OCH₂-, Methyleneoxycarbonyl- and -furan-2,5-diyl-; and compounds wherein Y is lower alkyl.
[0124]
A is -NH₂, L is -F, E is -H, J is ethyl, Y is isobutyl and X³Is -furan-2,5-diyl-; or A is -NH₂, L is -F, E is -H, J is N, N-dimethylaminopropyl, Y is isobutyl and X³Also preferred are compounds wherein is -furan-2,5-diyl-.
[0125]
Embedded image

But,
Embedded image

(Where C * is S stereochemistry)
Compounds selected from are particularly preferred.
[0126]
In one aspect, formula (III):
Embedded image

[Where,
A, E and L are -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidine, amidine, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, sulfoxide, perhaloacyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl and lower cycloaliphatic groups, or A and L together To form a cyclic group, or L and E together to form a cyclic group, or E and J together to form a cyclic group (aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic). Selected from cyclic groups);
J is -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -C (O) R¹¹, -CN, sulfonyl, sulfoxide, perhaloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloaliphatic, aryl and aralkyl, or Y³Together with form a cyclic group including aryl, cyclic alkyl and heterocyclic alkyl;
X³Represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkyl Aminocarbonylamino-, which are all optionally substituted; provided that X³Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
Y³Is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R³, -S (O)₂R³, -C (O) -R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂And -OR³And all but H are optionally substituted;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H, alkylene, -alkylenearyl and aryl;⁴And R⁴Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
R²⁵Is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower alicyclic groups;
R⁷Is -H, lower alkyl, lower alicyclic group, lower aralkyl, lower aryl and -C (O) R¹⁰Independently selected from;
R⁸Is -H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, -C (O) R¹⁰Independently selected from, or they together form a bidentate alkyl;
R⁹Is independently selected from -alkyl, aralkyl and cycloaliphatic;
R¹⁰Is -H, lower alkyl, -NH₂, Lower aryl and lower perhaloalkyl;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Selected from]
And the pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0127]
A, L and E are -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, Hydroxy, alkylaminocarbonyl, halogen, -OR⁷, -SR⁷, Lower perhaloalkyl and C1-C5 alkyl, or that E and J together form a cyclic group. Such cyclic groups can be aromatic, cyclic alkyl or heterocyclic alkyl, and can be optionally substituted. Suitable aromatic groups include thiazole. A, L and E are -NR⁸ ₂, -H, hydroxy, halogen, lower alkoxy, lower perhaloalkyl and lower alkyl.
A is -NR⁸ ₂, -H, halogen, lower perhaloalkyl and lower alkyl are preferred for formula (III).
It is preferred for formula (III) that L and E include -H, lower alkoxy, lower alkyl and halogen.
[0128]
J is -H, halogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Low R⁸ ₂Containing an N-alkyl, lower haloalkyl, lower perhaloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower aryl, heterocyclic and alicyclic group, or Y³It is preferred for formula (III) to form a cyclic group together with Such cyclic groups may be aromatic, cyclic alkyl or heterocyclic groups and may be optionally substituted. Suitable aromatic groups include thiazole. J is -H, halogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Low R⁸ ₂It is particularly preferred to include N-alkyl, lower haloalkyl, lower alkenyl, alicyclic groups and aryl. Alicyclic groups and lower alkyls are particularly preferred.
[0129]
X³Is -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -alkoxyalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -1,1-dihaloalkyl-, -carbonylalkyl- and- It is preferred for formula (III) to include alkyl (OH)-. -Heteroaryl-, -alkylaminocarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- and -alkoxyalkyl- are particularly preferred. -Heteroaryl-, -alkylaminocarbonyl- and -alkoxyalkyl- are also particularly preferred. -Methylaminocarbonyl-, -methoxymethyl- and -furan-2,5-diyl- are more particularly preferred.
In another preferred embodiment, X³Is an aryl or alkylaryl, these groups are not attached to 1,6 of the 6-membered ring.
[0130]
Y³Include -H, alkyl, aralkyl, aryl and alicyclic groups, and all but H are optionally substituted, which is preferred for formula (III). Lower alkyl and cycloaliphatic radicals are particularly preferred.
R⁴And R⁷Preferably comprises -H and lower alkyl.
[0131]
In one preferred embodiment of the compounds of formula (III), A, L and E are independently -H, lower alkyl, hydroxy, halogen, lower alkoxy, lower perhaloalkyl and -NR⁸ ₂And X³Is -aryl-, -alkoxyalkyl-, -alkyl-, -alkylthio-, -1,1-dihaloalkyl-, -carbonylalkyl-, -alkyl (hydroxy)-, -alkylaminocarbonyl- and -alkylcarbonylamino And each R⁴And R⁷Is independently -H and lower alkyl. A, L and E are independently -H, lower alkyl, halogen and -NR⁸ ₂J is -H, halogen, haloalkyl, hydroxyalkyl, R⁸ ₂N-alkyl, lower alkyl, lower aryl, a heterocyclic group and an alicyclic group, or Y³With X to form a cyclic group; and X³Are particularly preferred-is -heteroaryl-, -alkylaminocarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- and -alkoxyalkyl-. A is -H, -NH₂, -F and -CH₃L is -H, -F, -OCH₃, -Cl and -CH₃E is -H and -CH₃J is -H, halo, C1-C5 hydroxyalkyl, C1-C5 haloalkyl, C1-C5R⁸ ₂N-alkyl, a C1-C5 cycloaliphatic radical and a C1-C5 alkyl; X³Is -CH₂OCH₂And -furan-2,5-diyl-; and Y³Is more preferably a lower alkyl.
[0132]
The following compounds and salts thereof and prodrugs and salts thereof are most preferred:
1) A is -NH₂L is -F; E is -H; J is -H; Y³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
2) A, L and J are -H; E is Cl; Y³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
3) A is -NH₂L is -F; E and J are -H; Y³Is cyclopropylmethyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
4) A is -NH₂L is -F; E is -H; J is ethyl;³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
5) A is -CH₃L is -Cl; E and J are -H; Y³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
6) A is -NH₂L is -F; E is -H; J is -Cl; Y³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
7) A is -NH₂L is -F; E is -H; J is -Br; Y³Is isobutyl; and X³Is -CH₂OCH₂-; And
8) A, L, E and J are -CH₃; Y³Is cyclopropylmethyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-.
[0133]
A is -NH₂L is -F; E is -H; J is bromopropyl, bromoethyl, chloropropyl, cyclopropyl, hydroxypropyl or N, N-dimethylaminopropyl;³Are more particularly preferred also compounds wherein is -furan-2,5-diyl-. R¹Is a pivaloyloxymethyl or HCl salt thereof.
[0134]
In another aspect, M is
Embedded image

[Where,
Z⁶Is selected from alkyl and halogen;
U⁶And V⁶Is independently selected from hydrogen, hydroxy, acyloxy, or together forms a lower cyclic group containing at least one oxygen;
W⁶Is selected from amino and lower alkylamino]
And the pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0135]
One embodiment of the present invention provides a compound of formula (IV):
Embedded image

[Where,
Z⁶Is selected from alkyl and halogen;
U⁶And V⁶Is independently selected from hydrogen, hydroxy, acyloxy, or together forms a lower cyclic group containing at least one oxygen;
W⁶Is selected from amino and lower alkylamino;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H, alkylene, -alkylenearyl and aryl;⁴And R⁴Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Selected from]
And a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
[0136]
In one aspect of the invention, M is
Embedded image

[Where,
A²Is -NR⁸ ₂, -NHSO₂R³, -OR²⁵, -SR²⁵, Halogen, lower alkyl, -C (O) NR⁴ ₂, Guanidine, amidine, -H and perhaloalkyl;
E²Is -H, halogen, lower alkylthio, lower perhaloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, -CN and -NR⁷ ₂Selected from;
X³Represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkyl Aminocarbonylamino-, which are all optionally substituted; provided that X³Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
Y³Is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R³, -S (O)₂R³, -C (O) -R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂And -OR³And all but H are optionally substituted;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl, or both R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R²⁵Is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower alicyclic groups;
Each R⁷Is -H, lower alkyl, lower alicyclic group, lower aralkyl, lower aryl and -C (O) R¹⁰Independently selected from;
Each R⁸Is -H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, -C (O) R¹⁰Or independently selected from both R⁸Together form a bidentate alkyl;
R¹⁰Is -H, lower alkyl, -NH₂, Lower aryl and lower perhaloalkyl;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from]
(I) or (IA).
[0137]
In another aspect, the compound of formula (II):
Embedded image

[Where,
A²Is -NR⁸ ₂, -NHSO₂R³, -OR²⁵, -SR²⁵, Halogen, lower alkyl, -CON (R⁴)₂, Guanidine, amidine, -H and perhaloalkyl;
E²Is -H, halogen, lower alkylthio, lower perhaloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, -CN and -NR⁷ ₂Selected from;
X³Represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkyl Aminocarbonylamino-, which are all optionally substituted; provided that X³Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
Y³Is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R³, -S (O)₂R³, -C (O) -R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂And -OR³And all but H are optionally substituted;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl;⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
R²⁵Is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower alicyclic groups;
R⁷Is -H, lower alkyl, lower alicyclic group, lower aralkyl, lower aryl and -C (O) R¹⁰Independently selected from;
R⁸Is -H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, -C (O) R¹⁰Or independently selected from both R⁸Together form a bidentate alkyl;
R⁹Is independently selected from alkyl, aralkyl and alicyclic groups;
R¹⁰Is -H, lower alkyl, -NH₂, Lower aryl and lower perhaloalkyl;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Selected from]
And the pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
[0138]
A²Is -NR⁸ ₂, Lower alkyl, lower perhaloalkyl, lower alkoxy and halogen are preferred for formula (II). -NR⁸ ₂And halogen are particularly preferred. -NR⁸ ₂Is more particularly preferred. -NH₂Is most preferred.
E²Preferably comprises -H, halogen, lower perhaloalkyl, -CN, lower alkyl, lower alkoxy and lower alkylthio for formula (II). E²Particularly preferably comprises -H, -SMe, -Et and -Cl. -H and -SCH₃Is more particularly preferred.
[0139]
X³Is -alkyl-, -alkynyl-, -alkoxyalkyl-, -alkylthio-, -aryl-, -1,1-dihaloalkyl-, -carbonylalkyl-, -heteroaryl-, -alkylcarbonylamino- and -alkyl It is preferred for formula (II) to include aminocarbonyl-. Particularly preferred is -alkyl- substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen and -OH. -Alkylaminocarbonyl-, -alkoxyalkyl- and -heteroaryl- are particularly preferred. Preferred -alkoxyalkyl- include optionally substituted -furan-2,5-diyl-.
[0140]
Y³Is preferred for formula (II), including aralkyl, alicyclic groups, alkyl and aryl, all of which may be optionally substituted. Lower alkyl is particularly preferred. Particularly preferred Y³Is (2-naphthyl) methyl, cyclohexylethyl, phenylethyl, nonyl, cyclohexylpropyl, ethyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethylphenyl, (2-methyl) propyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclopentyl, (1-imidazolyl) Propyl, 2-ethoxybenzyl, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 1-chloro-2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl, 2- (spiro-3 ′, 3′-dimethylcyclohexyl -4-enyl) propyl and 1-methylneopentyl. Neopentyl and isobutyl are more particularly preferred.
R⁴And R⁷Is preferably -H and lower alkyl. -H and methyl are particularly preferred.
[0141]
In another preferred embodiment, A²Is -NR⁸ ₂Or halogen; E²Is -H, halogen, -CN, lower alkyl, lower perhaloalkyl, lower alkoxy or lower alkylthio; X³Is -alkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkynyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -carbonylalkyl-, -alkyl (OH)-, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylthio -, -Aryl- or -heteroaryl-; and R⁴And R⁷Is -H or lower alkyl. Y³Is particularly preferred a compound in which is aralkyl, aryl, alicyclic group or alkyl.
[0142]
In another preferred embodiment, A²Is -NR⁸ ₂E²Is -H, Cl- or methylthio; and X³Is an optionally substituted -furan-2,5-diyl- or -alkoxyalkyl-. A²Is -NH₂X³Is -furan-2,5-diyl- or -methoxymethyl-; and Y³Is particularly preferably a compound which is lower alkyl. E²Is H, X³Is -furan-2,5-diyl- and Y³Is neopentyl; E²Is -SCH₃, X³Is -furan-2,5-diyl- and Y³Is isobutyl; and E²Is -H, X³Is -furan-2,5-diyl- and Y³Is most preferably 1- (3-chloro-2,2-dimethyl) propyl.
[0143]
In one preferred embodiment of the present invention, M is
Embedded image

[Where,
B⁵Is selected from -NH-, -N = and -CH =;
D⁵Is
Embedded image

and
Embedded image

Selected from;
Q⁵Is selected from -C = and -N-;
However,
B⁵Is -NH-, Q represents⁵Is -C = and D⁵Is
Embedded image

And;
B⁵Is -CH =, Q⁵Is -N- and D⁵Is
Embedded image

And; and
B⁵Is -N =, D⁵Is
Embedded image

And Q⁵Is -C =;
A, E and L are -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidine, amidine, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, sulfoxide, perhaloacyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl and lower cycloaliphatic groups, or A and L together To form a cyclic group, or L and E together to form a cyclic group, or E and J together to form a cyclic group (aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic). Selected from cyclic groups);
J is -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -C (O) R¹¹, -CN, sulfonyl, sulfoxide, perhaloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloaliphatic, aryl and aralkyl, or Y³Together with form a cyclic group including aryl, cyclic alkyl and heterocyclic alkyl;
X³Represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkylamino Carbonylamino-, which are all optionally substituted; provided that X³Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
Y³Is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R³, -S (O)₂R³, -C (O) -R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂And -OR³And all but H are optionally substituted;
R⁴Is independently selected from -H and alkyl, or R⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R²⁵Is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower alicyclic groups;
R⁷Is -H, lower alkyl, lower alicyclic group, lower aralkyl, lower aryl and -C (O) R¹⁰Independently selected from;
R⁸Is -H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, -C (O) R¹⁰Independently selected from, or they together form a bidentate alkyl;
R¹⁰Is -H, lower alkyl, -NH₂, Lower aryl and lower perhaloalkyl;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from]
Or (I) or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof.
[0144]
Formula (IV):
Embedded image

[Where,
B⁵Is selected from -NH-, -N = and -CH =;
D⁵Is
Embedded image

and
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Selected from;
Q⁵Is selected from -C = and -N-;
However,
B⁵Is -NH-, Q represents⁵Is -C = and D⁵Is
Embedded image

And;
B⁵Is -CH =, Q⁵Is -N- and D⁵Is
Embedded image

And; and
B⁵Is -N =, D⁵Is
Embedded image

And Q⁵Is -C =;
A, E and L are -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidino, amidino, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, sulfoxide, perhaloacyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl and lower cycloaliphatic groups, or A and L together To form a cyclic group, or L and E together to form a cyclic group, or E and J together to form a cyclic group (aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic). Selected from cyclic groups);
J is -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -C (O) R¹¹, -CN, sulfonyl, sulfoxide, perhaloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloaliphatic, aryl and aralkyl, or Y³Together with form a cyclic group including aryl, cyclic alkyl and heterocyclic alkyl;
X³Represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkylamino Carbonylamino-, which are all optionally substituted; provided that X³Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
Y³Is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R³, -S (O)₂R³, -C (O) -R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂And -OR³And all but H are optionally substituted;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl;⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
R²⁵Is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower alicyclic groups;
R⁷Is -H, lower alkyl, lower alicyclic group, lower aralkyl, lower aryl and -C (O) R¹⁰Independently selected from;
R⁸Is -H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, -C (O) R¹⁰Or independently selected from both R⁸Together form a bidentate alkyl;
R⁹Is independently selected from alkyl, aralkyl and alicyclic groups;
R¹⁰Is -H, lower alkyl, -NH₂, Lower aryl and lower perhaloalkyl;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Selected from]
And the pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0145]
A, L and E are -H, -NR⁸ ₂, -NO₂, Hydroxy, halogen, -OR⁷, Alkylaminocarbonyl, -SR⁷, Lower perhaloalkyl and C1-C5 alkyl, or that E and J together form a cyclic group. Such cyclic groups can be aromatic, cyclic alkyl or heterocyclic alkyl, and can be optionally substituted. Suitable aromatic groups include thiazole. A, L and E are -NR⁸ ₂, -H, hydroxy, halogen, lower alkoxy, lower perhaloalkyl and lower alkyl.
A is -NR⁸ ₂, Lower alkyl, -H, halogen and lower perhaloalkyl are preferred for formula (IV).
It is preferred for Formula (IV) that L and E include -H, lower alkoxy, lower alkyl and halogen.
[0146]
J is -H, halogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Low R⁸ ₂Containing an N-alkyl, lower haloalkyl, lower perhaloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower aryl, heterocyclic and alicyclic group, or Y³It is preferred for formula (IV) to form a cyclic group together with Such cyclic groups can be aromatic or cyclic alkyl, and can be optionally substituted. J is -H, halogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, -NR⁸ ₂, Low R⁸ ₂It is particularly preferred to include N-alkyl, lower haloalkyl, lower alkenyl, alicyclic groups and aryl.
[0147]
X³Is -alkyl-, -alkynyl-, -alkoxyalkyl-, -alkylthio-, -aryl-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -1,1-dihaloalkyl-, -carbonylalkyl- and- It is preferred for formula (IV) to include alkyl (OH)-. Particular preference is given to -1,1-dihaloalkyl-, -alkylaminocarbonyl-, -alkoxyalkyl- and -heteroaryl-. Compounds which are -heteroaryl-, -alkylaminocarbonyl- and -alkoxyalkyl- are more particularly preferred. -Methylaminocarbonyl-, -methoxymethyl- and -furan-2,5-diyl- are most preferred.
In one preferred embodiment, X³Is not-(C2-C3 alkyl) aminocarbonyl-.
[0148]
Y³Include -H, alkyl, aryl, aralkyl and alicyclic groups, all but H being optionally substituted, being preferred for formula (IV). Lower alkyl and cycloaliphatic radicals are particularly preferred.
R⁴And R⁷Preferably comprises -H and lower alkyl.
[0149]
In one preferred embodiment of the compounds of formula (IV)⁵Is -NH-, D⁵But
Embedded image

And Q⁵Is -C =. In another preferred embodiment of the compounds of formula (IV),⁵Is -N =, D⁵But
Embedded image

And Q⁵Is -C =.
[0150]
In another preferred embodiment of the compounds of formula (IV), A, L and E are independently -NR⁸ ₂X, lower alkyl, lower perhaloalkyl, lower alkoxy, halogen, -OH or -H;³Is -aryl-, -alkoxyalkyl-, -alkyl-, -alkylthio-, -1,1-dihaloalkyl-, -carbonylalkyl-, -alkyl (hydroxy)-, -alkylaminocarbonyl- and -alkylcarbonylamino And each R⁴And R⁷Is independently -H or lower alkyl. A, L and E are independently -H, lower alkyl, halogen and -NR⁸ ₂J is -H, halogen, haloalkyl, hydroxyalkyl, R⁸ ₂N-alkyl, lower alkyl, lower aryl, a heterocyclic group and an alicyclic group, or Y³With X to form a cyclic group; and X³Are particularly preferred-is -heteroaryl-, -alkylaminocarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- and -alkoxyalkyl-. A is -H, -NH₂, -F or -CH₃L is -H, -F, -OCH₃, -Cl or -CH₃E is -H or -CH₃J is -H, halo, C1-C5 hydroxyalkyl, C1-C5 haloalkyl, C1-C5R⁸ ₂N-alkyl, a C1-C5 cycloaliphatic radical and a C1-C5 alkyl; X³Is -CH₂OCH₂And -furan-2,5-diyl-; and Y³Is more preferably a lower alkyl. B⁵Is -NH, D⁵But
Embedded image

And Q⁵Is -C =, or B⁵Is -N =, D⁵But
Embedded image

And Q⁵Is preferably -C =.
[0151]
The following compounds are most preferred:
1) A is -NH₂L is -F; E is -H; J is -H; Y³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
2) A is -NH₂L is -F; E is -H; J is -Cl; Y³Is isobutyl; and X³Is -furan-2,5-diyl-;
3) A is -H; L is -H; E is -Cl; J is -H;⁵Is -NH; D⁵But
Embedded image

; Q⁵Is -C =; and Y³Is isobutyl;
4) A is -CH₃L is -H; E is -H; J is -H; B⁵Is -N =; D⁵But
Embedded image

; Q⁵Is -C =; and Y³Is isobutyl.
R¹Is -CH₂OC (O) -C (CH₃)₃Are particularly preferred.
[0152]
In another more particularly preferred embodiment of the compounds, A, L and E are -H, lower alkyl, halogen or -NR.⁸ ₂J is -H, halogen, lower alkyl, lower aryl, a heterocyclic group or an alicyclic group, or Y³With X to form a cyclic group; and X³Is -heteroaryl-, -alkylaminocarbonyl- or -alkoxyalkyl-.
[0153]
In another aspect, Formula (V-1) or (V-2):
Embedded image

[Where,
Each G is independently selected from C, N, O, S, and Se, where only one of G may be O, S, or Se, and at most one G is N. ;
Each G 'is independently selected from C and N, with no more than two G' groups being N;
A is -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, -S (O) R³, -SO₂R³, Alkyl, alkenyl, alkynyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C (S) NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC (S) NR⁴ ₂, -NHAc and absent;
Each B and D is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, alkoxyalkyl, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, -SO₂R¹¹, -S (O) R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, Perhaloalkyl, halo, -NO₂And -H, -CN, perhaloalkyl, -NO₂And all but halo are optionally substituted;
E is -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, alkoxyalkyl, -C (O) OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, Perhaloalkyl, halo and absent, all but -H, -CN, perhaloalkyl and halo are optionally substituted;
J is selected from -H and absent;
X represents R via 2 to 4 atoms⁵Is a linking group optionally linked to a phosphorus atom, contains 0 to 1 heteroatoms selected from N, O and S, and has two heteroatoms except when X is urea or carbamate. And R⁵And the atom bonded to the phosphorus atom is a carbon atom; X is -alkyl (hydroxy)-, -alkynyl-, -heteroaryl-, -carbonylalkyl-, -1,1- Dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino -And -alkylaminocarbonylamino-; wherein X is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl or R⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
Each R⁹Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R⁹And R⁹Together form a cyclic alkyl group;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Selected from;
However,
1) when G 'is N, A, B, D or E is each absent;
2) A and B or at least one of A, B, D and E are not selected from -H or absent;
3) R⁵Is a 6 membered ring, X is neither a two atom linker, an optionally substituted -alkyloxy- nor an optionally substituted -alkylthio-;
4) when G is N, each of A or B is neither a halogen nor a group directly attached to G via a heteroatom;
5) when X is not an -aryl- group,⁵Is not substituted with two or more aryl groups;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H]
Are preferred.
[0154]
In one preferred embodiment of compounds (V-1) and (V-2),
A ″ is —NH₂, -CONH₂, Halo, -CH₃, -CF₃, -CH₂-Halo, -CN, -OCH₃, -SCH₃And -H;
B "represents -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo, -CN, -SR³, OR³And -NR⁹ ₂Selected from;
D "represents -H, -C (O) R¹¹, -C (O) SR³, -NR⁹ ₂, Alkyl, aryl, alicyclic group, halo and -SR³Selected from;
E "represents -H, C1-C6 alkyl, a lower alicyclic group, halo, -CN, -C (O) OR³And -SR³Selected from;
X represents -alkyl (hydroxy)-, -alkyl-, -alkynyl-, -aryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl- , -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkyl Aminocarbonylamino-, all of which are optionally substituted;
When both Y groups are -O-, R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted benzyl, -C (R²)₂OC (O) R³, -C (R²)₂OC (O) OR³And independently selected from -H; or
When one Y is -O-, R bonded to -O-¹Is an optionally substituted aryl; the other Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -C (R⁴)₂COOR³And -C (R²)₂COOR³Selected from; or
Y is -O- or -NR⁶If-, R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H; and
b) both Y groups are -NR⁶-Cannot be;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl.
[0155]
One particularly preferred embodiment is where M is -XR⁵And R⁵But,
Embedded image

X is selected from methyleneoxycarbonyl and furan-2,5-diyl; Compound (I) wherein at least one Y is -O- and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. In a more preferred compound, when Y is -O-, R bonded to -O-¹Is independently -H, optionally substituted phenyl, -CH₂OC (O) -tBu, -CH₂OC (O) OEt, and -CH₂Selected from OC (O) OiPr;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R combined with-¹Is independently -C (R²)₂C (O) OR³, -C (R⁴)₂C (O) OR³Selected from; or
Y is -O- or -NR⁶And when at least one Y is -O-, R¹And R¹Are together;
Embedded image

[Where,
V is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; Z, W 'and W are H;
R⁶Is selected from -H, and lower alkyl.
It is.
[0156]
The following compounds and salts thereof are most preferred:
1) A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -CH₂CH (CH₃)₂Is;
2) A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -COOEt;
3) A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -SCH₃Is;
4) A "is -NH₂X is furan-2,5-diyl and B "is -S (CH₂)₂CH₃Is;
5) A "is -NH₂X is methyleneoxycarbonyl and B ″ is —CH (CH₃)₂Is;
6) A "is -NH₂X is furan-2,5-diylmethyleneoxycarbonyl and B ″ is 4-morpholinyl.
[0157]
Another particularly preferred embodiment is where M is -XR⁵And R⁵But,
Embedded image

X is furan-2,5-diyl and methyleneoxycarbonyl; A "is -NH₂Compound (I) wherein at least one Y is -O- and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. In a more preferred compound, when Y is -O-, R bonded to -O-¹Is independently -H, optionally substituted phenyl, -CH₂OC (O) -tBu, -CH₂OC (O) OEt, and -CH₂Selected from OC (O) OiPr; or
Y is -NR⁶If-, each R¹Is independently -C (R²)₂C (O) OR³And -C (R⁴)₂C (O) OR³Selected from; or
Y is -O- or -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together;
Embedded image

[Where,
V is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; Z, W 'and W are H]
It is. B "is -S (CH₂)₂CH₃Are also more particularly preferred.
[0158]
Another particularly preferred embodiment is where M is -XR⁵And R⁵But,
Embedded image

A "is -NH₂E "and D" are -H; B "is n-propyl and cyclopropyl; X is furan-2,5-diyl and methyleneoxycarbonyl; and at least one Y is -O And pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, wherein R is -O-;¹Is -H, optionally substituted phenyl, -CH₂OC (O) -tBu, -CH₂OC (O) OEt, and -CH₂Selected from OC (O) OiPr; or
Y is -NR⁶If-, each R¹Is independently -C (R²)₂C (O) OR³And -C (R⁴)₂C (O) OR³Selected from; or
Any Y is -O- or -NR⁶-When independently selected from-, at least one Y is -O-;¹And R¹Are together;
Embedded image

[Where,
V is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; Z, W 'and W are H]
It is.
[0159]
Another particularly preferred embodiment is where M is -XR⁵And R⁵But,
Embedded image

A "is -NH₂D "is -H; B" is n-propyl and cyclopropyl; X is furan-2,5-diyl and methyleneoxycarbonyl; and at least one Y is -O- Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. In a more preferred compound, when Y is -O-, R¹Is -H, optionally substituted phenyl, -CH₂OC (O) -tBu, -CH₂OC (O) OEt, and -CH₂Selected from OC (O) OiPr; or
One Y is -O- and the corresponding R¹Is -phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -CH (Me) C (O) OEt; or
When at least one Y is -O-, R¹And R¹Are together;
Embedded image

[Where,
V is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; Z, W 'and W are H]
It is.
[0160]
Formula (X):
Embedded image

[Where,
G "is selected from -O- and -S-;
A², L², E²And J²Is -NR⁴ ₂, -NO₂, -H, -OR², -SR², -C (O) NR⁴ ₂, Halo, -COR¹¹, -SO₂R³, Guanidinyl, amidinyl, aryl, aralkyl, alkyloxyalkyl, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S (O) R³, Perhaloacyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl and lower cycloaliphatic groups, or L²And E²Or E²And J²Together form a ring-formed cyclic group;
X²Is -CR² ₂-, -CF₂-, -OCR² ₂-, -SCR² ₂-, -C (O) -O-, -C (O) -S-, -C (S) -O-, -CH₂-C (O) -O- and -CR² ₂-NR¹⁹And wherein the atom bonded to phosphorus is a carbon atom; provided that X is²Is -COOR², -SO₃H or -PO₃R² ₂Not replaced with;
R¹⁹Is lower alkyl, -H and -COR²Selected from; and
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkyl, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H and alkyl;⁴And R⁴Together form a cyclic alkyl group;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
Each R⁹Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R⁹And R⁹Together form a cyclic alkyl group;
n is an integer from 1 to 3;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl;¹⁴Is -N (R¹⁷)₂, Then both R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O) -lower R³Selected from]
And the pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0161]
In one preferred embodiment, A²Is -H, -NH₂, -CH₃, -Cl and -Br;
L²Is -H, lower alkyl, halogen, lower alkyloxy, hydroxy, -alkenylene-OH, or E²Together with form a cyclic group selected from aryl, cyclic alkyl, heteroaryl, heterocyclic alkyl;
E²Is selected from H, lower alkyl, halogen, SCN, lower alkyloxycarbonyl, lower alkyloxy, or L²Together with form a cyclic group selected from aryl, cyclic alkyl, heteroaryl or heterocyclic alkyl;
J²Is selected from H, halogen and lower alkyl;
G "is -S-;
X²Is -CH₂Compound (X) which is O- and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof are preferred. A²Is NH₂, G "is -S-, L²Is Et, E²Is -SCN and J²Are also particularly preferred. One Y is -O- and the corresponding R¹Is optionally substituted phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -C (R²)₂-COOR³Is more preferable. R¹Is -CHR³COOR³Where the corresponding -NR⁶−^*CHR³COOR³Generally has L stereochemistry.
One Y is -O- and the corresponding R¹Is -phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -CH (Me) CO₂Compounds that are Et are also more preferred.
[0162]
In compounds of formula I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 or X, both Y groups are -O-; or one Y Is -O-, and the other Y is -NR⁶-Is preferred. Compounds in which both Y groups are -O- are most preferred.
[0163]
In another particularly preferred embodiment, both Y groups are -O- and R¹And R¹Together are the following:
Embedded image

And V is phenyl substituted with 1-3 halogens. 3-bromo-4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3-bromophenyl and 3,5-dichlorophenyl are particularly preferred.
[0164]
In another particularly preferred embodiment,
One Y is -O- and the corresponding R¹Is phenyl, or -NHC (O) CH₃, -F, -Cl, -Br, -C (O) OCH₂CH₃And -CH₃Phenyl substituted with one or two substituents selected from:⁶And the corresponding R¹Is -C (R²) COOR³And each R²Is -H, -CH₃And -CH₂CH₃Independently selected from More preferred R⁶Is -H, and R bonded to -NH-¹Is -CH (Me) CO₂Et.
[0165]
Another embodiment of the present invention provides a compound of formula (VII):
Embedded image

[Wherein, R⁵⁵Is selected from:
Embedded image

here,
G²Is selected from C, O and S;
G³And G⁴Is independently selected from C, N, O and S;
Where a) G², G³And G⁴At most one may be O or S; b) G²G is O or S³And G⁴At most one is N; c) G², G³And G⁴At least one is C; and d) G², G³And G⁴Is not all C;
G⁵, G⁶And G⁷Is independently selected from C and N, where G⁵, G⁶And G⁷At most two of which may be N;
J³, J⁴, J⁵, J⁶And J⁷Is -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, -S (O)₂NR⁴ ₂, -S (O) R³, -SO₂R³, Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylenearyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylene-OH, -C (O) R¹¹, -OR¹¹, -Alkylene-NR⁴ ₂, -Alkylene-CN, -CN, -C (S) NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC (S) NR⁴ ₂And -NR²¹COR²Independently selected from;
X⁴Is selected from:
i) a linking group having from 2 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms linking the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl- , -Phenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- and -alkynyl-, all of which are optionally substituted;
ii) a linking group having from 3 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms connecting the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl-, -alkoxycarbonyl-, -alkoxy -, Alkylthio-, -alkylcarbonyloxy-, -alkyl-S (O)-, -alkyl-S (O)₂-And -alkoxyalkyl-, all of which are optionally substituted;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkylene, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H, alkylene, -alkylenearyl and aryl;⁴And R⁴Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
R⁷Is lower alkyl;
Each R⁹Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R⁹And R⁹Together form a cyclic alkyl group;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R on N¹⁷And R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
R¹⁹Is selected from -H and lower acyl;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O)-(lower R³);
R²¹Is -H and lower R³Selected from;
n is an integer from 1 to 3;
However:
1) G⁵, G⁶Or G⁷Is N, each J⁴, J⁵Or J⁶Does not exist;
2) G², G³Or G⁴Is O or S, each J³, J⁴Or J⁵Does not exist;
3) G³Or G⁴Is N, each J⁴Or J⁵Is halogen or G via a heteroatom³Or G⁴Not a group directly attached to;
4) both Y groups are -NR⁶-And R¹And R¹Are not linked to form a cyclic phosphoramidate, at least one R¹Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴And;
5) R¹Is the other YR¹Is -NR⁶-C (R¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴And can be selected from lower alkyl only if
And pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0166]
Suitable X⁴Groups include:
i) a linking group having from 2 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms linking the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl- , -Phenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- and -alkynyl-, all of which are optionally substituted;
ii) a linking group having from 3 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms connecting the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl-, -alkoxycarbonyl-, -alkoxy -, Alkylthio-, -alkylcarbonyloxy-, -alkyl-S (O)-, -alkyl-S (O)₂-And -alkoxyalkyl-, which are all optionally substituted.
[0167]
Another embodiment of the present invention provides a compound of formula (VII):
Embedded image

[Wherein, R⁵⁵Is selected from:
Embedded image

here,
G²Is selected from C, O and S;
G³And G⁴Is independently selected from C, N, O and S;
Where a) G², G³And G⁴At most one may be O or S;
b) G²G is O or S³And G⁴At most one is N; c) G², G³And G⁴At least one is C; and d) G², G³And G⁴Is not all C;
G⁵, G⁶And G⁷Is independently selected from C and N, where G⁵, G⁶And G⁷At most two of which may be N;
J³, J⁴, J⁵, J⁶And J⁷Is -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, -S (O)₂NR⁴ ₂, -S (O) R³, -SO₂R³, Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylenearyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylene-OH, -C (O) R¹¹, -OR¹¹, -Alkylene-NR⁴ ₂, -Alkylene-CN, -CN, -C (S) NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC (S) NR⁴ ₂And -NR²¹COR²Independently selected from;
X⁴Is selected from:
i) a linking group having from 2 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms linking the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl- , -Phenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- and -alkynyl-, all of which are optionally substituted;
ii) a linking group having from 3 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms linking carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl-, -alkoxycarbonyl-, -alkoxy -And -alkoxyalkyl-, all of which are optionally substituted;
Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkylene, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
One Y is -NR⁶And R is attached to it¹Is-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴, The other YR¹Is -NR^FifteenR¹⁶, -OR⁷And -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴Selected from;
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Are together -alkyl-SS-alkyl-, forming a cyclic group, or R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R⁴Is independently selected from -H, alkylene, -alkylenearyl and aryl;⁴And R⁴Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R⁶Is selected from -H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
R⁷Is lower alkyl;
Each R⁹Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R⁹And R⁹Together form a cyclic alkyl group;
R¹¹Is an alkyl, aryl, -NR² ₂And -OR²Selected from;
Each R¹²And R^ThirteenIs independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or¹²And R^ThirteenTogether are linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R¹⁴Is independently -OR¹⁷, -N (R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷And -NR²OR²⁰Selected from;
R^FifteenIs selected from -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁶Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴, -H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R^FifteenAnd R¹⁶Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R¹⁷Is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R on N¹⁷And R¹⁷Are joined together via 2-6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
R¹⁸Is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R¹²And R¹⁸Together are linked via 1-4 carbon atoms to form a cyclic group;
R¹⁹Is selected from -H and lower acyl;
R²⁰Is -H, lower R³And -C (O)-(lower R³);
R²¹Is -H and lower R³Selected from;
n is an integer from 1 to 3;
However:
1) G⁵, G⁶Or G⁷Is N, each J⁴, J⁵Or J⁶Does not exist;
2) X⁴Is a substituted furanyl, J³, J⁴, J⁵And J⁶At least one is not -H or absent;
3) X⁴Is not a substituted furanyl, J in formula (VII-5)³, J⁴, J⁵And J⁶Or J of the formula (VII-6)³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷At least two are not -H or absent;
4) G², G³Or G⁴Is O or S, each J³, J⁴Or J⁵Does not exist;
5) G³Or G⁴Is N, each J⁴Or J⁵Is halogen or G via a heteroatom³Or G⁴Not a group directly attached to;
6) both Y groups are -NR⁶-And R¹And R¹Are not linked to form a cyclic phosphoramidate, at least one R¹Is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴And;
7) X⁴Is -alkylcarbonylamino- or -alkylaminocarbonyl-,⁵, G⁶And G⁷Is not all C;
8) X⁴Is -alkoxyalkyl-, and G⁵, G⁶And G⁷Are all C, then J⁴And J⁶Are not substituted with acylated amines;
9) R⁵⁵Is a substituted phenyl, J⁴, J⁵And J⁶Is not purinyl, prenylalkylene, deaza-purinyl or deazapurinylalkylene;
10) R¹Is the other YR¹Is -NR⁶-C (R¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴May be selected from lower alkyl only if
11) R⁵⁵Is a substituted phenyl; and X⁴Is 1,2-ethynyl, J is⁴Or J⁶Is not a heterocyclic group;
12) X⁴Is 1,2-ethynyl, G⁵Or G⁷Cannot be N]
And pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof.
[0168]
One embodiment of the present invention is directed to a compound of formula (VII-1):
Embedded image

It is a compound shown by these.
Another embodiment of the present invention provides a compound of formula (VII-2):
Embedded image

It is a compound shown by these.
Another embodiment of the present invention provides a compound of formula (VII-1-A):
Embedded image

It is a compound shown by these.
Another embodiment of the present invention provides a compound of formula (VII-2-A):
Embedded image

It is a compound shown by these.
[0169]
One aspect of the present invention is an embodiment of X⁴Is -alkoxyalkyl-, and R⁵⁵Is a substituted thienyl, a substituted furanyl or a substituted phenyl,⁴, J⁵Or J⁶Is a compound (VII-1) or (VII-2) which is not halo or alkenyl.
Another aspect of the invention is a method for preparing X⁴Is -alkoxyalkyl-, R⁵⁵Is not a substituted thienyl, substituted furanyl or substituted phenyl. (VII-1) or (VII-2).
Yet another aspect of the invention is a method for preparing X⁴Is -alkoxyalkyl-, and G⁵, G⁶And G⁷Are all C, then J³Also J⁷Is a compound (VII-1) or (VII-2) which is not a group bonded via a nitrogen atom.
Another aspect of the invention is a method for preparing X⁴Is -alkoxyalkyl- or -alkoxycarbonyl-, R⁵⁵Is a compound (VII-1) or (VII-2) which is not a substituted phenyl.
[0170]
One aspect of the present invention is
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkylene, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³And independently selected from -alkyl-SS-alkylhydroxy; or
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H; and
b) Both Y are -NR⁶-Cannot be;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
R⁶Is a compound (VII-1) or (VII-2) selected from -H and lower alkyl.
[0171]
Another aspect of the invention is that when both Y are -O-¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted benzyl, -C (R²)₂OC (O) R³, -C (R²)₂OC (O) OR³And -H are independently selected; or
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -C (R⁴)₂-C (O) OR³And -C (R²)₂C (O) OR³Or when the other Y is —O—, a bond to —O—¹Is an optionally substituted aryl, -C (R²)₂OC (O) R³And -C (R²)₂OC (O) OR³Such compounds are independently selected from: In such compounds, both Y are -O- and R¹Is H.
[0172]
Another aspect of the present invention is a
At least one Y is -O-;¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H; and
b) Both Y are -NR⁶-Cannot be;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
R⁶Is a compound selected from -H and lower alkyl.
[0173]
Another aspect of the invention is that one Y is -O-;¹Is optionally substituted aryl; and the other Y is -NR⁶And -NR⁶R linked to-¹Is -C (R⁴)₂C (O) OR³And -C (R²)₂C (O) OR³A compound selected from Another embodiment is a group wherein R is -O-¹Is phenyl, and -NHC (O) CH₃, -F, -Cl, -Br, -C (O) OCH₂CH₃And -CH₃Selected from phenyl substituted with one to two substituents selected from:⁶R linked to-¹Is -C (R²)₂C (O) OR³And each R²Is independently -CH₃, -CH₂CH₃And -H. In such compounds, the substituent of the substituted phenyl is 4-NHC (O) CH₃, -Cl, -Br, 2-C (O) OCH₂CH₃And -CH₃A compound selected from
[0174]
Another embodiment of the present invention relates to a J³, J⁴, J⁵, J⁶And J⁷Is independently -H, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, Halo, -SO₂NR⁴ ₂, Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkylaryl, lower alkynyl, lower perhaloalkyl, lower haloalkyl, lower aryl, lower alkylene-OH, -OR¹¹, -CR² ₂NR⁴ ₂, -CN, -C (S) NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC (S) NR⁴ ₂, -NR²¹COR², -CR² ₂Selected from CN;
X⁴Is selected from:
i) 2,5-furanyl, 2,5-thienyl, 1,3-phenyl, 2,6-pyridyl, 2,5-oxazolyl, 5,2-oxazolyl, 2,4-oxazolyl, 4,2-oxazolyl, 2,4-imidazolyl, 2,6-pyrimidinyl, 2,6-pyrazinyl;
ii) 1,2-ethynyl; and
iii) a linking group having 3 atoms, as determined by the minimum number of atoms linking the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring (this includes alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl-, -alkoxycarbonyl- and -alkoxyalkyl- Selected);
When both Y are -O-, R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted benzyl, -C (R²)₂OC (O) R³, -C (R²)₂OC (O) OR³And -H are independently selected; or
When one Y is -O-, R bonded to -O-¹Is an optionally substituted aryl; and the other Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -C (R⁴)₂-C (O) OR³And -C (R²)₂C (O) OR³Independently selected from; or
Y is -O- or -NR⁶If-, R¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H; and
b) Both Y are -NR⁶-Cannot be;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
R⁶Is a compound (VII) selected from —H and lower alkyl.
[0175]
Another aspect is the use of R⁵⁵Is a substituted phenyl; X⁴Is furan-2,5-diyl; J³, J⁴, J⁵,, J⁶And J⁷Is independently -OR³, -SO₂NHR⁷, -CN, -H, halo, -NR⁴ ₂,-(CH₂)₂Aryl,-(CH₂) NH aryl and -NO₂At least one Y group is -O- and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
[0176]
Another aspect of the invention is that when Y is -O-, R linked to -O-¹Is independently -H, optionally substituted phenyl, -CH₂OC (O) -tBu, -CH₂OC (O) OEt and -CH₂Selected from OC (O) OiPr;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R linked to-¹Is independently -C (R²)₂C (O) OR³, -C (R⁴)₂C (O) OR³Selected from; or
Y is -O- or -NR⁶And when at least one Y is -O-, R¹And R¹Are, together,
Embedded image

here,
V is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; and Z, W 'and W are H;
R⁶Is a compound selected from -H and lower alkyl.
[0177]
One aspect of the invention is that both Y groups are -O- and R¹Is -H. In another embodiment, both Y groups are -O- and R¹Is -CH₂The compound is OC (O) OEt. In yet another aspect, both Y groups are -O- and R¹And R¹Are, together, the following:
Embedded image

And V is phenyl substituted with 1 to 3 halogens. Such compounds are those wherein V is selected from 3,5-dichlorophenyl, 3-bromo-4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2-bromophenyl and 3-bromophenyl.
[0178]
In one aspect of the invention, n is 1 and R¹²And R^ThirteenAre compounds having the S stereochemistry.
Another aspect of the invention is a compound of the formula^FifteenIs not H.
[0179]
Yet another embodiment of the present invention relates to -NR^FifteenR¹⁶Is a cyclic amine, the compound of formula (VII-1) or (VII-2). Such compounds are represented by -NR^FifteenR¹⁶Is a compound selected from morpholinyl and pyrrolidinyl. Another aspect of the invention is a compound of the formula¹⁶If the group is-(CR¹²R^Thirteen)_n-C (O) -R¹⁴Is a compound. Yet another embodiment has the formula:
Embedded image

It is a compound shown.
[0180]
Such a compound is a compound wherein n is 1. One aspect of the invention is a compound of the formula¹²And R^ThirteenAre not identical, R¹⁴-C (O) -CR¹²R^Thirteen-NH₂Is an ester or thioester of a naturally occurring amino acid;¹⁴Is -OR¹⁷And -SR¹⁷A compound selected from
One aspect of the invention is that one Y is -O- and the corresponding R¹Is optionally substituted phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -C (R²)₂-COOR³Is a compound. R¹Is -CHR³COOR³Where the corresponding -NR⁶−^*CHR³COOR³Generally has L stereochemistry.
[0181]
With respect to the above aspects of the invention, we contemplate combinations of the Markush group above and sub-Markush groups for any of the symbols set forth in Tables A-Q below.
[0182]
Table A Symbol R¹Table of submarkush groups for
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[0183]
Table B Symbol R⁴Table of submarkush groups for
[Table 4]

[0184]
Table C Symbol R¹²Table of submarkush groups for
[Table 5]

[0185]
Table D Symbol R^ThirteenTable of submarkush groups for
[Table 6]

[0186]
Table E Symbol R^FifteenTable of submarkush groups for
[Table 7]

[0187]
Table F Symbol R¹⁶Table of submarkush groups for
[Table 8]

[0188]
Table G Symbol X⁴Table of submarkush groups for
[Table 9]

[0189]
Table H Table of submarkush groups for V symbols
[Table 10]

[Table 11]

[0190]
Table I V²Table of submarkush groups for
[Table 12]

[Table 13]

[0191]
Table J. Table of sub-Markush groups for W symbols
[Table 14]

[0192]
Table K. Table of submarkush groups for 'W' symbols
[Table 15]

[0193]
Table L W²Table of submarkush groups for symbols
[Table 16]

[0194]
Table M. Table of submarkush groups for Y symbols
[Table 17]

[0195]
Table N. Table of submarkush groups for Z symbols
[Table 18]

[0196]
Table O Table of submarkush groups for 'Z' symbol
[Table 19]

[0197]
Table P Z²Table of submarkush groups for symbols
[Table 20]

[0198]
Table Table of Markush groups for symbol Q
[Table 21]

[Table 22]

[Table 23]

[0199]
[Table 24]

[Table 25]

[Table 26]

[0200]
[Table 27]

[Table 28]

[0201]
Generally, substituents of formulas I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 or X: V, Z, W, W ', V², Z², W², W "Z'D ', D" and W³Are selected such that they exhibit one or more of the following properties:
(1) enhance the oxidation reaction (since this reaction is likely to be a rate-determining process and must therefore compete with the drug exclusion process);
(2) increasing stability in aqueous solution and in the presence of other non-p450 enzymes;
(3) enhance cell permeability (eg, the substituents are uncharged or not high molecular weight (both of these properties can limit oral bioavailability as well as cell penetration));
(4) Promote the β-exclusion reaction after the first oxidation by producing a ring-opened product having one or more of the following properties:
a) to prevent recyclization;
b) subject to limited covalent hydration;
c) promote β-exclusion by assisting proton release;
d) interfere with the addition reaction to form a stable addition product (eg, from a thiol to the first hydroxylated product) or a nucleophilic addition to the carbonyl that occurs after ring opening;
e) limit the metabolism of the reaction intermediate (eg, ring-opened ketone);
(5) It produces non-toxic, non-mutagenic by-products having one or more of the following properties: Both properties can be minimized by using Michael addition, a substituent that limits the reaction, for example:
a) an electron donating Z group that reduces the polarization of the double bond;
b) a W group that sterically blocks nucleophilic addition to the β-carbon;
c) a Z group that eliminates the double bond after the elimination reaction via either re-tautomerization (enol-> keto) or hydrolysis (e.g. enamine);
d) a V group containing a group which forms a ring by addition to an α, β-unsaturated ketone;
e) a Z group that forms a stable ring via Michael addition to a double bond;
f) groups that enhance the detoxification of by-products by one or more of the following properties:
(I) confines to the liver; and
(Ii) susceptible to detoxification reactions (eg, ketone reduction);
And
(6) A pharmacologically active product can be produced.
[0202]
In another aspect of the invention, Y is -O- and -NR⁶Independently selected from;
When Y is -O-, R bonded to -O-¹Is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group (where the cyclic moiety contains carbonate or thiocarbonate), optionally substituted arylalkylene, -C (R²)₂OC (O) NR² ₂, -NR²-C (O) -R³, -C (R²)₂-OC (O) R³, -C (R²)₂-OC (O) OR³, -C (R²)₂OC (O) SR³, -Alkyl-SC (O) R³Independently selected from, -alkyl-SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -H,-[C (R²)₂]_q-COOR³, -C (R⁴)₂COOR³,-[C (R²)₂]_q-C (O) SR³And -cycloalkylene-COOR³Independently selected from (where q is 1 or 2);
When only one Y is -O- and -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, then the other Y is -N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴And; and
Y is -O- and -NR⁶-When independently selected from¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H; and
b) Both Y are -NR⁶-Cannot be;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
R⁶Is selected from -H and lower alkyl.
[0203]
When both Y are -O-, R¹Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted benzyl, -C (R²)₂OC (O) R³, -C (R²)₂OC (O) OR³And -H are independently selected; or
Y is -NR⁶If-, -NR⁶R bonded to-¹Is -C (R⁴)₂-COOR³And -C (R²)₂COOR³And when the other Y is -O-, a R linked to -O-¹Is an optionally substituted aryl, -C (R²)₂OC (O) R³And -C (R²)₂OC (O) OR³Compounds selected from are more preferred.
[0204]
In another aspect of the invention, one Y is -O- and the corresponding R¹Is optionally substituted phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -CH₂CO₂Et.
In another preferred embodiment of the invention, one Y is -O- and the corresponding R¹Is phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -C (Me)₂CO₂Et.
In another preferred embodiment of the invention, one Y is -O- and the corresponding R¹Is 4-NHC (O) CH₃-Phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -CH₂COOEt.
[0205]
In another preferred embodiment of the invention, one Y is -O- and the corresponding R¹Is 2-CO₂Et-phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -CH₂CO₂Et.
In another preferred embodiment of the invention, one Y is -O- and the corresponding R¹Is 2-CH₃-Phenyl, the other Y is -NH-, and the corresponding R¹Is -CH₂CO₂Et.
In another embodiment, the Y group is -O- and R¹Is aryl or -C (R²)₂Compounds which are -aryl are preferred.
The Y group is -O- and at least one R¹Is -C (R²)₂OC (O) R³And -C (R²)₂OC (O) OR³Compounds selected from are also preferred.
In another aspect, the Y group is -O- and at least one R¹Is -alkyl-SS-alkylhydroxy, -alkyl-SC (O) R³And -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy, or R¹And R¹Are preferably -alkyl-SS-alkyl-, which together form a cyclic group.
In one embodiment, both Y groups are -O- and R¹Is especially preferred.
In another aspect, both Y groups are -O- and R¹Is -CH₂Compounds that are OC (O) OEt are particularly preferred.
[0206]
At least one Y is -O-;¹And R¹Together form the following:
Embedded image

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl;
V and Z together are linked through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is a beta to Y adjacent to V). Condensed with an aryl group at the gamma and gamma positions); or
Z is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Wherein p is an integer of 2 or 3; or
Z and W together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or Must be substituted heteroaryl); or
W and W 'are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
W and W ′ are taken together through an additional 2-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl Must be aryl or substituted heteroaryl);
b) V², W²And W "are independently selected from -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, -SR², -CH₂NH aryl, -CH₂Selected from aryl; or
V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as from Y linked to phosphorus Substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to three carbon atoms);
c) Z 'is -OH, -OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D 'is -H;
D "is -H, alkyl, -OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Each W³Is independently selected from -H, alkyl, aralkyl, cycloaliphatic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W 'are not all -H, and V², Z², W², W "are not all -H; and
b) Both Y are -NR⁶-Cannot be;
R²Is R³And -H;
R³Is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
R⁶Is more preferably a compound selected from —H and lower alkyl.
[0207]
In other embodiments, one Y is -O- and R¹Is optionally substituted aryl and the other Y is -NR⁶-And R¹Is -C (R⁴)₂-COOR³And -C (R²)₂C (O) OR³Compounds selected from are more preferred. R bonded to -O-¹Is phenyl and R is bonded to -NH-¹Is -CH (Me) CO₂Et and -NH^*CH (Me) CO₂Compounds in which Et has the L configuration are particularly preferred.
[0208]
R bonded to -O-¹Is phenyl, and -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt and -CH₃Selected from phenyl substituted with one to two substituents selected from:⁶R linked to-¹Is -C (R²)₂C (O) OR³And R²And R³Are independently -H, -CH₃And compounds selected from -Et are particularly preferred. Among such compounds, R bonded to -O-¹Is -NHAc or -COOEt and -CH₃In the case of phenyl substituted with, it is preferred that any -NHAc is at the 4-position and any -COOEt is at the 2-position. When the substituent in the substituted phenyl is 4-NHC (O) CH₃, L, -Br, 2-C (O) OCH₃CH₃Or -CH₃Is more preferable.
[0209]
In one embodiment of the present invention, there is provided a compound of formula (6-i):
Embedded image

Wherein V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl.
Are preferred. More preferably, the group V in formula (6-i) is aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl. Preferably, Y is -O-. It is particularly preferred that the aryl and substituted aryl groups are phenyl and substituted phenyl. It is particularly preferred that the heteroaryl group is a monocyclic substituted heteroaryl group and an unsubstituted heteroaryl group. 4-Pyridyl and 3-bromopyridyl are particularly preferred.
[0210]
More preferably, the group V in formula (6-i) is aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl. Preferably, Y is -O-. It is particularly preferred that the aryl and substituted aryl groups are phenyl and phenyl substituted with 1-3 halogens. 3,5-Dichlorophenyl, 3-bromo-4-phenyl, 3-chlorophenyl and 3-bromophenyl are particularly preferred.
It is also particularly preferred that V is selected from a monocyclic substituted heteroaryl group and a monocyclic substituted heteroaryl containing at least one nitrogen atom. It is particularly preferred that heteroaryl and substituted heteroaryl are 4-pyridyl and 3-bromopyridyl.
[0211]
Also, V and Z are joined together through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group, which optionally contains one heteroatom, wherein the cyclic group is in the beta position to Y attached to phosphorus. And condensed with an aryl group at the gamma position). In such compounds, the aryl group is an optionally substituted monocyclic aryl group, wherein the linkage between Z and the gamma position of the aryl group is O, CH₂CH₂, OCH₂And CH₂Preferably selected from O.
In another embodiment, V and W are joined together through an additional 3 carbon atoms to form a cyclic substituted group containing 6 carbon atoms, and hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, Preferably, it is monosubstituted with a substituent selected from alkylthiocarbonyloxy and aryloxycarbonyloxy and is attached to one of the further carbon atoms which is 3 atoms from Y which is attached to phosphorus. In such compounds, V and W together form -CH₂-CH (OH) -CH₂-, -CH₂CH- (OCOR³) CH₂-And -CH₂CH- (OCO₂R³) -CH₂More preferably, a cyclic group selected from-is formed.
[0212]
Another preferred V group is a 1-alkene. It is known that oxidation by the enzyme p450 occurs at benzyl and allyl carbons.
In one aspect, Z is -CHR²OH, -CHR²OCOR³, -CHR²OC (S) R³And -CHR²OCO₂R³Preferably, the V group is H when selected from
In another embodiment, when V is aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, the Z group is -OR², -SR², -CHR²N₃, -R², -NR² ₂, -OCOR², -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH aryl,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²It is preferred that Z group is -OR², -R², -OCOR², -OCO₂R³, -CH₃, -NHCOR², -NHCO₂R³,-(CH₂)_p-OR²And-(CH₂)_p-SR²Is more preferable. Z group is -OR², -H, -OCOR², -OCO₂R³And -NHCOR²Is most preferred.
W and W 'groups are H, R3, aryl, substituted aryl, heteroaryl
And substituted heteroaryl. Preferably, the W and W 'groups are the same group. More preferably, the W and W 'groups are H.
[0213]
In one embodiment, the compounds of formulas I and IA are -H, alkyl, cycloaliphatic, hydroxy, alkoxy,
Embedded image

Alternatively, it preferably has a Z group which is NHCOR. Such groups are preferably compounds wherein Z reduces the tendency of the by-product, vinyl aryl ketone, to undergo Michael addition. Preferred Z groups are groups that donate electrons to the vinyl group, a known strategy to reduce the tendency of α, β-unsaturated carbonyl compounds to undergo Michael addition. For example, a methyl group at a similar position on acrylamide does not produce mutagenic activity, whereas unsubstituted vinyl analogs are highly mutagenic. Other groups, such as Z = OR, NHAc, etc., may serve similar functions. Other groups, generally Z = OH, -OC (O) R, -OCO₂R and NH₂In particular, groups that cause the removal of double bonds, such as, which readily undergo re-tautomerization after the elimination reaction, can also interfere with Michael addition. Certain W and W 'groups are also advantageous in this role because they hinder the addition reaction to the β-carbon or destabilize the product. Another preferred Z group is a nucleophilic group that can be added to an α, β-unsaturated double bond after the elimination reaction, ie, (CH₂)_p-SH or (CH₂)_p-OH (where p is 2 or 3). Yet another preferred group is a group attached to V that can be added to an α, β-unsaturated double bond after the elimination reaction.
Embedded image

[0214]
In another aspect of the present invention, the following formula (7-i):
Embedded image

[Where Z²Is -CHR²OH, -CHR²OCOR³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC (O) SR³And -CHR²OC (S) OR³Selected from]
Are preferred. Preferably, Y is -O-. -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³And -CHR²OCO₂R³Is more preferred.
[0215]
In another aspect of the present invention, the following formula (8-i):
Embedded image

Wherein Z ′ is —OH, —OC (O) R³, -OCO₂R³And -OC (O) SR³Selected from;
D⁴And D³Is independently -H, alkyl, OR², -OH and -OC (O) R³Selected from;
Where D⁴And D³At least one of which is -H]
Are preferred. Preferably, Y is -O-.
[0216]
In one preferred embodiment, W 'and Z are -H, W and V are both the same aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, and the phosphonate prodrug moiety:
Embedded image

Has a plane of symmetry. Y is preferably -O-.
[0217]
In another preferred embodiment, W and W 'are H, V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, and Z is H, OR²And -NHCOR²Is selected from More preferably, Z is -H.
[0218]
p450 oxidation is sensitive to stereochemistry at either the phosphorus or the carbon bearing the aromatic group. The prodrugs of the present invention have two isomeric forms around phosphorus. Preferably, the stereochemistry allows for both oxidation and elimination reactions. The cis-stereochemistry at phosphorus is preferred.
[0219]
Preferred compounds of the formula (8-i) are capable of undergoing an oxidation reaction and the corresponding R⁵-X-PO₃ ^2-, R⁵-XP (O) (NHR⁶)₂Or R⁵-XP (O) (O⁻) (NHR⁶) Can be utilized which results in an unstable intermediate that is decomposed into It is particularly preferred that the Z 'group is OH. D⁴And D³Is hydrogen, alkyl and -OR², -OC (O) R³Is preferred, but D⁴And D³Must be H.
[0220]
Preferred are prodrugs of the following formulas I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 and X:
Acyloxyalkyl esters;
Alkoxycarbonyloxyalkyl ester;
Aryl esters;
Benzyl and substituted benzyl esters;
Disulfide-containing esters;
Substituted (1,3-dioxolen-2-one) methyl ester;
Substituted 3-phthalidyl esters;
Cyclic- [5-hydroxycyclohexane-1,3-diyl) diester and hydroxy protected form;
Cyclic- [2-hydroxymethylpropane-1,3-diyl] diester and hydroxy protected form;
Cyclic- (1-arylpropane-1,3-diyl);
Bis-omega-substituted lactone esters; and any hybrid esters produced by possible combinations of the above esters;
[0221]
More preferred are:
Bis-pivaloyloxymethyl ester;
Bis-isobutyryloxymethyl ester;
Cyclic- [2-hydroxymethylpropane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [2-acetoxymethylpropane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [2-methyloxycarbonyloxymethylpropane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [1-phenylpropane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [1- (2-pyridyl) propane-1,3-diyl)] diester;
Cyclic- [1- (3-pyridyl) propane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [1- (4-pyridyl) propane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [5-hydroxycyclohexane-1,3-diyl] diester and hydroxy protected form;
Bis-benzoylthiomethyl ester;
Bis-benzoylthioethyl ester;
Bis-benzoyloxymethyl ester;
Bis-p-fluorobenzoyloxymethyl ester;
Bis-6-chloronicotinoyloxymethyl ester;
Bis-5-bromonicotinoyloxymethyl ester;
Bis-thiophenecarbonyloxymethyl ester;
Bis-2-furoyloxymethyl ester;
Bis-3-furoyloxymethyl ester;
Diphenyl ester;
Bis- (4-methoxyphenyl) ester;
Bis- (2-methoxyphenyl) ester;
Bis- (2-ethoxyphenyl) ester;
Mono- (2-ethoxyphenyl) ester;
Bis- (4-acetamidophenyl) ester;
Bis- (4-acetoxyphenyl) ester;
Bis- (4-hydroxyphenyl) ester;
Bis- (2-acetoxyphenyl) ester;
Bis- (3-acetoxyphenyl) ester;
Bis- (4-morpholinophenyl) ester;
Bis- [4- (1-triazolophenyl) ester;
Bis- (3-N, N-dimethylaminophenyl) ester;
Bis- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) ester;
Bis- (3-chloro-4-methoxy) benzyl ester;
Bis- (3-bromo-4-methoxy) benzyl ester;
Bis- (3-cyano-4-methoxy) benzyl ester;
Bis- (3-chloro-4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (3-bromo-4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (3-cyano-4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (4-chloro) benzyl ester;
Bis- (4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (3,5-dimethoxy-4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (3-methyl-4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (benzyl) ester;
Bis- (3-methoxy-4-acetoxy) benzyl ester;
Bis- (6'-hydroxy-3 ', 4'-dithia) hexyl ester;
Bis- (6'-acetoxy-3 ', 4'-dithia) hexyl ester;
(3,4-dithiahexane-1,6-diyl) ester;
Bis- (5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl) methyl ester;
Bis- (5-ethyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl) methyl ester;
Bis- (5-tert-butyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl) methyl ester;
Bis-3- (5,6,7-trimethoxy) phthalidyl ester;
Bis- (cyclohexyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (isopropyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (ethyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (methyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (isopropylthiocarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (phenyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (benzyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (phenylthiocarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (p-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (m-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (o-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (o-methylphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (p-chlorophenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (1,4-biphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis-[(2-phthalimidoethyl) oxycarbonyloxymethyl] ester;
Bis- (N-phenyl-N-methylcarbamoyloxymethyl) ester;
Bis- (2,2,2-trichloroethyl) ester;
Bis- (2-bromoethyl) ester;
Bis- (2-iodoethyl) ester;
Bis- (2-azidoethyl) ester;
Bis- (2-acetoxyethyl) ester;
Bis- (2-aminoethyl) ester;
Bis- (2-N, N-dimethylaminoethyl) ester;
Bis- (2-aminoethyl) ester;
Bis- (methoxycarbonylmethyl) ester;
Bis- (2-aminoethyl) ester;
Bis- [N, N-di (2-hydroxyethyl)] carbamoylmethyl ester;
Bis- (2-aminoethyl) ester;
Bis- (2-methyl-5-thiazolomethyl) ester;
Bis- (bis-2-hydroxyethylcarbamoylmethyl) ester.
O-phenyl- [N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (N (H) -CH (Me) CO₂Et)
O-phenyl- [N- (1-methoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (N (H) -CH (Me) CO₂Me)
O- (3-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-CH (Me) CO₂Et)
O- (2-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-CH (Me) CO₂Et)
O- (4-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-Cl) (NH-CH (Me) CO₂Et)
O- (4-acetamidophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-NHAc) (NH-CH (Me) CO₂Et)
O- (2-ethoxycarbonylphenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH (Me) CO₂Et)
O-phenyl- [N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O-phenyl- [N- (1-methoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-C (Me)₂CO₂Me)
O- (3-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (2-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (4-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (4-acetamidophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-NHAc) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (2-ethoxycarbonylphenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O-phenyl- [N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-CH₂CO₂Et)
O-phenyl- [N- (methoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-CH₂CO₂Me)
O- (3-chlorophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (2-chlorophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (4-chlorophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (4-acetamidophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-NHAc) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (2-ethoxycarbonylphenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et)
[0222]
The most preferred are:
Bis-pivaloyloxymethyl ester;
Bis-isobutyryloxymethyl ester;
Cyclic- (2-hydroxymethylpropane-1,3-diyl) ester;
Cyclic- (2-acetoxymethylpropane-1,3-diyl) ester;
Cyclic- (2-methyloxycarbonyloxymethylpropane-1,3-diyl) ester;
Cyclic- (2-cyclohexylcarbonyloxymethylpropane-1,3-diyl) ester;
Cyclic- [phenylpropane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [1- (2-pyridyl) propane-1,3-diyl)] diester;
Cyclic- [1- (3-pyridyl) propane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [1- (4-pyridyl) propane-1,3-diyl] diester;
Cyclic- [5-hydroxycyclohexane-1,3-diyl] diester and hydroxy protected form;
Bis-benzoylthiomethyl ester;
Bis-benzoylthioethyl ester;
Bis-benzoyloxymethyl ester;
Bis-p-fluorobenzoyloxymethyl ester;
Bis-6-chloronicotinoyloxymethyl ester;
Bis-5-bromonicotinoyloxymethyl ester;
Bis-thiophenecarbonyloxymethyl ester;
Bis-2-furoyloxymethyl ester;
Bis-3-furoyloxymethyl ester;
Diphenyl ester;
Bis- (2-methylphenyl) ester;
Bis- (2-methoxyphenyl) ester;
Bis- (2-ethoxyphenyl) ester;
Bis- (4-methoxyphenyl) ester;
Bis- (3-bromo-4-methoxybenzyl) ester;
Bis- (4-acetoxybenzyl) ester;
Bis- (3,5-dimethoxy-4-acetoxybenzyl) ester;
Bis- (3-methyl-4-acetoxybenzyl) ester;
Bis- (3-methoxy-4-acetoxybenzyl) ester;
Bis- (3-chloro-4-acetoxybenzyl) ester;
Bis- (cyclohexyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (isopropyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (ethyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (methyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (isopropylthiocarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (phenyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (benzyloxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (phenylthiocarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (p-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (m-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (o-methoxyphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (o-methylphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (p-chlorophenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis- (1,4-biphenoxycarbonyloxymethyl) ester;
Bis-[(2-phthalimidoethyl) oxycarbonyloxymethyl] ester;
Bis- (6-hydroxy-3,4-dithia) hexyl ester;
Cyclic- (3,4-dithiahexane-1,6-diyl) ester;
Bis- (2-bromoethyl) ester;
Bis- (2-aminoethyl) ester;
Bis- (2-N, N-diaminoethyl) ester;
O-phenyl- [N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-^*CH (Me) CO₂Et)
O-phenyl- [N- (1-methoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-^*CH (Me) CO₂Me)
O- (3-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-^*CH (Me) CO₂Et)
O- (2-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-^*CH (Me) CO₂Et)
O- (4-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-Cl) (NH-^*CH (Me) CO₂Et)
O- (4-acetamidophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-NHAc) (NH-^*CH (Me) CO₂Et)
O- (2-ethoxycarbonylphenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-^*CH (Me) CO₂Et)
O-phenyl- [N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O-phenyl- [N- (1-methoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-C (Me)₂CO₂Me)
O- (3-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (2-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (4-chlorophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (4-acetamidophenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-NHAc) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
O- (2-ethoxycarbonylphenyl)-[N- (1-ethoxycarbonyl-1-methyl) ethyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-C (Me)₂CO₂Et)
In the above prodrug, an asterisk (^*) Means L-configuration.
[0223]
O-phenyl- [N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-CH₂CO₂Et)
O-phenyl- [N- (methoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh) (NH-CH₂CO₂Me)
O- (3-chlorophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (2-chlorophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (4-chlorophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (4-acetamidophenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-4-NHAc) (NH-CH₂CO₂Et)
O- (2-ethoxycarbonylphenyl)-[N- (ethoxycarbonyl) methyl] phosphoramidate (-P (O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et).
[0224]
The compound represented by Table 1 is preferably a compound represented by the formula (IA): wherein M is the following i, formula ii, and formula iii (where Q is¹And Q²Is the NR of the formula (IA)^FifteenR¹⁶And N (R¹⁸)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴R corresponding to⁵-X-].
Embedded image

[0225]
In the above formulas i, ii and iii, R⁵May be substituted with A and B. Preferred compounds of formulas i, ii and iii are prepared according to the following rules:¹. Q². R⁵. B. A. According to the above formulas i, ii and iii⁵, A, B, Q¹And Q²Are listed in Table 1 according to the number assigned to. For each part, R⁵, A, B, Q¹ And Q²Is the structure assigned to the numbers shown in the table below.
Symbol R⁵Are divided into two groups, each describing four different structures.
R of the compound named in Table 1 of formulas i, ii and iii⁵Assign the following numbers to the parts:
[0226]
Group 1:
[Table 29]

[0227]
Group 2:
[Table 30]

[0228]
The following numbers are assigned to the symbol A:
[Table 31]

[0229]
The following numbers are assigned to the symbol B:
[Table 32]

[0230]
Symbol Q¹And Q²Are divided into three groups, each describing eight different structures. Q¹And Q²The parts are assigned the following numbers:
Group 1:
Q¹And Q²
1. -NH-CH₂-C (O) R¹⁴
2. -NH-CH (CH₃) -C (O) R¹⁴
3. -NH-C (CH₃)₂-C (O) R¹⁴
4. -NH-C (CH₃)₂CH₂-C (O) R¹⁴
5. -NH-CH (CH (CH₃)₂))-C (O) R¹⁴
6. -NH-CH (CH₂(CH (CH₃)₂)))-C (O) R¹⁴
7. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃) -C (O) R¹⁴
8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph) -C (O) R¹⁴
[0231]
Group 2:
Q¹And Q²
1. -NH-CH₂CH₂-C (O) R¹⁴
2. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C (O) R¹⁴
3. -NH-CH (CH₂COR¹⁴) -C (O) R¹⁴
4. -NH-CH (CH₂CONH₂) -C (O) R¹⁴
5. -NH-CH (COR¹⁴) CH₂-C (O) R¹⁴
6. -NH-CH (CH₂OR¹⁷) -C (O) R¹⁴
7. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C (O) R¹⁴
8. -NH-CH (CH₂OH) -C (O) R¹⁴
[0232]
Group 3:
Q¹And Q²
1. -NH-CH (CH₂-C₆H₅OH) -C (O) R¹⁴
2. -NH-C (c-propyl) -C (O) R¹⁴
3. -NH-C (c-pentyl) -C (O) R¹⁴
4. -NH-C (c-hexyl) -C (O) R¹⁴
5. -NH-CH (CH₂Ph) -C (O) R¹⁴
6. -N (CH₃) -CH₂-C (O) R¹⁴
7.
Embedded image

8. -NR⁸R¹⁹
Where R¹⁴Is OMe, OEt, OBn, O-tBu, On-Pr, OPh, -N (Me)₂, Morpholine, SMe, SEt; R¹⁷Is methyl, ethyl, benzyl and propyl;¹⁸Is H, Me, Et, Bn, Pr and Ph; and R¹⁹Is Me, Et, Bn, Pr and Ph, or R¹⁸And R¹⁹Is morpholinyl and pyrrolidinyl.
[0233]
Therefore, R⁵Is group 1 R⁵Selected from Q¹And Q²Is Q of group 1¹And Q of group 1²When selected from Table 1, compound 3.3.1.2.1 of Table 1 corresponds to the following structure of formula i:
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And R¹⁴When is ethoxy, the structure is as follows:
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[0234]
As another example, Q¹And Q²Is Q of group 3¹And Q of group 3²Selected from R⁵Is group 2 R⁵When selected from Table 1, compound 3.3.1.2.1 of Table 1 corresponds to the following structure of formula i:
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[0235]
The numbers assigned to Table 1 refer to benzothiazole and benzoxazole compounds of Formula X. These compounds are represented by formulas iv and v.
Embedded image

[0236]
Preferred compounds of formula iv and formula v are prepared according to the following rules:¹. Q². A. B. D. A, B, D, Q in the above formulas iv and v according to¹And Q²Are listed in Table 1 according to the number assigned to. For each part, A, B, D, Q¹And Q²Is the structure assigned to the numbers shown in the table below.
Symbol Q¹And Q²Are divided into three groups, each describing eight different structures. Q¹And Q²The parts are assigned the following numbers:
Group 1:
Q¹And Q²
1. -NH-CH₂-C (O) R¹⁴
2. -NH-CH (CH₃) -C (O) R¹⁴
3. -NH-C (CH₃)₂-C (O) R¹⁴
4. -NH-C (CH₃)₂CH₂-C (O) R¹⁴
5. -NH-CH (CH (CH₃)₂))-C (O) R¹⁴
6. -NH-CH (CH₂(CH (CH₃)₂)))-C (O) R¹⁴
7. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃) -C (O) R¹⁴
8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph) -C (O) R¹⁴
[0237]
Group 2:
Q¹ And Q²
1. -NH-CH₂CH₂-C (O) R¹⁴
2. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C (O) R¹⁴
3. -NH-CH (CH₂COR¹⁴) -C (O) R¹⁴
4. -NH-CH (CH₂CONH₂) -C (O) R¹⁴
5. -NH-CH (COR¹⁴) CH₂-C (O) R¹⁴
6. -NH-CH (CH₂OR¹⁷) -C (O) R¹⁴
7. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C (O) R¹⁴
8. -NH-CH (CH₂OH) -C (O) R¹⁴
[0238]
Group 3:
Q¹And Q²
1. -NH-CH (CH₂-C6H5OH) -C (O) R¹⁴
2. -NH-C (c-propyl) -C (O) R¹⁴
3. -NH-C (c-pentyl) -C (O) R¹⁴
4. -NH-C (c-hexyl) -C (O) R¹⁴
5. -NH-CH (CH₂Ph) -C (O) R¹⁴
6. -N (CH₃) -CH₂-C (O) R¹⁴
7.
Embedded image

8. -NR¹⁸ ₂R¹⁹
[0239]
The symbol B is divided into three groups each describing eight different structures.
Group 1:
The following numbers are assigned to part B:
[Table 33]

[0240]
Group 2:
[Table 34]

[0241]
Group 3:
[Table 35]

[0242]
Group 3 of symbol B can be combined only with symbol of group 3 of D.
[0243]
The symbol D 1 is divided into nine groups, each describing four different structures.
Group 1:
[Table 36]

[0244]
Group 2:
The symbol D is replaced by the following numbered moiety:
[Table 37]

[0245]
Group 3:
[Table 38]

[0246]
Compounds designated Table 1 of formulas iv and v, wherein the A moiety is assigned the following number:
[Table 39]

Where R¹⁴Is OMe, OEt, OBn, O-tBu, On-Pr, OPh, -N (Me)₂, Morpholine, SMe, SEt; R¹⁷Is methyl, ethyl, benzyl and propyl;¹⁸Is H, Me, Et, Bn, Pr and Ph; and R¹⁹Is Me, Et, Bn, Pr and Ph; R¹⁸And R¹⁹Is morpholinyl and pyrrolidinyl.
[0247]
Therefore, B, D, Q¹And Q²Compound 2.2.1.7.4 of group 1 of
The structure of the following formula iv
Embedded image

Corresponding to R¹⁴When is ethoxy, the structure is
Embedded image

become that way.
[0248]
Similarly, in group 3 for symbol B, compound 2.2.1.7.4 has the following structure for formula iv:
Embedded image

Corresponding to R¹⁴When is ethoxy, the structure is
Embedded image

become that way.
[0249]
[Table 40]

[Table 41]

[Table 42]

[Table 43]

[Table 44]

[Table 45]

[Table 46]

[Table 47]

[Table 48]

[Table 49]

[Table 50]

[Table 51]

[Table 52]

[Table 53]

[Table 54]

[Table 55]

[Table 56]

[Table 57]

[Table 58]

[Table 59]

[Table 60]

[Table 61]

[Table 62]

[Table 63]

[Table 64]

[Table 65]

[Table 66]

[Table 67]

[Table 68]

[Table 69]

[Table 70]

[Table 71]

[0250]
Examples of compounds of formula VII include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of the compounds listed in Table via and viib below:
[Table 72]

[Table 73]

[Table 74]

[Table 75]

[0251]
Insulin secretagogue
In one aspect, the use of at least one FBPase inhibitor and at least one insulin secretagogue is preferred. Insulin secretagogues target one of three major deficiencies associated with diabetes: pancreatic beta cell dysfunction. Insulin secretagogues improve glycemic control by stimulating insulin release from pancreatic beta cells, as evidenced by improved glucose tolerance and / or reduced fasting blood glucose and / or reduced hemoglobin Alc levels Compound. These effects may include improvements in systemic glucose handling, decreased hepatic glucose production, increased insulin-mediated glycogen synthesis, reduced lipolysis and / or other signs of improving the insulin secretory response. As some examples, the insulin secretagogues used in the present invention can also reduce circulating triglycerides and / or free fatty acids, increase HDL cholesterol levels, and reduce total cholesterol levels. Yes, fasting insulin and C-peptide can be reduced, appetite can be suppressed, and / or fasting can be delayed.
[0252]
Insulin secretagogues are compounds that, for example, bind to an ATP-dependent potassium channel on pancreatic beta cells, thereby closing the channel and secreting insulin. These compounds include, for example, sulfonylureas and non-sulfonylureas.
[0253]
Sulfonylurea
Sulfonylureas have been widely used in clinical practice since the mid-1960s. Sulfonylureas represent the main therapy for patients with NIDDM, but four factors limit their overall success.
First, a large proportion of the diabetic population does not respond appropriately to sulfonylurea therapy (i.e., the therapy results in primary failure in about 20-25% of patients), or diabetic patients treated with sulfonylurea therapy But is able to tolerate its therapeutic effects (i.e., therapy results in secondary failure in about 5-10% of patients each year). Secondary failure is believed to be the result of sulfonylurea over-stimulation of the pancreas, combined with the toxic effects of high blood sugar and high lipid levels in beta cells.
Second, sulfonylurea therapy is associated with an increased risk of developing severe hypoglycemic symptoms. It is well known that the development of severe hypoglycemic symptoms poses a significant danger to the affected individual.
Third, chronic hyperinsulinemia is increasing myocardial disease. However, this relationship has not yet been specifically proven.
Finally, sulfonylureas are associated with weight gain. Weight gain is undesirable because it leads to a decrease in peripheral insulin sensitivity, thereby promoting disease progression.
[0254]
The mechanism of action of sulfonylurea involves the binding of beta cells to a specific domain of the adenosine triphosphate (ATP) -dependent potassium channel (the so-called "sulfonylurea receptor" or SUR1). With such a bond, the sulfonylurea inhibits potassium ion efflux.
The second key domain of the potassium channel encoded by another protein subunit is the ion pore forming moiety, Kir6. x. It is. For example, Group LCDiabetes Care 6: {737-754 (1992); Luna B et al.Diabetes 26: 895-915 (1999); Babenk AP, Aguilar-Bryan L, Bryan J.Annu. Rev .. Physiol 60: {667-87 (1998); and Aguilar-Bryan L et al.Science 268: $ 423-6 (1995).
[0255]
Binding to SUR1 results in cell membrane depolarization and calcium ion influx. Calcium forms a complex with calmodulin, which in turn acts as a second messenger that stimulates exocytosis of insulin-containing granules, thereby releasing insulin into the circulation. Two key metabolic effects of insulin are increased glucose processing and suppression of hepatic glucose production in tissues such as muscle, the net result of which is improved glycemic control.
Examples of sulfonylureas are compounds such as glyburide, glimeperide and glipizide. Sulfonylureas are well known and are described, for example, in U.S. Patent Nos .: 2,968,158; 3,097,242; 3,454,635; 3,501,495; 3,654,357; 3,668,215. 3,669,966; and 3,708,486.
[0256]
Formula (XV):
Embedded image

Wherein A is selected from hydrogen, halo, alkyl, alkanoyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and cycloalkyl; and B is selected from alkyl, cycloalkyl and heterocyclic alkyl.
The sulfonylurea compound represented by is preferred.
The following sulfonylureas are particularly preferred: glyburide, glisoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride.
[0257]
Non-sulfonylurea
Nateglinide and repaglinide, short-acting nonsulfonylureas of the benzoic and phenylpropionic acid series, respectively, stimulate the release of insulin from the pancreas by a mechanism similar to sulfonylureas. Panten U et alBiochem. Pharmacol. 38: {1217-1229 (1989);} Grell W et al.J. Med. Chem 41: {5219-5246 (1998);} Prisilla A. et al. et al.Diabetes 49 (suppl. 1) 449 P (2000). However, the action of repaglinide is mediated by binding to a binding site on the sulfonylurea receptor that is distinct from the receptor for glyburide. Fuhlendorff J et al.Diabetes 47: $ 345-351 (1998). Another class of non-sulfonylureas that achieve insulin release via closure of potassium channels are imidazolines (such as midaglizole, BTS-67582, isaglidol, deliglidol, idazoxan, ephaloxane and fluparoxane). Rustenbeck I et al.Ann. NY Acad. Sci. {881: 229-240 (1999); {Mourta M et al.Br. J. Pharmacol. 127: {1279-1287 (1999); Le Brigand L et al.Br. J. Pharmacol 128: 1021-1026 (1999). These compounds are known to bind to the pore-forming portion of the channel (Kir6.x.) rather than to the sulfonylurea binding site (SUR1).
[0258]
Examples of non-sulfonylureas include benzoic acid derivatives (such as mitiglinide and repaglinide), phenylpropionic acid derivatives (such as nateglinide) and imidazoline derivatives (BTS-67532 (Knoll Pharmaceuticals, Co.), midaglizole, isaglidol, deliglidore, idaglidoxane, idaglidoxane, idaglidoxane, idaglidoxane, idaglixol And the like). A number of these non-sulfonylureas are described in the following patents and publications: WO 91/03247; WO 93/0337; WO 96/34870; @WO 97/31019; WO 98/27078; WO 98/56378; WO WO 00/71117; WO 01/26639; S. 5, 631, 224; and U.S. S. 5,741,926. Particularly preferred non-sulfonylureas are mitiglinide, BTS-67582, repaglinide and nateglinide.
[0259]
GLP-1 receptor agonist
Another class of insulin secretagogues is represented by GLP-1 receptor agonists such as GLP-1 and GLP-1 fragments and analogs and functional derivatives thereof, and peptidomimetics. These compounds act by binding to the GLP-1 receptor on pancreatic beta cells, thereby enhancing glucose-stimulated insulin release via a cAMP-dependent mechanism. This class of insulin secretagogues is described, for example, in U.S. Patent Nos .: 5,118,666; 5,120,712; 5,545,618; 5,512,549; 5,574,008; 5,614,492. 5,631,224; 5,705,483; 5,766,620; 5,908,830; 5,958,909; 5,977,071; 5,981,488; and international publication number: WO 87; / 06941 and WO 99/25728. It is described in. Examples of these types of insulin secretagogues are NN-2211 (Scios Inc./Novo Nordisk A / S), exendins and exendin agonists.
[0260]
DPP-IV inhibitor
A third class of insulin secretagogues is substances that increase the plasma half-life of GLP-1. These drugs include inhibitors of dipeptidyl peptidase (DPP) -IV (NVP-DPP728, P32 / PPP) which prevent DPP-IV-mediated inactivation of GLP-1 and thus prolong its biological action. 98 (Probiodrug) and valine pyrrolidide). These compounds are described, for example, in the following patents and publications: German Patent Publication Nos .: DE 2 9909208; {DE 2 990 9210;} and DE 2 9909211; {US Patent Nos .: 6,011,155; 317; 6,110,949; and 6,124,305; and International Publication Numbers: WO 97/40832; WO 98/19998; WO 99/61431; WO 99/67279; and WO 00/34241.
[0261]
Other insulin secretagogues include glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonists, such as GLP-1, fragments and analogs thereof, and functional derivatives of GLP-1 or fragments thereof. GLP-1 is an endocrine secretion produced by post-translational cleavage of proglucagon in L cells of the lower gastrointestinal tract in response to meals. The primary site of action associated with these insulin secretagogues is pancreatic beta cells, which, following binding to GLP-1, enhance glucose-stimulated insulin release via a cAMP-mediated mechanism. Nauck MA et al.Diabetes Care 21: 1925-31 (1998). Due to its rapid metabolism by DPP-IV, the duration of action of GLP-1 is short.
[0262]
It has been described that analogs of GLP-1 enhance resistance to metabolism and therefore increase half-life in vivo. See, for example, Sturis J et al.Diabetes 40 (suppl. 1) 943-P (2000). Analogs of GLP-1 that have increased binding affinity to the GLP-1 receptor are also known. For example, Xiao Q et al.Diabetes 46 (Suppl. 1) 941-P (2000). Examples of GLP-1 agonists include NN-2211 (Scios Inc./Novo Nordisk A / S) and exendin.
[0263]
A third class of insulin secretagogues is compounds that increase the pharmacodynamic half-life of GLP-1. For example, it has been found that inhibitors of DPP-IV (such as NVP-DPP728) increase plasma levels of GLP-1 and consequently prolong its stimulatory effect on insulin secretion. For example, Holst JJ, Deacon CFDiabetes 47: 1663-70 (1998) and Hughes TE et al.Biochemistry 38: $ 11597-603 (1999). Examples of preferred DPP-IV include valine pyrrolidide, NVP-DPP728 and P32 / 98 (Probiodrug).
[0264]
Preferred insulin secretagogues are the compounds disclosed in the following publications and patents.
1. Sulfonylurea
U.S. Patent Nos .: 2,968,158; 3,097,242; 3,454,635; 3,501,495; 3,654,357; 3,668,215; 3,669,966; and 3,708. , 486.
2. Non-sulfonylurea
United States Patent Numbers: 5,631,224 and 5,741,926; WO 91/03247; WO 93/00337; WO 96/34870; WO 97 / 31,019; WO 98/07681; WO 98/27078; WO 98/56378; WO 00/71117; and WO 01/26639.
3. GLP-1 receptor agonist
5,118,666; 5,120,712; 5,512,549; 5,545,618; 5,574,008; 5,614,492; 5,631,224; 5, 866, 620; 5,908, 830; 5,958,909; 5,977,071; and 5,981,488 and International Publication Numbers: WO 87/06941 and WO 99/25728.
4. DPP-IV inhibitor
And German Patent Publication Nos. DE 2 9909208; DE 2 990910; and DE 29909211; U.S. Patent Nos .: 6,011,155; 6,107,317; 6,110,949; and 6,124,305; WO 97/40832; WO 98/19998; WO 99/61431; WO 99/67278; WO 99/67279; and WO 00/34241.
[0265]
While such description refers to a number of insulin secretagogues, the invention is not so limited and any insulin secretagogue compound can be used.
The insulin secretagogues used in the present invention typically exhibit activity in assays known to be useful for characterizing compounds that act as insulin secretagogues. Such assays include, but are not limited to, assays that identify the following exemplified activities: (a) insulin release from pancreatic islets or pancreatic beta cells (Example H); (C) glucose lowering in fasted rats (Example I); (d) intravenous or oral glucose tolerance in fasted rats (Examples J and K); (e) ATP in pancreatic beta cells. (F) Binding to the sulfonylurea receptor (Example N); (g) Binding to GLP-1; and (h) Inhibiting DDP-IV (Example O). ). As a further assay, see Bergsten P et al.J. Biol. Chem. 269: 1041-45 (1994); Frodin M et al.J. Biol. Chem. 270: 7882-89 (1995); Dickinson K et al.Eur. J. Pharmacol. 339: 69-76 (1997); Ladriere L et al.Eur. J. Pharmacol. 335: 227-234 (1997); Edwards G, Weston AHAnn. Rev .. Pharmacol. Toxicol. 33: 597-637 (1993); Aguilar-Bryan L .; et al.Science 268: 423-6 (1995); {Thorens B et al.Diabetes 42: 1678-82 (1993); Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ.Diabetes 47: 764-9 (1998). Particularly preferred insulin secretagogues are glyburide, glipizide and glimepiride, mitiglinide, BTS-67582, repaglinide and nateglinide.
[0266]
As expected from its mechanism of action, insulin secretagogues are primarily effective in the early stages of NIDDM where all or some of the pancreatic insulin secretory capacity is retained. For example, the efficacy of sulfonylureas is severely impaired in advanced NIDDM where beta cell function is severely impaired, thereby decreasing insulin secretion. Group LCDiabetes Care 15: 737-54 (1992). The dependence of these drugs on functioning beta cells is reflected in their high primary and secondary failure rates (about 20-25% and about 5-10% / year, respectively). ). Gerich JEN. Engl J. Med. 321: 1231-45 (1989).
[0267]
Insulin secretagogue treatment is generally insufficient to restore normoglycemia or normalize hemoglobin A1c (HbA1c) levels in the patient. For example, second generation sulfonylureas have been shown to reduce hemoglobin Alc levels by an average of 0.8-1.7% and lower blood glucose levels by 50-70 mg / dL. See, for example, Dills DJ et al.Horm. Metab. Res. 28: {426-9 (1996); Mooradian AD et al.Diabetes Care 19: 883-4 (1996); {Simonson DC et al.Diabetes Care 20: 597-606 (1997). At present, in advanced NIDDM patients, a mean of> 140 mg / dl and a> 3% reduction are typically required to restore these parameters to normal levels.
[0268]
In contrast to insulin secretagogues, FBPase inhibitors are efficacious at both the early and advanced stages of diabetes. In animal experiments, FBPase inhibitors significantly increased blood glucose levels in db / db mice with hyperinsulinemia (early diabetes model; Example V) and in advanced diabetes models (streptozocin-induced diabetic rats with insulin deficiency). Lowered. The latter model is also widely used as a model for type I diabetes, again suggesting potential uses for FBPase inhibitors. In ZDF rats, FBPase inhibitors were effective in both early stage diabetes (8-9 weeks old, Example W) as well as advanced stage diabetes (16 weeks old).
[0269]
Based on the pharmacological profiles of insulin secretagogues and FBPase inhibitors described above, therapies combining insulin secretagogues and FBPase inhibitors are effective for a broad patient population. In early stage diabetes, both FBPase inhibitors and insulin secretagogues are effective. Despite the well-characterized effects of insulin on hepatic glucose output, combination therapy with insulin secretagogues and FBPase inhibitors not only improves glycemic control in early stage diabetes (see Examples X) Also reduces the incidence of secondary failures typically seen with insulin secretagogue monotherapy (Example Y). In advanced diabetes, the primary failure rate of insulin secretagogues is high and only partially effective, whereas FBPase inhibitors maintain strong potency. The benefit of the combination therapy in advanced diabetes is that it significantly reduces the number of non-responders to the therapy and improves the overall degree of glycemic control. The initial response of combination therapy in advanced diabetes is largely due to FBPase inhibitors, but lowering blood glucose improves pancreatic function and insulin secretagogues are more fully effective over time Thus, the response to insulin secretagogues is improved over time and blood glucose control is enhanced.
[0270]
Another important advantage of the insulin secretagogue-FBPase inhibitor combination therapy is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can conversely attenuate the side effects associated with insulin secretagogue therapy. A significant consequence of insulin secretagogue therapy is hyperinsulinemia, which promotes weight gain, exacerbates insulin resistance, and leads to undesirable side effects that predispose to hypoglycemia. Hyperinsulinemia is also associated with an increased risk of macrovascular disease. Insulin secretagogues also provide over-stimulation of the pancreas, which promotes beta cell degeneration and therefore secondary failure. Similarly, FBPase inhibitors have undesirable side effects in humans. For example, FBPase inhibitors cause a transient increase in blood lactate levels. As shown in Example X, the combination treatment of FBPase inhibitor and insulin secretagogue (glyburide) resulted in an unexpected attenuation of the blood lactate elevation caused by FBPase inhibitor monotherapy.
[0271]
Insulin / insulin analog
In another aspect, the use of FBPase inhibitors and insulin or insulin analogs is preferred. Insulin is a polypeptide hormone (molecular weight ６6000) released into the circulation by pancreatic beta cells in response to amino acids, tricarbons such as glyceraldehyde and most importantly metabolizable energy sources such as glucose. A critical physiological role of insulin is the regulation of glucose homeostasis. Insulin, once secreted, binds to specific receptors present on the cell surface and, through a complex signaling cascade, glucose uptake by tissues such as muscle and fat and glucose production by the liver (liver glucose production or HGO) Regulate various processes such as inhibition of Insulin is believed to initially inhibit HGO by reducing flow through new pathways of glucose production or gluconeogenesis. Its effects on gluconeogenesis are mediated by the following complex mechanisms: (a) reduced supply of key precursors such as glycerol, lactate and amino acids; (b) inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase. Increased liver levels of certain fructose 2,6-bisphosphate; and (c) decreased expression of three key gluconeogenic enzymes, phosphoenolpyruvate carboxykinase, fructose 1,6-bisphosphatase and glucose 6-phosphatase .Diabetes Mellitus, Eds. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky GM, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1996).
[0272]
Insulin is typically the basis of therapy for IDDM. In addition, insulin is one of the most studied treatments for NIDDM, albeit controversial. Its use has been evaluated in several large prospective randomized clinical trials. For example, insulin treatment has been found to be effective as a monotherapy in early stage diabetes (UKPDS trial) as well as advanced diabetes (VACSDM trial). UK Prospective Diabetes Study group,Diabetes 44: 1249 (1995); Colwell JA,Ann. Intern. Med 124: $ 131 (1996). In the UKPDS study, early intervention with insulin is associated with a strong trend toward reduced microvascular and macrovascular complications. However, due to the progressive increase in insulin resistance, normal or intense insulin therapy was unable to maintain glycemic control over the 6-year study period. In a VACSDM study performed on patients who failed sulfonylurea therapy, one-third did not achieve glycemic control and, in general, large and complex doses of insulin were needed to control blood glucose in the remaining patients. Was needed. Insulin treatment causes significant weight gain associated with increased insulin resistance, hypertension and dyslipidemia, all of which are risk factors for cardiovascular disease.
[0273]
Insulin has traditionally been produced by purification from bovine and porcine pancreas. Advances in recombinant technology have recently allowed human insulin to be produced in vitro. Currently, it is common practice in the United States to prescribe recombinant human insulin in all patients who have started insulin therapy. Various purified insulins and insulin analogs have been formulated. Fast acting, intermediate and long acting formulations as well as various combinations thereof are available. Insulin formulations useful in the present invention include the following: Humarin N, Humarin N NPH, Humarin N NPH Pen, Novolin N Human Insulin Vial, Novolin N PenFill Cartridge, Novolin N Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery System, Humulin R Regular, Humulin R, Humulin R Regular Cartridge, Novolin R Human Insulin Vial, Novolin R PenFill Cartridge, Novolin R Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery V Human insulin vial, NovoPen, Hugh Phosphorus 50/50, Humarin 70/30, Humarin 70/30 Cartridge, Humarin 70/30 Pen, Novolin 70/30 Human Insulin Vial, Novolin 70/30 Penfill Cartridge, Novolin 70/30 Prefilled Syringe Disposable Insulin -Delivery System, Humulin L, Humulin U, Novolin L Human Insulin Vial, Iletin II, NPH (porcine), Purified Porcine NPH Isophane Insulin, Iletin II Regular (Pig), Purified Porcine Regular Insulin, Iletin II, Lentin II, Lentin ), Purified porcine Lente insulin. Other insulins useful for the present invention are described in US 5,149,716; WO 92/00321; and WO 99/64941. The present invention is not limited to these particular formulations, but uses any insulin or insulin analog applied by injection, inhalation, transdermal, oral, implanted pump or other suitable means. Can be. Insulin analogs useful in the present invention include, but are not limited to, insulin, insulin lispro, insulin aspart, and insulin glargine. Some new analogs / formulations include inhaled insulin (such as AERx, Spiros, Aerodose) and oral insulin (such as Oralin, Macrulin, M2). These analogs are described in the following publications / patents: Heller SR, Amie SA, Mansell P Diabetes Care 22: 1607-1611 (1999); Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovano. Diabetes Care 23: $ 583-588 (2000); Heinemann L, Linkeskova R, Rave K et al Diabetes Care 23: $ 644-649 (2000); EP-00622376; US 5,681,811; and US 5,438,40. .
[0274]
Kristensen C, Wiberg FC, Schaffer L, Andersen AS, J.M. Biol. Insulin preferably binds to the soluble recombinant insulin receptor with a dissociation constant between 0.03 nM and 300 nM, as described in the assay according to Chem 273: 1778-1786 (1998).
[0275]
The FBPase inhibitors of the present invention also implanted an "artificial pancreas" (ie, a pancreas that has recombinant human pancreatic beta cells or other cells capable of producing insulin in response to elevated glucose levels). It is also useful for patients. Methods useful for identifying and characterizing insulin or insulin analogs with insulin-like activity are known, for example, binding to the insulin receptor, activating insulin receptor tyrosine kinase, phosphorylation of the insulin receptor substrate. And the interaction of these substrates with downstream signaling molecules.
[0276]
Despite the known inhibitory effects of insulin on gluconeogenesis, the combination of FBPase inhibitor and insulin or insulin analog surprisingly resulted in significantly greater glycemic control than administration of each agent alone. This has been demonstrated in db / db mice, an important model of obese NIDDM patients, as well as in Goto-Kaizaki rats, an important model of lean NIDDM patients (Examples Z, AA, BB and CC). In addition, glycemic control was achieved with drug combinations using low-dose insulin. Thus, safer and more effective treatment of diabetes is enabled by the present invention.
[0277]
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, on the contrary, attenuate the side effects associated with insulin or insulin analog therapy. A serious consequence of insulin or insulin analog therapy is hyperinsulinemia, which has the undesirable side effect of promoting weight gain. Weight gain is known to increase insulin resistance, exacerbate hyperinsulinemia, and cause hypertension and dyslipidemia. Hyperinsulinemia is also associated with an increased risk of macrovascular disease. As shown in Examples AA and BB, the combination therapy significantly reduced the weight gain seen with insulin monotherapy. Examples AA and BB also provide the surprising observation that co-administration of an FBPase inhibitor significantly reduces insulin dose while maintaining glycemic control at the same level as insulin monotherapy. This insulin sparing effect appears to reduce the risk of side effects associated with the insulin therapy described above.
Another advantage of the FBPase-insulin combination treatment is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
[0278]
Biguanide
Biguanides are a series of compounds such as metformin, phenformin and buformin. These compounds have the general formula: (R¹R²) NC (NH) NHC (NH) NH₂Indicated by Where R¹And R²Is H, alkyl, aryl, aralkyl, and the like, and includes salts of compounds and standard prodrugs. Metformin has been on the US market for the treatment of NIDDM since 1995. The mechanism of action of this class of compounds is not clear, but the major mode of action is thought to be inhibition of hepatic glucose production. Inzuchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engl. J. Med. 338: @ 867-872 (1998). All compounds of the biguanide class with this easily demonstrable activity are used in the present invention. Wollen N, Bailey CJ, Biochem. Pharmacol. 37: 4353-4358 (1998), preferred biguanides have an IC of 10 nM to 100 μM.₅₀Inhibits gluconeogenesis from lactate in rat hepatocytes in the presence of insulin. Compound IC₅₀Is more preferably 1 μM to 30 μM. It is also preferred that the biguanide inhibits glucagon-stimulated glucose production from lactate in rat hepatocytes. Yu B, Pugazenthi S, Khandlewal RL,Biochem. Pharmacol. 48: $ 949-954 (1994). Compound IC₅₀Is preferably 0.1 to 5000 μM. Compound IC₅₀Is most preferably 0.1 μM to 500 μM.
[0279]
In another aspect, the use of FBPase and biguanides is preferred. Metformin is a biguanide that has been used to treat NIDDM since 1957. Over the years, the glucose-lowering effect of metformin was thought to be due to improved peripheral insulin sensitivity and reduced postprandial carbohydrate absorption. It is now believed that metformin acts primarily by reducing endogenous glucose production. Inzuchi SE, Maggs DG, Spollet GR et al. N. Engl. J. Med. 338: 867-872 (1998). There is substantial body of evidence that the effect of metformin on endogenous glucose production is the result of inhibition of hepatic gluconeogenesis. Experiments on perfused liver and hepatocytes isolated from animals show that metformin reduces gluconeogenesis from a range of substrates, such as lactate, peruvate, alanine, glutamine and glycerol, via a mechanism synergistic with insulin Is revealed. Wiernsperger NF and Bailey CJ Drugs 58 (suppl. 1): 31-39 (1999). Recent studies of type 2 diabetes have also shown that metformin inhibits endogenous glucose production by reducing gluconeogenesis. Hundal RS, Krassak M, Laurent D et al. Diabetes 49 (suppl. 1) 154 OR (2000). The mechanism by which this inhibitory effect is exerted is unknown and includes reducing hepatic uptake of gluconeogenic precursors and / or stimulating opposing glycolytic pathways by stimulating pyruvate kinase It is assumed that
[0280]
Metformin examines whether strong glycemic control in patients with type 2 diabetes reduces the incidence of clinical complications. K. It was one of the therapies evaluated in Prospective Diabetes Study (UKPDS). The findings of this large multicenter study, reported in 1998, revealed that metformin initially provided adequate glycemic control but gradually lost efficacy over a 6-year treatment period; Only 41% were well controlled until the end of the study. The results of intensive insulin and sulfonylurea treatment were similarly disappointing. This study highlighted the need for new anti-diabetic treatments. U. K. Prospective Diabetes Study Group Diabetes 44: 1249-1258 (1995).
[0281]
Currently in the United States, metformin (hydrochloride) is formulated as an oral tablet ("Glucophage", Bristol-Myers Squibb). Metformin is a preferred biguanide. Other biguanides useful in the present invention include phenformin and buformin. Other metformin formulations useful in the present invention include, but are not limited to, those described in the following patents / publications:
U.S. Patent No. 3,174,901 discloses phosphoric, sulfuric, hydrobromic, salicylic, maleic, benzoic, succinic, ethanesulfonic, fumaric, and glycolate salts of metformin;
U.S. Pat. No. 4,835,184 discloses p-chlorophenoxyacetic acid salt of metformin;
U.S. Patent No. 6,031,004 discloses a fumarate salt of metformin;
US Patent No. 4,028,402 discloses the dichloroacetate salt of metformin;
French patent numbers 2320735 and 2370002 disclose the pamoate salt of metformin;
French Patent No. 2264539 and Japanese Patent No. 66008075 disclose orotate salt of metformin;
French Patent No. 2275199 discloses (4-chlorophenoxy) isobutyrate of metformin;
U.S. Patent No. 4,080,472 discloses a clofibrate salt of metformin;
U.S. Patent No. 3,957,853 discloses acetylsalicylate of metformin;
French Patent No. 2220256 discloses theophylline-7-acetate of metformin;
German Patent Nos. 2357864 and 1967138 disclose nicotinate of metformin;
U.S. Patent No. 3,903,141 discloses an adamantane salt of metformin;
Japanese Patent No. 69008566 d discloses a zinc-chlorophyllin salt of metformin;
Japanese Patent No. 64008237 discloses hydroxyformates of metformin, such as salts of hydroxyalicyclic dicarboxylic acids such as mesotartaric acid, tartaric acid, mesoxalic acid and maleic oxide;
Japanese Patent No. 63014942 discloses a tannate salt of metformin;
Japanese Patent Nos. 87005905 and 61022071 disclose 3-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid (or other 5-membered heterocyclic carboxylic acid) salts of metformin;
Romania Patent No.:82052 discloses sulfamide aryloxyalkylcarboxylates of metformin;
USSR Patent No. 992512 discloses trimethoxybenzoate of metformin;
WO 99 / 29314A1
WO 99 / 47128A1
WO 98/10786 A2
EP-00973965
WO 99/55320
WO 96/08243.
[0282]
Metformin is thought to exert its glucose lowering effect in type 2 diabetic patients, initially by inhibiting gluconeogenesis, but the combination therapy of FBPase inhibitor and metformin surprisingly shows that either agent alone It resulted in significantly stronger glycemic control than dosing (Example DD).
Another important advantage of the FBPase inhibitor-metformin combination therapy is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
[0283]
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, on the contrary, attenuate the side effects associated with metformin therapy. One of the major complications that can occur during metformin treatment is lactic acidosis. The incidence of this side effect is about 0.03 cases / 1000 patients per year. The structurally related biguanide phenformin was found in a well-published study, the UGDP test, to be associated with an increased risk of myocardial complications. FBPase inhibitors also have undesirable side effects in humans.
[0284]
α-glucosidase inhibitor
In another aspect, the use of FBPase inhibitors and α-glucosidase inhibitors is preferred. α-Glucosidase is a family of enzymes capable of digesting carbohydrates in the gastrointestinal tract. Elbein ADFASEB J. 5: $ 3055 (1991). It is well established that inhibition of α-glucosidase reduces the large postprandial glucose spike inherent in NIDDM, thereby improving glucose tolerance. Reaven GM, Ladinois CK, Greenfield MS et al.Diabetes Care 13: $ 32-36 (1990). Under normal circumstances, complex carbohydrates are digested in the proximal small intestine, and small complex carbohydrates reach the distal intestine. Treatment with α-glucosidase inhibitors prevents digestion of complex carbohydrates in the proximal small intestine, thus delaying carbohydrate absorption in the distal intestine (ileum) until complex carbohydrates are digested by glucosidase. This delay in carbohydrate digestion results in a blunted postprandial peak in blood glucose and insulin after meals and a flattened daily glucose and insulin profile. Hillbrand I, Boehme K, Frank G et al.Res. Exp. Med 175: $ 81 (1979).
[0285]
The most advanced α-glucosidase inhibitor is Acarbose, a pseudotetrasaccharide of microbial origin, which is approved worldwide. Most preferred α-glucosidase inhibitors are acarbose, miglitol and voglibose. Other preferred α-glucosidase inhibitors include miglitol, voglibose, emiglitate, MDL-25637, camiglibose and MDL-73945.
Preferred α-glucosidase inhibitors for use in the present invention are described in the following patents:
WO 98/57635
WO 99/29327
WO 98/099981
WO 97/09040
EP 0713873 A2
EP-00056194
DE-02758025
EP-410953-A
EP-427694-A
EP-406211-A
EP-409812-A
US 5,017,563
US 5,025,098
US 4,013,510
US 5,028,614
US 5,097,023
US 5,157,116
US 5,504,078
US 5,840,705
US 5,844,102
JP08040998A2
JP08289873A2
JP09048735A2
JP11236337A2
JP1128449A2
JP11029472A2
JP10045588A2
JP09104624A2.
[0286]
Although such description refers to a number of α-glucosidase inhibitors, the invention is not limited thereto and any α-glucosidase inhibitor can be used. The methods used to identify and characterize α-glucosidase inhibitors are known and have been extensively described.
The combination of FBPase inhibitor and α-glucosidase inhibitor surprisingly resulted in significantly improved postprandial glycemic control in Goto-Kaizaki rats, a model of lean NIDDM, than do each agent alone (performed Example EE). The data show that carbohydrate absorption from the intestine and gluconeogenesis are both important contributors to blood glucose levels in the postprandial state.
Another advantage of the combination therapy is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, on the contrary, attenuate the side effects associated with α-glucosidase inhibitor therapy. α-Glucosidase inhibitors are known to have gastrointestinal side effects in humans and cause elevated serum transaminases. Similarly, FBPase inhibitors have side effects in humans.
[0287]
Liver glucose production inhibitor
In another aspect, the use of FBPase inhibitors and hepatic glucose production inhibitors such as glycogen phosphorylase or glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, amylin agonists or fatty acid oxidation inhibitors are preferred. Hepatic glucose production proceeds via two pathways: gluconeogenesis (new synthesis of glucose) and glycogenolysis (decomposition of stored glycogen). Although overproduction of glucose via gluconeogenesis is the first cause of hyperglycemia associated with NIDDM, glycogen breakdown is nevertheless an important component of HGO, and therefore an important part of the treatment of hyperglycemia. Target. The rate-limiting step in glycogenolysis is catalyzed by glycogen phosphorylase alpha, a well-studied enzyme regulated by a number of covalent, substrate and allosteric effectors. Newgard CB, Hwang PK, Fletterick RJCrit. Rev .. Biochem. Mol. Biol. 24: $ 69-99 (1989). Glycogen phosphorylase catalyzes the cleavage of glycogen to glucose-1-phosphate. Release of glucose into the circulation requires two additional enzymatic steps: glucose-6-phosphate isomerase and glucose-6-phosphatase.
[0288]
Two types of glycogen phosphorylase inhibitors have been reported: glucose analogs that bind near the active site of the enzyme, and caffeine and other aromatic heterocyclic analogs that bind to the regulatory site, the I site. Indole-2-carboxamide has been reported to act as an inhibitor of human liver glycogen phosphorylase and reduce blood glucose after oral administration to diabetic ob / ob mice. Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al.J. Med. Chem. 41: @ 2934-2938 (1998). Piperidine and pyrrolidine inhibitors have also been described to reduce both baseline and glucagon stimulated glucose production by rat hepatocytes (WO 97/09040).
In a recombinant human glycogen phosphorylase assay (Example Q), the IC of glycogen phosphorylase inhibitor₅₀Is preferably 1 nM to 10 μM. IC₅₀Is more preferably 1 nM to 1 μM.
[0289]
Preferred glycogen phosphorylase inhibitors for use in the present invention include CP-91149, CP-316819 and CP-368296. These and other inhibitors are described in the following publications and patents:
Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. {J. Med. Chem. 41: 2934-2938 (1998)
See Martin JL, Veluraja K, Ross K et al. Biochemistry 30: $ 10101-10116 (1991)
Watson KA, Mitchell EP, Johnson LN et al Biochemistry 33: 5745-5758 (1994)
Bichard CJF, Mitchell EP, Wormard MR et al. Tetrahedron Lett. 36: $ 2145-2148 (1995)
Krule TM, Watson KA, Gregorious M et al Tetrahedron Lett 36: 8291-8294 (1995)
Kasvinsky PJ, Madsen NB, Sygusch JJ. Biol Chem 253: $ 3343-3351 (1978)
Ercan-Fang N and Nutall FQJ. Pharmacol. Exp. Ther 280: $ 1312-1318 (1997)
Kasvinsky PJ, Fletterick RJ, Madsen NB Can. J. Biochem. 59: $ 387-395 (1981)
Waagpetersen HS, Westergaard N, Schousboe A Neurochem. Int. 36: $ 435-440 (2000)
Oikonomakos NG, Tsitsanou KE, Zographos SE et al Protein Sci. 8: $ 1930-1945 (1999)
WO 95/24391
WO 97/09040
WO 98/50359
WO 96/03984
WO 96/03985
WO-98 / 40353
WO-97 / 09040
WO-96 / 39384
WO-96 / 39385
WO-98 / 50359
US 5,998,463
US-05998463
EP0097279
EP00832066
EP00832065
EP-01088824
EP-0097279.
[0290]
While such description refers to a number of glycogen phosphorylase inhibitors, the present invention is not limited thereto and any glycogen phosphorylase inhibitor can be used. Methods used to identify and characterize glycogen phosphorylase inhibitors are known and have been extensively described.
Glycogen phosphorylase inhibitors exert their glucose lowering effects by inhibiting hepatic glucose production, but the combination therapy of FBPase inhibitor and glycogen phosphorylase inhibitor is surprisingly significantly more effective than either agent alone. Produced strong glycemic control (Example FF).
Another advantage of the combination therapy of FBPase inhibitor and glycogen phosphorylase inhibitor is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, in turn, attenuate the side effects associated with glycogen phosphorylase inhibitor therapy.
[0291]
Glucose-6-phosphatase catalyzes the dephosphorylation of glucose-6-phosphate to glucose. Since glucose-6-phosphate is a common end product of both hepatic gluconeogenesis and glycogenolysis, inhibition of the enzyme directly reduces hepatic glucose production. Glucose-6-phosphatase is associated with a multi-enzyme complex in the endoplasmic reticulum of the cell. The enzyme complex consists of a specific transferase in the endoplasmic reticulum membrane, a phosphatase and a phosphate transferase on the luminal side of the membrane. Burcell A and @Waddell IDBiochim. Biophys Acta 1092: $ 129-137 (1990). The activity of this multi-enzyme complex is elevated under all investigated conditions, leading to an increase in blood glucose in animals (such as streptozocin treatment). In addition, clinical experiments have also revealed that the increased glucose production seen in NIDDM is associated with increased glucose-6-phosphatase activity. Clore JN, Stillman J, Sugerman HDiabetes 2000 49 (6): 969-74 (2000).
[0292]
IC of glucose-6-phosphatase inhibitor₅₀Is preferably 1 nM to 10 μM. IC₅₀Is more preferably 0.1 nM to 300 nM.
Preferred glucose-6-phosphatase inhibitors for use in the present invention are those that interact with either glucose-6-phosphatase itself or other essential components of the glucose-6-phosphatase multienzyme complex, such as transferases or phosphatases. Is a compound that inhibits the dephosphorylation of glucose-6-phosphate via The methods used to identify and characterize glucose-6-phosphatase inhibitors are known and have been extensively described. It has been reported by Hoecht that chlorogenic and benzoic acid derivatives inhibit glucose-6-phosphatase. Novo Nordisk reports an active tetrahydrothienopyridine derivative, and Phizer reports a selective chlorogenic acid derivative. Examples of these compounds include S-0034 and S-4048. Representative glucose-6-phosphatase inhibitors are described in the following publications and patents:
Arion WJ, Canfield WK, Ramos FC et al. {Arch. Biochem. Biophys. 15: $ 279-285 (1998)
See Herling AW, Burger HJ, Schwab D et al. AM. J. Physiol. 274: {G1087-1093 Parker JC, Van Volkenburg MA, Levy CB et al. Diabetes 47: 1630-1636 (1998)
EP93114260.0
EP93114261.6
US 5,567,725
EP 816329
EP06882024A1
WO 98/40385.
[0293]
While such description refers to a number of glucose-6-phosphatase inhibitors, the invention is not limited thereto, and any glucose-6-phosphatase inhibitor can be used. Methods used to identify and characterize glycogen phosphorylase inhibitors are known and have been extensively described.
Glucose-6-phosphatase inhibitor exerts its glucose lowering effect by inhibiting hepatic glucose production, but combination therapy of FBPase inhibitor and glucose-6-phosphatase inhibitor surprisingly shows that This resulted in significantly stronger glycemic control than single administration (Example GG).
Another benefit of the combination therapy of FBPase inhibitor and glucose-6-phosphatase inhibitor is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, in turn, attenuate the side effects associated with glucose-6-phosphatase inhibitor therapy.
[0294]
Glucagon is a polypeptide hormone produced by post-translational processing of proglucagon in pancreatic α cells. Glucagon's primary physiological role is to work with insulin to ensure acute and long-term maintenance of blood glucose levels. Low plasma glucose induces glucagon secretion, which in turn stimulates hepatic glucose production by increasing the rate of both glycogenolysis and gluconeogenesis. These effects are mediated by glucagon binding to a specific receptor that is actively coupled to adenyl cyclase via the Gs protein. There is strong evidence to suggest that excess glucagon levels contribute to NIDDM-specific hyperglycemia, both in fasting and in satiety. It has also been demonstrated that removal of circulating glucagon by selective antibodies results in amelioration of glycemia. These findings provided a strong rationale for the use of glucagon antagonists in the treatment of NIDDM. Scheen AJ Drugs 54: 355-368 (1997); Brand CL, Jorgensen PN, Knige U et al. Am. J. Physiol. 269: @ E469-467 (1995). Johnson DG, Goebel CU, Hruby VJ et al. Science 215: {1115-1116 (1982). Baron AD, Schaeffer L, Shrag P, Kolterman OG Diabetes 36: {274-283 (1987).
[0295]
In addition to antibodies to the glucagon receptor, there are two classes of antagonists: peptide-derived antagonists and non-peptide compounds. Glucagon-derived peptide antagonists are described, for example, in the following U.S. Patent Numbers: 4,879,273; 5,143,902; 5,480,867; 5,665,705; 5,408,037; 5,510,459. Non-peptide antagonists are described, for example, in the following publications and patents:
Collins JL, Dambek PJ, Goldstein SW, Faraci WS Bioorg. Med. Chem. Lett 2: $ 915-918 (1992);
Guillon J. et al. Dalemagne P, Pfeiffer B et al. Eur. J. Med. Chem. 33: $ 293-308 (1998);
De Laszlo SE, Hacker C, Li B et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: $ 641-646 (1999);
Cook JH, Doherty EM, Ladouceur G et al. ACS National Meeting. Boston, MA, USA, Poster No. MEDI 285 (August 1998);
WO 97/16442;
WO 97/35598;
WO 98/04528;
WO 98/21957;
WO 98/22108;
WO 98/22109;
WO 98/24780;
WO 99/01423;
U. S. 5,508,304; and
U. S. 5,677,334.
[0296]
While such description refers to a number of glucagon antagonists, the invention is not so limited and any glucagon antagonist can be used. Examples of known glucagon antagonists include ALT-3000 (Alteon, Inc.), BAY-27-9955 (Bayer, AG), CP-99711, Skyrin and NNC-92-1687. The methods used to identify and characterize glucagon antagonists are known (see, eg, Example S) and are widely described.
Glucagon antagonists inhibit glucagon binding to human hamster kidney cells transfected with the human glucagon receptor (Example S). Glucagon antagonist IC₅₀Is preferably 0.1 nM to 100 μM. More preferred compounds are IC₅₀Inhibits binding at 0.1 nM to 1 nM.
[0297]
Another advantage of the combination therapy of an FBPase inhibitor and a glucagon antagonist is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can conversely attenuate the side effects associated with glucagon antagonist therapy.
As mentioned above, glucagon is an important regulator of hepatic glucose production. Despite the two factors known to suppress glucagon secretion, simultaneous basal antiglycemia and high insulin, basal glucagon levels are higher in NIDDM than in control subjects. Reaven GM, Chen YD, Golay A, Swislocki AL, Japan JB,J Clin Endocrinol Metab 64: $ 106-110 (1987). A direct relationship between plasma glucagon concentration and blood glucose levels has been found in NIDDM. In addition, glucagon has been shown to be responsible for maintaining elevated hepatic glucose production rates by up to 60% in patients with NIDDM. Baron AD, Schaeffer L, Shrag P, Kolterman OG,Diabetes 36: $ 274-283 (1987). Glucagon secretion from pancreatic alpha cells is inhibited by insulin from beta cells.
[0298]
Amylin / Amylin agonist
Amylin is a 37 amino acid peptide hormone co-packaged and co-secreted by pancreatic beta cells with insulin in response to nutritional stimuli. The effects of amylin include limiting food intake, controlling gastric motility and suppressing postprandial glucagon secretion, and reducing postprandial hepatic glucose production. It is clear that amylin secretion is delayed and decreased in late-stage NIDDM. The use of amylin agonists, including amylin itself, for the treatment of diabetes is described in U.S. Patent No. 5,175,145. Pramlintide, a synthetic analog of human amylin, has been shown to improve metabolic control in patients with NIDDM using insulin. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman,Diabetes Care 21: 987-993 (1998). In a multicenter clinical trial, a significant decrease in fructosamine and hemoglobin Alc, two serum indicators of glycemic control, was observed. The methods used to identify and characterize amylin agonists are known and are described, for example, in WO 92/11863 and US Pat. No. 5,264,372.
[0299]
Amylin agonists bind to membrane preparations isolated from the nucleus accumbens region of the rat basal forebrain nucleus.¹²⁵Inhibits the binding of I-labeled amylin (Example T). Ki of a preferred agonist is 0.001 nM to 1 μM. More preferred compounds inhibit binding at a Ki of 0.001 nM to 10 nM. Another suppression of the activity of amylin agonists is described in Leighton B and Cooper GJS,Nature 335: Rat soleus muscle assay described by 632-635 (1988). In this assay, the stimulation of glycogen synthesis by insulin is measured in the absence or presence of amylin or an amylin agonist. Agonist EC₅₀Is preferably 0.1 nM to 1 μM. EC₅₀Is most preferably 0.1 nM to 100 nM.
[0300]
Amylin is an insulin partner hormone that is co-secreted in response to nutritional stimuli. Amylin has been demonstrated to be a potent inhibitor of glucagon secretion. Gedulin BR, Rink TJ, Young AA,Metabolism 46: $ 67-70 (1997). Amylin and amylin agonists reduce hepatic glucose production and are therefore expected to be used in the treatment of diabetes-specific hyperglycemia. The amylin agonist pramlintide under clinical evaluation has been demonstrated to improve glycemic control in NIDDM patients. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman,Diabetes Care 21: 987-993 (1998). Pharmaceutical formulations of amylin agonist peptides such as pramlintide are disclosed in WO 99/34822. The present invention is not limited to pramlintide, but can be used with any amylin agonist.
[0301]
Amylin agonists are thought to inhibit hepatic glucose production, but combination therapy of FBPase inhibitor and amylin agonists surprisingly resulted in significantly stronger glycemic control than either agent alone ( Example HH).
Another benefit of the combination therapy of an FBPase inhibitor and an amylin agonist is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, on the contrary, attenuate the side effects associated with amylin agonist therapy.
[0302]
Fatty acid oxidation inhibitors
Under normal conditions, a decrease in post-prandial free fatty acid (FFA) levels signals the liver to reduce hepatic glucose production. In patients with NIDDM, FFA levels are elevated and their oxidation has been shown to up-regulate gluconeogenesis and consequently increase hepatic glucose production. Reberin K, Steel GM, Getty L, Bergman RNDiabetes 44: 1038-1045 (1995); Foley JEDiabetes Care 15: $ 773-784 (1992). Thus, in NIDDM patients, one approach to lowering blood glucose levels is to reduce excess fatty acid oxidation, an enzymatic process in which fatty acids are metabolized into the mitochondrial matrix, reducing equivalents and acetyl-CoA. It is to let. The rate-limiting step in long-chain fatty acid oxidation is the transport of FFA into mitochondria by carnitine palmitoyltransferase I (CPT I). Inhibition of CPT I has been shown to reduce hepatic glucose production and blood glucose levels. Ratheiser K, Schneeweiss B, Waldhausl W et al.Metabolism 40: 1185-90 (1991).
[0303]
Inhibitors of CPT I useful in the present invention include 2-tetradecyl-glycidic acid (methyl palmoxylate), etomoxir, clomoxir, ST1326 and SDZ-CPI-975. These and other inhibitors are described in the following publications:
Tutwiller GF, Kirsch T, Bridi G, Washington F Diabetes 27: 856 (1978)
Tutwiller GF, Delvigne PJ. Biol. Chem. 254: $ 2935 (1979)
Koundakjian PP, Turnbull DM, Bone AJ Biochem Pharmacol 33: 465 (1984)
Deems RO, Anderson RC, Foley JE Am. J. Physiol. 274: @ R524-528 (1998).
[0304]
The present invention is not limited to the above-mentioned inhibitors of CPTI, but can be used with any inhibitor of CPTI or other compounds that inhibit fatty acid oxidation. The methods used to identify and characterize fatty acid oxidation inhibitors are known (see, eg, Example S) and are widely described.
Fatty acid oxidation inhibitor IC in palmitate oxidation assay using rat hepatocytes (Example U)₅₀Is preferably 10 nM to 300 μM. IC₅₀Is more preferably 10 nM to 300 nM.
Fatty acid oxidation inhibitors are thought to inhibit hepatic glucose production, but combination therapy of FBPase inhibitor and fatty acid oxidation inhibitor surprisingly resulted in significantly stronger glycemic control than either agent alone (Example JJ).
Another benefit of the combination therapy of FBPase inhibitor and fatty acid oxidation inhibitor is the unexpected beneficial effect on carbohydrate and / or lipid and / or protein metabolism.
Another advantage of the combination therapy is that FBPase inhibitors can, in turn, attenuate the side effects associated with fatty acid oxidation inhibitor therapy. Fatty acid oxidation inhibitor treatment has, for example, been found to be associated with cardiac hypertrophy. Bressler R, Gay R, Copeland G et alLife Sci 44: @ 1897-1906 (1989).
[0305]
FBPase inhibitors lower blood glucose on an empty stomach (Examples EG), during free eating (Example W) and after a meal (Example X). This offers a wide opportunity for combination therapy with insulin secretagogues, insulin, biguanides, α-glucosidase inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, amylin agonists or fatty acid oxidation inhibitors. The combination can be administered, for example, at mealtime and can provide enhanced glycemic control over either agent alone. Another possible dosing regimen is the administration of insulin secretagogues, insulin, biguanides, α-glucosidase inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, amylin agonists or fatty acid oxidation inhibitors during the day and at night. Administration of FBPase inhibitor. Many other medications are possible.
[0306]
The combination of an FBPase inhibitor and an insulin secretagogue, insulin, biguanide, α-glucosidase inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist, amylin agonist or fatty acid oxidation inhibitor can be used to treat NIDDM and related kidney, retina, Although first discussed for the treatment of micro- and macrovascular and metabolic complications, treatment of other diseases that respond to improved glycemic control and / or insulin sensitivity is also possible. Patients with impaired glucose tolerance (IGT) are minimally hyperglycemic under normal circumstances, but can become hyperglycemic after eating foods that contain large amounts of glucose. IGT is a predictor of future diabetes, and patients with this condition have been the targets of recent diabetes prevention trials. Combined treatment of these patients, especially at mealtime, restores a normal glucose response and reduces the risk of developing diabetes. Another group of subjects of different nature at high risk of developing NIDDM are women suffering from polycystic ovary syndrome (POCS). Since these patients are typically insulin resistant and are capable of suffering from IGT, the combination treatment also benefits such patients. The combination treatment is also useful for treating renal failure and hypertension, especially in obese insulin-resistant patients with IGT. Other applications of combination treatment include gestational diabetes, poorly controlled IDDM, obesity and dyslipidemia.
[0307]
Formulation
In accordance with the present invention, there is provided a novel anti-diabetic combination comprising a FBPase inhibitor and another agent, which may be administered orally or by injection.
The FBPase inhibitors of the present invention are used in a weight ratio to the sulfonylurea or non-sulfonylurea insulin secretagogue in the range of about 1000: 1 to about 50: 1, preferably about 250: 1 to about 75: 1.
The FBPase inhibitor of the present invention is used in a weight ratio to metformin of about 10: 1 to about 0.01: 1, preferably 3: 1 to 0.1: 1.
The FBPase inhibitors of the present invention are used in a weight ratio to α-glucosidase inhibitor in the range of about 300: 1 to about 2: 1, preferably about 200: 1 to about 25: 1.
The FBPase inhibitor of the present invention is used in a weight ratio to the glycogen phosphorylase inhibitor in a range of about 100: 1 to about 0.01: 1, preferably 10: 1 to 0.1: 1.
The FBPase inhibitor of the present invention is used at a weight ratio to the glucose-6-phosphatase inhibitor of about 1000: 1 to about 0.01: 1, preferably 100: 1 to 0.1: 1.
The FBPase inhibitors of the present invention are used in a weight ratio to the glucagon antagonist in the range of about 1000: 1 to about 0.01: 1, preferably 100: 1 to 0.1: 1.
The FBPase inhibitors of the present invention are used in a weight ratio to amylin agonist in the range of about 1000: 1 to about 0.01: 1, preferably 100: 1 to 0.1: 1.
The FBPase inhibitor of the present invention is used in a weight ratio to the fatty acid oxidation inhibitor of about 1000: 1 to about 0.1: 1, preferably 100: 1 to 0.1: 1.
[0308]
Further, according to the present invention, a method for treating diabetes and related diseases, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of an FBPase inhibitor, optionally in combination with another antidiabetic agent. I will provide a.
Here, glyburide, glimeprid, glipirid, glipizide, sulphonylureas such as chloropropamide and glicazide, and acarbose or miglitol, which are α-glucosidase inhibitors, and biguanides such as metformin, were instructed in the Physician's Desk Reference formulation. Used in quantity and dosing regimen.
Here, GLP-1 or a GLP-1 analog is intranasally administered as an oral buccal agent as described in US 5,346,701, US 5,614,492, and US 5,631,224. Or parenterally.
Here, insulin is used in the formulation, amount and dosing regimen indicated by the Physician's Desk Reference.
Here, the glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist, amylin agonist or fatty acid oxidation inhibitor is administered at a daily dose of 0.5 mg to 2500 mg, preferably 10 mg to 1000 mg. Inhibitors are administered as a single daily dose or in suitably divided doses (eg, two or three times).
[0309]
The FBPase inhibitors of the present invention, alone or in combination with another antidiabetic agent, can be formulated into conventional systemic dosage forms such as tablets, capsules, elixirs or injectables. In addition, the above-mentioned dosage forms include necessary physiologically acceptable carrier substances, excipients, lubricants, buffers, antibacterial agents, bulking agents (such as mannitol), antioxidants (ascorbic acid or sodium bisulfite), and the like. including. Parenteral dosage forms are quite satisfactory, but oral dosage forms are preferred.
[0310]
The dose to be administered must be carefully adjusted according to the patient's age, weight and condition, as well as the route of administration, dosage form and dosage regimen, and the desired result. Generally, the dosage form of the FBPase inhibitor will be administered in a daily dose of 5 to 2500 mg. Preferably, a dose of about 100 mg to 1000 mg is used. The FBPase inhibitor is administered in a single daily dose or in suitably divided doses (such as two or three times). Administration of the FBPase inhibitor is performed simultaneously with, near, or at the same time as administration of the other antidiabetic agent.
[0311]
The FBPase inhibitors and other antidiabetic agents of the present invention may be formulated separately or, where possible, in a single formulation using conventional formulation procedures.
Various formulations of the present invention may optionally comprise one or more inorganic salts such as sucrose, sugars, corn starch, modified corn starch, mannitol, sorbitol, calcium carbonate and / or cellulose derivatives such as woody cellulose and microcrystalline cellulose. Further excipients (fillers or excipients) may be included in amounts ranging from about 0 to 90% by weight, preferably about 1 to 80% by weight.
In addition to or in place of excipients, one or more binders is present in an amount ranging from about 0 to 35%, preferably from about 0.5 to about 30%, by weight of the composition. You may. Examples of such binders suitable for use in the present invention include polyvinylpyrrolidone (molecular weight of about 5,000 to about 80,000, preferably about 40,000), lactose, starch such as corn starch, modified corn starch, sugars, gum arabic, and the like. And fine powder (less than 500 microns) wax binders such as carnauba wax, paraffin wax, spermaceti wax, polyethylene or microcrystalline wax.
[0312]
When the composition is in the form of a tablet, one or more tablet disintegrants such as croscarmellose sodium, povidone, crospovidone, sodium glycol starch, corn starch or microcrystalline cellulose are added to about 0.5 to about 0.5% of the composition. In an amount ranging from about 10% by weight, preferably from about 2 to about 8% by weight, and one or more tablet lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, etc. In an amount ranging from about 0.2% to about 8%, preferably from about 0.5% to about 2%, by weight of the composition. Other conventional ingredients that may optionally be present include preservatives, stabilizers, antiadherents or silica flow modifiers or glidants such as Syloid brand silicon dioxide and food, pharmaceutical and cosmetic colorants ( FD & C color).
[0313]
The tablets of the present invention may also contain a coating layer from 0 to about 15% by weight of the tablet composition. The coating layer applied to the tablet core may include any conventional coating formulation, including hydrophilic polymers such as hydroxypropyl methylcellulose and ethyl cellulose, cellulose acetate, polyvinyl alcohol-maleic anhydride copolymer, β-pyrene polymer, wood resin One or more film-forming agents or binders, such as hydrophobic polymers, such as glyceryl esters, and one or more, such as triethyl citrate, diethyl phthalate, propylene glycol, glycerin, butyl phthalate, castor oil, etc. And the like. Both the tablet core and the coating formulation may include a lake for coloring.
Film formers include water, alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol or isopropyl alcohol, ketones such as acetone or ethyl methyl ketone, methylene chloride, chlorinated hydrocarbons such as dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane, and the like. Coating from a solvent system comprising one or more solvents of the formula:
[0314]
Preferred tablet compositions of the invention comprise from about 90 to about 97.5% by weight of an FBPase inhibitor, from about 2 to about 8% by weight of povidone and from about 0.5 to about 2% by weight of magnesium stearate.
The pharmaceutical composition of the present invention is produced as follows. A mixture of the fraction of the drug and the excipients present (such as lactose) (up to 50%) is mixed together, with or without coloring, and passed through a # 12- # 40 mesh sieve. Add any excipient-binders (such as microcrystalline cellulose) and disintegrants (such as povidone) that are present and mix. Add a lubricant (such as magnesium stearate) while mixing until a homogeneous mixture is obtained. The resulting mixture is then compressed into tablets of size 2g or less. If desired, tablets of the present invention may be formulated by the wet granulation technique described in U.S. Patent No. 5,030,447, which is incorporated herein by reference in its entirety.
[0315]
Example-Synthesis Reaction Scheme
Compounds of formula (VI) are prepared according to procedures described in the literature, with modifications and additions known to those skilled in the art. Generally, these compounds are available from Srivastava,J. Med. Chem. (1976). Other methods are described in Wood et al. J. Med. Chem. 28: 1198-1203 (1985); Sagi et al. , J. et al. Med. Chem. 35: 4549-4556 (1992); Paul, Jr. J. Med. Chem. 28: 1704-1716 (1985); Cohen et al. , J. et al. Am. Chem. Soc. 95: 4619-4624 (1973).
The compounds of formulas (II)-(IV) are prepared by the methods described in International Application Nos. WO 98/39344, WO 98/39343, and WO 98/39342.
[0316]
Section 1
formula ( I ) Synthesis of the compound of
The synthesis of compounds included in the present invention typically involves some or all of the following general steps: (1) production of phosphonate prodrugs; (2) deprotection of phosphonate esters; Modification; (4) coupling of the heterocycle with the phosphonate moiety; (5) construction of the heterocycle; (6) ring closure to construct a heterocycle having a phosphonate moiety; and (7) preparation of useful intermediates. These steps are referred to as R⁵Is a 5-membered heteroaromatic ring in the following reaction scheme for the compound of formula (2). R⁵Is a 6-membered heteroaromatic ring or another heteroaromatic ring.
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[0317]
( 1a ) Production of phosphonate prodrugs
Prodrugs can be introduced at various stages of the synthesis. These prodrugs are most often made from the phosphonic acids of formula (2) because of their instability. Although these prodrugs can be introduced at an earlier stage, it is beneficial to be able to withstand the reaction conditions of subsequent steps.
[0318]
The compound of formula (2) can be alkylated with an electrophile (eg, an alkyl halide, alkyl sulfonate, etc.) under nucleophilic substitution reaction conditions to give a phosphonate ester. For example, a compound of formula (2) can be prepared in a suitable solvent such as 1,1-dimethylformamide (DMF) in the presence of a base (eg, N, N′-dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine, Hunigs base, etc.). By direct alkylation with a suitable acyloxyalkyl halide (eg, Cl, Br, I; Elharddi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62).¹Is an acyloxyalkyl group (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857). The carboxylate component of these acyloxyalkyl halides includes, but is not limited to, acetate, propionate, isobutyrate, pivalate, benzoate and other carboxylate. At the appropriate time after the formation of these acyloxyalkyl phosphonate esters, further modifications, such as reduction of the nitro group, are considered. For example, under appropriate reducing conditions, A is NO₂A is a compound of formula (3)₂Can be converted to a compound of formula (3) which is an N-group (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). These methods are useful for other types of prodrugs, such as R¹Is a 3-phthalidyl, 2-oxo-4,5-didehydro-1,3-dioxolanmethyl or 2-oxotetrahydrofuran-5-yl group, which can be extended to the synthesis of compounds of formula (I) (Biller et al., Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., US 5,157,027; Sci 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect.Czech.Chem.Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). N, N-dimethylformamide dialkyl acetal can also be used to alkylate phosphonic acids (Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59, 1853).
[0319]
Alternatively, these phosphonate prodrugs can be prepared by the reaction of the corresponding dichlorophosphonate with an alcohol (Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59, 1853). For example, by reacting dichlorophosphonate with a substituted phenol and aralkyl alcohol in the presence of a suitable base (eg, pyridine, triethylamine, etc.),¹Is an aryl group (Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert et. Chem., 1994, 37: 498) or an arylalkyl group (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345). Under standard conditions, disulfide-containing prodrugs (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155) can also be prepared from dichlorophosphonate and 2-hydroxyethyl disulfide.
[0320]
Such reactive dichlorophosphonates can be converted from the corresponding phosphonic acids by chlorinating reagents (eg, thionyl chloride: Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalyl chloride: Stwell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261 and phosphorus pentachloride: Quest et al., Synthesis, 1974, 490). Alternatively, dichlorophosphonate can be prepared from its corresponding disilylphosphonate ester (Bhongle et al., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) or dialkylphosphonate ester (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405). Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
[0321]
In addition, these prodrugs can be used in the Mitsunobu reaction (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331) and (for example, carbodiimide: Alexander et al, Collect. Chem. Chem. , 1994, 59: 1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189, and benzotriazolyl. Dimethylamino) phosphonium salt: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743. Used) can be prepared using other coupling reactions. R¹Compounds of formula (I) wherein is a cyclic carbonate, lactone or phthalidyl group are also suitable bases (eg NaH or diisopropylethylamine, Biller et al., US 5,157,027; Serafinowska et al., J. Med. Chemret 1995, 38: 1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1) by direct alkylation of the free phosphonic acid with a suitable halide.
[0322]
Also R¹Can be introduced at an early stage of the synthesis as long as it does not affect the subsequent reaction steps. For example, R¹A compound of formula (I) wherein is an aryl group can be prepared by metalating the 2-furanyl heterocycle (e.g., using LDA) and then trapping the anion with diarylchlorophosphate.
[0323]
Compounds of formula (V) can be prepared using the chemically combined mixed esters, for example Meier, et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. Phenyl and benzyl combined prodrugs, such as phenyl or benzyl esters, or phenyl or benzyl esters, or phenyl and benzyl and acyloxyalkyl esters, including phenyl and benzyl combined prodrugs reported in U.S. Pat. The possibilities are considered.
[0324]
( 1b ) Production of bisamidate phosphonate
General synthesis of bis-phosphoramidate prodrugs:
Generally, -NR^FifteenR^Fifteen And -N (R^Fifteen)-(CR¹²R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴Bis-phosphoramidates of the formula (I), both of which form the same amino acid residue, can be obtained from activated phosphonates, such as dichlorophosphonates, from amino acid esters, with or without bases, such as N-methylimidazole, For example, it can be prepared by coupling with glycine ethyl ester. Reactive dichloridates can be prepared as described in the general prodrug section above.
[0325]
Alternatively, these bis-phosphoramidates can be obtained from WO 95/07920 or from Mukaiyama, T .; et al, J Am. Chem. Soc. , 1972, 94, 8528, the corresponding phosphonic acid can be converted to an amino acid ester such as glycine ethyl ester and PPh in pyridine.₃And 2,2'-dipyridyl disulfide. .
[0326]
-NR^FifteenR^FifteenAnd -N (R^Fifteen)-(CR¹² R^Thirteen) NC (O) -R¹⁴The synthesis of the mixed bis-phosphoramidates of formula (IA), wherein is a combination of different amino acid esters or amines substituted with amino acid esters, can be achieved by direct conversion via dichloridate as described above (continuous addition) followed by column It can be prepared by separating the desired product by chromatography or HPLC. Alternatively, these mixed bis-phosphoramidates can be derived from suitable phosphonate monoesters, such as phenyl or benzyl esters, which form mixed phosphonoester amides via chloride, with stable amide linkages. Can be prepared by ester hydrolysis under the following conditions: The resulting mono-amide can be converted to a mixed bisamide as described above by condensation with a substituted amine via another aminoester or chloride. The synthesis of such monoesters can be prepared using reported procedures (EP 481 214).
Substituted cyclic propyl phosphonate esters can be synthesized by reacting the corresponding dichlorophosphonate with a substituted 1,3-propanediol. Some of these methods useful for the production of 1,3-propanediol are described below.
[0327]
1 , Synthesis of 3-propanediol
Using various methods, (i) 1-substituted, (ii) 2-substituted, (iii) 1,3-propanediol, such as 1,2- or 1,3-cycloadded 1,3-propanediol. Can be manufactured. Substituents on the prodrug moiety of the compound of formula (I) (ie, substitutions on the 1,3-propanediol moiety) can be introduced or modified during the synthesis of these diols or after the synthesis of the compound of formula (2). .
[0328]
( i ) 1-substituted 1,3-propanediol
1,3-propanediol useful for synthesizing the compounds of the present invention can be produced using various synthetic methods. Addition of the aryl Grignard to 1-hydroxy-propan-3-al gives the 1-aryl-substituted 1,3-propanediol (path a). This method is suitable for the conversion of various aryl halides to 1-aryl-substituted-1,3-propanediol (Coppi et. Al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Aryl halides can be converted to 1-substituted 1,3-propanediol using a Heck reaction (eg, coupling with 1,3-dioxa-4-ene), followed by reduction, followed by hydrolysis (Sakamoto et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Also, various aromatic aldehydes can be converted to 1-substituted-1,3-propanediol using an alkenyl Grignard addition reactions, followed by a hydroboration-oxidation reaction (path b). Addition of t-butyl acetate metal enolate to aromatic aldehydes followed by ester reduction (path e) is also useful for the synthesis of 1,3-propanediol (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55/4744). Alternatively, cinnamyl alcohol can be epoxidized using known methods (eg, Sharpless epoxidation and other asymmetric epoxidation reactions) followed by a reduction reaction (using Red-Al) to provide various 1,3-propanediol is obtained (path c). Alternatively, chiral borane reduction of hydroxyethyl aryl ketone derivatives can be used to obtain enantiomerically pure 1,3-propanediol (Ramachandran et. Al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). A propan-3-ol having a 1-heteroaryl substituent (eg, pyridyl, quinolinyl, or isoquinolinyl) is oxygenated and N-oxide forming reaction followed by a rearrangement reaction in acetic anhydride conditions to give the 1-substituted 1,3-propane. The diol can be obtained (path d) (Yamamoto et. Al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
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[0329]
( ii ) 2-substituted 1,3-propanediol
Various 2-substituted 1,3-propanediols useful in the synthesis of compounds of formula (I) can be substituted with various other 1,3-propanediols (eg, 2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol) Using conventional chemistry (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). For example, reduction of a trialkoxycarbonyl methane under known conditions gives a triol by complete reduction (path a), or selectively hydrolyzes one of the ester groups and then reduces the remaining two ester groups. This gives bis (hydroxymethyl) acetic acid. Nitrotriols are also known to give triols by reductive removal (path b) (Latour et. Al., Synthesis, 1987, 8, 742). In addition, mono-acylated derivatives (eg, acetyl, methoxycarbonyl) of 2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol using acyl chloride or alkyl chloroformate (eg, acetyl chloride or methyl chloroformate) using known chemistry (Path d) (Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Further, by treating another functional group, for example, oxidizing one hydroxymethyl group in 2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol to an aldehyde, and performing an addition reaction of an aryl Grignard, , 3-propanediol can be produced (path c). Aldehydes can also be converted to alkylamines by reductive amination (path e).
[0330]
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[0331]
( iii ) Cycloaddition 1,3-propanediol
Compounds of formula I wherein V and Z or V and W are linked by 4 carbons to form a ring can be prepared from 1,3-cyclohexanediol. For example, cis, cis-1,3,5-cyclohexanetriol can be modified as described for 2-substituted 1,3-propanediol. It is contemplated that these modifications can be made before or after the formation of the cyclic phosphonate 1,3-propanediol ester. Various 1,3-cyclohexanediols can also be prepared using the Diels-Alder reaction (eg, using pyrone as a diene: Posner et. Al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 1,3-Cyclohexanediol derivatives are also made by other cycloaddition methodologies. For example, cycloaddition of a nitrile oxide to an olefin and subsequent conversion of the resulting cycloadduct to a 2-ketoethanol derivative can be accomplished by known chemistry (Curran, et. Al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternatively, a precursor to 1,3-cyclohexanediol can be made from quinic acid (Rao, et. Al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
[0332]
2) Deprotection of phosphonate ester
R¹The compound of formula (I) wherein is H may be prepared from the phosphonate ester using known phosphate and phosphonate ester cleavage conditions. In general, various phosphonate esters are cleaved using silyl halides, and the resulting silyl phosphonate esters are then gently hydrolyzed to give the desired phosphonic acids. If necessary, acid scavengers (e.g., 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, 2,6-lutidine, etc.) can be added to acid labile compounds. ) Can be used. Such silyl halides include chlorotrimethylsilane (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975) and bromotrimethylsilane (McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155) and iodotrimethylsilane ( Blackburn, @et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternatively, the phosphonate ester can be cleaved under strongly acidic conditions (eg, HBr or HCl: Moffatt, et al, US Patent 3,524,846, 1970). These esters can also be used to convert the esters to halogenating agents such as phosphorus pentachloride, thionyl chloride, BBr₃: Pelchowicz et al, J. Mol. Chem. Soc. , 1961, 238), the phosphonic acid can be obtained by cleavage via dichlorophosphonate followed by hydrolysis with water. Aryl or benzyl phosphonate esters can be prepared under hydrogenolysis conditions (Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al, 1992, Nature, 1992; 171: 76) or under metal reducing conditions (Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Also, various phosphonate esters can be prepared using conditions of electrochemistry (Shono, et al, J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) and pyrolysis (Gupta, et al, @Synth. Commun., 1980, 10: 299). Can be cleaved.
[0333]
( 3 ) Modification of existing heterocycles
The synthesis of heterocycles included in the disclosed compounds has been thoroughly studied and described in a number of reviews (see Section 4). It is beneficial to have the desired substituents in these heterocycles prior to the synthesis of the compound of formula (4), but if the desired substituents affect subsequent reactions, It is necessary to modify the heterocycles present using conventional chemistry (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic, Neg. Synergy, Neg., New York, 1989). For example, compounds of formula (I) in which A, A "or B is a halo or cyano group convert the corresponding amine group to a diazonium group, and various copper (I) salts (eg, CuI, CuBr, CuCl, CuCN) Halogen can also be introduced by directly halogenating various heterocycles, for example, using a variety of reagents (e.g., NIS, NBS, NCS). Aminothiazoles can be converted to 2-amino-5-halothiazoles, and heteroaryl halides are useful intermediates, often with coupling reactions using transition metals, such as Suzuki, Heck or Stille reactions (Farina et al, Organic). Reactions, Vol. 50; Wiley, N. W York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis, A / S, etc .; , A ", B, B", C ", D, D", E and E "). Compounds of formula (I) wherein A is a carbamoyl group can be made by aminolysis of the corresponding alkyl carboxylate ester with various amines, and conventional functional group modification of the alkyl carboxylate ester is such that A is -CH₂OH group or -CH₂-Useful for the synthesis of compounds of formula (I) which are halo groups. Replacing haloheterocycles (eg, 2-bromothiazole, 5-bromothiazole) with various nucleophiles (eg, HSMe, HOMe, etc.) introduces substituents such as A, A ″, B and B ″. Yet another way. For example, replacement of 2-chlorothiazole with methanethiol gives the corresponding 2-methylthiothiazole.
[0334]
If necessary, heterocycles (eg imidazole, 1,2,2,3) can be used, for example using standard alkylation reactions (with alkyl halides, aralkyl halides, alkylsulfonates or aralkylsulfonates) or Mitsunobu reactions (with alcohols). It is contemplated that the nitrogen atoms in 4-thiazole and 1,2,3,4-tetrazole) can be easily alkylated.
[0335]
( 4 ) Coupling of heterocycles with phosphonate components
Where possible, it would be advantageous to prepare the compounds disclosed in this invention via a convergent synthetic route, which entails coupling the heterocycle with the phosphonate diester component. .
[0336]
Transition metal-catalyzed coupling reactions, such as Stille or Suzuki reactions, are particularly suitable for the synthesis of compounds of formula (I). Palladium catalyzed reaction conditions (Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure Appl. Or triflate (eg, 2-bromopyridine) and M-PO₃X is a furan-2,5-diyl group by a reaction that couples R ′ (where M is a 2- (5-tributylstannyl) furanyl or 2- (5-boronyl) furanyl group). The compound of the formula (I) is obtained. The nature of the coupling partner for these reactions can be reversed (eg, halo-XP (O) (O-alkyl) of a trialkylstannyl or boronyl heterocycle).₂Coupling). Other coupling reactions between organotins and alkenyl halides or alkenyl triflates have been reported which can be used to prepare compounds of formula (I) wherein X is an alkenyl group. The Heck reaction can be used to produce compounds of formula (V) where X is an alkynyl group (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). These reactions involve the reaction of R on the compound of formula (I).⁵Are particularly suitable for the synthesis of a variety of heteroaromatics, given the availability of a large number of halogenated heterocycles, and these reactions are particularly suitable for parallel synthesis to produce large combinatorial libraries, e.g. Solid phase (Bunin, BA, The Combinatorial Index; Academic press: San Diego, 1998) or liquid phase (Flynn, D.L. et al., Curr. Op.Drug. 1, 1367). For example, ethyl 5-iodo-2-furanyl phosphonate can be coupled to Wang's resin under appropriate coupling reaction conditions. The 5-iodo-2- [5- (O-ethyl-O-Wang resin) phosphono] furan coupled to this resin is then transition metal catalyzed by Suzuki using organoborane and organotin in a parallel fashion. And a Stille reaction (described above) to obtain a library of compounds of formula (3) wherein X is furan-2,5-diyl.
[0337]
Substitution reactions are useful for coupling a heterocycle with a phosphonate diester moiety. For example, replacing cyanuric chloride with a dialkylmercaptoalkylphosphonate or dialkylaminoalkylphosphonate,⁵Is a 1,3,5-triazine, and X is an alkylthio or alkylamino group. The heterocycle is also coupled to the phosphonate diester component using an alkylation reaction. For example, a heteroaromatic thiol (eg, 1,3,4-thiadiazole-2-thiol) can be converted to a dialkylmethylphosphonate derivative (eg, ICH₂P (O) (OEt)₂, TsOCH₂P (O) (OEt)₂, TfOCH₂P (O) (OEt)₂) To give a compound of formula (I) wherein X is an alkylthio group. In another aspect, a heteroaromatic carboxylic acid (eg, thiazole-4-carboxylic acid) is converted to a dialkylmethylphosphonate derivative (eg, ICH).₂P (O) (OEt)₂, TsOCH₂P (O) (OEt)₂, TfOCH₂P (O) (OEt)₂) To give a compound of formula (I) wherein X is an alkoxycarbonyl group, while converting a heteroaromatic thiocarboxylic acid (eg thiazole-4-thiocarboxylic acid) to a dialkylmethylphosphonate derivative (eg ICH₂P (O) (OEt)₂, TsOCH₂P (O) (OEt)₂, TfOCH₂P (O) (OEt)₂) To give compounds of formula (I) wherein X is an alkylthiocarbonyl group. Replacing a heteroalkyl heterocycle (eg, 4-haloalkylthiazole) with a nucleophile containing a phosphonate group (diethylhydroxymethylphosphonate) is useful for the preparation of compounds of formula (I) where X is an alkoxyalkyl or alkylthioalkyl group. Useful. For example, if X is -CH₂OCH₂Compounds of formula (I) which can be prepared from 2-chloromethylpyridine or 4-chloromethylthiazole using a dialkylhydroxymethylphosphonate and a suitable base (eg sodium hydride). With regard to the substitution reaction, it is possible to reverse the nature of the nucleophile and the electrophile, i.e., the haloalkyl- and / or sulfonylalkylphosphonate esters are nucleophilic (e.g. Or 4-hydroxyalkyl oxazole).
[0338]
The heteroaromatic carboxylic acid is coupled to the phosphonate diester component using a known amide bond formation reaction (eg, acyl halide method, the mixed anhydride method, carbodiimide method), and X is alkylaminocarbonyl or alkoxy. Compounds of formula (4) which are carbonyl groups can be derived. For example, coupling a thiazole-4-carboxylic acid with a dialkylaminoalkylphosphonate or dialkylhydroxyalkylphosphonate gives R⁵Is a thiazole, and X is an alkylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl group. Alternatively, the nature of the coupling partner can be reversed to give compounds of formula (4) wherein X is an alkylcarbonylamino group. For example, under these reaction conditions, 2-aminothiazole is converted to (RO)₂P (O) -alkyl-CO₂H (eg, diethylphosphonoacetic acid), and R⁵Is a thiazole and X is an alkylcarbonylamino group. These reactions are also useful for parallel synthesis of compound libraries via combinatorial chemistry in the solid or liquid phase. For example, using the above reaction, HOCH (prepared using known methods)₂P (O) (OEt) (O-resin), H₂NCH₂P (O) (OEt) (O-resin) and HOOCCH₂P (O) (OEt) (O-resin) is coupled to various heterocycles and X is -C (O) OCH₂— Or —C (O) NHCH₂— Or —NHC (O) CH₂A library of the compound of the formula (3) can be obtained.
[0339]
The compound included in the present invention can be produced by using a rearrangement reaction. For example, a compound of formula (4) wherein X is an alkylaminocarbonylamino or alkoxycarbonylamino group by subjecting a thiazole-4-carboxylic acid to a Curtius rearrangement in the presence of a dialkylhydroxyalkylphosphonate or a dialkylaminoalkylphosphonate Is obtained. These reactions are also applicable to combinatorial synthesis of various libraries of compounds of formula (3). For example, heterocyclic carboxylic acids and HOCH₂P (O) (OEt) (O-resin) or H₂NCH₂X is -NHC (O) OCH by the Curtius rearrangement reaction between P (O) (OEt) (O-resin).₂— Or —NHC (O) NHCH₂-A library of compounds of formula (I) is obtained.
[0340]
For compounds of formula (V) in which X is an alkyl group, other general phosphonate formation methods such as the Michaelis-Arbuzov reaction (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81: 415), the Michaelis-Becker reaction (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) and the addition of phosphorus to electrophiles (eg, aldehydes, ketones, acyl halides, imines, and other carbonyl derivatives) to form phosphonate groups. Can be introduced.
[0341]
Also, the phosphonate component can be introduced by a lithiation reaction. For example, by lithiation of 2-ethynylpyridine with a suitable base and trapping the anion thus produced with a dialkylchlorophosphonate, R5 is pyridyl and X is 1- (2-phosphono) ethynyl. The compound of formula (3) is obtained.
[0342]
( 5 ) Construction of heterocycle
The heterocycles present are useful for the synthesis of the compounds of formula (V), but if necessary, heterocycles can be constructed which lead to the compounds of the invention, which may be preferred for the preparation of certain compounds. The construction of heterocycles using a variety of reaction conditions is well described in the literature (Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman hall, London, 1995; Boger, Weinreth dergo sidges dergo-OldiSogly-Diesel-Old-Ego-Single-Diesel-Old-Ego-Single-Diesel-Old-Ego-Single-Diesel-Old-Ego-Sterio-Dolgier-Diesel-Old-Ego-Sole-Midge-Old-Solid-Old-Medore-S. Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cyclodition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky et al., Comprehensive Heterogeneous Chemistry; al., Conference Heterocyclic Chemistry: Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Synthes Computers, Heterogeneous Electronics Co., Ltd., Korea. Several methods useful for the preparation of the compounds of the present invention are illustrated in the discussion below.
[0343]
( i ) Construction of thiazole ring system
Thiazoles useful in the present invention can be readily prepared using a variety of well-described ring-forming reactions (Metzger, Thiazole and it's derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Cyclization reactions of thioamides (eg, thioacetamide, thiourea) and α-halocarbonyl compounds (eg, α-haloketones, α-haloaldehydes) are particularly useful for constructing thiazole ring systems. For example, the cyclization of thiourea with 5-diethylphosphono-2-[(-2-bromo-1-oxo) alkyl] furan is represented by R⁵Is a thiazole, A is an amino group, and X is a furan-2,5-diyl group; useful in the synthesis of compounds of formula (2); thiourea and bromopyruvate alkyl ester Cyclization gives 2-amino-4-alkylcarbonylthiazole, which contains R⁵Is a thiazole, and X is an alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonylamino or alkoxycarbonylamino group, and is useful for producing a compound of the formula (2). Thioamides can be prepared using the reactions reported in the literature (Trost, Comprehensive organic synthesis, Vol. 6 ,; Pergamon press, New York, 1991, pages 419-434), and the α-halocarbonyl compound is a conventional method. Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). For example, Lawesson's reagent or P₂S₅Can be used to convert amides to thioamides, and various halogenating reagents (eg, NBS, CuBr)₂) Can be used to halogenate the ketone.
[0344]
( ii ) Construction of oxazole ring system
Oxazoles useful in the present invention can be prepared using various methods in the literature (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). The reaction of isocyanides (eg, tosylmethyl isocyanide) with carbonyl compounds (eg, aldehydes and acyl chlorides) can be used to construct oxazole ring systems (van Leusen et al, Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternatively, cyclization of an amide (eg, urea, carboxamide) with an α-halocarbonyl compound is commonly used to construct an oxazole ring system. For example, the reaction of urea with 5-diethylphosphono-2-[(-2-bromo-1-oxo) alkyl] furan is represented by R⁵Is an oxazole, A is an amino group, and X is a furan-2,5-diyl group. Also, the reaction of an amine with an imidate is used to construct an oxazole ring system (Meyers et al, J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111).
[0345]
( iii ) Construction of pyridine ring system
Pyridines useful for the synthesis of compounds of formula (I) can be prepared utilizing various known synthetic methods (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984). The 1,5-dicarbonyl compound or its equivalent is reacted with ammonia or a compound capable of producing ammonia to produce 1,4-dihydropyridine, which can be easily dehydrogenated to pyridine. Pyridine can be produced directly by reacting with an unsaturated 1,5-dicarbonyl compound or its equivalent (eg, pyrylium ions) with ammonia. The 1,5-dicarbonyl compounds or their equivalents can be prepared using conventional chemistry. For example, 1,5-diketones can be used in many routes, such as the enone of the enolate (or the Michael addition to the precursor Mannich base (Gill et al, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923), the cyclopentene precursor. It is available via ozonolysis of the body or the reaction of silyl enol ethers with 3-methoxyallyl alcohol (Duhamel et al, Tetrahedron, 1986, 42, 4777). When one of the carbonyl carbons is in the acid oxidation state, this type of reaction yields a 2-pyridone, which is a 2-halopyridine (Isler et al, Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033). Or it can be easily converted to 2-aminopyridine (Vorbruggen et al, Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternatively, pyridine can be produced from aldehydes, 1,3-dicarbonyl compounds and ammonia by classical Hantzsch synthesis (Bossart et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). In addition, pyridine can be produced using the reaction of a 1,3-dicarbonyl compound (or an equivalent thereof) with 3-amino-enone or 3-amino-nitrile (for example, Guareschi synthesis, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). 1,3-Dicarbonyl compounds can be prepared via oxidation reactions to the corresponding 1,3-diol or aldol reaction products (Mukaiyama, Org, Reactions, 1982, 28, 203). Also, cycloaddition reactions such as cycloaddition reaction of oxazole and alkene (Naito et al., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) and Diels-Alder reaction of 1,2,4-triazine and enamine (Bogger et. al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179) have also been used in the synthesis of pyridine.
[0346]
( iv ) Construction of pyrimidine ring system
Pyrimidine ring systems useful for the synthesis of compounds of formula (V-2) are readily available (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). One method of synthesizing a pyrimidine involves coupling a 1,3-dicarbonyl moiety (or its equivalent) with an N-C-N fragment. N—C—N component—urea (Sherman et al., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 247), amidine (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) or guanidine. (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 245) determines the substitution at the C-2 position of the pyrimidine product. This method is particularly useful for the synthesis of compounds of formula (V-2) having various A groups. In another method, pyrimidines can be prepared by cycloaddition reactions, such as the aza Diels-Alder reaction of 1,3,5-triazine with enamine or inamine (Boger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 and references cited therein).
[0347]
( v ) Construction of imidazole ring system
Imidazoles useful for the synthesis of compounds of formula (V-1) can be readily prepared using various synthetic methodologies. Generally, various cyclization reactions, such as amidine and α-haloketone (Mallick et al, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) or α-hydroxyketone (Shi et al, Synthetic Comm. , 1993, 23 (18), 2623), between urea and α-haloketones, and between aldehydes and 1,2-dicarbonyl compounds in the presence of amines are used for the synthesis of imidazole.
[0348]
( vi ) Construction of isoxazole ring system
Isoxazoles useful for the synthesis of compounds of formula (V-1) can be prepared by various methodologies (eg, cycloaddition of nitrile oxide with alkyne or active methylene compound, 1,3-dicarbonyl compound or α, β-acetylenecarbonyl compound or It can be easily synthesized using oximation of an α, β-dihalocarbonyl compound, and can be used for the synthesis of an isoxazole ring system (Grunanger et al., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, NY). 1991). For example, the reaction of an alkyne with 5-diethylphosphono-2-chlorooxymidofuran in the presence of a base (e.g., triethylamine, Hunig's base, pyridine) results in R⁵Is an isoxazole and X is a furan-2,5-diyl group, and is useful for synthesizing a compound of the formula (2).
[0349]
( vii ) Construction of pyrazole ring system
Pyrazoles useful for the synthesis of the compounds of formula (V-1) can be prepared by various methods (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967, New York, 1967, and others). Reaction of dicarbonyl compounds or 1,3-dicarbonyl equivalents (eg, one of the carbonyl groups is masked with an enamine or ketal or acetal), and the addition of hydrazine to acrylonitrile followed by a cyclization reaction (Dornet et al. al, Org. Synth., 1973, Coll. Vol. V, 39). Reacting 2- (2-alkyl-3-N, N-dimethylamino) acryloyl-5-diethylphosphonofuran with hydrazine involves the reaction of R⁵Is a pyrazole, X is a furan-2,5-diyl group, and B ″ is an alkyl group.
[0350]
( vii ) Construction of 1,2,4-triazole ring system
1,2,4-Triazoles useful for the synthesis of compounds of formula (V-1) are readily available via a variety of methodologies (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). ). For example, the reaction of hydrazide with imidate or thioimidate (Sui et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al, J. Med. Chem., 1995, 38 (2), 2196). Reaction of 1,3,5-triazine with hydrazine (Grundmann et al, J. Org. Chem., 1956, 21, 1037) and reaction of aminoguanidine with carboxylic acid esters (Ried et al, Chem. Ber., 1968). , 101, 2117) to synthesize 1,2,4-triazole.
[0351]
( 6 ) Ring closure to construct heterocycles with phosphonates
The compound represented by the formula (4) can be produced from a precursor containing a phosphonate component by utilizing a ring closing reaction for constructing a hetero ring. For example, the cyclization reaction of thiourea with 5-diethylphosphono-2-[(-2-bromo-1-oxo) alkyl] furan is represented by R⁵Is a thiazole, A is an amino group, and X is a furan-2,5-diyl group. The oxazole of the present invention can also be produced by utilizing a ring closure reaction. In this case, the reaction between urea and 5-diethylphosphono-2-[(2-bromo-1-oxo) alkyl] furan is represented by R⁵Is an oxazole, A is an amino group, and X is a furan-2,5-diyl group. The reaction of 5-diethylphosphono-2-furaldehyde, alkylamine, 1,2-diketone and ammonium acetate is represented by R⁵Is an imidazole and X is a furan-2,5-diyl group, and is useful for synthesizing a compound of the formula (2). These types of ring closure reactions can also be used in the synthesis of pyridine or pyrimidine useful in the present invention. For example, reaction of 5-diethylphosphono-2- [3-dimethylamino-2-alkyl) acryloyl] furan with cyanoacetamide in the presence of a base results in 5-alkyl-3-cyano-6- [2- (5- Diethylphosphono) furanyl] -2-pyridone is obtained (Jain et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). These 2-pyridones are then converted to the corresponding 2-halopyridines (for heterocyclic modifications see references cited in Section 3),⁵Is a pyridine, A is a halo group, X is a furan-2,5-diyl group and B is an alkyl group. In the presence of a base, 5-diethylphosphono-2- [3-dimethylamino-2-alkyl) acryloyl] furan is reacted with amidine to give 5-alkyl-6- [2- (5-diethylphosphono)- Furanyl] pyrimidine from which R⁵Is a pyrimidine; X is a furan-2,5-diyl group; and B is an alkyl group.
[0352]
( 7 ) Preparation of various precursors useful for cyclization reaction
Intermediates required for the synthesis of compounds of the present invention are generally prepared using methods or modifications of methods that exist in the literature. The synthesis of some intermediates useful for the synthesis of the compounds of the present invention is described herein.
Various aryl phosphonate dialkyl esters are particularly useful for the synthesis of compounds of formula (I). For example, compounds of formula (3) wherein X is a furan-2,5-diyl group can be prepared from various furanyl precursors. The synthesis of other precursors follows some or all of these reaction steps, and it is contemplated that modifications of these reactions may be required for various precursors. A 5-dialkylphosphono-2-furancarbonyl compound (for example, 5-diethylphosphono-2-furaldehyde, 5-diethylphosphono-2-acetylfuran) is a compound of the formula wherein X is a furan-2,5-diyl group. Sufficiently suitable for the synthesis of compounds of (I). These intermediates are prepared from furans or furan derivatives using conventional chemistry such as lithiation, carbonyl group protection and carbonyl group deprotection. For example, furan is lithiated using known methods (Gschend Org. React. 1979, 26: 1) and then phosphorylated (eg, ClPO₃R₂) To give a 2-dialkylphosphonofuran (eg, 2-diethylphosphonofuran). This method can also be applied to 2-substituted furans (eg, 2-furoic acid) to give 5-dialkylphosphono-2-substituted furans (eg, 5-diethylphosphono-2-furoic acid). It is also contemplated that this approach can be used or modified to produce other aryl phosphonate esters. Alternatively, other methods such as transition metal catalyzed reactions of aryl halides or triflates (Balthazar et al. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu et al. Synthesis, 1987, 726) to produce aryl phosphonates. Aryl phosphonate esters can also be prepared from aryl phosphonates under anionic rearrangement conditions (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Castelel et al. Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyaryl salts of dialkyl phosphonates with alkali metal derivatives provide another general synthesis for heteroaryl-2-phosphonate esters (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).
[0353]
A second lithiation step can be used to include a second group for an aryl phosphonate dialkyl ester, such as an aldehyde group, a trialkylstannyl or a halo group, provided that these functional groups (eg, aldehydes) Other methods known to produce can likewise be considered (e.g. the Vilsmeier-Hack reaction or the Reimer-Teimann reaction for aldehyde synthesis). In the second lithiation step, the lithiated aromatic ring is directly converted to a reagent that generates the desired functional group (eg, DMF, HCO₂Or with a reagent that produces a group that is later transformed into the desired functional group using known chemistry (eg, alcohols, esters, nitriles, alkenes can be transformed into aldehydes). For example, lithiation of a 2-dialkylphosphonofuran (eg, 2-diethylphosphonofuran) under normal conditions (eg, LDA in THF), and the anion produced thereby with an electrophile (eg, tributyltin chloride or iodine). Trap to produce a 5-functionalized-2-dialkylphosphonofuran (eg, 5-tributylstannyl-2-diethylphosphonofuran or 5-iodo-2-diethylphosphonofuran). It is also contemplated that the order of these reactions can be reversed, that is, to include the aldehyde moiety first and then subject to the phosphorylation reaction. The order of the reactions depends on the reaction conditions and the protecting groups. Also, it may be beneficial to protect some of these functional groups before phosphorylation using a number of well-known methods (eg, protection of aldehydes as acetal, aminal; protection of ketones as ketals). Be considered. The protected functional group is then unmasked after phosphorylation. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, TW, 1991, Wiley, New York). For example, protection of 2-furaldehyde as a 1,3-propanediol acetal, a subsequent lithiation step (eg using LDA) and trapping of the anion with a dialkyl chlorophosphate (eg diethyl chlorophosphate) followed by the usual Deprotection of the acetal function under deprotection conditions produces a 5-dialkylphosphono-2-furaldehyde (eg, 5-diethylphosphono-2-furaldehyde). Another example is the preparation of a 5-keto-2-dialkylphosphonofuran comprising the following steps: Acylation of furan under Friedel-Crafts reaction conditions to give 2-ketofuran, then converting the ketone to a ketal (e.g., 1,3-propanediol cyclic ketal) and then subjected to a lithiation step as described above, where the ketone is protected as a 1,3-propanediol cyclic ketal. Derivation of the furan ketone and finally deprotection of this ketal, for example under acidic conditions, gives a 2-keto-5-dialkylphosphonofuran (eg, 2-acetyl-5-diethylphosphonofuran). Alternatively, 2-ketofuran can be synthesized by palladium catalyzed reaction of a 2-trialkylstannylfuran (eg, 2-tributylstannylfuran) with an acyl chloride (eg, acetyl chloride, isobutyryl chloride). It is beneficial to have the phosphonate moiety in a 2-trialkylstannylfuran (e.g., 2-tributylstannyl-5-diethylphosphonofuran). 2-keto-5-dialkylphosphonofurans convert a 5-dialkylphosphono-2-furoic acid (eg, 5-diethylphosphono-2-furoic acid) into the corresponding acyl chloride, followed by a Grignard reagent Can be manufactured by the addition of
[0354]
Some of the above intermediates can be used in the synthesis of other useful intermediates. For example, a 2-keto-5-dialkylphosphonofuran can be further converted to a 1,3-dicarbonyl derivative useful for producing pyrazole, pyridine or pyrimidine. A 2-keto-5-dialkylphosphonofuran (e.g., 2-acetyl-5-diethylphosphonofuran) is reacted with a dialkylformamide dialkyl acetal (e.g., dimethylformamide dimethyl acetal) to give a 2- (3-dialkylamino-2-alkyl 1,3-Dicarbonyl equivalent is obtained as -acryloyl) -5-dialkylphosphonofuran (e.g., 2- (3-dimethylaminoacryloyl) -5-diethylphosphonofuran).
[0355]
It is contemplated that the above synthetic methods of furan derivatives can be applied directly or modified to the synthesis of various other useful intermediates, such as aryl phosphonate esters (eg, thienyl phosphonate esters, phenyl phosphonate esters or pyridyl phosphonate esters).
[0356]
If applicable, the above synthesis method is applied to parallel synthesis in solid phase or solution, and if the method development for these reactions is successful, the fast SAR (structure of FBPase inhibitor included in the present invention) It is conceivable that an active SAR (structure activity relationship) exploration can be provided.
[0357]
Section 2
formula ( X ) Synthesis of the compound represented by
The synthesis of compounds included in the present invention typically involves some or all of the following general steps: (1) production of phosphonate prodrugs; (2) deprotection of phosphonate esters; (3) construction of heterocycles. (4) introduction of a phosphonate component; (5) synthesis of an aniline derivative. Steps (1) and (2) are discussed in Section 1 and a discussion of steps (3), (4) and (5) is provided below. Also, these methods are generally applicable to compounds of formula (X).
[0358]
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[0359]
( 3 ) Construction of heterocycle
( i ) Benzothiazole ring system
Compounds of formula (3) wherein G "= S, namely benzothiazoles, can be prepared using various synthetic methods reported in the literature. Two of these methods are discussed below by way of example. One method is to modify a commercially available benzothiazole derivative to provide a suitable functional group on the benzothiazole ring, and another method is to cycloaddition of various anilines (for example, a compound of the formula (4)). Annulation) to construct the thiazole portion of the benzothiazole ring, for example, from commercially available 4-methoxy-2-aminothiazole via the following two steps, G ″ = S, A = NH₂, L², E², J²= H, X²= CH₂Compounds of formula (3) where O and R '= Et can be prepared: Reagents such as BBr₃(Node, M .; et al J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) or AlCl₃Using 4-methoxy-2-aminobenzothiazole in the presence of a thiol (eg, EtSH) using (McOmie, JFW; et al. Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973). Conversion to 4-hydroxy-2-aminobenzothiazole followed by alkylation of the phenol group with diethylphosphonomethyltrifluoromethylsulfonate in a polar aprotic solvent (eg, DMF) in the presence of a suitable base (eg, NaH). (Phillion, DP; et al. Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) to give the required compound.
[0360]
Various methods can be used to convert a variety of anilines to benzothiazoles (Sprague, JM; Land, AH Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957). For example, W²Cycloaddition of a compound of formula (4) wherein ＝ H is obtained using various general methods to give 2-aminobenzothiazole (A = NH₂Formula (3)) can be produced. In one method, a suitable substituted aniline is prepared by combining KSCN and CuSO in methanol.₄To obtain substituted 2-aminobenzothiazoles (Ismail, IA; Sharp, DE; Chedekel, M.R.J. Org. Chem. 45, 2243-2246). 1980). Alternatively, Br₂Can be prepared in acetic acid in the presence of KSCN to produce 2-aminobenzothiazole (Patil, DG; Chedekel, MRJ Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). This reaction can also be performed in two steps. For example, substituted phenylthioureas can be converted to CHCl₃Br inside₂To give a substituted 2-aminobenzothiazole (Patil, DG; Chedekel, MRJ Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzothiazole is also a Ni catalyst (NiCl₂(PPh₃)₂) Can be prepared by condensing orthoiodoaniline with thiourea (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986).
[0361]
Benzothiazole can be subjected to electrophilic aromatic substitution to give 6-substituted benzothiazoles (Sprague, JM; Land, AH Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957). For example, G ″ = S, A = NH₂, L², E², J²= H, X²= CH₂Bromination of formula (3) with O and R '= Et with bromine in a polar solvent such as AcOH gives E²= Br where the compound of formula (3) is obtained.
[0362]
In addition, compounds of formula (3) wherein A is halo, H, alkoxy, alkylthio or alkyl can be prepared from the corresponding amino compound (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organics; press, New York, 1991).
[0363]
( ii ) Benzoxazole
The compound of formula (3) wherein G "= O, ie, benzoxazole, can be prepared by converting orthoaminophenol to a suitable reagent such as cyanide halide (A = NH₂Alt, K .; O. Et al J .; Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) or acetic acid (A = CH₃Saa, J .; M. J .; Org. Chem. 57, {589-594, 1992) or a trialkyl orthoformate (A = H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).
[0364]
( 4 ) Introduction of phosphonate component
A compound of formula (4) wherein X²= CH₂O and R '= alkyl) can be prepared by various methods (e.g., using alkylation and nucleophilic substitution reactions). Typically, a compound of formula 5 where M '= OH is treated with a suitable base (eg, NaH) in a polar aprotic solvent (eg, DMF, DMSO) and the resulting phenoxide anion is converted, preferably with a phosphonate component. Can be alkylated with a suitable electrophile (e.g., diethyliodomethylphosphonate, diethyltrifluoromethylsulfonomethylphosphonate, diethyl p-methyltoluenesulfonomethylphosphonate) in which is present. This alkylation method is applicable to precursor compounds to compounds of Formula 5 where a phenol moiety is present, which can be alkylated with a phosphonate-containing component. Alternatively, compounds of formula (4) can be prepared by nucleophilic substitution of a precursor compound to a compound of formula 5 wherein a halo group, preferably fluoro or chloro, is ortho to the nitro group. For example, a 2-chloro-1-nitrobenzene derivative is converted to NaOCH in DMF.₂P (O) (OEt)₂By treating with a compound of the formula (4)²= CH₂O and R '= Et). Similarly, the compound of the formula (4) (X²= -Alkyl-S- or -alkyl-N-) can be prepared.
[0365]
( 5 ) Synthesis of aniline derivatives
Numerous synthetic methods have been reported for the synthesis of aniline derivatives, and these methods are applicable to the synthesis of useful intermediates that can lead to compounds of formula (X). For example, various alkenyl or aryl groups are introduced into the benzene ring by a transition metal catalyzed reaction (Kasibhatla, SR, et al. WO 98/39343 and the references in); aniline is converted from its corresponding nitro derivative. Reduction reaction (eg, hydrogenation reaction in the presence of 10% Pd / C or SnCl₂(Patil, DG; Chedekel, MRJ Org. Chem. 49, 997-1000, 1984).
[0366]
Section 3
formula ( VII ) Synthesis of the compound of
The synthesis of compounds included in the present invention typically involves some or all of the following general steps, as shown in the following schemes: (a) aryl or phosphonate fragment (1a or 1b) aryl or Coupling with a heteroaryl ring fragment (2a or 2b respectively); (b) modification of the coupled molecule if necessary; (c) deprotection of the phosphonate diester (3) to the phosphonic acid (4); (D) Production of phosphonate prodrug.
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[0367]
( a ) Phosphonate fragments ( 1 ) Aryl moiety of ( 2 ) Coupling with
Where possible, the compounds disclosed in the present invention are advantageously prepared by a convergent synthetic route involving the coupling of the phosphonate moiety with an aryl or heteroaryl ring fragment.
Coupling reactions catalyzed by transition metals, such as the Stille and Suzuki reaction, are particularly suitable for the synthesis of compounds of formula (VII) (Farina et al, Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Suzuk). in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, pp 49-97). Compound (1) (wherein B is preferably Bu₃Sn) and compound (2), wherein A is, for example, iodo, bromo, or trifluoromethylsulfonate, under a condition catalyzed by palladium, and X⁴Is a compound of formula (3), for example 2,5-furanyl. Compound (1) (where B is preferably an iodine group) and compound (2) (where A = B (OH)₂Or Bu₃Sn) is subjected to the same type of coupling reaction,⁴Is, for example, 2,5-furanyl.
[0368]
Reactant (2), which is a substituted aryl and heteroaryl compound, is commercially available or is easily synthesized using known methodology. The coupling substance 1 is also synthesized using well-known chemistry. For example, X⁴When is 2,5-furanyl, the coupling reagent (1) is prepared using organolithium technology, starting from furan. The furan is lithiated using known methods (eg, n-BuLi / TMEDA, Gschend Org. React. 1979, 26: 1) and then phosphorylated (eg, ClPO₃R₂) To give a 2-dialkylphosphono-furan (e.g., 2-diethylphosphonofuran). The synthesis of 2,5-disubstituted furan building blocks involves the lithiation of a 2-dialkylphosphonofuran (eg, 2-diethylphosphonofuran) with a suitable base (eg, LDA), followed by the anion produced. With an electrophile (e.g., tributyltin chloride, triisopropyl borate or iodine) and a 5-functionalized-2-dialkylphosphonofuran (e.g., 5-tributylstannyl-2-diethylphosphonofuran, 2-diethylphosphonofuran, respectively) Nofuran-5-boronic acid or 5-iodo-2-diethylphosphonofuran).
[0369]
The above method of synthesizing furan derivatives can be applied directly or with some modification to the synthesis of various other useful intermediates, such as aryl phosphonate esters (eg, thienyl phosphonate ester, phenyl phosphonate ester or pyridyl phosphonate ester).
[0370]
The phosphonate diester building block 1 is coupled to an aryl or heteroaryl ring intermediate 2 using a known amide bond formation reaction to form a compound of formula (VII), wherein X⁴Is an alkylaminocarbonyl or alkylcarbonylamino group). For example, an aryl carboxylic acid is preferably coupled with diethylaminomethylphosphonate and a compound of formula (VII) wherein the ring fragment included from intermediate 2 is aryl and X⁴The fragment is -CH₂NHC (O)-). Similarly, in the method, the diethylalkylaminoalkylphosphonate is substituted and X represented by -R'C (R ") N (R) C (O)-⁴Compounds having fragments can be obtained. Alternatively, for example, an arylamine is coupled, preferably with diethylphosphonoacetic acid, and the ring fragment included from intermediate (2) is aryl and X⁴Fragment is -CH₂A compound of formula (VII) that is C (O) NH— can be obtained. X which is -R'C (R ") C (O) NR-⁴Compounds with fragments can be produced by extending this method.
[0371]
Using known ester bond formation reactions, X⁴Is alkylcarboxy or alkoxycarbonyl (e.g. -CH₂C (O) O- or -CH₂A compound of formula (VII) that is OC (O)-) can be prepared. For example, if the compound (2) fragment is a hydroxy-substituted aryl (eg, a phenol derivative), it can be acylated with diethylphosphonoacetyl chloride using an interfering amine, eg, triethylamine, and X⁴Is -CH₂A compound that is C (O) O- can be produced. Further, an aryl-acyl halide (eg, aryl-acyl chloride) is coupled with a dialkyl (hydroxyalkyl) phosphonate (eg, diethyl (hydroxy) methylphosphonate) and X⁴Is -alkoxycarbonyl- (eg -CH₂A compound which is OC (O)-) can be obtained.
[0372]
Using known ether bond formation reactions, X⁴Is an alkylene-O or an alkylene-O-alkylene group. For example, the sodium salt of phenol is alkylated using diethyl (iodomethyl) phosphonate or, preferably, diethylphosphonomethyltriflate and X⁴Is -alkylene-O, the compound of formula (VII) can be prepared. Similarly, the sodium salt of an arylmethyl alcohol is alkylated using diethyl (iodomethyl) phosphonate or, preferably, diethylphosphonomethyltriflate and X⁴Is a -alkylene-O-alkylene- can be prepared. Alternatively, diethyl hydroxymethyl phosphonate is treated with sodium hydride and the resulting sodium salt is reacted with a haloalkylaryl compound to form X⁴Is a -alkylene-O-alkylene-.
[0373]
X⁴For compounds of formula (VII) wherein is an alkyl group, the phosphonate group can be prepared by other general methods for forming phosphonates, such as the Michaelis-Arbuzov reaction (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis- The Becker reaction (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55), and the addition of phosphorus to electrophiles (eg, aldehydes, ketones, acyl halides, imines, and other carbonyl derivatives). Can be introduced using
[0374]
Where possible and sometimes beneficial, compounds of formula (3) can be prepared from aryl compounds (2b) by introduction of a phosphonate moiety, for example a dialkylphosphono group (eg a diethylphosphono group). For example, X⁴Is a 1,2-ethynyl, lithiation of the terminal aryl alkyne followed by phosphorylation of the anion (eg, ClPO₃R₂) To give arylalkynyl phosphonates. The required aryl alkyne can be readily prepared using conventional chemistry. For example, aryl alkynes can be prepared using the Sonogashira reaction (Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 1991, vol. 3, pp. 521-549) and the aryl halides (e.g., trithiride bromide or iodotrilyl chloride, and iodotriyl chloride, and iodide trimethyl chloride). This can then be derived from deprotection of the trimethylsilyl group to give the terminal aryl alkyne.
[0375]
( b ) Modification of coupled molecules
The coupled molecule (3) can be modified in various ways. Aryl halide (J³−J⁷ In each case optionally Br, I or O-triflate, for example, is a useful intermediate and often readily transition metal-assisted coupling reactions such as Stille, Suzuki, Heck, Sonogashira and other reactions (Farina et al). , Organic Reactions, Vol 50;. Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, pp 49-97; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 198 Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 1991, vol. 3, pp 521-549, Buchwald J. Am. Chem. 43, 1978, 48. J. Am. Chem. Buchwald Acc. Chem. Res. {1998, 31, 805) can be converted to other substituents such as aryl, olefin, alkyl, alkynyl, arylamine, and aryloxy groups.
[0376]
Compounds of formula (VII) wherein J³−J⁷Is optionally a carboxamide group) can be prepared from the corresponding alkyl carboxylic acid ester by aminolysis using various amines, or under standard amide bond formation reaction conditions (eg, DIC / HOBt mediated amide bond formation). , By reacting a carboxylic acid with an amine.
[0377]
J³−J⁷Is optionally a carboxylic acid ester group, can be prepared from the corresponding carboxylic acid by standard esterification reactions (eg, DIEA / DMF / alkyl iodide or EDCI, DMAP and alcohol) or the corresponding aryl It can be made from halide / triflate by a transition metal catalyzed carbonylation reaction.
J³−J⁷Is an alkylaminoalkyl or arylaminoalkyl group, respectively, from the corresponding aldehyde by a standard reductive amination reaction (eg, aryl or alkylamine, TMOF, AcOH, DMSO, NaBH₄).
[0378]
( c ) Deprotection of phosphonate or phosphoramidate ester
Compounds of formula (4) can be prepared from phosphonate esters using known phosphate and phosphonate ester cleavage conditions, as described in section 1.
[0379]
( d ) Production of phosphonate or phosphoramidate prodrug
Prodrug substitution can be introduced at various stages of the synthesis. Most frequently, prodrugs are made from the phosphonic acids of formula (4) because some prodrugs are unstable. Beneficially, the prodrug can be introduced at an earlier stage, provided that it can withstand the reaction conditions of the subsequent steps.
[0380]
Bisphosphoramidates, compounds of formula (VII) wherein both Y are nitrogen and R¹Is the same group derived from an amino acid), from the compound of formula (4), a suitable activated phosphonate in the presence or absence of a base (eg, N-methylimidazole, 4-N, N-dimethylaminopyridine) (Eg, dichlorophosphonate) with an amino acid ester (eg, alanine ethyl ester). Alternatively, bis-phosphoramidates can be prepared as described in WO 95/07920 or Mukaiyama, T .; et al, J Am. Chem. Soc. Reaction of a compound of formula (4) with an amino acid ester (eg glycine ethyl ester) in the presence of triphenylphosphine and 2,2′-dipyridyl disulfide in pyridine, as described in U.S. Pat. Can be manufactured by
[0381]
Mixed bis-phosphoramidate, a compound of formula (VII) wherein both Y are nitrogen;¹Are various groups, and one of R¹Is derived from an amino acid and the other R¹Is derived from amino acids or other groups (e.g., alkyl, aryl, arylalkylamines), with various activated amines (e.g., glycine ethyl ester and alanine ethyl ester) to suitable activated phosphonates (e.g., dichlorophosphonate). Except for the continuous addition, it can be produced by the above method. Using suitable purification techniques, such as column chromatography, MPLC or crystallization methods, the mixed bis-phosphoramidate is converted to another product (eg, both Y are nitrogen and R¹It is anticipated that they may have to be separated from a compound of formula (VII) where is the same group. Alternatively, mixed bis-phosphoramidates can be prepared in the following manner: The appropriate chlorinate method converts an appropriate phosphonate monoester (eg, phenyl ester or benzyl ester) with an amine (eg, alanine ethyl ester or morpholine). The coupling is followed by removal of the phosphonate ester (e.g. phenyl or benzyl ester) under conditions where the phosphoramidate linkage is stable (appropriate hydrogenation conditions) and the resulting mono-phosphoramidate is converted to a secondary one. (Eg, glycine ethyl ester) to give the mixed bis-phosphoramidate by the chloridate method described above. Monoesters of phosphonic acids can be prepared using conventional methods, such as hydrolysis of phosphonate diesters or the procedure described in EP481214.
[0382]
Monophosphoramidate monoesters, compounds of formula (VII) wherein one Y is O and the other Y is N, can also be prepared using the continuous addition method described above. For example, dichloridate prepared from a compound of formula (4) is preferably prepared in the presence of a suitable base (eg, Hunig's base, triethylamine) in an amount of 0.7 to 1 equivalent of an alcohol (eg, phenol, benzyl alcohol, 2,2). 2,2-trifluoroethanol). After the reaction is complete, 2-10 equivalents of an amine (eg, alanine ethyl ester) are added to the reaction to give a compound of formula (I) wherein one Y is O and the other Y is N. Alternatively, the phosphonate diester (eg, diphenylphosphonate) can be selectively hydrolyzed (eg, using lithium hydroxide) to give the phosphonate monoester (eg, phosphonate monophenylester), and the mixed bis-phospho The phosphonate monoester can be coupled with an amine (eg, alanine ethyl ester) by the chloridate method described above for the production of luamidate.
[0383]
The compound of formula (4) can be alkylated with an electrophile (eg, alkyl halide, alkyl sulfonate, etc.) under nucleophilic substitution reaction conditions to give a phosphonate ester. For example, a compound of formula (VII) wherein R¹Is an acyloxyalkyl group) and a suitable base (eg, N, N'-dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine, Hunig's base, etc.) (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857). ) In the presence of a suitable acyloxyalkyl halide (e.g., Cl, Br, I; Elharddi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 626). ) Can be synthesized by direct alkylation. The carboxylate component of these acyloxyalkyl halides can be, but is not limited to, acetate, propionate, 2-methylpropionate, pivalate, benzoate, and other carboxylate. If appropriate, further modifications after formation of the acyloxyalkylphosphonate ester, such as reduction of the nitro group, are conceivable. For example, a compound of formula (5) (wherein J³−J⁷Is optionally a nitro group), under suitable reducing conditions, a compound of formula 5 wherein J³−J⁷Is optionally an amino group) (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva, et al. al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Compounds of formula (I) wherein R¹Is a cyclic carbonate, lactone or phthalidyl group) and a suitable base (eg, NaH or diisopropylethylamine, Biller et al., US Pat. No. 5,157,027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38). Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collet. 1994, 59: 1853; EPO 0632048 A1), which can be synthesized by direct alkylation of a compound of formula (4) with a suitable electrophile (eg, a halide). Still other methods can be used to alkylate compounds of formula (4) (e.g. using N, N-dimethylformamide dialkyl acetal as the alkylating agent: Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853).
[0384]
Alternatively, these phosphonate prodrugs can also be synthesized by reacting the corresponding dichlorophosphonate with an alcohol (Alexander et al, Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853). For example, by reacting dichlorophosphonate with a substituted phenol, arylalkyl alcohol in the presence of a suitable base (eg, pyridine, triethylamine, etc.), R¹Is an aryl group (Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert et. Chem., 1994, 37: 498) or an arylalkyl group (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345) and Y is oxygen. Get. Disulfide-containing prodrugs (Puch et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155) can also be prepared from dichlorophosphonate and 2-hydroxyethyl disulfide under standard conditions. Where applicable, these methods are compatible with other types of prodrugs, such as R¹Is a 3-phthalidyl, 2-oxo-4,5-didehydro-1,3-dioxolanemethyl, or 2-oxotetrahydrofuran-5-yl group.
[0385]
The dichlorophosphonate or monochlorophosphonate derivative of the compound of formula (4) can be converted from the corresponding phosphonic acid into a chlorinating agent (eg, thionyl chloride: Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalyl chloride: Stwell et al.). , Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261, and phosphorus pentachloride: Qust et al., Synthesis, 1974, 490). Alternatively, dichlorophosphonate can be prepared from its corresponding disilylphosphonate ester (Bhongle et al., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) or dialkylphosphonate ester (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405). Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
[0386]
In addition, where feasible, some of these prodrugs are useful in Mitsunobu reactions (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331), and other coupling reactions ( For example, using carbodiimides: Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; , Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189, and using benzotriazolyloxytris- (dimethylamino) phosphonium salt: Camp gne et al, Tetrahedron Lett, 1993, 34:.. 6743) can be prepared using. R¹Can be beneficially introduced at an early stage of the synthesis if no chemical reaction occurs when mixed with the subsequent reaction steps. For example, R¹Is an aryl group can be prepared by metallizing a 2-furanyl-substituted heterocycle (eg, using LDA) and then trapping the anion with a diarylchlorophosphonate.
[0387]
Compounds of formula (VII) may be prepared from chemically mixed esters such as those described in Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. It is contemplated that it may be a mixed phosphonate ester (eg, a phenyl and benzyl ester, or a phenyl and acyloxyalkyl ester), including phenyl and benzyl mixed prodrugs, as reported in Chem., 1997, 7:99.
[0388]
A substituted cyclic propylphosphonate or phosphoramidate ester can be synthesized by reacting the corresponding dichlorophosphonate with a substituted propanediol, 1,3-hydroxypropylamine, or 1,3-propanediamine. Some of the useful methods for making substituted 1,3-propanediols are, for example, those discussed below.
[0389]
Synthesis of 1,3-propanediol, 1,3-hydroxypropylamine and 1,3-propanediamine
Using a variety of synthetic methods, a number of types of 1,3-propanediol: (i) 1-substituted, (ii) 2-substituted, (iii) 1,2- or 1,3-cyclic 1,3 -Propanediol, (iv) 1,3-hydroxypropylamine and 1,3-propanediamine can be produced. The approach used to manufacture these parts is as described above.
[0390]
Synthesis of chiral substituted 1,3-hydroxyamine and 1,3-diamine:
Enantiomerically pure 3-aryl-3-hydroxypropan-1-amines can be prepared by enzymatically catalyzing the reaction of 3-chloropropiophenone with CBS, followed by displacement of the halo group to give the required secondary or primary amine. It is synthesized by making (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Prodrug moieties of the chiral 3-aryl-3-aminopropan-1-ol type are prepared by the 1,3-dipolar addition of a chirally pure olefin and a substituted nitrone of an aryl aldehyde, followed by reduction of the resulting isoxazolidine. (Koizumi, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Chiral derivation in the 1,3-dipolar addition to form a substituted isoxazolidine is also achieved by a chiral phosphine palladium complex, resulting in the enantioselective formation of δ-amino alcohols (Hori, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternatively, optically pure 1-aryl-substituted amino alcohols are obtained by selective ring opening of the corresponding chiral epoxy alcohol with the desired amine (Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).
[0391]
Several methods are known for the diastereoselective synthesis of 1,3-disubstituted amino alcohols. For example, treatment of (E) -N-cinnamyltrichloroacetamide with hypochlorous acid gives trans-dihydrooxazine, which is readily and highly diastereoselectively erythro-β-chloro-α-hydroxy. It is hydrolyzed to -δ-phenylpropanamine (Commercon et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). Diastereoselective formation of 1,3-amino alcohols is also achieved by reductive amination of optically pure 3-hydroxy ketones (Haddadd et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, $ 5981). In another approach, 3-aminoketones are highly stereoselectively converted to 1,3-disubstituted amino alcohols by selective hydride reduction (Barluenga et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).
[0392]
All of the above methods also require the corresponding VZ, VW, or V²-Z²Applicable to the production of cyclized chiral amino alcohol. In addition, such optically pure amino alcohols are also sources for obtaining optically pure diamines by the procedures described earlier in this section.
[0393]
Section 4
Prodrug cleavage mechanism of cyclic 1,3-propanyl ester
Cyclic 1,3-propanyl ester prodrugs are rapidly cleaved by freshly isolated rat hepatocytes and cytochrome P450 inhibitors in the presence of rat and human liver microsomes. The isoenzyme cytochrome CYP3A4 is thought to be responsible for oxidation based on ketoconazole inhibition of drug formation. It is not clear that inhibitors of cytochrome P450 family 1 and / or 2 inhibit prodrug cleavage. Furthermore, while these particular prodrugs are cleaved by CYP3A4, other prodrugs of this class may be substrates for other P450s.
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[0394]
The cyclic 1,3-propanyl esters of the present invention are not limited to the above mechanism, but generally, each ester contains a group or atom (eg, an alcohol, a benzylic methine proton) that is susceptible to microsomal oxidation, which is then , Β-elimination of the phosphonate or phosphoramidate diacid yields an intermediate that decomposes to the parent compound in aqueous solution.
[0395]
Class (1) prodrugs are readily subject to P450 oxidation because they have a Z '= hydroxyl or hydroxyl equivalent having an adjacent (attached) acidic proton. D 'is hydrogen, which allows its ultimate elimination to yield phenol.
[0396]
Class (2) generally has a V selected from the group consisting of aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl, and 1-alkynyl. This class of prodrugs readily undergo P450 oxidation at the benzylic methine proton (the proton on the carbon to which V is attached). In the case of 1-alkenyl and 1-alkynyl, the allylic proton functions similarly. In order to undergo this oxidation mechanism, hydrogen bonded to V must be present. In this class of prodrugs, Z, W, and W 'are not at the site of oxidation, so that a wide range of substituents is possible. In one aspect, Z can be an electron donating group that can reduce the mutagenicity or toxicity of aryl vinyl ketones, a by-product of the oxidation of this class of prodrugs. Thus, in this aspect, Z is -OR², -SR²Or -NR² ₂It is.
[0397]
In this class of prodrugs, V and W may be cis or trans to each other.
Class (2) mechanisms generally involve V and Z taken together through an additional 3-5 atoms to form a cyclic group (which optionally contains one heteroatom, (The formula group is fused to an aryl group at the beta and gamma positions to Y adjacent to V)) describes the oxidation mechanism for cyclic 1,3-propanyl esters.
[0398]
Class (3) is Z²Is -CHR²OH, -CHR²OC (O) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) OR³, -CHR²OC (O) SR³, -CHR²OCO₂R³, -SR², -CHR²N₃, -CH₂Aryl, -CH (aryl) OH, -CH (CH = CR² ₂) OH, -CH (C≡CR²) OH, and -CH₂And a compound selected from the group consisting of NHaryl.
[0399]
Class (3) prodrug is Z²Is a hydroxyl or hydroxyl equivalent having an adjacent (attached) acidic proton (e.g., -CHR²OC (O) R³, -CHR²N₃), Easily undergoes P450 oxidation. Z²The group can also be a benzylic methine proton or an equivalent (eg, -CH₂Aryl, -CH (CH = CR² ₂) OH), it can easily undergo P450 oxidation. Z²Is -SR²This is believed to be oxidized to sulfoxide or sulfone to enhance the beta-elimination step. Z²Is -CH₂If NHaryl, the carbon adjacent to the nitrogen is oxidized to hemiaminal, which is hydrolyzed to the aldehyde (-C (O) H) as shown above for class (3). V², W², And W "are not at oxidation sites in this class of prodrugs,², W², And W "substituents are possible.
[0400]
The above class (3) mechanism is generally V²And Z²Together are linked via an additional 3-5 atoms to form a cyclic group containing 5-7 ring atoms, which optionally contains one heteroatom, as well as linked to phosphorus The oxidation mechanism for cyclic 1,3-propanyl esters (substituted with hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy) bonded to a carbon that is 3 atoms from both Y groups is described. This class of prodrugs undergo P450 oxidation and are oxidized by mechanisms similar to those of class (3) above. A wide range of W 'and W groups are suitable.
[0401]
The mechanism of cleavage can proceed by the following mechanism. Further evidence for these mechanisms is provided by analysis of cleavage by-products. The class (1) prodrug described for the case where Y is -O- yields phenol, while the class (2) prodrug described for the case where Y is -O- is phenylvinylketone. Occurs.
[0402]
Cyclic phosphoramidates where Y is a nitrogen-containing moiety instead of oxygen can function as a prodrug because the intermediate phosphoramidate can give rise to an intermediate phosphonate or phosphoramidate by a similar mechanism. This phosphoramidate (-P (O) (NH₂) O⁻) Is then a phosphonate (-PO₃ ^2-).
[0403]
Example
Unless otherwise specified, all species and reagents described herein, including these examples, are generally available from Aldrich Chemical Company (WI, Milwaukee).
Section 1
Example 1
5-diethylphosphono-2-furaldehyde ( 1 ) Manufacturing of
Step A. A solution of 2-furaldehyde diethyl acetal (1 mmol) in THF (tetrahydrofuran) was treated with nBuLi (1 mmol) at -78 ° C. After 1 hour, diethyl chlorophosphate (1.2 mmol) was added and the reaction was stirred for 40 minutes. Extraction and evaporation gave a brown oil.
[0404]
Step B. The resulting brown oil was treated with 80% acetic acid at 90 ° C. for 4 hours. Extraction and chromatography provided compound 1 as a clear yellow oil. Alternatively, the aldehyde can be prepared from furan as described below.
[0405]
Step C. A solution of furan (1 mmol) in diethyl ether is treated with TMEDA (N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine) (1 mmol) and nBuLi (2 mmol) at −78 ° C. for 0.5 h. did. Diethyl chlorophosphate (1.2 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for another hour. Extraction and distillation gave diethyl 2-furan phosphonate as a clear oil.
[0406]
Step D. A solution of diethyl 2-furan phosphonate (1 mmol) in THF was treated with LDA (1.12 mmol, lithium N, N-diisopropylamide) at -78 [deg.] C for 20 minutes. Methyl formate (1.5 mmol) was added and the reaction was stirred for 1 hour. Extraction and chromatography provided compound 1 as a clear yellow oil. Preferably, the aldehyde can be prepared from 2-furaldehyde as described below.
[0407]
Step E. A solution of 2-furaldehyde (1 mmol) and N, N'-dimethylethylenediamine (1 mmol) in toluene was refluxed while the resulting water was collected through a Dean-Stark trap. Two hours later, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was distilled to obtain furan-2- (N, N'-dimethylimidazolidin) as a colorless and transparent oil. bp 59-61 ° C (3 mmHg).
[0408]
Step F. A solution of furan-2- (N, N'-dimethylimidazolidine) (1 mmol) and TMEDA (1 mmol) in THF was treated with nBuLi (1.3 mmol) at -40C to -48C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, then cooled to −55 ° C. and treated with a solution of diethyl chlorophosphate (1.1 mmol) in THF. After stirring at 25 ° C. for 12 hours, the reaction mixture was evaporated and extracted to give 5-diethylphosphonofuran-2- (N, N′-dimethylimidazolidine) as a brown oil.
[0409]
Step G. An aqueous solution of 5-diethylphosphonofuran-2- (N, N'-dimethyl-imidazolidine) (1 mmol) was treated with concentrated sulfuric acid to pH = 1. Compound as a clear yellow oil upon extraction and chromatography1Got.
[0410]
Example 2
5-diethylphosphono-2- [( 1-oxo ) Alkyl ] Furan and 6-diethyl Phosphono-2- [( 1-oxo ) Alkyl ] Production of pyridine
Step A. A solution of furan (1.3 mmol) in toluene was treated with 4-methylvaleric acid (1 mmol), trifluoroacetic anhydride (1.2 mmol) and trifluoride at 56 ° C. for 3.5 hours. Treated with boron trifluoride etherate (0.1 mmol). The cooled reaction mixture was quenched with aqueous sodium bicarbonate (1.9 mmol) and filtered through a bed of celite. Extraction, evaporation and distillation gave 2-[(4-methyl-1-oxo) pentyl] furan as a brown oil (bp 65-77 ° C., 0.1 mmHg).
[0411]
Step B. A solution of 2-[(4-methyl-1-oxo) pentyl] furan (1 mmol) in benzene was treated with ethylene glycol (2.1 mmol) at reflux for 60 hours while removing water with a Dean-Stark trap. And p-toluenesulfonic acid (0.05 mmol). Triethyl orthoformate (0.06 mmol) was added and the resulting mixture was heated at reflux for another hour. Extraction and evaporation gave 2- (2-furanyl) -2-[(3-methyl) butyl] -1,3-dioxolane as an orange liquid.
[0412]
Step C. A solution of 2- (2-furanyl) -2-[(3-methyl) butyl] -1,3-dioxolane (1 mmol) in THF at −45 ° C. was treated with TMEDA (1 mmol) and nBuLi (1.1 mmol). Mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at −5 to 0 ° C. for 1 hour. The resulting reaction mixture was cooled to −45 ° C. and cannulated into a solution of diethyl chlorophosphate in THF at −45 ° C. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature over 1.25 hours. Extraction and evaporation provided 2- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] -2-[(3-methyl) butyl] -1,3-dioxolane as a dark oil.
[0413]
Step D. A solution of 2- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] -2-[(3-methyl) butyl] -1,3-dioxolane (1 mmol) in methanol is treated with 1N hydrochloric acid at 60 ° C. for 18 hours. (0.2 mmol). By extraction and distillation, 5-diethylphosphono-2-[(4-methyl-1-oxo) pentyl] furan (2.1) Was obtained as a light orange oil (bp 152-156 ° C., 0.1 mmHg).
[0414]
The following compounds were prepared according to this procedure:
(2.2) 5-Diethylphosphono-2-acetylfuran: bp 125-136 ° C, 0.1 mmHg.
(2.3) 5-Diethylphosphono-2-[(1-oxo) butyl] furan: bp 130-145 ° C, 0.08 mmHg.
[0415]
Alternatively, these compounds can be prepared using the following procedure:
Step E. A solution of 2-[(4-methyl-1-oxo) pentyl] furan (1 mmol, prepared as in step A) in benzene was treated with N, N-dimethylhydrazine (2.1 mmol) at reflux for 6 hours. ) And trifluoroacetic acid (0.05 mmol). Extraction and evaporation provided 2-[(4-methyl-1-oxo) pentyl] furan N, N-dimethylhydrazone as a brown liquid.
[0416]
Step F. 2-[(4-Methyl-1-oxo) pentyl] furan N, N-dimethylhydrazone was subjected to the procedure of Step C to give 2-[(4-methyl-1-oxo) pentyl] -5-diethylphosphono. Furan N, N-dimethylhydrazone was obtained as a brown liquid which was treated with copper (II) chloride (1.1 eq) in ethanol-water at 25 ° C. for 6 hours. By extraction and distillation, the compound2.1Was obtained as a light orange oil.
[0417]
Some of the 5-diethylphosphono-2-[(1-oxo) alkyl] furans are prepared using the following procedure:
Step G. Compound in chloroform1(1 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mmol) were treated with boron trifluoride etherate (0.1 mmol) at 25 ° C. for 24 hours. Evaporation and chromatography provided 2- (2- (5-diethylphosphono) furanyl) -1,3-dithiane as a light yellow oil.
[0418]
A solution of 2- (2- (5-diethylphosphono) furanyl) -1,3-dithiane (1 mmol) in THF was cooled to −78 ° C. and treated with nBuLi (1.2 mmol). After 1 hour at -78 ° C, the reaction mixture was treated with cyclopropanemethyl bromide and the reaction was stirred at -78 ° C for another hour. Extraction and chromatography provided 2- (2- (5-diethylphosphono) furanyl) -2-cyclopropanemethyl-1,3-dithiane as an oil.
[0419]
A solution of 2- (2- (5-diethylphosphono) furanyl) -2-cyclopropanemethyl-1,3-dithiane (1 mmol) in acetonitrile-water was treated with [bis (trifluoroacetoxy) at 25 ° C. for 24 hours. ) Iodo] benzene (2 mmol). Extraction and chromatography provided 5-diethylphosphono-2- (2-cyclopropylacetyl) furan as a light orange oil.
[0420]
The following compounds were prepared according to this procedure:
(2.4) 5-Diethylphosphono-2- (2-ethoxycarbonylacetyl) furan
(2.5) 5-Diethylphosphono-2- (2-methylthioacetyl) furan
(2.6) 6-Diethylphosphono-2-acetylpyridine.
[0421]
Example 3
4- [ 2- ( 5-phosphono ) Furanil ] Thiazole, 4- [ 2- ( 6-phosphono ) Pyridyl ] Thiazole and 4- [ 2- ( 5-phosphono ) Furanil ] Production of selenazole
Step A. Compounds in ethanol2.1(1 mmol) was treated with copper (II) bromide (2.2 mmol) at reflux for 3 hours. The cooled reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting dark oil was purified by chromatography to give 5-diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo) pentyl] furan as an orange oil.
[0422]
Step B. A solution of 5-diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo) pentyl] furan (1 mmol) and thiourea (2 mmol) in ethanol was heated at reflux for 2 hours. The cooled reaction mixture was evaporated to dryness and the resulting yellow foam was suspended in saturated sodium bicarbonate and water (pH = 8). The resulting yellow solid was collected by filtration to give 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole.
[0423]
Step C. A solution of 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole (1 mmol) in methylene chloride is treated with bromotrimethylsilane (10 mmol) at 25 ° C. for 8 hours. did. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was suspended in water. The resulting solid was collected by filtration and 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole (3.1) Was obtained as an off-white solid. mp> 250 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₁H_FifteenN₂O₄N: 6.94. As PS + 1.25 HBr): C: 32.75; H: 4.06; N: 6.94. Found: C: 32.39; H: 4.33; N: 7.18.
[0424]
Following the above procedures, or optionally minor modifications to these procedures, using conventional chemistry, the following compounds were prepared:
(3.2) 2-Methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole
Elemental analysis calculated value (C₁₂H₁₆NO₄PS + HBr + 0.1CH₂Cl₂As): C: 37.20; H: 4.44; N: 3.58. Found: C: 37.24; H: 4.56; N: 3.30.
(3.3) 4- [2- (5-Phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated₇H₆NO₄PS: 0.65 HBr): C: 29.63; H: 2.36; N: 4.94. Found: C: 29.92; H: 2.66; N: 4.57.
(3.4) 2-Methyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 235-236 ° C. Elemental analysis calculated value (C₈H₈NO₄PS + 0.25H₂O): C: 38. . 48; H: 3.43; N: 5.61. Found: C: 38.68; H: 3.33; N: 5.36.
(3.5) 2-Phenyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₇H₁₈NO₄N: 3.15. (As PS + HBr): C: 45.96; H: 4.31; Found: C: 45.56; H: 4.26; N: 2.76.
(3.6) 2-Isopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 194-197 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₀H₁₂NO₄N): 5.13. (As PS): C: 43.96; H: 4.43; Found: C: 43.70; H: 4.35; N: 4.75.
(3.7) 5-Isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 164-166 ° C. Elemental analysis Calculated value (C₁₁H₁₄NO₄N: 4.88. (As PS): C: 45.99; H: 4.91; Found: C: 45.63; H: 5.01; N: 4.73.
(3.8) 2-Aminothiocarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole {mp 189-191 ° C. Elemental analysis Calculated value (C₈H₇N₂O₄PS₂As): C: 33.10; H: 2.43; N: 9.65. Found: C: 33.14; H: 2.50; N: 9.32.
(3.9) 2- (1-Piperidyl) -5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole. Elemental analysis calculated value (C₁₆H₂₃N₂O₄N: 5.89. PS: (as 1.3 + HBr): C: 40.41; H: 5.15; Found: C: 40.46; H: 5.36; N: 5.53.
(3.10) 2- (2-thienyl) -5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated value (C_FifteenH₁₆NO₄PS₂ + 0.75H₂O): C: 47.05; H: 4.61; N: 3.66. Found: C: 47.39; H: 4.36; N: 3.28.
(3.11) 2- (3-Pyridyl) -5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₆H₁₇N₂O₄N: 4.20. As PS + 3.75 HBr): C: 28.78; H: 3.13; N: 4.20. Found: C: 28.73; H: 2.73; N: 4.53.
(3.12) 2-acetamido-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 179-181 ° C. Elemental analysis calculated value (C_ThirteenH₁₇N₂O₅PS + 0.25H₂O): C: 44.76; H: 5.06; N: 8.03. Found: C: 44.73; H: 5.07; N: 7.89.
(3.13) 2-Amino-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated value (C₇H₇N₂O₄N: 11.38. (As PS): C: 34.15; H: 2.87; Found: C: 33.88; H: 2.83; N: 11.17.
(3.14) 2-Methylamino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 202-205 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₂H₁₇N₂O₄PS + 0.5H₂O): C: 44.30; H: 5.58; N: 8.60. Found: C: 44.67; H: 5.27; N: 8.43.
(3.15) 2- (N-Amino-N-methyl) amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 179-181 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₂H₁₈N₃O₄N: 9.72. (As PS + 1.25 HBr): C: 33.33; H: 4.49; Found: C: 33.46; H: 4.81; N: 9.72.
(3.16) 2-Amino-5-methyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 200-220 ° C. Elemental analysis calculated value (C₈H₉N₂O₄N: 8.96. (As PS + 0.65HBr): C: 30.72; H: 3.11; Found: C: 30.86; H: 3.33; N: 8.85.
(3.17) 2,5-Dimethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 195 ° C (dec). Elemental analysis calculated value (C₉H₁₀NO₄PS: 0.7 HBr): C: 34.22; H: 3.41; N: 4.43. Found: C: 34.06; H: 3.54; N: 4.12.
(3.18) 2-Aminothiocarbonyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated value (C₁₂H_FifteenN₂O₄PS₂ + 0.1 HBr + 0.3 EtOAc): C: 41.62; H: 4.63; N: 7.35. Found: C: 41.72; H: 4.30; N: 7.17.
(3.19) 2-Ethoxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 163-165 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₀H₁₀NO₆PS + 0.5H₂O): C: 38.47; H: 3.55; N: 4.49. Found: C: 38.35; H: 3.30; N: 4.42.
(3.20) 2-Amino-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₀H_ThirteenN₂O₄N: 7.59. As PS + 1HBr): C: 32.53; H: 3.82; N: 7.59. Found: C: 32.90; H: 3.78; N: 7.65.
(3.21) 2-Amino-5-ethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp> 250 ° C. Elemental analysis calculated value (C₉H₁₁N₂O₄C) 39.42; H: 4.04; N: 10.22. Found: C, 39.02; H, 4.15; N, 9.92.
(3.22) 2-Cyanomethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 204-206 ° C. Elemental analysis calculated value (C₉H₇N₂O₄N: 10.37. (As PS): C: 40.01; H: 2.61; Found: C, 39.69; H, 2.64; N, 10.03.
(3.23) 2-Aminothiocarbonylamino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 177-182 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₂H₁₆N₃O₄PS₂ + 0.2 hexane + 0.3 HBr): C: 39.35; H: 4.78; N: 10.43. Found: C, 39.61; H, 4.48; N, 10.24.
(3.24) 2-Amino-5-propyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 235-237 ° C. Elemental analysis Calculated value (C₁₀H_ThirteenN₂O₄PS + 0.3H₂O): C: 40.90; H: 4.67; N: 9.54. Actual value: C: 40.91; H: 4.44; N: 9.37.
(3.25) 2-Amino-5-ethoxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 248-250 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₀H₁₁N₂O₆N: 8.58. As PS + 0.1 HBr): C: 36.81; H: 3.43; N: 8.58. Found: C, 36.99; H, 3.35; N, 8.84.
(3.26) 2-Amino-5-methylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp 181-184 ° C. Elemental analysis calculated value (C₈H₉N₂O₄PS₂ + 0.4H₂O): C: 32.08; H: 3.30; N: 9.35. Actual value: C: 32.09; H: 3.31; N: 9.15.
(3.27) 2-Amino-5-cyclopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole {elemental analysis} calculated (C₁₀H₁₁N₂O₄PS + 1H₂O: 0.75 HBr): C: 32.91; H: 3.80; N: 7.68. Measured value: C: 33.10; H: 3.80; N: 7.34.
(3.28) 2-Amino-5-methanesulfinyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole mp> 250 ° C. Elemental analysis calculated value (C₈H₉N₂O₅PS₂ + 0.35 NaCl): C: 29.23; H: 2.76; N: 8.52. Measured value: C: 29.37; H: 2.52; N: 8.44.
(3.29) 2-Amino-5-benzyloxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C_FifteenH_ThirteenN₂O₆PS + 0.2H₂O): C: 46.93; H: 3.52; N: 7.30. Measured value: C: 46.64; H: 3.18; N: 7.20.
(3.30) 2-Amino-5-cyclobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Elemental analysis {calculated value (C₁₁H_ThirteenN₂O₄PS + 0.15 HBr + 0.15H₂O): C: 41.93; H: 4.30; N: 8.89. Actual measurement: C: 42.18; H: 4.49; N: 8.53.
(3.31) 2-Amino-5-cyclopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole hydrobromide. Elemental analysis calculated value (C₁₀H₁₁N₂O₄PSBr + 0.73HBr + 0.15MeOH + 0.5H₂As O): C: 33.95; H: 3.74; N: 7.80; S: 8.93; Br: 16.24. Actual measurement: C: 33.72; H: 3.79; N: 7.65; S: 9.26; Br: 16.03.
(3.32) 2-Amino-5-[(N, N-dimethyl) aminomethyl] -4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole dihydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₀H₁₆N₃O₄Br₂ PS + 0.8CH₂Cl₂As): C: 24.34; H: 3.33; N: 7.88. Measured value: C: 24.23; H: 3.35; N: 7.64.
(3.33) 2-Amino-5-methoxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Mp 227C (decomposition). Elemental analysis calculated value (C₉H₉N₂O₆PS + 0.1H₂O: 0.2 HBr): C: 33.55; H: 2.94; N: 8.69. Actual measurement: C: 33.46; H: 3.02; N: 8.49.
(3.34) 2-Amino-5-ethylthiocarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Mp 245 [deg.] C (decomposition). Elemental analysis Calculated value (C₁₀H₁₁N₂O₅PS₂:): C: 35.93; H: 3.32; N: 8.38. Actual measurement: C: 35.98; H: 3.13; N: 8.17.
(3.35) 2-Amino-5-propyloxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Mp 245 [deg.] C (decomposition). Elemental analysis Calculated value (C₁₁H_ThirteenN₂O₆N: 8.43. (As PS): C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. Actual measurement: C: 39.77; H: 3.72; N: 8.19.
(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₄H_ThirteenN₂O₄PS + H₂O): C: 47.46; H: 4.27; N: 7.91. Actual measurement: C: 47.24; H: 4.08; N: 7.85.
(3.37) 2-Amino-5-[(N, N-diethyl) aminomethyl] -4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole dihydrobromide. Elemental analysis calculated value (C₁₂H₂₀N₃O₄Br₂PS + 0.1HBr + 1.4 MeOH): C: 29.47; H: 4.74; N: 7.69. Measured value: C: 29.41; H: 4.60; N: 7.32.
(3.38) 2-Amino-5-[(N, N-dimethyl) carbamoyl] -4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole {elemental analysis} calculated (C₁₀H₁₂N₃O₅PS + 1.3HBr + 1.0H₂N: 9.18. (As O + 0.3 acetone): C: 28.59; H: 3.76; Measured value: C: 28.40; H: 3.88; N: 9.01.
(3.39) 2-Amino-5-carboxyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₈H₇N₂O₆PS + 0.2HBr + 0.1H₂O): C: 31.18; H: 2.42; N: 9.09. Actual measurement: C: 31.11; H: 2.42; N: 8.83.
(3.40) 2-Amino-5-isopropyloxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Mp 240 [deg.] C (decomposition). Elemental analysis calculated value (C₁₁H_ThirteenN₂O₆N: 8.43. (As PS): C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. Measured value: C: 39.42; H: 3.67; N: 8.09.
(3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₀H₁₂O₄PNS + 0.75HBr + 0.35H₂O): C: 36.02; H: 4.13; N: 4.06. Measured value: C: 36.34; H: 3.86; N: 3.69.
(3.42) 2-Methyl-5-cyclopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₁H₁₂NO₄PS + 0.3HBr + 0.5CHCl₃As): C: 37.41; H: 3.49; N: 3.79. Measured value: C: 37.61; H: 3.29; N: 3.41.
(3.43) 2-Methyl-5-ethoxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₁H₁₂NO₆N: 4.40. (As PS): C: 41.64; H: 3.81; Measured value: C: 41.61; H: 3.78; N: 4.39.
(3.44) 2-[(N-acetyl) amino] -5-methoxymethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole {elemental analysis} calculated (C₁₁H_ThirteenN₂O₆N: 8.13. (As PS + 0.15HBr): C: 38.36; H: 3.85; Measured value: C: 38.74; H: 3.44; N: 8.13.
(3.45) 2-Amino-5- (4-morpholinyl) methyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole dihydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₂H₁₈ Br₂N₃O₅N: 7.97. (As PS + 0.25HBr): C: 27.33; H: 3.49; Actual value: C: 27.55; H: 3.75; N: 7.62.
(3.46) 2-Amino-5-cyclopropylmethoxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Mp 238C (decomposition). Elemental analysis Calculated value (C₁₂H_ThirteenN₂O₆N: 8.14. C: 41.86; H: 3.81; Measured value: C: 41.69; H: 3.70; N: 8.01.
(3.47) 2-Amino-5-methylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole N, N-dicyclohexylammonium salt Mp> 250C. Elemental analysis calculated value (C₈H₉N₂O₄PS₂ +1.15 C₁₂H₂₃N): C: 52.28; H: 7.13; N: 8.81. Found: C: 52.12; H: 7.17; N: 8.81.
(3.48) 2-[(N-dansyl) amino] -5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated value (C₂₃H₂₆N₃O₆PS₂ + As 0.5 HBr): C: 47.96; H: 4.64; N: 7.29. Actual value: C: 48.23; H: 4.67; N: 7.22.
(3.49) 2-Amino-5- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Elemental analysis {calculated value (C₉H₈N₂F₃O₄C: 32.94, H: 2.46, N: 8.54. Actual measurement: C: 32.57, H: 2.64, N: 8.14.
(3.50) 2-Methyl-5-methylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₉H₁₀NO₄PS₂As): C: 37.11; H: 3.46; N: 4.81. Actual measurement: C: 36.72; H: 3.23; N: 4.60.
(3.51) 2-Amino-5-methylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole ammonium salt {elemental analysis} calculated (C₈H₁₂N₃O₄PS₂: C: 31.07; H: 3.91; N: 13.59. Measured value: C: 31.28; H: 3.75; N: 13.60.
(3.52) 2-Cyano-5-ethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₀H₉N₂O₄N: 9.86. (As PS): C: 42.26; H: 3.19; Measured value: C: 41.96; H: 2.95; N: 9.76.
(3.53) 2-Amino-5-hydroxymethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₈H₉N₂O₅N: 10.14. (As PS): C: 34.79; H: 3.28; Actual measurement: C: 34.57; H: 3.00; N: 10.04.
(3.54) 2-Cyano-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₂H_ThirteenN₂O₄SP: 0.09 HBr): C: 46.15; H: 4.20; N: 8.97. Found: C: 44.81; H: 3.91; N: 8.51.
(3.55) 2-Amino-5-isopropylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole hydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₀H₁₄BrN₂O₄PS₂:): C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. Actual measurement: C: 30.10; H: 3.20; N: 6.70.
(3.56) 2-Amino-5-phenylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C_ThirteenH₁₁N₂O₄PS₂N) .: C: 44.07; H: 3.13; 91. Measured value: C: 43.83; H: 3.07; N: 7.74.
(3.57) 2-Amino-5-tert-butylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₁H_FifteenN₂O₄PS₂ + 0.6CH₂Cl₂As): C: 36.16; H: 4.24; N: 7.27. Measured value: C: 36.39; H: 3.86; N: 7.21.
(3.58) 2-Amino-5-propylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole hydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₀H₁₄BrN₂O₄PS₂As): C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. Actual measurement: C: 29.58; H: 3.50; N: 6.84.
(3.59) 2-Amino-5-ethylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₉H₁₁N₂O₄PS₂ + As 0.25 HBr): C: 33.11; H: 3.47; N: 8.58. Found: C, 33.30; H, 3.42; N, 8.60.
(3.60) 2-[(N-tert-butyloxycarbonyl) amino] -5-methoxymethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated value (C₁₄H₁₉N₂O₇N: 7.18. (As PS): C: 43.08; H: 4.91; Measured value: C: 42.69; H: 4.58; N: 7.39.
(3.61) 2-Hydroxy-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Elemental analysis {calculated (C₇H₆NO₅N: 5.67. (As PS): C: 34.02; H: 2.45; Measured value: C: 33.69; H: 2.42; N: 5.39.
(3.62) 2-Hydroxy-5-ethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₉H₁₀NO₅N: 5.09. (As PS): C: 39.28; H: 3.66; Found: C: 39.04; H: 3.44; N: 4.93.
(3.63) 2-Hydroxy-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole Elemental analysis {calculated (C₁₀H₁₂NO₅PS: 0.1 HBr): C: 40.39; H: 4.10; N: 4.71. Actual value: C: 40.44; H: 4.11; N: 4.68.
(3.64) 2-Hydroxy-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₁H₁₄NO₅N: 4.62. (As PS): C: 43.57; H: 4.65; Measured value: C: 43.45; H: 4.66; N: 4.46.
(3.65) 5-Ethoxycarbonyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₀H₁₀NO₆N: 4.62. (As PS): C: 39.61; H: 3.32; Measured value: C: 39.60; H: 3.24; N: 4.47.
(3.66) 2-Amino-5-vinyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated value (C₉H₉N₂O₄N: 9.46. (As PS + 0.28 HCl): C: 37.66; H: 3.26; Actual value: C: 37.96; H: 3.37; N: 9.10.
(3.67) 2-Amino-4- [2- (6-phosphono) pyridyl] thiazole hydrobromide
(3.68) 2-Methylthio-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole elemental analysis {calculated (C₁₂H₁₆NO₄PS₂:): C: 43.24; H: 4.84; N: 4.20. Measured value: C: 43.55; H: 4.63; N: 4.46.
(3.69) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (3-phosphono) furanyl] thiazole Elemental analysis {calculated (C₁₁H_FifteenN₂O₄PS + 0.1H₂O): C: 43.45; H: 5.04; N: 9.21. Found: C: 43.68; H: 5.38; N: 8.98.
(3.70) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] selenazole Elemental analysis {calculated (C₁₁H_FifteenN₂O₄PSe + 0.14 HBr + 0.6 EtOAc): C: 38.93; H: 4.86; N: 6.78. Measured value: C: 39.18; H: 4.53; N: 6.61.
(3.71) 2-Amino-5-methylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] selenazole Elemental analysis {calculated (C₈H₉N₂O₄PSSe + 0.7 HBr + 0.2 EtOAc): C: 25.57; H: 2.75; N: 6.78. Measured value: C: 25.46; H: 2.49; N: 6.74.
(3.72) 2-Amino-5-ethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] selenazole Elemental analysis {calculated (C₉H₁₁N₂O₄N: 6.97. (As PSe + HBr): C: 26.89; H: 3.01; Measured value: C: 26.60; H: 3.16; N: 6.81.
[0425]
Example 4
Various 2- and 5-substituted 4- [ 2- ( 5-phosphono ) Furanil ] Production of thiazole
Step A. 2-Bromo-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole in DMF (1 mmol, 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-diethyl in acetonitrile) A solution of (phosphono) -furanyl] thiazole (prepared as in Example 3, step B)) (1 mmol) was treated with copper (II) bromide (1.2 mmol) and isoamyl nitrite (1 mmol) at 0 ° C. for 1 hour. 1.2 mmol) and then by extraction and chromatography to give a brown solid) under nitrogen at 100 ° C. at 100 ° C. with tributyl (vinyl) tin (5 mmol) and palladium bis (triphenylphosphine) Treated with dichloride (0.05 mmol). After 5 hours, the cooled reaction mixture was evaporated and the residue was chromatographed to give 2-vinyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole as a yellow solid. .
[0426]
Step B. 2-vinyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole was subjected to Step C in Example 3 to give 2-vinyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono ) -Furanyl] thiazole (4.1) Was obtained as a yellow solid. Elemental analysis calculated value (C_ThirteenH₁₆NO₄PS + 1HBr + 0.1H₂O): C: 39.43; H: 4.38; N: 3.54. Found: C: 39.18; H: 4.38; N: 3.56.
[0427]
Also, various 5-substituted 4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazoles can be prepared from the corresponding halide using this method.
[0428]
Step C. 2-Amino-5-bromo-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole is subjected to step A using 2-tributylstannylfuran as a coupling partner to give 2-amino-5- (2-Furanyl) -4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole was obtained.
[0429]
Step D. 2-Amino-5- (2-furanyl) -4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole was subjected to Example 3, Step C, giving 2-amino-5- (2-furanyl) -4. -[2- (5-phosphono) furanyl] thiazole (4.2) Got. mp 190-210 ° C. Elemental analysis calculated value (C₁₁H₉N₂O₅N: 8.43. (As PS + 0.25HBr): C: 39.74; H: 2.80; Measured value: C: 39.83; H: 2.92; N: 8.46.
[0430]
The following compounds were prepared according to this procedure:
(4.3) 2-Amino-5- (2-thienyl) -4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] thiazole {elemental analysis} calculated (C₁₁H₉N₂O₄PS₂ + 0.3 EtOAc + 0.11 HBr): C: 40.77; H: 3.40; N: 7.79. Found: C: 40.87; H: 3.04; N: 7.45.
[0431]
Example 5
4- [ 2- ( 5-phosphono ) Furanil ] Oxazole and 4- [ 2- ( 5-phosphono ) Furanil ] Production of imidazole
Step A. A solution of 5-diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo) pentyl] furan (1 mmol) in t-BuOH was treated with urea (10 mmol) at reflux for 72 hours. Processed. By filtration, evaporation and chromatography, 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] oxazole and 2-hydroxy-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphospho No) Furanyl] imidazole was obtained.
[0432]
Step B. 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] oxazole was subjected to Step C in Example 3 to give 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono ) Furanyl] oxazole (5.1) Got. mp 250 ° C (decomposition). Elemental analysis calculated value (C₁₁H_FifteenN₂O₅As P): C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. Found: C: 45.80; H: 5.15; N: 9.55.
[0433]
Step C. 2-Hydroxy-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole was subjected to Step C in Example 3 to give 2-hydroxy-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono ) Furanyl] imidazole (10.14) Got. mp 205 ° C (decomposition). Elemental analysis calculated value (C₁₁H_FifteenN₂O₅As P): C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. Found: C: 45.80; H: 4.90; N: 9.73.
[0434]
Alternatively, 4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole and 4- [2- (5-phosphono) furanyl] imidazole can be prepared as follows:
[0435]
Step D. A solution of 5-diethylphosphono-2-[(2-bromo-4-methyl-1-oxo) pentyl] furan (1 mmol) in acetic acid was treated at 100 ° C. for 4 hours with sodium acetate (2 mmol) and acetic acid. Treated with ammonium (2 mmol). By evaporation and chromatography, 2-methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] -oxazole, 2-methyl-4-isobutyl-5- [2- (5-diethylphosphono) ) Furanyl] oxazole and 2-methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole were obtained.
[0436]
Step E. 2-methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] oxazole, 2-methyl-4-isobutyl-5- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] oxazole and 2- Methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole was subjected to Example 3 Step C to give the following compound:
(5.18) 2-Methyl-4-isobutyl-5- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole hydrobromide {mp> 230 ° C; elemental analysis} calculated (C₁₂H₁₇BrNO₅P + 0.4H₂O): C: 38.60; H: 4.81; N: 3.75. Found: C, 38.29; H, 4.61%; N, 3.67.
(5.19) 2-Methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole hydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₂H₁₇BrNO₅As P): C: 39.36; H: 4.68; N: 3.83. Found: C: 39.33; H: 4.56; N: 3.85.
(5.21) 2-Methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] imidazole hydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₂H₁₈BrN₂O₄N: 8.01. (As P + 0.2NH4Br): C: 37.46; H: 4.93; Found: C: 37.12; H: 5.11; N: 8.28.
[0437]
Alternatively, 4- [2- (5-phosphono) furanyl] imidazole can be prepared as follows:
Step F. A solution of 5-diethylphosphono-2- (bromoacetyl) furan (1 mmol) in ethanol was treated with trifluoroacetamidine (2 mmol) at 80 ° C. for 4 hours. Evaporation and chromatography gave 2-trifluoromethyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole as an oil.
[0438]
Step G. 2-Trifluoromethyl-4- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole is subjected to Example 3, step C, to give 2-trifluoromethyl-4- [2- (5-phosphono) -furanyl]. Imidazole (5.22) Got. mp 188 ° C. (decomposition); elemental analysis calculated value (C₈H₆F₃N₂O₄N: 8.68. (As P + 0.5HBr): C: 29.79; H: 2.03; Found: C: 29.93; H: 2.27; N: 8.30.
[0439]
Alternatively, 4,5-dimethyl-1-isobutyl-2- [2- (5-phosphono) furanyl] -imidazole can be prepared as follows:
Step H. A solution of 5-diethylphosphono-2-furaldehyde (1 mmol), ammonium acetate (1.4 mmol), 3,4-butanedione (3 mmol) and isobutylamine (3 mmol) in glacial acetic acid at 100 ° C. Heated for 24 hours. Evaporation and chromatography gave 4,5-dimethyl-1-isobutyl-2- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole as a yellow solid.
[0440]
Step I. 4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2- [2- (5-diethylphosphono) furanyl] imidazole was subjected to Step C in Example 3 to give 4,5-dimethyl-1-isobutyl-2- [2- (5-phosphono) furanyl] imidazole (5.23Elemental analysis 元素 calculated value (C_ThirteenH₁₉N₂O₄N: 6.87. (As P + 1.35HBr): C: 38.32; H: 5.03; Found: C: 38.09; H: 5.04; N: 7.20.
[0441]
Following the above procedure or optionally with minor modifications to the above procedure, the following compounds were prepared:
(5.2) 2-Amino-5-propyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole mp 250 ° C (decomposition);₁₀H_ThirteenN₂O₅As P): C: 44.13; H: 4.81; N: 10.29. Found: C: 43.74; H: 4.69; N: 9.92.
(5.3) 2-Amino-5-ethyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole Elemental analysis {calculated value (C₉H₁₁N₂O₅P + 0.4H₂O): C: 40.73; H: 4.48 °; N: 10.56. Found: C, 40.85; H, 4.10; N, 10.21.
(5 . 4) 2-Amino-5-methyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole elemental analysis {calculated (C₈H₉N₂O₅P + 0.1H₂O): C: 39.07; H: 3.77; N: 11.39. Found: C: 38.96; H: 3.59; N: 11.18.
(5.5) 2-Amino-4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole Elemental analysis {calculated value (C₇H₇N₂O₅P + 0.6H₂O): C: 34.90; H: 3.43; N: 11.63. Found: C: 34.72; H: 3.08; N: 11.35.
(5.6) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] oxazole hydrobromide Elemental analysis {calculated value (C₁₁H₁₆N₂O₅BrP + 0.4H₂O): C: 35.29; H: 4.52; N: 7.48. Found: C: 35.09; H: 4.21; N: 7.34.
[0442]
Example 6
A. Preparation of various phosphoramides as prodrugs
Step A. A suspension of 2-methyl-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole (1 mmol) in thionyl chloride (5 mL) was warmed at reflux for 4 hours. The cooled reaction mixture was evaporated to dryness and the resulting yellow residue was dissolved in methylene chloride and treated with a solution of the corresponding benzyl alcohol (4 mmol) and pyridine (2.5 mmol) in methylene chloride. After stirring at 25 ° C. for 24 hours, the reaction mixture was extracted and chromatographed to give the title compound.
Step B. A dichloromethane solution (5 ml) of 2-methyl-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole dichloridate (prepared in Step A) (1 mmol) was cooled to 0 ° C, and benzyl alcohol (0 (0.9 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) and pyridine (0.3 ml). The resulting reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then a solution of ammonia (excess) in THF was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction was evaporated to dryness and the resulting residue was purified by chromatography to give 2-methyl-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphonomonoamide) furanyl. ] Thiazole (6.1) As yellow hard gum, 2-methyl-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphorodiamido) furanyl] thiazole (6.2) Was obtained as a yellow hard gum.
(6.1) 2-Methyl-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphonomonoamido) furanyl] thiazole: MS m / e 299 (MH).
(6.2) 2-Methyl-5-isopropyl-4- [2- (5-phosphorodiamido) furanyl] thiazole: MS m / e 298 (MH).
[0443]
Alternatively, other phosphoramides were prepared by another method as exemplified in the following procedure:
Step C. A suspension of 2-amino-5-methylthio-4- [2- (5-phosphono) furanyl] thiazole dichloridate (prepared as in step A) (1 mmol) in dichloromethane (5 ml) was cooled to 0 ° C. Then, ammonia (excess) was bubbled in the reaction for 10 minutes. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction was evaporated to dryness and the resulting residue was purified by chromatography to give 2-amino-5-methylthio-4- [2- (5-phosphorodiamido) furanyl] thiazole (6.3) Was obtained as a foam.
Elemental analysis: Calculated value (C₈H₁₁N₄O₂PS₂+1.5 HCl + 0.2 EtOH): C: 28.48; H: 3.90; N: 15.82. Found: C, 28.32; H, 3.76; N, 14.21.
[0444]
With the above procedure or some compounds, this procedure was slightly modified to produce the following compounds:
(6.4) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphonomonoamido) furanyl] thiazole. Melting point 77 81 [deg.] C. Elemental analysis: Calculated value (C₁₁H₁₆N₃O₃PS + H₂O + 0.8Et₃N): C: 47.41; H: 7.55; N: 13.30. Found: C, 47.04; H, 7.55; N, 13.67.
(6.5) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phosphorodiamido) furanyl] thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₁₁H₁₇N₄O₂PS + 0.5H₂O: 0.75 HCl): C: 39.24; H: 5.61; N: 16.64. Found: C, 39.05; H, 5.43; N, 15.82.
(6.28) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-diisobutyl) phosphorodiamido] furanyl} -thiazole. {Melting point 182-183 ° C. Elemental analysis: Calculated value (C₁₉H₃₃N₄O₂As PS): C: 55.32; H: 8.06; N: 13.58. Found: C, 54.93; H, 7.75; N, 13.20.
(6.29) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N '-(1,3-bis (ethoxycarbonyl) -1-propyl) phosphoro) diamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₉H₄₅N₄O₁₀As PS): C: 51.78: H: 6.74; N: 8.33. Found: C, 51.70; H, 6.64; N, 8.15.
(6.30) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N '-(1-benzyloxycarbonyl) -1-ethyl) phosphorodiamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₃₁H₃₇N₄O₆As PS): C: 59.60; H: 5.97; N: 8.97. Found: C, 59.27; H, 5.63; N, 8.74.
(6.31) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5-bis (2-methoxycarbonyl-1-azyldinyl) phosphorodiamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₁₉H₂₅N₄O₆PS + 0.3CH₂Cl₂As): C: 46.93; H: 5.22; N: 11.34. Found: C, 58.20; H, 5.26; N, 9.25.
(6.39) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-2- (1-ethoxycarbonyl) propyl) phosphorodiamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₃H₃₇N₄O₆PS + 0.6 EtOAc + 0.1CH₂Cl₂As): C: 51.91; H: 7.18; N: 9.50. Found: C, 51.78; H, 7.17; N, 9.26.
[0445]
Monophenyl-monophosphonamide derivatives of the compounds of formula (I) can also be prepared by the following procedure:
Step D. A solution of 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-diphenylphosphono) furanyl] thiazole (1 mmol) in acetonitrile (9 ml) and water (4 ml) was treated at room temperature with lithium hydroxide (1N, 1 (5 mmol) for 4 hours. The reaction solution was evaporated to dryness, and the obtained residue was dissolved in water (10 ml), cooled to 0 ° C., and the pH of the solution was adjusted to 4 by adding 6N hydrochloric acid. The white solid was collected by filtration to obtain 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phenylphosphono) furanyl] thiazole.
[0446]
Step E. A suspension of 2-amino-5-isobutyl-4- [2- (5-phenylphosphono) furanyl] thiazole (1 mmol) in thionyl chloride (3 ml) was heated at reflux for 2 hours. The reaction solution was evaporated to dryness, the obtained residue was dissolved in anhydrous dichloromethane (2 ml), and the solution was dissolved in L-alanine methyl ester hydrochloride (1.2 mmol) in pyridine (0.8 ml) and dichloromethane (3 ml). )) Added to the solution at 0 ° C. The resulting reaction solution was stirred at room temperature for 14 hours. Distilled off and chromatographed to give 2-amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1-methoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole (6.6) Was obtained as an oil. . Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₆N₃O₅As PS): C: 54.42; H: 5.65; N: 9.07. Found: C, 54.40; H, 6.02; N, 8.87.
[0447]
The following compounds were prepared according to the procedure described above:
(6.7) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenylphosphonamide)] furanyl} thiazole. 205 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₁₇H₂₀N₃O₃PS + 0.3H₂(As O + 0.3 HCl): C: 51.86; H: 5.35; N: 10.67. Found: C, 51.58; H, 4.93; N, 11.08.
(6.8) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₆N₃O₅As PS): C: 54.42; H: 5.65; N: 9.07. Found: C, 54.78; H, 5.83; N, 8.67.
(6.9) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N-isobutyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. 151-152 ° C. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₈N₃O₃As PS): C: 58.18; H: 6.51; N: 9.69. Found: C, 58.12; H, 6.54; N, 9.59.
(6.18) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1- (1-ethoxycarbonyl-2-phenyl) ethyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₈H₃₂N₃O₅As PS): C: 60.75; H: 5.83; N: 7.59. Found: C, 60.35; H, 5.77; N, 7.37.
(6.19) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1- (1-ethoxycarbonyl-2-methyl) propyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₃H₃₀N₃O₅As PS): C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55. Found: C, 55.95; H, 5.80; N, 8.35.
(6.20) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1- (1,3-bis (ethoxycarbonyl) propyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Calculated value (C₂₆H₃₄N₃O₇PS + 0.2CH₂Cl₂As): C: 54.20; H: 5.97; N: 7.24. Found: C, 54.06; H, 5.68; N, 7.05.
[0448]
(6.21) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O- (3-chlorophenyl) -N- (1- (1-methoxycarbonyl) ethyl) propyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₅N₃O₅As PSCl): C: 50.65; H: 5.06; N: 8.44. Found: C, 50.56; H, 4.78; N, 8.56.
(6.22) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O- (4-chlorophenyl) -N- (1- (1-methoxycarbonyl) ethyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₅N₃O₅PSCl + 1HCl + 0.2H₂O): C: 46.88; H: 4.95; N: 7.81. Found: C, 47.33; H, 4.71; N, 7.36.
(6.23) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1- (1-bis (ethoxycarbonyl) methyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole Elemental analysis: calculated value (C₂₄H₃₀N₃O₇As PS): C: 53.83; H: 5.65; N: 7.85. Obtained: C: 53.54H: 5.63; N: 7.77
(6.24) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1-morpholinyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₆N₃O₄As PS): C: 56.37; H: 5.86; N: 9.39. Found: C, 56.36; H, 5.80; N, 9.20.
(6.25) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (1- (1-benzyloxycarbonyl) ethyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₇H₃₀N₃O₅As PS): C: 60.10; H: 5.60; N: 7.79. Found: C, 59.80; H, 5.23; N, 7.53.
(6.32) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N-benzyloxycarbonylmethyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₆H₂₈N₃O₅As PS): C: 59.42; H: 5.37; N: 8.00. Found: C, 59.60; H, 5.05; N, 7.91.
(6.36) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O- (4-methoxyphenyl) -N- (1- (1-methoxycarbonyl) ethyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₂H₂₈N₃O₆PS + 0.1CHCl₃+ As 0.1MeCN): C: 52.56; H: 5.62; N: 8.52. Obtained: C: 52.77; H: 5.23: N: 8.87.
(6.37) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N-2-methoxycarbonyl) propyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₂H₂₈N₃O₅PS + 0.6H₂O): C: 54.11; H: 6.03; N: 8.60. Found: C, 53.86; H, 5.97; N, 8.61.
(6.38) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O-phenyl-N- (2- (1-ethoxycarbonyl) propyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₃H₃₀N₃O₅As PS): C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55. Found: C, 55.90; H, 6.29; N, 8.46.
[0449]
Cyclic phosphoramidates can also be produced as phosphonate prodrugs by reacting dichlorophosphonate with 1-amino-3-propanol in the presence of a suitable base (eg, pyridine, triethylamine). The following compounds were prepared by this procedure:
(6.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-phenyl-1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole minor isomer. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₅N₂O₃PS + 0.25H₂O: 0.1 HCl): C: 59.40; H: 6.08; N: 6.60. Found: C, 59.42; H, 5.72; N, 6.44.
(6.11) 2-Methyl-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-phenyl-l, 3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole major isomer. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₅N₂O₃PS + 0.25H₂O): C: 59.91; H: 6.11; N: 6.65. Found: C, 60.17; H, 5.81; N, 6.52.
(6.12) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-phenyl-1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole major isomer. Elemental analysis: Calculated value (C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0.25H₂O + 0.1CH₂Cl₂As): C: 55.27; H: 5.72; N: 9.57. Found: C, 55.03; H, 5.42; N, 9.37.
(6.13) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-phenyl-1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole minor isomer. Elemental analysis: Calculated value (C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0.15CH₂Cl₂As): C: 56.26; H: 5.69; N: 9.77. Found: C, 56.36; H, 5.46; N, 9.59.
[0450]
(6.14) 2-Amino-5-methylthio-4- {2- [5- (1-phenyl-1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole Low polarity isomer. Elemental analysis: Calculated value (C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂+0.4 HCl): C: 48.38; H: 4.39; N: 9.96. Found: C, 48.47; H, 4.21; N, 9.96.
(6.15) 2-Amino-5-methylthio-4- {2- [5- (1-phenyl-1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole Highly polar isomer. Elemental analysis: Calculated value (C₁₇H₁₈N₃O₃PS₂As): C: 50.11; H: 4.45; N: 10.31. Found: C, 49.84; H, 4.19; N, 10.13.
(6.16) 2-Amino-5-methylthio-4- {2- [5- (N-methyl-1-phenyl-1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₁₈H₂₀N₃O₃PS₂+ As 0.25 HCl): C: 50.21; H: 4.74; N: 9.76. Found: C, 50.31; H, 4.46; N, 9.79.
(6.17) 2-Amino-5-methylthio-4- {2- [5- (1-phenyl-1,3-propyl) -N-acetylphosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₂H₂₆N₃O₄PS + 1.25H₂O): C: 54.82; H: 5.96; N: 8.72. Found: C, 55.09; H, 5.99; N, 8.39.
(6.26) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-oxo-1-phospha-2-oxa-7-aza-3,4-benocycloheptane-1-yl)] furanyl} thiazole , The major isomer. {Melting point 233-234 ° C. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₄N_3OO₅PS + 0.2CHCl₃As): C: 52.46; H: 5.03; N: 8.66. Found: C, 52.08; H, 4.65; N, 8.58.
[0451]
(6.27) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (1-oxo-1-phospha-2-oxa-7-aza-3,4-benocycloheptane-1-yl)] furanyl} thiazole , Minor isomer. {MS} calculated value (C₂₁H₂₄N₃O₅PS + H): 462, found: 462.
(6.34) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (3- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₂₀H₂₂N₃O₃PSCl₂As): C: 49.39; H: 4.56; N: 8.64. Found: C, 49.04; H, 4.51; N, 8.37.
(6.35) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (4,5-benzo-1-oxo-1-phospha-2-oxa-6-aza) cyclohexane-1-yl] furanyl} thiazole. Elemental analysis: Calculated value (C₁₈H₂₀N₃O₃PS + 0.7H₂53.78; H: 5.37; N: 10.45. Found: C, 53.63; H, 5.13; N, 10.36.
[0452]
Section 2
formula ( X ) Synthesis of the compound of
Example 7
Production of 2-amino-4-phosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazole
Step A. AlCl₃(5 mmol) in EtSH (10 ml) was cooled to 0 ° C. and treated with 2-amino-4-methoxybenzothiazole (1 mmol). The resulting mixture was stirred at 0-5 <0> C for 2 hours. Evaporation and extraction gave 2-amino-4-hydroxybenzothiazole as a white solid.
Step B. A mixture of 2-amino-4-hydroxybenzothiazole (1 mmol) and NaH (1.3 mmol) in DMF (5 ml) was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, then diethylphosphonomethyl trifluoromethylsulfonic acid (1 mmol). .2 mmol). After stirring at room temperature for 8 hours, the reaction was extracted and chromatographed to give 2-amino-4-diethylphosphonomethyloxybenzothiazole as an oil.
[0453]
Step C. A solution of 2-amino-4- (diethylphosphonomethyloxy) benzothiazole (1 mmol) in acetic acid (6 ml) was cooled to 10 ° C. and treated with bromine (1.5 mmol) in acetic acid (2 ml). After 5 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The obtained yellow precipitate was collected by filtration, and CH₂Cl₂And 2-amino-4-diethylphosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazole was obtained.
Step D. CH of 2-amino-4-diethylphosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazole (1 mmol)₂Cl₂(4 ml) The solution was treated with TMSBr (10 mmol) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 8 hours, the reaction was evaporated to dryness and the resulting residue was taken up in water (5 ml). The precipitate is collected by filtration, washed with water, and treated with 2-amino-4-phosphonomethyloxy-6-bromobenzothiazole (7 . 1) Was obtained as a white solid. Melting point> 220 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₈H₈N₂O₄As PSBr): C: 28.34; H: 2.38; N: 8.26. Found: C, 28.32; H, 2.24; N, 8.06.
[0454]
Similarly, the following compounds were produced by the above-mentioned operations.
(7 . 2) 2-Amino-4-phosphonomethyloxybenzothiozole. Melting point> 250 ° C. Elemental analysis: Calculated value (C₈H₉N₂O₄PS + 0.4H₂As O): C: 35.93; H: 3.69; N: 10.48. Found: C, 35.90; H, 3.37; N, 10.37.
[0455]
Example 8
2-amino-4-phosphonomethyloxy-6-bromo-7-chlorobenzothiazo Manufacturing
Step A. A solution of 1- (2-methoxy-5-chlorophenyl) -2-thiourea (1 mmol) in chloroform (10 ml) was cooled to 10 ° C and treated with bromine (2.2 mmol) in chloroform (10 ml). The reaction was stirred at 10 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 0.5 hour. The resulting suspension was heated to reflux for 0.5 hours. The precipitate was collected by filtration (CH₂Cl₂) To give 2-amino-4-methoxy-7-chlorobenzothiazole, which was treated in steps A, B, C and D of Example 34 to give 2-amino-4-phosphonomethoxy- 6-bromo-7-chlorobenzothiazole (8 . 1) Got. Melting point> 220 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₈H₇N₂O₄As PSClBr): C: 25.72; H: 1.89; N: 7.50. Found: C, 25.66; H, 1.67; N, 7.23.
[0456]
Similarly, the following compounds were produced by the above-mentioned operations.
(8 . 2) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-6-bromo-7-methylbenzothiazole. Melting point> 220 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₉H₁₀N₂O₄H: 2.85; N: 7.93; Found: C: 30.25; H: 2.50; N: 7.77.
(8 . 3) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-7-methylbenzothiazole. Melting point> 220 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₉H₁₁N₂O₄PS + 1.0H₂As O): C: 36.99; H: 4.48; N: 9.59. Found: C, 36.73; H, 4.23; N, 9.38.
(8 . 4) 2-Amino-4-phosphonomethoxy-7-chlorobenzothiazole melting point> 220 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₈H₈N₂O₄PSCl + 0.1H₂O): C: 32.41; H: 2.79; N: 9.45. Found: C, 32.21; H, 2.74; N, 9.22.
[0457]
Example 9
Preparation of 2-amino-7-ethyl-6-thiocyano-4-phosphonomethoxy benzothiazole
Step A. A solution of 2-diethylphosphonomethyloxy-5-bromonitrobenzene (1 mmol, prepared in step B of Example 7) in DMF (5 ml) was mixed with tributyl (vinyl) tin (1.2 mmol) and palladium bis (triphenyl). (Phosphine) dichloride (0.1 mmol) and the resulting mixture was heated to 60 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. Evaporate and chromatograph to give 2-diethylphosphonomethyloxy-5-vinylnitrobenzene as an oil.
SnCl in freshly prepared methanolic HCl (10 ml)₂(4 mmol) was added to a cooled (0 ° C.) solution of 2-diethylphosphonomethyloxy-5-vinylnitrobenzene (1 mmol) in methanol (5 ml). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Evaporation, extraction and chromatography gave 2-diethylphosphonomethyloxy-5-vinylaniline.
SCN (16 mmol) and CuSO₄A solution of (7.7 mmol) in methanol (10 ml) was treated at room temperature with a solution of 2-diethylphosphonomethyloxy-5-vinylaniline (1 mmol) in methanol (5 ml). The mixture was heated at reflux for 2 hours. Are filtered, extracted, and subjected to chloroform, and 2-amino-7-ethyl-6-thiocyano-4-phosphonomethoxybenzothiazole (9 . 1) (Subject to step D in Example 7). Melting point> 167 ° C (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C₁₁H₁₂N₃O₄PS₂As): C: 38.26; H: 3.50; N: 12.17. Found: C, 37.87; H, 3.47; N, 11.93.
[0458]
Example 10
Production of various prodrugs of benzothiazoles
Step A. A suspension of 2-amino-4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole (1 mmol) in DMF (10 ml) was treated with DCC (3 mmol). And then treated with 3- (3,5-dichloro) phenyl-1,3-propanediol (1.1 mmol). The resulting mixture was heated to 80 C for 8 hours. After distilling off and subjecting to column chromatography, 2-amino-4-{[3- (3,5-dichlorophenyl) propane-1,3-diyl] phosphonomethoxy} -5,6,7,8-tetrahydronaphtho [ [1,2-d] thiazole (10.1) was obtained as a solid. Melting point> 230 ° C. Elemental analysis: Calculated value (C₂₁H₂₁N₂O₄PSCl₂As): C: 50.51; H: 4.24; N: 5.61. Found: C, 50.83; H, 4.34; N, 5.25.
Step B. A solution of 4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole dichloridate (prepared in step A of Example 6) (1 mmol) in dichloromethane (5 ml) was cooled to 0 ° C. And treated with a solution of benzyl alcohol (0.9 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) and pyridine (0.3 ml). The resulting reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then a solution of ammonia (excess) in THF was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction was evaporated to dryness and the resulting residue was purified by chromatography to give 4-phosphonomonoamidomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2- d] Thiazole was obtained.
[0459]
Alternatively, other phosphoramides are made by another method, as exemplified in the following procedure:
Step C. A suspension of 4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole dichloridate (prepared according to Example 6, step A) (1 mmol) in dichloromethane (5 ml) is 0 ° C. The reaction was flushed with ammonia (excess) for 10 minutes. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction was evaporated to dryness and the resulting residue was purified by chromatography to give 4- (phosphorodiamido) methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2- d] Thiazole was obtained.
[0460]
Monophenyl-monophosphonoamide derivatives of compounds of formula (X) can also be prepared by the above procedure:
Step D. A solution of 4-diphenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole (1 mmol) in acetonitrile (9 ml) and water (4 ml) was treated at room temperature with lithium hydroxide (1N, 1.5 mmol) for 24 hours. The reaction solution was evaporated to dryness, the residue obtained was dissolved in water (10 ml), cooled to 0 ° C. and the pH of the solution was adjusted to 4 by addition of 6N HCl. The obtained white solid was collected by filtration to obtain 4-phenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole.
Step E. A suspension of 4-phenylphosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole (1 mmol) in thionyl chloride (3 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was evaporated to dryness, the obtained residue was dissolved in anhydrous dichloromethane (2 ml), and the obtained solution was treated with L-alanine ethyl ester hydrochloride (1.2 mmol) in pyridine (0.8 ml) and dichloromethane. (3 ml) was added to the solution at 0 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 14 hours. Evaporation and chromatography gave 4- [O-phenyl-N- (1-ethoxycarbonyl) ethylphosphonamido] methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole. .
[0461]
Step F. A solution of 4-phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole (1 mmol) in DMF was treated with N, N'-dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamide (5 mmol) and a report. Treatment with ethylpropyloxycarbonyloxymethyl iodide (5 mmol) prepared from chloromethyl chloroformate by the procedure described (Nishimura et al. J Antibiotics, 1987, 40, 81). The reaction mixture was stirred at 25 C for 24 hours. Evaporation and chromatography gave 4-bis (ethoxycarbonyloxymethyl) phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole.
4- (dipivaloyloxymethyl) phosphonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole and 4-bis (isobutyryloxymethyl) phosphonomethoxy-5,6 , 7,8-Tetrahydronaphtho [1,2-d] thiazole is similarly prepared.
[0462]
Example 11
General procedure for preparing bis-phosphoramide prodrugs
Dichloridate formation
To a suspension of 1 mmol of phosphonic acid in 5 mL of dichloroethane was added 0.1 mmol of pyridine (or 0.1 mmol of DMF) and then 6 mmol of thionyl chloride, which was heated under reflux for 2.5 hours. The solvent and excess thionyl chloride were removed under reduced pressure and dried to give dichloridate.
[0463]
Coupling reaction:
Method A: Anhydrous CH₂Cl₂To a solution of the crude dichloridate in 5 mL was added 8 mmol of the amino acid ester at 0 ° C. The resulting mixture was brought to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture is subjected to aqueous treatment and chromatography.
[0464]
Method B: Anhydrous CH₂Cl₂To the crude dichloridate in 5 mL at 0 ° C. was added 4 mmol of the amino acid ester and 4 mmol of N-methylimidazole. The resulting mixture was brought to room temperature and stirred for 16 hours. The resulting mixture is subjected to aqueous treatment and chromatography.
[0465]
In this way, the following compounds were prepared.
The following compounds were prepared in this manner.
(11.1) {2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-N, N'-bis (L-glutamic acid diethyl ester) phosphonoamido) furanyl] thiazole. Elemental analysis, C₂₉H₄₅N₄O₁₀Calculated PS: C: 51.78; H: 6.74; N: 8.33. Found: C, 51.70; H, 6.64; N, 8.15.
(11.2) {2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-N, N'-bis (dibenzyl L-alaninate) phosphonamido) furanyl] thiazole. Elemental analysis, C₃₁H₃₇N₄O₆Calculated PS: C: 59.60; H: 5.97; N: 8.97. Found: C, 59.27; H, 5.63; N, 8.74.
(11.3) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis (benzyloxycarbonylmethyl) phosphonodiamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₁₉H₂₅N₄O₆PS + 0.3CH₂Cl₂Calculated for: C: 46.93; H: 5.22; N: 11.34. Found: C, 46.92; H, 5.00; N, 11.22.
(11.4) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis (benzyloxycarbonylmethyl) phosphonodiamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₉H₃₃N₄O₆Calculated PS: C: 58.38; H: 5.57; N: 9.39. Found: C, 58.20; H, 5.26; N, 9.25.
(11.5) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((R) -l-methoxycarbonyl) ethyl) phosphonamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₁₉H_{2 9}N₄O₆PS + 0.6CH₂C1₂Calculated for: C: 44.97; H: 5.82; N: 10.70. Found: C, 44.79; H, 5.46; N, 10.48.
(11.6){2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((S) -1-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Melting point: 164-165 ° C: elemental analysis, C₂₁H₃₃N₄O₆PS + 0.61CH₂Cl₂Calculated for: C: 46.99; H: 6.24; N: 10.14. Found: C, 47.35; H, 5.85; N, 9.85.
(11.7) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((t-butoxycarbonyl) methyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₃H₃₇N₄O₆PS + 0.15CH₂Cl₂Calculated for: C: 51.36; H: 6.94; N: 10.35. Found: C, 51.34; H, 6.96; N, 10.06.
(11.8) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis (ethoxycarbonyl) methyl) phosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₁₉H₂₉N₄O₆PS + 0.1 EtOAc + 0.47CH₂Cl₂Calculated for: C: 45.79; H: 5.94; N: 10.75. Found: C, 46.00; H, 5.96; N, 10.46.
(11.9) {2-Amino-5-isobutyl-4-} 2- [5- (O- (2-bis (N- (1-methyl-l-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamide] furanyl} thiazole, mp 142-145. ° C: Elemental analysis, C₂₃H₃₇N₄O₆Calculated PS: C: 52.26; 7.06; 10.60. Found: C, 52.21; 6.93; 10.62.
(11.10) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis (ethoxycarbonylmethyl) -N, N'-dimethylphosphonamide)] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₁H₃₃N₄O₆Calculated PS: C: 50.39; H: 6.65; N: 11.19. Found: C, 50.57; H, 6.56; N, 11.06.
(11.11) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((S) -l-benzyloxycarbonyl-2-methyl) propyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₃₅H₄₅N₄O₆PS + 0.5H₂Calculated O: C: 60.94; H: 6.72; N: 8.12. Found: C, 61.11; H, 6.48; N, 7.82.
(11.12) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((S) -l-methoxycarbonyl-3-methyl) butyl) phosphonamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₅H₄₁N₄O₆Calculated PS: C: 53.94; H: 7.42; N: 10.06. Found: C, 54.12; H, 7.62; N, 9.82.
(11.13) {2-Amino-5-isobutyl-4-} 2- [5- (N, N'-bis ((R) -1-ethoxycarbonyl-2- (S-benzyl)) ethyl) phosphonamido] furanyl) thiazole . Elemental analysis, C₃₅H₄₅N₄O₆PS₃Calculated for +0.4 toluene: C: 58.07; H: 6.21; N: 7.17. Found: C, 57.87; H, 6.14; N, 6.81.
(11.14) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((S) -1-ethoxycarbonyl-3- (S-methyl)) butyl) phosphonamide] furanyl} thiazole . Elemental analysis, C₂₃H₃₇N₄O₆PS₃Calculated: C: 46.61; H: 6.92; N: 9.45. Found: C, 46.26; H, 6.55; N, 9.06.
(11.15) {2-Amino-5-propylthio-4- {2- [5- (N, N '-(1- (S) ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₀H_3lN₄O₆PS₂Calculated for: C: 46.32; H: 6.03; N: 10.80. Found: C, 46.52; H, 6.18; H, 10.44.
(11.16) {2-Amino-5-isobutyl-4-} 2- [5- (N, N'-bis ((S) -l-benzyloxycarbonyl-2-methyl) isobutyl) phosphonamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₃₇H₄₉N₄O₆Calculated PS: C: 62.69; H: 6.97; H: 7.90. Found: C, 62.85; h 7.06, 7.81.
(11.17) {2-Amino-5-isobutyl-4-} 2- [5- (N, N'-bis ((S) -1-ethoxycarbonyl-3-methyl) butyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₇H₄₅N₄O₆Calculated PS: C: 55.46; H: 7.76; N: 9.58. Found: C, 55.35; H, 7.94; N, 9.41.
(11.18) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((S) -l-ethoxycarbonyl-2-methyl) propyl) phosphonamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₅H₄₁N₄O₆Calculated PS: C: 53.94; H: 7.42; N: 10.06. Found: C, 54.01; H, 7.58; N, 9.94.
(11.19) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N, N'-bis ((S) -l-ethoxycarbonyl-2-phenyl) ethyl) phosphonamide] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₃₃H₄₁N₄O₆PS + 0.15CH₂Cl₂Calculated for C: 59.83; H: 6.26; H: 8.42. Found: C, 59.88; H, 6.28; H, 8.32.
(11.20) {2-Amino-5-propylthio-4- {2- [5- (N, N '-(1-methyl-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Melting point 110-115 ° C: elemental analysis, C₂₂H₃₅N₄O₆PS₂+ 0.4HC1 + 0.5Et₂Calculated O: C: 48.18; H: 6.81; N: 9.36. Found: C, 48.38; H, 6.60; H, 8.98.
(11.21) {2-Amino-5-methylthio-4- {2- [5- (N, N'-bis (1-methyl-l-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Elemental analysis, C₂₀H₃₁N₄O₆PS₂+ 0.5H₂Calculated O: C: 45.53; H: 6.11; N: 10.62. Found: C, 45.28; H, 5.85; N, 10.56.
[0466]
Alternatively, the compound (11.6) Manufactured. Compound in anhydrous toluene (3.1), Oxalyl chloride (3.2 mmol) and DMF (1.1 mmol) were heated at reflux for 1 hour. The resulting solution was concentrated in vacuo to 80% of its original volume, cooled to 0 ° C. and triethylamine (3 mmol) and L-alanine ethyl ester (2.2 mmol) were added. The mixture was then stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 6 hours. Acetic acid (9.5 mmol) and ethanol (21 mmol) were added to the reaction mixture, and the resulting mixture was heated at reflux for 16 hours. Extract, crystallize and compound (11.6) Was obtained as an off-white solid.
[0467]
Example 12
General Procedure for Mixed Bis-Phosphoramidate Prodrugs
Dry CH₂Cl₂To a solution of crude dichloridate (1 mmol, prepared as described in Example 11) in 5 mL was added the amine (1 mmol) followed by 4-dimethylaminopyridine (3 mmol) at 0 <0> C. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. After cooling the reaction to 0 ° C., the amino acid ester (2 mmol) was added and then left at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was subjected to an aqueous treatment and the mixed bis-phosphoraamidate prodrug was purified by column chromatography.
[0468]
The following compounds were prepared in this manner.
(12.1) {2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N-morpholino-N '-(1-methyl-1-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamido] furanyl} thiazole. Melting point 182-183 ° C: elemental analysis, C₂₁H₃₃N₄O₅Calculated PS: C: 52.05; H: 6.86; N: 11.56. Found: C, 51.66; H, 6.68; N, 11.31.
(12.2) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (N-pyrrolidino-N '-(1-methyl-l-ethoxycarbonyl) ethyl) phosphonamide] furanyl} thiazole. Melting point 189-190 ° C: elemental analysis, C₂₁H₃₃N₄O₄Calculated PS: C: 53.83; H: 7.10; N: 11.96. Found: C, 54.15; H, 7.48; N, 12.04.
[0469]
Example 13
5- ( 3 , 5-dinitrophenyl ) -2-furanphosphonic acid ( Compound No. 13 . 01 ) Manufacturing of
1) A solution of furan (1 mmol) in diethyl ether (1 ml) was added to N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TMEDA) (1 mmol) and nBuLi (0.5 mmol) at −78 ° C. for 0.5 h. 1.1 mmol). The resulting solution was added by cannula to a solution of diethyl chlorophosphate (1.33 mmol) in 1 mL of diethyl ether at -60 ° C, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for an additional 16 hours. Extraction and distillation at 75 ° C./0.2 mm provided diethyl-2-furan phosphonate as a clear oil.
[0470]
2) A solution of diethyl 2-furan phosphonate (1 mmol) in 2 mL of THF was cooled to −78 ° C. and added over 20 minutes to a solution of lithium diisopropylamide (LDA) (1 mmol) in 5 mL of THF at −78 ° C. . The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 20 minutes and added to a solution of tributyltin chloride (1 mmol) in 1 mL of THF at −78 ° C. over 20 minutes. The mixture was then stirred at -78 ° C for 15 minutes, as well as at 25 ° C for 1 hour. Extraction and chromatography gave diethyl 5-tributylstannyl-2-furan phosphonate as a colorless oil.
[0471]
3) Diethyl 5-tributylstannyl-2-furan phosphonate (1 mmol), 1-iodo-2,4-dinitrobenzene (1 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0. (05 mmol) was heated at 80 ° C. for 16 hours. Evaporation of the solvent and chromatography gave diethyl 5- (3,5-dinitrophenyl) -2-furanphosphonate as a solid foam.
[0472]
4) CH₂Cl₂A mixture of diethyl 5- (3,5-dinitrophenyl) -2-furanphosphonate (1 mmol) and TMSBr (6 mmol) in 10 mL was stirred at room temperature for 16 hours and then evaporated. The residue was 85/15 CH₃Dissolved in CN / water, then evaporated the solvent. CH residue₂Cl₂And the title compound (No. 13.01) was collected as a pale yellow solid: HPLC Rt = 5.30 min; Anion electrospray MS M-1 found: 313.
[0473]
Using steps 3 and 4 described in Example 13, the following reagents were coupled to diethyl 5-tributylstannyl-2-furan phosphonate and converted to the respective example compound (in parentheses): Bromo-4,6-dinitroaniline (for 13.02); chloro-2-iodoanisole (for 13.03); 2,5-dichloro-1-iodobenzene (for 13.04); N¹-Methyl-2-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfonamide (for 13.05); N¹-Methyl-4-chloro-2-iodobenzene-1-sulfonamide (for 13.06); N¹-Methyl-2-iodobenzene-1-sulfonamide (for 13.07); N¹-Propyl-4-chloro-2-iodobenzene-1-sulfonamide (for 13.08); 2-iodophenyl (for 13.09); 5-iodo-m-xylene (for 13.10); 1- Bromo-3-iodobenzene (for 13.11); 4-iodoaniline (for 13.12); 2,5-dimethoxy-4-iodochlorobenzene (for 13.13); N¹-(4-chlorobenzyl) -2-iodobenzamide (for 13.14); N¹-(4-chlorophenethyl) -2-iodobenzamide (for 13.15); N1-benzyl-2-iodobenzene-1-sulfonamide (for 13.16); 2-iodobenzenesulfonamide (for 13.17) 1-iodo-2,3,4,5,6-pentamethylbenzene (for 13.18); 3-iodophthalic acid (for 13.19, iodoethane and diisopropylamine are included in Step C); 3,5-dichloro-2-iodotoluene (for 13.21); methyl 5-hydroxy-2-iodobenzoate (for 13.22); 2-iodo- 5-methylbenzamide (for 13.23); 5-hydroxy-2-iodobenzoic acid ( For 3.24, iodoethane and diisopropylamine are included in Step C); 1-iodo-4-nitrobenzene (for 13.25); N1- (2,4-difluorophenyl) -2-iodobenzamide (13.26) 3,5-dichloro-1-iodobenzene (13.27); 3-iodophenol (for 13.28); 3-bromo-5-iodobenzoic acid (for 13.29); 3-bromo- 4,5-dimethoxybenzaldehyde (for 13.30); 1-iodo-2-nitrobenzene (for 13.31); 2-iodobiphenyl (for 13.32); 2-iodobenzoic acid (for 13.33, iodoethane And diisopropylamine are included in Step C); 1-bromo-4-iodobenzene 3'-bromopropiophenone (for 13.35); 3-bromo-4-methoxybenzonitrile (for 13.36); 1-ethyl-2-iodobenzene (for 13.37). 2-bromo-3-nitrotoluene (for 13.38); 4-iodoacetanilide (for 13.39); 2,3,4,5-tetramethyliodobenzene (for 13.40); 3-bromobiphenyl ( 4-chloro-2-iodobenzenesulfonamide (for 13.42); N1- (4-iodophenyl) -2-tetrahydro-1H-pyrrol-1-ylacetamide (for 13.43); 3,4-dimethyliodobenzene (for 13.44); 2,4-dinitroiodobenzene (13.45) 3-iodobenzylamine (for 13.46); 2-fluoro-4-iodoaniline (for 13.47); 3-iodobenzyl alcohol (for 13.48); 2-bromo-1-iodobenzene 2-bromophenethyl alcohol (for 13.50); 4-iodobenzamide (for 13.51); 4-bromobenzonitrile (for 13.52); 3-bromobenzonitrile (for 13.49). 2-bromobenzonitrile (for 13.54); 4-bromo-2-nitroaniline (for 13.55); 2-iodoisopropylbenzene (for 13.56); 6-amino-2-chloro -3-bromopyridine (6-amino-2-chlorobenzene (1 mmol) React with bromine (1 mmol) in acid (4 mL) (2 h at room temperature), then evaporate and chromatograph to give 6-amino-2-chloro-3-bromopyridine (for 13.57); 3-bromo-4-methylthiophene (for 13.58); 2-bromo-4-chloroaniline (for 13.59); 1-bromo-3-chloro-5-fluoroaniline (for 13.60); -Bromo-4-cyanoanisole (for 13.61); 2-bromo-4-nitrotoluene (for 13.62); 3-nitro-5-fluoro-1-iodobenzene (for 13.63); 2-iodo 4-carbomethoxyaniline (for 13.64); 2-bromo-4-nitroanisole (for 13.65); 2-chloro- - iodo-5-trifluoromethyl-benzene (with respect to 13.66) and 1-bromo-2,5-bis - (respect 13.67) (trifluoromethyl) benzene.
[0474]
Example 14
5- ( 4-fluorophenyl ) -2-furanphosphonic acid ( Compound No. 14 . 01 ) Manufacturing of
1) A solution of diethyl 2-furan phosphonate (prepared as described in Example 13, step 1) (1 mmol) in 2 mL of THF was cooled to −78 ° C. and lithium isopropylcyclohexylamide (LICA) in 2 mL of THF at −78 ° C. ) (1 mmol) was added over 20 minutes. The resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 20 minutes and added to a solution of iodine (1 mmol) in 1 mL of THF at −78 ° C. over 20 minutes. The mixture was then stirred at -78 C for 20 minutes. Extraction and chromatography provided diethyl 5-iodo-2-furan phosphonate as a yellow oil.
[0475]
2) Diethyl 5-iodo-2-furan phosphonate (1 mmol), 4-fluorophenylboronic acid (2 mmol), diisopropylethylamine (DIEA) (4 mmol) and bis (acetonitrile) dichloropalladium (II) in 6 mL of DMF (0.05 mmol) was heated at 75 ° C. for 16 hours. Extraction and chromatography gave diethyl 5- (4-fluorophenyl) -2-furan phosphonate as an oil.
[0476]
Example 13 Step 4 was applied to this material to give the title compound (No. 14.01) as a white solid. HPLC Rt = 5.09 min; anion electrospray MS M-1 found: 241.
Substitution of 2,4-dichlorophenylboronic acid was introduced into the method to give compound number 14.02. Substitution of 3-amino-5-carbomethoxyphenylboronic acid was introduced into this method to give compound number 14.03.
[0477]
Example 15
5- ( 4-bromo-3-aminophenyl ) -2-furanphosphonic acid ( Compound No. 15 . 01 ) Manufacturing of
Example 14 3-Aminophenylboron hydrochloride was reacted with diethyl 5-iodo-2-furan phosphonate as described in Step 2 to give diethyl 5- (3-aminophenyl) -2-furan phosphonate as an oil As obtained.
CCl₄A mixture of diethyl 5- (3-aminophenyl) -2-furan phosphonate (1 mmol), NBS (0.9 mmol) and AIBN (0.1 mmol) in 30 mL was stirred at room temperature for 2 hours. Extraction and chromatography gave diethyl 5- (4-bromo-3-aminophenyl) -2-furan phosphonate as an oil.
Example 13 Step 4 was applied to this material to give the title compound (No. 15.01) as a white solid. HPLC Rt = 4.72 min; anion electrospray MS M-1 found: 316/318.
[0478]
Biological examples
Examples below include 1) inhibiting FBPase and gluconeogenesis in diabetic cells and animal models; or 2) enhancing insulin sensitivity in diabetic cells or animal models; or 3) enhancing FBPase inhibitors and insulin secretion. As a concomitant drug, it is useful to identify compounds that exhibit better pharmacological activity than either agent alone.
The following compounds AK are used in the following biological examples:
Embedded image

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Compound F was prepared in Example 5.6, Compound G was prepared in Example 3.26, Compound FH was prepared in Example 3.69, Compound I was prepared in Example 3.58, Compound J Is prepared in Example 11.6 and compound K is prepared in Example 11.2.
[0479]
Example A: Inhibition of human liver FBPase
E. coli transformed with a plasmid encoding human liver FBPase. coli BL21 strain was obtained from M.E. of State University of New York (Stony Brook). R. Obtained from Dr. El-Maghrabi. Typically, recombinant E. coli is reported as reported. This enzyme was purified from 10 L of E. coli culture (M. Gidh-Jain et al., 1994, The Journal of Biological Chemistry 269, 27732-27738). Using glucose 6-phosphate dehydrogenase and phosphoglucose isomerase as coupling enzymes, conjugate the production of the product (fructose 6-phosphate) with the reduction of dimethylthiazolediphenyltetrazolium bromide (MTT) via NADP and phenazine methosulphate (PMS). In the reaction, the enzyme activity was measured spectrophotometrically. 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂0.2 mM NADP, 1 mg / ml BSA, 1 mM MTT, 0.6 mM PMS, 1 unit / ml phosphoglucose isomerase, 2 units / ml glucose 6-phosphate dehydrogenase, and 0.150 mM substrate (fructose 1,6-bisphosphate). ) Was prepared in a 96-well microtiter plate. The inhibitor concentration was varied from 0.01 μM to 10 μM. The reaction was started by adding 0.002 units of pure hlFBPase and monitored at 590 nm for 7 minutes on a Molecular Devices Plate Reader (37 ° C.).
The potency of selected compounds against human liver FBPase is shown in the table below:
[Table 76]

[0480]
Example B: Inhibition of rat and mouse liver FBPase
E. coli transformed with a plasmid encoding rat liver FBPase. coli BL21 strain was purchased from M.E. of State University of New York (Stony Brook). R. As obtained from Dr. El-Maghrabi and reported (El-Maghrabi, MR, and Pilkis, SJ (1991) Biochem, Biophys, Res. Commun. 176: 137-144). The replacement FBPase was purified. Mouse liver FBPase was obtained by homogenizing freshly isolated mouse liver in 100 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 mM EGTA and 10% glycerol. The homogenate was clarified by centrifugation to prepare a 45-75% ammonium sulfate fraction. This fraction was redissolved in a homogenization buffer and desalted on a PD-10 gel filtration column (Biorad), eluting with the same buffer. An enzymatic assay is performed using this partial purification confirmation. Both rat liver and mouse liver FBPase were assayed as described for human liver FBPase in Example A. Generally, IC₅₀As reflected by the large, rat and mouse liver enzymes are less susceptible to inhibition by test compounds than human liver enzymes.
The following table shows the IC for some compounds prepared in the examples.₅₀Show the value:
[Table 77]

[0481]
Example C: Inhibition of gluconeogenesis by FBPase inhibitors in rat hepatocytes
Hepatocytes were analyzed by Groen (Groen, AK, Sips, HJ, Veroom, RC, Tager, JM, 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Sprague-Dawley rats (250-300 g) fed according to the modified Berry and Friend (Berry, MN, Friend, DS, 1969, J. Cell. Biol. 43, 506-520) method. Prepared from Hepatocytes (75 mg wet weight / ml) were incubated in 1 ml of Krebs bicarbonate buffer containing 10 mM lactate, 1 mM pyruvate, 1 mg / ml BSA, and test compound at a concentration of 1-500 μM. Incubations were performed in a sealed 50-ml Falcon tube submerged in a vigorously shaking water bath (37 ° C.) under a 95% oxygen, 5% carbon dioxide atmosphere. One hour later, an aliquot (0.25 ml) was removed, transferred to an Eppendorf tube, and centrifuged. The glucose content of the 50 μl supernatant was then assayed using the Sigma glucose oxidase kit according to the manufacturer's instructions.
The following table shows the IC for some compounds prepared in the examples.₅₀Show the value:
[Table 78]

The sensitivity of rat liver-derived FBPase to AMP is less than that of human liver. Therefore, IC₅₀Values are higher for rat hepatocytes than expected for human hepatocytes.
It is particularly advantageous to screen compounds of formula (I) in hepatocytes as described in Examples C and D, since these compounds are phosphorylated by hepatocytes and thereby become FBPase inhibitors.
[0482]
Example D: Inhibition of glucose production and elevated fructose 1,6-bisphosphate levels in rat hepatocytes treated with FBPase inhibitor
Isolated rat hepatocytes were isolated and incubated as described in Example C. The glucose content of the cell extract was analyzed as described in Example C, and fructose 1,6-bisphosphate was also analyzed. Fructose 1,6-bisphosphate was assayed spectrophotometrically (monitored at 340 nm) by coupling to enzymatic conversion to glycerol 3-phosphate and oxidation of NADH. The reaction mixture (1 ml) contained 200 mM Tris-HCl (pH 7.4), 0.3 mM NADH, 2 units / ml glycerol 3-phosphate dehydrogenase, 2 units / ml triose phosphate isomerase, and 50-100 μl cell extract. In. After preincubation at 37 ° C. for 30 minutes, 1 unit / ml of aldolase was added, and the change in absorbance was measured until a stable value was obtained. In this reaction, 2 mol of NADH is oxidized per 1 mol of fructose 1,6-bisphosphonate present in the cell extract.
Compound A and Compound E have ICs of 50 and 2.5 μM, respectively.₅₀Inhibited glucose production in a dose-dependent manner. Consistent with the inhibition of FBPase, a dose-dependent increase in intracellular fructose 1,6-bisphosphonate was observed for both compounds.
[0483]
Example E: p. o. Analysis of liver and plasma drug metabolism levels, blood glucose and liver fructose 1,6-bisphosphonate levels after administration
Compound A was administered by oral gavage to Sprague Dawley rats (250-300 g) which were allowed free access. Compounds were prepared as a suspension in carboxymethylcellulose and administered at a dose of 250 mg / kg. Rats were sacrificed continuously over the course of 24 hours after drug administration for determination of liver metabolism. Livers were freeze-fixed, homogenized in perchloric acid, neutralized, and then analyzed for Compound B by anion exchange HPLC.
Before oral administration, rats were equipped with a carotid artery catheter to determine plasma metabolism. Blood samples were removed at appropriate times through the catheter over the course of 8 hours after drug administration. Blood samples were centrifuged to prepare plasma, and methanol was added to 60% to precipitate plasma proteins. Compound A metabolism was quantified by reverse layer HPLC on deproteinized plasma samples. A C18 column (1.4 x 250 mm) was equilibrated with 10 mM sodium phosphate (pH 5.5) and eluted with a gradient from this buffer to acetonitrile. Detection was at 254 nm.
[0484]
The effect of Compound A on blood glucose and liver fructose 1,6-bisphosphonate levels was measured in Sprague Dawley rats (250-300 g) fasted for 18 hours. Animals were dosed as described above. At the appropriate time after drug administration, rats were anesthetized with halothane and a fluid sample (2 ml) was taken from liver biopsy (about 1 g) and inferior vena cava blood. Blood was collected using a heparin flushed syringe and needle. Liver samples were rapidly homogenized in ice-cold 10% perchloric acid (3 ml), centrifuged, and the supernatant was then １ ／ volume of 3M KOH / 3M KH₂CO₃Neutralized. After centrifugation and filtration, the neutralized extract was analyzed for fructose 1,6-bisphosphonate content as described for the isolated hepatocytes in Example C. Blood glucose was measured using a Hemocue analyzer (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA).
[0485]
Analysis of liver metabolism showed that the latter level in liver reached 3 μmol / g tissue within 1 hour, indicating that Compound A was efficiently converted to Compound B. Although the levels dropped slowly over time, Compound B was finally measurable up to 24 hours. In plasma, 5-bromo-1-βD-ribofuranosyl-imidazole-carboxamide, but not compound A, was measurable, indicating that compound A was rapidly deacetylated in all three positions. Suggest that.
A single dose of Compound A (250 mg / kg) significantly reduced blood glucose over a period of about 8 hours, from which point levels in treated animals slowly returned to those of vehicle-treated controls. Drug treatment resulted in elevated liver fructose 1,6-bisphosphonate levels. The time course of the rise of the gluconeogenesis intermediate correlated well with the time course of the glucose fall. A rising peak was observed near the maximum glucose fall, and when blood glucose levels returned, fructose 1,6-bisphosphonate levels slowly returned to normal. The latter observation is consistent with the inhibition of gluconeogenesis by Compound A at the level of fructose 1,6-bisphosphonate.
[0486]
Example F: Analysis of liver and plasma drug metabolism levels after intraperitoneal administration of compounds D, E, F and G to normal fasted rats
Sprague Dawley rats (250-300 g) were fasted for 18 hours and then either saline or FBPase inhibitor was administered intraperitoneally. The vehicle used for drug administration was 10 mM bicarbonate. One hour after injection, rats were anesthetized with halothane and liver and blood samples were taken and processed as described in Example E. Neutralized liver extracts were analyzed for FBPase inhibitor content by HPLC. Eluted with a gradient from 10 mM sodium phosphate (pH 5.5) to 75% acetonitrile using a reverse layer YMC ODS AQ column (250 x 4.6 cm). The absorbance was monitored at 310 nm. Glucose in the blood sample was measured as described in Example C. Plasma was prepared by centrifugation and extracted by adding methanol to 60% (v / v). The methanolic extract was clarified by centrifugation, filtered and then analyzed by HPLC as described above.
The results for selected compounds prepared in the examples are shown in the following table:
[Table 79]

[0487]
Example G: Determination of oral bioavailability of compounds G, H, I and J and oral glucose lowering activity of compounds G and J
Oral bioavailability of prodrug and parent compound was determined by urinary excretion in rats. The prodrug was dissolved in 10% ethanol / 90% polyethylene glycol (MW400) and the compound was administered to Sprague Dawley rats (220-240 g) fasted for 6 hours at a dose of 10-40 mg / kg parent compound equivalent. It was administered by oral gavage. The parent compound was typically dissolved in deionized water, neutralized with sodium hydroxide, and then administered orally at 10-40 mg / kg or intravenously at -10 mg.
Subsequently, the rats were placed in metabolic cages and urine was collected for 24 hours. The amount of parent compound excreted in urine was determined by HPLC analysis as described in Example F. The analysis was performed as described in Example F. For prodrugs, the percent oral bioavailability is determined by comparing the recovery in urine of the parent compound generated from the orally administered prodrug with the recovery in urine following intravenous administration of the corresponding parent compound. evaluated. For the parent compound, the percent oral bioavailability was assessed by comparing the recovery in the urine of the parent compound administered orally with the recovery when administered intravenously.
[0488]
The estimated oral bioavailability of the selected prodrug and parent compound is shown below.
[Table 80]

The oral efficacy of Compound J in Sprague-Dawley rats fasted overnight was evaluated. Compound G or J was administered by oral gavage at 0, 10 or 30 mg / kg as a suspension in 1.5% carboxycellulose. 1.5 or 4 hours after drug administration, blood samples were collected from the tail vein and analyzed for blood glucose by an automatic glucose analyzer (HemoCue, HemoCue Inc, Mission Viejo, CA). The results are shown below:
[Table 81]

[0489]
Example H: Insulin release from pancreatic islets ( Insulin secretagogue )
Islets are isolated from normal or diabetic rats or normal or diabetic mice by collagenase digestion. Islets are used immediately after preparation or cultured in modified RPMI 1640 medium containing 5.5 mM glucose and 10% calf serum. Test compounds are added to the cell fold solution at concentrations ranging from 0-100 μM. Using a microperfusion system, insulin secretion from new islets was measured [(Bergsten P and Hellman B Diabetes 42: {670-674 (1993)]] and described in Frodin et al.J. Biol. Chem. 270: 7882-8889 (1995). Insulin secretion from cultured islets is measured. Insulin is determined, for example, by radioimmunoassay using the Amerlex magnetic separation method (Amersham Life Science), suitably using rat or mouse insulin as a standard. Preferred insulin secretagogues for use in the present invention enhance insulin secretion in the presence of physiological glucose levels by at least 20%, preferably by more than 100%, at concentrations of <10 micromolar, preferably <1 micromolar.
[0490]
Example I: Glucose lowering in fasted rats ( Insulin secretagogue )
Adult Sprague Dawley or Wistar rats (200-220 g) are fed standard chow ad libitum and are housed on a 12/12 hour light / dark cycle (lights on from 7 am to 7 pm). Food is stopped 24 hours prior to the start of the experiment (generally starting at 8 am). The compound is suspended in methylcellulose or other vehicle and administered by oral gavage. At the time of drug administration and at one hour intervals thereafter, blood samples are obtained from unanesthetized animals by nicking the tail vein. Blood glucose is analyzed by standard manual or automated methods. The largest decrease in percent blood glucose observed within 4 hours is the magnitude of the compound's blood glucose lowering activity. ED₅₀The value is calculated for the active compound and is defined as the dose that elicits the compound's half-maximal effect. Statistical significance is assessed using the Student's t-test. Preferred insulin secretagogues for use in the present invention have an ED of <30 mg / kg (preferably <5 mg / kg).₅₀ED₅₀Reduces glucose by more than 10% at the dose.
Representative test results are shown below (Grell W et al.J. Med. Chem. 41: @ 5219-5246 (1998):
[Table 82]

[0490]
Example J: Intravenous glucose tolerance in fasted rats ( Insulin secretagogue )
Adult Sprague Dawley or Wistar rats (200-220 g) are fed standard chow ad libitum and are housed on a 12/12 hour light / dark cycle (lights on from 7 am to 7 pm). Food is stopped 24 hours prior to the start of the experiment (generally starting at 8 am). Rats are anesthetized by intraperitoneal administration of sodium pentobarbital (60 mg / kg) and boosted (15 mg / kg) as needed to maintain anesthesia. The right jugular vein is cannulated for drug administration and the left carotid artery is cannulated for blood sample collection. Rats receive an intravenous bolus of glucose with / without test compound (0.5 g / kg, at 20% w / v). Blood samples are taken immediately before glucose administration and at 2, 5, 10, 20, 30, and 60 minutes thereafter. Blood glucose is measured by standard manual or automatic methods. The preferred insulin secretagogue used in the present invention reduces the area under the curve (AUC) of blood glucose VS time by 5% or more.
[0492]
Example K: Zucker Oral glucose tolerance in diabetic obese rats ( Insulin Lactogen )
Zucker diabetic obese rats (9.5 weeks old) are fasted for 6 hours starting at 8 am. Glucose (1 g / kg) and test compound (0.1-100 mg / kg) are administered simultaneously by oral gavage. Control animals receive only glucose. Blood samples are obtained by nicking the tail vein immediately prior to glucose / test compound administration and at 1 hour intervals thereafter for 6 hours. Plasma is prepared from the sample and evaluated for insulin. Insulin is determined, for example, by radioimmunoassay using Amerlex magnetic separation method (Amersham Life Science), using rat insulin as a standard. Active compounds reduce the AUC of glucose VS time and temporarily increase plasma insulin levels. Preferred insulin secretagogues for use in the present invention reduce AUC during glucose VS time by> 5% (preferably> 10%) and increase insulin levels by> 20% (preferably> 50%).
[0493]
Example L: Insulin secretion in rats ( Insulin secretagogue )
Adult Sprague Dawley or Wistar rats (200-220 g) are fed standard chow ad libitum and are housed on a 12/12 hour light / dark cycle (lights on from 7 am to 7 pm). Food is stopped 24 hours prior to the start of the experiment (generally starting at 8 am). Rats are anesthetized by intraperitoneal administration of sodium pentobarbital (60 mg / kg) and boosted (15 mg / kg) as needed to maintain anesthesia. The right jugular vein is cannulated for drug administration and the left carotid artery is cannulated for blood sample collection. The arterial blood glucose concentration is maintained at 6 mM by variable intravenous infusion of a 105 (w / v) glucose solution using a syringe pump. When blood glucose has stabilized, the drug (0-100 mg / kg) or vehicle is administered intravenously, after which blood samples are taken at 2, 5, 10, 20, 30, 40 and 60 minutes. Insulin is determined, for example, by radioimmunoassay using Amerlex magnetic separation method (Amersham Life Science), using rat insulin as a standard. The insulin response is calculated as the area of increase above basal for arterial plasma insulin concentration at 0-10 minutes (Phase 1), 10-60 minutes (Phase 2) and 0-60 minutes (total). Preferred insulin secretagogues for use in the present invention increase the first or second phase or total insulin concentration by> 10%, preferably> 50%.
[0494]
Example M: KATP channel inhibition in pancreatic beta cells (insulin secretagogue)
Mouse beta cells are isolated by collagenase digestion and cultured in a modified RPMI 1640 medium containing 5.5 mM glucose and 10% calf serum. A flip-over patch of the cells was prepared and Schwanstecher et al.Br. J. Pharmacol. 113: Perform electrophysiological assessment by patch clamp using a microflow system as described in $ 903-911 (1999). With the membrane potential fixed at -50 mV, the inward membrane current flowing through the KATP channel is measured. Establish zero current levels by perfusing with 1 mM ATP. KATP channel activity is normalized to the channel activity during the control period (presence of ADP, absence of drug) before and after drug application (0-100 μM) in each experiment. Preferred insulin secretagogues for use in the present invention have a potassium channel activity of <10 micromolar, preferably <100 nanomolar IC.₅₀Inhibits.
[0495]
Example N: Sulfonylurea receptor binding ( Insulin secretagogue )
Aguilar-Bryan et al. SUR1, a sulfonylurea receptor, is cloned and transfected into Cos-7 cells as described in Science 268: $ 423-426 (1995). Prepare membranes from cells 60-72 hours after transfection. To measure binding to SUR1, the resuspended membrane is incubated in the presence of a fixed concentration of [3H] glibenclamide (or other suitable standard) and varying concentrations of the test compound. Non-specific binding is determined by a 100 nM unlabeled standard. Incubate for 1 hour at room temperature and terminate by rapidly filtering aliquots through Whatman GF / B filters. The filters are washed and the 3H content is measured on a liquid scintillation counter. Decrease in counts, ie, displacement of the labeled standard, indicates binding to the receptor. Preferred insulin secretagogues for use in the present invention have a Kd (dissociation constant) of <10 micromolar, preferably <100 nanomolar.
[0496]
Example O: Inhibition of dipeptidyl peptidase IV ( DPP-IV inhibitor )
This assay uses H-glycine-proline-7-amino-4-methylcoumarin as substrate, human plasma as enzyme source, and Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ.Diabetes 47: @ 764-769 (1998). Preferred DPP-IV inhibitors are those that have <10 micromolar, preferably <500 nanomolar IC, enzyme.₅₀Inhibits.
[0497]
Example P: α-glucosidase assay
Sucrase and maltase prepared from the small intestinal brush border membrane of adult Sprague-Dawley rats are assayed by measuring glucose production from sucrose and maltose, respectively. Samulitis BK, Goda T, Lee SM, Koldovsky O,Drugs Exp Clin Res 13: $ 517-24 (1987). The produced glucose is quantified using a commercially available assay kit (glucose oxidase method, Sigma Chemical Co.). Preferred α-glucosidase inhibitors have an enzyme activity of 1 nM to 10 μM IC.₅₀Inhibits. More preferred IC₅₀Is 1 nM to 1 μM.
[0498]
Example Q: Glycogen phosphorylase assay
Glycogen phosphorylase prepared from human liver in the direction of glycogen synthesis is assayed by the release of glucose 1-phosphate in a buffered reaction mixture containing 0.5 mM glucose 1-phosphate and 1 mg / ml glycogen. The phosphate is measured by the addition of hydrochloric acid containing ammonium molybdate and malachite green. Measure absorbance at 620 nm. Test compounds are added to DMSO. Martin WH, Hoover DJ, Armento SJ et alPNAS 95: 1776-1781 (1998). Preferred glycogen phosphorylase inhibitor ICs₅₀Is 1 nM to 10 μM. More preferred IC₅₀Is 1 nM to 1 μM.
[0499]
Example R: Glucose 6-phosphatase inhibitor
The activity of glucose 6-phosphatase is measured by monitoring the release of phosphate from glucose S-phosphate. Microsomes prepared from fasted rats are incubated at room temperature in a buffer containing 1 mM glucose 6-phosphate. The phosphate released by addition of hydrochloric acid containing ammonium molybdate and malachite green is measured. At 620 nm, the absorbance of the resulting solution is measured. Test compounds are added to DMSO before addition of enzyme. Parker JC, van Volkenburg A, Levy CB et al,Diabetes 47: $ 1630-1636 (1998). Preferred glucose 6-phosphatase inhibitor IC₅₀Is 0.1 nM to 10 μM. More preferred IC₅₀Is 0.1 nM to 300 nM.
[0500]
Example S: Glucagon antagonist assay
The activity of glucagon antagonists is assessed by measuring the displacement of glucagon iodide from plasma membrane preparations of baby hamster kidney cells expressing the cloned human receptor. Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, Carr RD,J. Med. Chem. 41: $ 5150-5157 (1998). The assay is performed in a filter microtiter plate. Various concentrations of test compound, fixed amounts of glucagon tracer and buffer are added to each well. Nonspecific binding is assessed in the presence of large amounts of unlabeled ligand. Separate the bound and unbound tracer by vacuum filtration. Wash the plate and count the filters with a gamma counter. Subtract nonspecific binding values from the counts. To determine the binding constant, a Scatchard saturation curve is generated and analyzed by standard methods. Antagonism is measured as the ability of a compound to displace labeled glucagon tracer from a filter. Preferred antagonists have an IC between 0.1 nM and 100 μM.₅₀With. More preferred compounds have an IC between 0.1 nM and 1 μM.₅₀Inhibits binding.
[0501]
Example T: Amylin agonist assay
Membranes are prepared from the lateral and peripheral regions of the rat basal forebrain. Amylin agonist activity is assessed by measuring the displacement of human amylin iodide from the membrane preparation. The assay is performed in a filter microtiter plate. Various concentrations of test compound, fixed amounts of amylin tracer and buffer are added to each well. Nonspecific binding is assessed in the presence of large amounts of unlabeled ligand. Separate the bound and unbound tracer by vacuum filtration. Wash the plate and count the filters with a gamma counter. Subtract nonspecific binding values from the counts. To determine the binding constant, a Scatchard saturation curve is generated and analyzed by standard methods. Preferred agonists have a Ki between 0.001 nM and 1 μM. More preferred compounds have a Ki of 0.001 nM to 10 nM.₅₀Inhibits binding.
[0502]
Example U: Fatty acid oxidation inhibitor assay
Isolated hepatocytes are prepared from fasted rats by the Berry and Friend collagenase digestion method. Incubate cells with Krebs Bicarbonate buffer in the absence or presence of a range of concentrations of inhibitor.¹⁴The reaction is started by the addition of C-labeled palmitate (0.05 Ci / mol, final concentration 0.5 mM) and allowed to bind to albumin. After incubation for 10 minutes, the reaction is stopped with perchloric acid and the oxidation products are extracted. Guzman M, Geleen MJH,Biochem J, 287, 487-492 (1992). Acid soluble products (ketone bodies) and released CO₂The total oxidation product is calculated as the sum of Preferred fatty acid oxidation inhibitors have an IC between 10 nM and 300 μM.₅₀Blocks fatty acid oxidation. More preferred inhibitors are ICs between 10 nM and 30 μM₅₀With.
[0503]
Example V: Glucose lowering in db / db mice (FBPase inhibitor)
Male db / db mice, a widely used model of NIDDM, were purchased at 8 weeks of age from Jackson Labs (Bar Harbor, Maine). Mice were maintained under standard rearing conditions (25 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to powdered Purina 5008 food and water. At 10 weeks of age, animals with blood glucose> 400 mg / dl to <900 mg / dl were divided into two treatment groups (n = 5-6 / group). The treatment was performed for 18 days. Blood glucose levels in tail vein samples were measured using a Hemocue glucose analyzer (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA). Values are expressed as mean ± standard error of the mean. Differences between groups were evaluated by Student's t-test. Results are considered significant at p <0.05.
As shown in the table below, on the last treatment day (day 18), blood glucose levels in the Compound G group were significantly lower than in the control group:
[Table 83]

[0504]
Example W: Glucose lowering in ZDF rats (Compounds G and J)
Zucker diabetic obese (ZDF) rats are widely used as a model for human NIDDM because the disease progression in these rodents is similar to that described for 1983 human patients. Adult ZDF rats not only exhibit obesity, hyperglycemia, insulin resistance and excessive hepatic glucose production, but also develop some of the common giant and microvascular complications associated with NIDDM. Clark JB, Palmer CJ (1982) Diabetes 30: 126A Terrettaz J, Jeannenaud B (1983)Endocrinology 112: 1346-1351.
(A) Protocol for Compound G: Male ZDF rats were purchased from Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana) at 8 weeks of age. Mice were maintained under standard rearing conditions (25 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to powdered Purina 5008 food and water. At 11 weeks of age, animals exhibiting blood glucose> 500 mg / dl were selected and divided into two treatment groups (n = 8 / group). Control and Compound G treatments were performed (as a 0.2% dietary admixture for 14 days). Blood glucose levels in tail vein samples were measured using a Hemocue glucose analyzer (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA). Values are expressed as mean ± standard error of the mean. Differences between groups were evaluated by Student's t-test. Results are considered significant at p <0.05.
[0505]
(B) Compound J protocol: This experiment was performed exactly as described in the Compound G section above, except that two changes were made (21 days of treatment, with a 0.4% dose of Compound J).
(C) Result:
[Table 84]

[Table 85]

Both compounds G and J significantly improved glycemic control in ZDF rats. The results suggest that FBPase inhibitors have clinical use in treating NIDDM.
[0506]
Example X: Acute Combination Treatment of Insulin Secretagogue and FBPase Inhibitor (Compound J) in ZDF Rats
Experimental protocol: Zucker diabetic obese rats (9.5 weeks old) are fasted starting at 8 am for 5 hours. The animals were then divided into four treatment groups with statistically similar baseline blood glucose levels. Test compounds were administered by oral gavage. The treatment was as shown below:
[Table 86]

One hour after saline or drug administration, all animals received a simulated diet in the form of oral bolus glucose (1 g / kg). Blood glucose was then monitored at regular intervals for 3 hours. Test compounds were prepared as 0.1% carboxymethylcellulose suspensions. Blood samples were obtained by nicking the tail vein. Blood glucose was measured using a Hemocue glucose analyzer according to the manufacturer's instructions (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA). Results are expressed as mean ± standard error of the mean for all values.
[0507]
Results: Previous experiments established that glyburide and Compound J were maximally efficacious in this model at doses of 100-300 mg / kg each. In this experiment, both glyburide and Compound J suppressed the rise in blood glucose levels induced by oral glucose administration, and Compound J lowered blood glucose below baseline levels (see Figure 1 below). . During the first 4 hours after drug administration, the combination treatment is superior to either monotherapy, as indicated by a greater degree of AUC reduction in blood glucose.
[Table 87]

The combination treatment also reduces the increase in blood lactate levels observed in the Compound J monotherapy group (time point p = 0.01, Figure 2).
This experiment shows that combination treatment of an insulin secretagogue and an FBPase inhibitor provides significantly improved glycemic control over treatment of each agent alone. Improved glycemic control is likely to result in a lower incidence of complications associated with NIDDM. Furthermore, in this acute setting, the combination treatment attenuated elevated blood lactate, a side effect associated with FBPase inhibitor therapy. In a chronic setting, this attenuation is more pronounced.
[Table 88]

[Table 89]

[0508]
Example Y: Chronic Combination Treatment of Insulin Secretagogue and FBPase Inhibitor in ZDF Rats
Male ZDF rats were purchased from Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana) at 7 weeks of age. Mice are maintained under standard rearing conditions (25 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and are fed powdered Purina 5008 food and water ad libitum. At 8 weeks of age, animals are divided into 4 treatment groups (n = 8 / group). A control, compound J, glyburide, and combination treatment of compound J and glyburide are administered. Compound J and glyburide are placed in drinking water for 2 to 12 weeks or administered as a food mixture by oral gavage at the highest dose. Blood glucose levels in tail vein samples are measured using a Hemocue glucose analyzer (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA). Other parameters measured by standard assays include: lactate, glycerol, alanine, triglycerides, free fatty acids, ketone bodies, liver and muscle glycogen, cholesterol, VLDL, HDL, hemoglobin Alc, body weight, food And water intake and other measures of carbohydrate, lipid and protein metabolism. Values are expressed as mean ± standard error of the mean. Differences between groups are assessed for ANOVA using the appropriate post hoc test. Results are considered significant at p <0.05.
[0509]
While there is a significant improvement in glycemic control in all three drug treatments, control animals become progressively more hyperglycemic with the course of the experiment. The combination group shows significantly greater glucose reduction than either the compound J or glyburide monotherapy groups. Due to the progressive deterioration of pancreatic beta cells and consequent insulin secretion deficits, therapy with glyburide becomes less effective over time and animals become significantly hyperglycemic (ie, secondary failure occurs). Compound J is more effective than glyburide in impairing pancreatic function. However, the combination therapy results in significantly better glycemic control over the course of the experiment.
[0510]
Example Z: Acute Combination Treatment of Insulin and FBPase Inhibitor in db / db Mice
Male C57BL / KsJ db / db mice were purchased from Clear Japan, Inc. (Tokyo, Japan) at 5 weeks of age. Mice were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 20 weeks of age, the animals were divided into four groups (n = 6 / group). The treatment groups were subjects, Compound G, insulin and a combination of Compound G and insulin. Compound G was administered orally at a dose of 200 mg / kg. Insulin (human recombinant insulin, Penfill R300, Novo Nordisk, Denmark) was injected subcutaneously at a dose of 1.5 U / kg. After treatment, food was removed. Blood glucose levels of tail vein samples are measured using a Glucoloder-F automatic glucose analyzer (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
[0511]
The table below shows plasma glucose levels compared to pre-treatment values:
[Table 90]

Plasma glucose levels in control animals were improved to some extent by fasting. Insulin treatment improved hyperglycemia within 2.5 hours after administration. However, at 4 hours, there was no difference in plasma glucose levels between the control and the insulin treated groups. Compound G progressively reduced plasma glucose levels and reduced glucose more than insulin at 4 hours. The combination group showed significantly greater glucose reduction than the Compound G or insulin monotherapy groups.
[0512]
Example AA: Beneficial Effect of Chronic Combination Treatment of Insulin and FBPase Inhibitor (Compound G) in db / db Mice
Male C57BL / KsJ db / db mice were purchased from Clear Japan, Inc. (Tokyo, Japan) at 5 weeks of age. Mice were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 16 weeks of age, animals were divided into two groups (n = 5 or 9-10 / group). Both groups received daily subcutaneous injections of human recombinant insulin (Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark) to adjust plasma glucose levels to the target range of 250-300 mg / dl. One group receives Compound G as a food mixture containing 0.2% Compound G. Blood glucose levels of tail vein samples are measured using a Glu-test-ace automatic glucose analyzer (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Nagoya, Japan). Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
As shown in the table below, plasma glucose levels in both groups were maintained at 250-300 mg / dl.
[Table 91]

[0513]
The table below shows the change in body weight.
[Table 92]

Insulin treatment significantly increased body weight, but the rate and extent of weight gain was substantially reduced in the combination group.
The following table shows the insulin dose in each group required to adjust plasma glucose to target levels (250-300 mg / dl).
[Table 93]

In the combination group, co-administration of Compound J significantly reduced the insulin dose required to lower plasma glucose to the target range.
[0514]
Example BB: Beneficial Effect of Chronic Combination Treatment of Insulin and FBPase Inhibitor (Compound J) in db / db Mice
Male C57BL / KsJ db / db mice were purchased from Clear Japan, Inc. (Tokyo, Japan) at 5 weeks of age. Mice were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 19 weeks of age, the animals were divided into two groups (n = 6 / group). Both groups received daily subcutaneous injections of human recombinant insulin (Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark) to adjust plasma glucose levels to the target value of 300 mg / dl. One group receives Compound G as a food mixture containing 0.2% Compound G. Blood glucose levels of tail vein samples are measured using a Glucoloder-F automatic glucose analyzer (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
[0515]
The table below shows the plasma glucose levels.
[Table 94]

Plasma glucose levels in both groups were maintained at approximately 300 mg / dl over 4 weeks of treatment.
The table below shows the change in body weight for each treatment group.
[Table 95]

Insulin treatment resulted in weight gain, whereas insulin and Compound J combination therapy significantly reduced weight gain at 4 weeks of treatment.
As shown in the table below, in the combination group, Compound J significantly reduced the insulin dose required to lower plasma glucose to target levels (about 40%).
[Table 96]

[0516]
Example CC: Acute combination treatment of insulin and FBPase inhibitor in Goto-Kakizaki rats
Male Goto-Kakizaki rats were purchased from Charles River Japan, Inc. (Tokyo, Japan) at 9 weeks of age. Rats were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 48 weeks of age, after an overnight fast, animals were divided into four groups (n = 6 animals / group). The treatment groups were subjects, compound J, insulin, and a combination of compound J and insulin. Compound J was administered orally at a dose of 50 mg / kg. Insulin (human recombinant insulin, Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark) was injected subcutaneously at a dose of 1.5 U / kg. After treatment, food was removed. Blood glucose levels of tail vein samples are measured using a Glucoloder-F automatic glucose analyzer (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
[0517]
The following table shows the pre- and post-dose plasma glucose levels in each treatment group:
[Table 97]

Plasma glucose levels in control animals did not change during the experiment. Compound J or insulin treatment reduced plasma glucose within 2 hours of administration. At two or four hours, there were no differences in plasma glucose levels between Compound J and insulin treatment. Compound J progressively reduced plasma glucose levels and showed a stronger hypoglycemic effect than insulin at 6 hours. The combination group showed significantly greater glucose reduction than the compound J or insulin monotherapy groups after 2 hours. Greater efficacy suggests that insulin can be used at significantly lower doses. Therefore, Compound J is expected to have an insulin sparing effect when used in combination therapy with insulin. Insulin savings are expected to reduce the incidence and severity of side effects (such as weight gain) associated with insulin monotherapy.
[0518]
Example DD: Acute combination treatment of biguanide and FBPase inhibitor in db / db mice
Male C57BL / KsJ db / db mice were purchased from Clear Japan, Inc. (Tokyo, Japan) at 5 weeks of age. Mice were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 10 weeks of age, the animals were divided into 4 groups (n = 6 / group). The treatment groups were subjects, compound J, metformin, and a combination of compound J and metformin. Compound J and / or metformin (Sigma) were administered orally at a dose of 150 mg / kg. After treatment, food was removed. Blood glucose levels of tail vein samples were measured using a Glucoloder-F automatic glucose analyzer (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
[0519]
As shown in the table below, the subject's plasma glucose levels progressively decreased during the fasting period. Metformin and Compound J monotherapy significantly reduced blood glucose compared to controls. The largest decrease in blood glucose levels was observed in the combination group. Surprisingly, despite the normal mechanism of action (inhibition of gluconeogenesis), the combination therapy of metformin and FBPase inhibitor has been substantially improved compared to any of the drugs administered alone. Glycemic control was provided.
[Table 98]

[0520]
Example EE: Acute combination treatment of α-glucosidase inhibitor and FBPase inhibitor in Goto-Kakizaki rats
Goto-Kakizaki rats, an animal model of NIDDM, were purchased from Charles River Japan, Inc. (Tokyo, Japan) at 5 weeks of age. Rats were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 18 weeks of age, after an overnight fast, animals were divided into 4 groups (n = 5 / group). The treatment groups were subject, compound J, acarbose (Bayer, Japan), and a combination of compound J and acarbose. All animals received 1 g / kg corn starch by oral gavage. Compound J was administered at a dose of 10 mg / kg 1 hour prior to starch administration. Acarbose was administered at a dose of 1 mg / kg simultaneously with starch administration. Blood glucose levels of tail vein samples were measured using a Glucoloder-F automatic glucose analyzer (A & T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
[0521]
The table below shows the time profile of plasma glucose levels in each treatment group:
[Table 99]

In control animals, plasma glucose levels increased 1.6-fold after starch administration. Plasma glucose variability after starch administration was attenuated by both compound J and acarbose treatment. The combination treatment showed a significantly greater glucose lowering effect than either the compound J or acarbose monotherapy groups. Thus, the combination of an FBPase inhibitor and an α-glucosidase inhibitor provides significantly improved glycemic control in the postprandial state. Both gluconeogenesis and carbohydrate absorption appear to be important determinants of blood glucose levels following dietary digestion.
[0522]
Example FF: Acute combination treatment of glucagon phosphorylase inhibitor and FBPase inhibitor in db / db or ob / ob mice
db / db or ob / ob mice were purchased from Jackson Labs (Bar Harbor, Maine) at 5 weeks of age. Mice were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 10 weeks of age or older, animals were divided into four groups (n = 5-7 / group). The treatment groups were subjects, Compound J, CP-91149 (Pfizer), and a combination of Compound J and CP-91149. After a fasting period of 0-48 hours, Compound J and / or CP-91149 were administered orally at a dose of 0.5-300 mg / kg. After treatment, food is available. The blood glucose level of the tail vein sample is measured using standard manual or automated methods. Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
Both Compound J and CP-91149 monotherapy significantly lower blood glucose as compared to control values. Glucose reduction in the combination group is significantly greater than either monotherapy.
[0523]
Example GG: Acute Combination Treatment of Glucose-6-Phosphatase Inhibitor and FBPase Inhibitor in db / db or ob / ob Mice
db / db or ob / ob mice were purchased from Jackson Labs (Bar Harbor, Maine) at 5 weeks of age. Mice were maintained under standard housing conditions (24-26 ° C., 12 h / 12 h light / dark cycle) and had free access to standard chow and water. At 10 weeks of age or older, animals were divided into four groups (n = 5-7 / group). The treatment groups were subjects, compound J, glucose-6-phosphatase inhibitor, and a combination of compound J and glucose-6-phosphatase inhibitor. After a 0-48 hour fasting period, Compound J and / or glucose-6-phosphatase inhibitor were administered orally at a dose of 0.5-300 mg / kg. After treatment, the food is either removed or available. The blood glucose level of the tail vein sample is measured using standard manual or automated methods. Values are expressed as mean ± standard error of the mean.
Both Compound J and glucose-6-phosphatase inhibitor monotherapy significantly lower blood glucose as compared to control values. Glucose reduction in the combination group is significantly greater than either monotherapy.
[0524]
Example HH: Acute combination treatment of FBPase inhibitor and amylin agonist
Two or three weeks after induction of diabetes by intravenous administration of streptozocin 65 mg / kg, Sprague Dawley rats are fasted overnight and then saline or pramlintide (10 μg) are administered intravenously or Compound J (300 mg). / Kg) by oral gavage. The animals are then given 1 ml of 50% glucose by oral gavage and have free access to food. Samples are collected from the tail vein at 0, 30, 60, 120, 180 and 240 minutes after glucose administration. Both pramlintide and compound J attenuated postprandial glucose variability. The combination treatment resulted in significantly improved glycemic control than either treatment alone.
[0525]
Example JJ: Chronic Combination Treatment of Fatty Acid Oxidation Inhibitor and FBPase Inhibitor in Streptozocin-Induced Diabetic Rats
Male Sprague-Dawley rats (Charles Rivers Laboratories) weighing approximately 120 g at the start of the experiment are bred under standard breeding conditions and fed a standard chow (Purena 5001). Rats are made diabetic by injection of streptozocin (STZ) 55 mg / kg body weight in citrate buffer (pH 4.7). For the next three days, non-fasting blood glucose is measured and rats with glucose levels> 250 mg / dl are divided into four groups: subject, etomoxil, compound J, etomoxil + compound J. Etomoxil (3-300 mg / kg) is administered once daily by subcutaneous injection. Compound J is administered as a food mixture (0.2 w / w%). Drug treatment lasts 2-6 weeks. Blood glucose levels are monitored at regular intervals during the treatment. At the end of the experiment, rats are anesthetized and a catheter is inserted into the jugular vein and carotid artery. (³H) Liver glucose production is measured using the 6-glucose primed constant infusion method. Two hours later, a blood sample is taken and the specific activity of glucose is measured by gas chromatography and mass spectrometry. Liver glucose production rates are calculated by standard methods.
Control animals progressively become hyperglycemic throughout the experiment. Blood glucose is significantly reduced by etomoxil or Compound J monotherapy. The combination group shows greater improvement in glycemic control than either treatment with etomoxil or Compound J alone. Hepatic glucose production rate is also significantly reduced in the combination group compared to the monotherapy group.
[0526]
The references cited herein are not admitted to be prior art, and all references are incorporated herein by reference in their entirety. Various modifications and aspects of the invention, in addition to those specifically described herein, will be readily apparent to those skilled in the art.
[0527]
While various aspects and processing conditions have been described and provided with respect to the status of this patent, the scope of the present invention is not limited thereto or thereby. Modifications and alterations of this invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and spirit of this invention. Therefore, it will be understood that the scope of this invention is to be defined by the appended claims rather than by the specific embodiments provided by way of example.

Claims (114)

A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of at least one insulin secretagogue and a pharmaceutically effective amount of at least one FBPase inhibitor. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. A sulfonylurea antidiabetic drug having the formula (XV):

Wherein A is selected from hydrogen, halo, alkyl, alkanoyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and cycloalkyl; and B is selected from alkyl, cycloalkyl and heterocyclic alkyl.
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is a compound represented by the formula: The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the insulin secretagogue is a non-sulfonylurea. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the non-sulfonylurea is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide and nateglinide. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the insulin secretagogue is a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor is selected from NVP-DPP728 and P32 / 98. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the insulin secretagogue is a glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist is NN-2211, exendin or an exendin agonist. FBP-ase inhibitors, are converted ^{_M-PO 3 2-} to inhibit the FBP-ase in vivo or in vitro, the formula (I) and (IA):

[Where,
Y is -O- and -NR ⁶ - is independently selected from;
When Y is -O-, R ¹ bonded to -O- is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group, wherein the cyclic moiety is a carbonate or thiocarbonate. containing), arylalkyl which is optionally _{^{substituted, -C (R 2) 2 OC}} (O) NR 2 2, -NR 2 -C (O) -R 3, -C (R 2) 2 -OC ( _{^{O) R 3, -C (R}} 2) 2 -O-C (O) OR 3, -C (R 2) 2 OC (O) SR 3, - alkyl ^{-S-C (O) R 3} , alkyl - Independently selected from SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
If it is, -NR ⁶ - - Y is -NR ^{6 R 1} that bind to the _{^{-H, - [C (R 2}} ) 2] q -COOR 3, -C (R 4) 2 COOR 3, - [C _{^{(R 2) 2] q -C}} (O) SR 3 and - is independently selected from cycloalkylene -COOR ³ (wherein, q is 1 or 2);
And only one Y is -O-, when -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, the other Y is ^{-N (R 18) - (CR} 12 R 13) n-C (O) be ^{-R 14;} - if independently selected from, ^{R 1} and ^{R 1} together - and Y is -O-, and -NR ⁶ alkyl -S-S- alkyl - and , Forming a cyclic group, or R ¹ and R ¹ together form:

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl; alternatively V and Z together are linked via an additional 3-5 atoms, form a group (which contains 1 heteroatom optionally cyclic group is fused with an aryl group at the beta position and gamma position relative to the Y adjacent to V); or Z is -CHR 2 ^{OH, -CHR 2 OC (O) R 3} , -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OC (S) OR 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -OR ^{2, -SR 2, -CHR 2 N} 3, -CH 2 aryl, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -R 2, - NR _{^{2 2, -OCOR 3, -OCO 2}} R 3, -SCOR 3, -SCO 2 R 3, -NHCOR 2, -NHCO 2 R 3, -CH 2 NH _{aryl, - (CH 2) p -OR} 2 , and - _{(CH 2)} is selected from p -SR ² (where, p is an integer of 2 or 3); or Z and W together are connected via an additional 3-5 atoms, form a cyclic group (Which optionally contains one heteroatom and V must be aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl); or W and W 'are independently -H, alkyl, aralkyl Or an alicyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl; or W and W ′ are together And is connected via an additional 2-5 atoms to form a cyclic group, which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl. There must be);
^b) V ^{2, W} 2 and W "are independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z ² is ^{-CHR 2 OH, -CHR 2 OC (} O) R 3, -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OC ^(S) selected OR 3, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -SR 2, -CH 2 NH aryl, -CH ₂ aryl is; or V ² and Z ² together are connected via an additional 3-5 atoms, 5-7 ring atoms form a cyclic group containing (which contains 1 heteroatom optionally And substituted with hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to a carbon atom that is three atoms from Y bonded to phosphorus);
c) Z ′ is selected from —OH, —OC (O) R ³ , —OCO ₂ R ³ and —OC (O) SR ³ ;
D 'is -H;
D "is selected -H, ^alkyl, -OR 2, -OH and -OC (O) ^{R 3;}
Each W ³ being independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W ' are not all is -H, and ^{V 2, Z 2, W 2} , W " is not all it is -H;
R ² is selected from ^{R 3} and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently, -H, alkylene, - is selected from alkylene and aryl, or R ⁴ and R ⁴ together, optionally by (which connected via 2-6 atoms, O , N and S).
R ⁶ is selected from —H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
n is an integer from 1 to 3;
R ¹⁸ is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R ¹² and R ¹⁸ together are linked through 1-4 carbon atoms to form a cyclic group ;
Each R ¹² and R ¹³ is independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or linked through 2-6 carbon atoms. (Which optionally contains one heteroatom selected from O, N and S) to form a cyclic group;
Each R ¹⁴ is independently selected from —OR ¹⁷ , —N (R ¹⁷ ) ₂ , —NHR ¹⁷ , —SR ¹⁷ and —NR ² OR ²⁰ ;
R ¹⁵ is selected from —H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ are joined together through 2-6 atoms (this optionally includes O, N and S includes one heteroatom selected from S);
R ¹⁶ is selected from — (CR ¹² R ¹³ ) _n —C (O) —R ¹⁴ , —H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ together form 2 Linked via ６6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R ¹⁷ is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or when R ¹⁴ is —N (R ¹⁷ ) ₂ , both R ¹⁷ together form 2-6 atoms (Which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S);
R ²⁰ is -H, lower ^{R 3} and -C (O) - is selected from lower ^{R 3]}
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
U ⁶ and V ⁶ are independently selected from hydrogen, hydroxy, acyloxy, or together form a lower cyclic group containing at least one oxygen;
W ⁶ is selected from amino and lower alkylamino; and Z ⁶ is selected from alkyl and halogen.
The pharmaceutical composition according to claim 11, which is The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
A ^{2 _{is, -NR 8 2, -NHSO 2 R}} 3, -OR 25, -SR 25, halogen, lower _{^{alkyl, -C (O) NR 4 2}} , guanidine, amidine, selected from -H and perhaloalkyl;
E ² is, -H, halogen, lower alkylthio, lower perhaloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, selected lower alkoxy, -CN, and ^-NR _{7 2;}
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and - alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or both R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
Each R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
Each R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower cycloaliphatic, —C (O) R ¹⁰ , or both R ⁸ are taken together to form 2 Forming an alkyl at the locus;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
And a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Form a formula group (including aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over Selected from haloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, aryl and aralkyl, or J and Y ^{3 taken} together as aryl, cyclic alkyl and Forming a cyclic group comprising a heterocyclic alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or both R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
Each R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
Each R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower cycloaliphatic, —C (O) R ¹⁰ , or both R ⁸ are taken together to form 2 Forming an alkyl at the locus;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
And a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. 17. The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the sulfonylurea antidiabetic agent is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 17. The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. object. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
B ⁵ is, -NH -, - N = and is selected from -CH =;
D ⁵ is,

Selected from;
Q ⁵ is selected from -C = and-N-;
However,
If B ⁵ is -NH-, ^{Q 5} is -C = and ^{D 5} are

And;
If B ⁵ is -CH =, ^{Q 5} is -N- and ^{D 5} are

And when B ⁵ is -N =, D ⁵ is

And ^{Q 5} are -C =;
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Forming a formula group (selected from aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over haloalkyl, hydroxyalkyl, over haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic group, is selected from aryl and aralkyl, or Y ³ and together aryl, cyclic alkyl and heterocyclic Forming a cyclic group containing the formula alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower cycloaliphatic, —C (O) R ¹⁰ , or together form a bidentate alkyl. Forming;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
And a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. In the formulas (I) and (IA), M is -XR ⁵ , and R ⁵ is

[Where,
Each G is independently selected from C, N, O, S and Se, wherein only one G is O, S or Se and at most one G is N;
Each G ′ is independently selected from C and N, and no more than two G ′ groups must be N;
A ^{_{is, -H, -NR 4 2, -CONR}} 4 2, -CO 2 R 3, ^{halo, -S (O) R 3,} -SO 2 R 3, alkyl, alkenyl, alkynyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl ^{_{, -CH 2 OH, -CH 2 NR}} 4 2, -CH 2 CN, -CN, -C (S) NH 2, -OR 3, -SR 3, -N 3, -NHC (S) NR 4 2, Selected from -NHAc and absent;
Each B and D are, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 11,} -C (O) SR 3, -SO 2 R 11, - _{^{S (O) R 3, -CN}} , -NR 9 2, -OR 3, -SR 3, perhaloalkyl, halo, independently selected from -NO ₂ and absence, -H, -CN, perhaloalkyl, -NO All but ₂ and halo are optionally substituted;
E is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, _{^{alkoxyalkyl, -C (O) OR 3,}} -CONR 4 2, -CN, -NR 9 2, -NO 2, -OR 3 , -SR ^3, selected from perhaloalkyl, halo and absence, -H, -CN, being optionally substituted by any other perhaloalkyl, and halo are;
J is selected from -H and absent;
X is an optionally substituted linking group linking R ⁵ to a phosphorus atom via 2-4 atoms, including 0-1 heteroatoms selected from N, O and S, wherein X is urea or unless a carbamate, and 2 heteroatoms are present, taking the shortest route R ⁵ and the phosphorus atom, atom bonded to the phosphorus atom is a carbon atom; furan-2,5-diyl -, - alkyl (Hydroxy)-, alkynyl-, -heteroaryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl -, -Alkylcarbonylamino-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and Alkylaminocarbonylamino - it is selected from; however, X is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl and alicyclic groups, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic or heterocyclic alkyl group, wherein The heteroatom is selected from O, S and N);
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
However,
1) when G ′ is N, A, B, D or E is each absent;
2) A and B or at least one of A, B, D and E are not selected from -H or absent;
3) when R ⁵ is a 6-membered ring, X is not a two atom linker, optionally substituted -alkyloxy- or optionally substituted -alkylthio-;
4) when G is N, each of A or B is neither a halogen nor a group directly attached to G via a heteroatom;
5) when X is not an -aryl- group, R ⁵ is not substituted with two or more aryl groups]
The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a compound selected from the group consisting of: and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. R ⁵ group is pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl and 1 23. A pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the composition is selected from, 3- selenazolyl, which all contain at least one substituent. R ⁵ is 2-thiazolyl or non-2-oxazolyl claim 22 pharmaceutical composition. R ⁵ is

[Where,
A ^{_{"is, -H, -NR 4 2, -CONR}} 4 2, -CO 2 R 3, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 perhaloalkyl, C1-C6 haloalkyl , ^{_{aryl, -CH 2 OH, -CH 2 NR}} 4 2, -CH 2 CN, -CN, -C (S) NH 2, -OR 3, -SR 3, -N 3, -NHC (S) NR 4 ₂ and -NHAc;
B ″ and D ″ represent —H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, alkoxyalkyl, —C (O) R ¹¹ , —C (O) SR ³ , —SO ₂ R ¹¹ , _{^{-S (O) R 3, -CN}} , -NR 9 2, -OR 3, -SR 3, are independently selected from perhaloalkyl, and halo, -H, -CN, optionally all other perhaloalkyl, and halo are Has been substituted;
E "is, -H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C4-C6 alicyclic group, ^{alkoxyalkyl, -C (O) OR 3,} -CONR 4 2, -CN, - NR ^{9 _2, -OR} 3, is selected from -SR 3, C1-C6 perhaloalkyl, and halo, H, -CN, being optionally substituted by any other perhaloalkyl, and halo are;
Each R ³ is independently selected from C1-C6 alkyl, C6 aryl, C3-C6 heteroaryl, C3-C8 alicyclic, C2-C7 heteroalicyclic, C7-C10 aralkyl and C4-C9 heteroaralkyl Done;
Each R ⁴ is such that R ⁹ is independently selected from —H and C1-C2 alkyl;
X is independently selected from -heteroaryl-, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl- and -alkoxycarbonyl-;
Each ^{R 11} is ^{_{-NR 4 2, -OH, -OR 3}} , C1-C6 alkyl is selected from C6 aryl and C3-C6 heteroaryl]
23. The pharmaceutical composition according to claim 22, which is selected from: 26. The pharmaceutical composition according to claim 25, wherein X is selected from -heteroaryl- and -alkoxycarbonyl-. The compound has the formula (XII), (XIII) or (XIV):

26. The pharmaceutical composition according to claim 25, which is a compound represented by the formula: A _"is, -NH _{2, -Cl,} selected from -Br, and -CH _3;
B ^{"is, -H, -C (O) OR} 3, -C (O) SR 3, C1-C6 alkyl, alicyclic group, selected from halo and -SR ^3;
D "is, -H, -C (O) OR 3, lower alkyl, selected from cycloaliphatic and halo; and E" are, -H, according to claim 25, wherein is selected from -Br, and -Cl Pharmaceutical composition. R ¹⁸ is selected from —H, methyl and ethyl;
Whether each R ¹² and R ¹³ is independently selected from —H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, —CH ₂ CH ₂ —SCH ₃ , phenyl and benzyl Or R ¹² and R ¹³ together are linked through 2-5 carbon atoms to form a cycloalkyl group;
n is 1 or 2;
Each ^{R 14} is ^{(wherein, R 1 7} is methyl, ethyl, propyl, selected from phenyl and benzyl) are independently selected from ^{-OR 17;} and ^{R 15} and ^{R 16,} lower alkyl and lower It is selected from aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ are taken together, claim to be linked via 2-6 atoms chains (optionally including 1 heteroatom selected from O, N and S by) 28. The pharmaceutical composition according to 27, wherein R ^{16 _{is, - (CR 12 R 13)}} n -C (O) -R 14 in which 27. The pharmaceutical composition according. R ¹⁸ is selected from —H, methyl and ethyl;
R ¹² and ^{R 13} is -H, methyl, i- propyl, it is independently selected from i- butyl and benzyl or ^{R 1 2} and ^{R 13,} together, via a 2-5 carbon atom chain Linked to form a cycloalkyl group;
R ¹⁴ is located in the ^{-OR 17;}
R ¹⁷ is methyl, ethyl, propyl, selected from t- butyl, and benzyl; and either ^{R 1 5} and ^{R 16} are independently selected from lower alkyl and lower aralkyl, or ^{R 1 5} and ^{R 16} together 28. The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the pharmaceutical composition is linked via a 2-6 atom chain (optionally containing one heteroatom selected from O and N). formula:

Wherein X is selected from furan-2,5-diyl, -alkoxycarbonyl- and -alkylaminocarbonyl-
The pharmaceutical composition according to claim 22, which is represented by the formula: n is 1;
R ¹² and ^{R 13} is -H, methyl, i- propyl, it is independently selected from i- butyl and benzyl or ^{R 1 2} and ^{R 13,} together, via a 2-5 carbon atom chain And when R ¹² and R ¹³ are not the same, then H ₂ N— (CR ¹² R ¹³ ) nC (O) —R ¹⁴ is an ester or thioester of a natural amino acid Is;
R ¹⁴ is selected from —OR ¹⁷ and —SR ¹⁷ ;
R ¹⁷ is methyl, ethyl, propyl, t- butyl and is selected from benzyl; and ^{R 18} is -H, pharmaceutical composition according to claim 32, wherein is selected from methyl and ethyl. R ⁵ is

[Where,
A _"is, -NH _2, -CONH _{2, halo, -CH 3, -CF 3, -CH} 2 - halo, _-CN, -OCH 3, is selected from -SCH _3, and -H;
B "is selected ^{-H, -C (O) R 11} , -C (O) SR 3, alkyl, aryl, alicyclic, halo, -CN, from ^-SR 3, OR ³ and ^-NR _{9 2} And X is selected from -heteroaryl, -alkoxycarbonyl- and -alkylaminocarbonyl-, all of which are optionally substituted]
26. The pharmaceutical composition according to claim 25, wherein The FBPase inhibitor is a compound represented by the formula (IA):

But,

(Where C * is S stereochemistry)
Selected from;
R ¹⁸ and ^{R 1 5} is independently selected from H and methyl;
Each R ¹² and R ¹³ is independently selected from —H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R ¹² and R ^{13 taken} together via a 2-5 atom chain Linked to form a cycloalkyl group;
n is 1;
R ¹⁴ is —OR ¹⁷ ;
R ^{1 6 is, - (CR 12 R 13)} n-C (O) -R 14; and ^{R 1 7} are methyl, ethyl, propyl, pharmaceutical composition according to claim 34, wherein is selected from phenyl and benzyl. A "is -NH _2, X is furan-2,5-diyl, and B" is -S _{(CH 2) 2} CH ₃ a is 34. The pharmaceutical composition according. A "is -NH _2, X is furan-2,5-diyl, and B" is _-CH 2 CH _{(CH 3)} The pharmaceutical composition of claim 34 wherein the _2. The FBPase inhibitor is a compound represented by the formula (IA):

38. The pharmaceutical composition according to claim 37, which is The FBPase inhibitor is a compound represented by the formula (IA):

(Where C * is S stereochemistry)
38. The pharmaceutical composition according to claim 37, which is The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 41. The pharmaceutical composition according to claim 40, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 23. The pharmaceutical composition according to claim 22, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. object. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
G "is selected from -O- and -S-;
A ^{2, L 2, E 2} and ^{J 2} is _{^{-NR 4 2, -NO 2, -H}} , -OR 2, -SR 2, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -COR 11,} -SO ₂ R ^3, guanidinyl, amidinyl, aryl, aralkyl, ^{_{alkoxyalkyl, -SCN, -NHSO 2 R 9,}} -SO 2 NR 4 2, -CN, -S (O) R 3, over-haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy , C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic or is selected from groups, or ^{L 2} and ^{E 2} or ^{E 2} and ^{J 2} together ring-formed cyclic group Form;
X ^{2 _{is, -CR 2 2 -, - CF}} 2 -, - CR 2 2 -O -, - CR 2 2 -S -, - C (O) -O -, - C (O) -S -, - C (S) -O- and ^-CR ₂ 2 ^{-NR 19} - is selected from, and wherein atom attached to the phosphorus is a carbon atom; provided that, ^{X 2} is -COOR ^2, _-SO 3 H or, - not substituted with PO ₃ R ^{₂ 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl, and an alicyclic group, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic alkyl group;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
R ¹⁹ is selected lower alkyl, -H, and -COR ^2]
And a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. 44. The pharmaceutical composition according to claim 43, wherein G "is -S-. 44. The pharmaceutical composition according to claim 43, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. Diabetes characterized by administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of component (a) containing at least one insulin secretagogue and a pharmaceutically effective amount of component (b) containing at least one FBPase inhibitor. For treating mammals. The method according to claim 46, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 48. The method according to claim 47, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 47. The method of claim 46, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. FBP-ase inhibitors, are converted ^{_M-PO 3 2-} to inhibit the FBP-ase in vivo or in vitro, the formula (I) and (IA):

[Where,
Y is -O- and -NR ⁶ - is independently selected from;
When Y is -O-, R ¹ bonded to -O- is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group, wherein the cyclic moiety is a carbonate or thiocarbonate. containing), arylalkyl which is optionally _{^{substituted, -C (R 2) 2 OC}} (O) NR 2 2, -NR 2 -C (O) -R 3, -C (R 2) 2 -OC ( _{^{O) R 3, -C (R}} 2) 2 -O-C (O) OR 3, -C (R 2) 2 OC (O) SR 3, - alkyl ^{-S-C (O) R 3} , alkyl - Independently selected from SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
If it is, -NR ⁶ - - Y is -NR ^{6 R 1} that bind to the _{^{-H, - [C (R 2}} ) 2] q -COOR 3, -C (R 4) 2 COOR 3, - [C _{^{(R 2) 2] q -C}} (O) SR 3 and - is independently selected from cycloalkylene -COOR ³ (wherein, q is 1 or 2);
And only one Y is -O-, when -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, the other Y is ^{-N (R 18) - (CR} 12 R 13) n-C (O) be ^{-R 14;} - if independently selected from, ^{R 1} and ^{R 1} together - and Y is -O-, and -NR ⁶ alkyl -S-S- alkyl - and , Forming a cyclic group, or R ¹ and R ¹ together form:

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl; alternatively V and Z together are linked via an additional 3-5 atoms, form a group (which contains 1 heteroatom optionally cyclic group is fused with an aryl group at the beta position and gamma position relative to the Y adjacent to V); or Z is -CHR 2 ^{OH, -CHR 2 OC (O) R 3} , -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OC (S) OR 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -OR ^{2, -SR 2, -CHR 2 N} 3, -CH 2 aryl, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -R 2, - NR _{^{2 2, -OCOR 3, -OCO 2}} R 3, -SCOR 3, -SCO 2 R 3, -NHCOR 2, -NHCO 2 R 3, -CH 2 NH _{aryl, - (CH 2) p -OR} 2 , and - _{(CH 2)} is selected from p -SR ² (where, p is an integer of 2 or 3); or Z and W together are connected via an additional 3-5 atoms, form a cyclic group (Which optionally contains one heteroatom and V must be aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl); or W and W 'are independently -H, alkyl, aralkyl Or an alicyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl; or W and W ′ are together And is connected via an additional 2-5 atoms to form a cyclic group, which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl. There must be);
^b) V ^{2, W} 2 and W "are independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z ² is ^{-CHR 2 OH, -CHR 2 OC (} O) R 3, -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OC ^(S) selected OR 3, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -SR 2, -CH 2 NH aryl, -CH ₂ aryl is; or V ² and Z ² together are connected via an additional 3-5 atoms, 5-7 ring atoms form a cyclic group containing (which contains 1 heteroatom optionally And substituted with hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to a carbon atom that is three atoms from Y bonded to phosphorus);
c) Z ′ is selected from —OH, —OC (O) R ³ , —OCO ₂ R ³ and —OC (O) SR ³ ;
D 'is -H;
D "is selected -H, ^alkyl, -OR 2, -OH and -OC (O) ^{R 3;}
Each W ³ being independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W ' are not all is -H, and ^{V 2, Z 2, W 2} , W " is not all it is -H;
R ² is selected from ^{R 3} and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently, -H, alkylene, - is selected from alkylene and aryl, or R ⁴ and R ⁴ together, optionally by (which connected via 2-6 atoms, O , N and S).
R ⁶ is selected from —H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
n is an integer from 1 to 3;
R ¹⁸ is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R ¹² and R ¹⁸ together are linked through 1-4 carbon atoms to form a cyclic group ;
Each R ¹² and R ¹³ are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or R ¹² and R ^{13 taken} together Linked via 2-6 carbon atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S, to form a cyclic group;
Each R ¹⁴ is independently selected from —OR ¹⁷ , —N (R ¹⁷ ) ₂ , —NHR ¹⁷ , —SR ¹⁷ and —NR ² OR ²⁰ ;
R ¹⁵ is selected from —H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ are joined together through 2-6 atoms (this optionally includes O, N and S includes one heteroatom selected from S);
R ¹⁶ is selected from — (CR ¹² R ¹³ ) _n —C (O) —R ¹⁴ , —H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ together form 2 Linked via ６6 atoms, which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S;
Each R ¹⁷ is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or when R ¹⁴ is —N (R ¹⁷ ) ₂ , both R ¹⁷ together form 2-6 atoms (Which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S);
R ²⁰ is -H, lower ^{R 3} and -C (O) - is selected from lower ^{R 3]}
47. The method according to claim 46, which is a compound selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
A ^{2 _{is, -NR 8 2, -NHSO 2 R}} 3, -OR 25, -SR 25, halogen, lower _{^{alkyl, -C (O) NR 4 2}} , guanidine, amidine, selected from -H and perhaloalkyl;
E ² is, -H, halogen, lower alkylthio, lower perhaloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, selected lower alkoxy, -CN, and ^-NR _{7 2;}
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and - alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower cycloaliphatic, —C (O) R ¹⁰ or together form a bidentate alkyl. ;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
51. The method of claim 50, which is a compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. 52. The method according to claim 51, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 53. The method according to claim 52, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 52. The method of claim 51, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Form a formula group (including aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over Selected from haloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, aryl and aralkyl, or J and Y ^{3 taken} together as aryl, cyclic alkyl and Forming a cyclic group comprising a heterocyclic alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or both R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, —C (O) R ¹⁰ , or both R ⁸ together are bidentate To form an alkyl;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
51. The method of claim 50, which is a compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. 56. The method according to claim 55, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 57. The method according to claim 56, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 56. The method of claim 55, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
B ⁵ is, -NH -, - N = and is selected from -CH =;
D ⁵ is,

Selected from;
Q ⁵ is selected from -C = and-N-;
However,
If B ⁵ is -NH-, ^{Q 5} is -C = and ^{D 5} are

And;
If B ⁵ is -CH =, ^{Q 5} is -N- and ^{D 5} are

And when B ⁵ is -N =, D ⁵ is

And ^{Q 5} are -C =;
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Forming a formula group (selected from aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over haloalkyl, hydroxyalkyl, over haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic group, is selected from aryl and aralkyl, or Y ³ and together aryl, cyclic alkyl and heterocyclic Forming a cyclic group containing the formula alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower cycloaliphatic, —C (O) R ¹⁰ , or together form a bidentate alkyl. Forming;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
51. The method of claim 50, which is a compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. 60. The method according to claim 59, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 61. The method of claim 60, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 60. The method of claim 59, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. In the formulas (I) and (IA), M is -XR ⁵ , and R ⁵ is

[Where,
Each G is independently selected from C, N, O, S and Se, wherein only one G is O, S or Se and at most one G is N;
Each G ′ is independently selected from C and N, and no more than two G ′ groups must be N;
A ^{_{is, -H, -NR 4 2, -CONR}} 4 2, -CO 2 R 3, ^{halo, -S (O) R 3,} -SO 2 R 3, alkyl, alkenyl, alkynyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl ^{_{, -CH 2 OH, -CH 2 NR}} 4 2, -CH 2 CN, -CN, -C (S) NH 2, -OR 3, -SR 3, -N 3, -NHC (S) NR 4 2, Selected from -NHAc and absent;
Each B and D are, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 11,} -C (O) SR 3, -SO 2 R 11, - _{^{S (O) R 3, -CN}} , -NR 9 2, -OR 3, -SR 3, perhaloalkyl, halo, independently selected from -NO ₂ and absence, -H, -CN, perhaloalkyl, -NO All but ₂ and halo are optionally substituted;
E is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, _{^{alkoxyalkyl, -C (O) OR 3,}} -CONR 4 2, -CN, -NR 9 2, -NO 2, -OR 3 , -SR ^3, selected from perhaloalkyl, halo and absence, -H, -CN, being optionally substituted by any other perhaloalkyl, and halo are;
J is selected from -H and absent;
X is a linking group which is optionally substituted, which connects the phosphorus atom to R ⁵ through 2-4 atoms, including 0-1 heteroatoms selected from N, O and S, X is urea or unless a carbamate, and 2 heteroatoms are present, taking the shortest route R ⁵ and the phosphorus atom, atom bonded to the phosphorus atom is a carbon atom; - alkyl (hydroxy) -, - alkynyl -, -Heteroaryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -Alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkylaminocarboni Amino - it is selected from; however, X is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl, and an alicyclic group, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic alkyl group;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
However,
1) when G ′ is N, A, B, D or E is each absent;
2) A and B or at least one of A, B, D and E are not selected from -H or absent;
3) when R ⁵ is a 6-membered ring, X is not a two atom linker, optionally substituted -alkyloxy- or optionally substituted -alkylthio-;
4) when G is N, each of A or B is neither a halogen nor a group directly attached to G via a heteroatom;
5) when X is not an -aryl- group, R ⁵ is not substituted with two or more aryl groups]
51. The method of claim 50, which is a compound selected from: and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. The method according to claim 63, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 65. The method of claim 64, wherein the sulfonylurea antidiabetic drug is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 64. The method of claim 63, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
G "is selected from -O- and -S-;
A ^{2, L 2, E 2} and ^{J 2} is _{^{-NR 4 2, -NO 2, -H}} , -OR 2, -SR 2, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -COR 11,} -SO ₂ R ^3, guanidinyl, amidinyl, aryl, aralkyl, ^{_{alkoxyalkyl, -SCN, -NHSO 2 R 9,}} -SO 2 NR 4 2, -CN, -S (O) R 3, over-haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy , C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic or is selected from groups, or ^{L 2} and ^{E 2} or ^{E 2} and ^{J 2} together ring-formed cyclic group Form;
X ^{2 _{is, -CR 2 2 -, - CF}} 2 -, - CR 2 2 -O -, - CR 2 2 -S -, - C (O) -O -, - C (O) -S -, - C (S) -O- and ^-CR ₂ 2 ^{-NR 19} - is selected from, and wherein atom attached to the phosphorus is a carbon atom; provided that, ^{X 2} is -COOR ^2, _-SO 3 H or, - not substituted with PO ₃ R ^{₂ 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl, and an alicyclic group, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic alkyl group;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
R ¹⁹ is selected lower alkyl, -H, and -COR ^2]
51. The method of claim 50, which is a compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. 67. The method according to claim 67, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea antidiabetic drug. 69. The method according to claim 68, wherein the sulfonylurea antidiabetic agent is selected from glyburide, glyoxepide, acetohexamide, chloropropamide, glibornuride, tolbutamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glyhexamide, fenbutamide, tolcyclamide and glimepiride. 68. The method of claim 67, wherein the insulin secretagogue is selected from mitiglinide, BTS-67582, repaglinide, nateglinide, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor and glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonist. 47. The method according to claim 46, wherein the concomitant drug is administered orally. 47. The method of claim 46, wherein the disease is hyperglycemic. 47. The method of claim 46, wherein the disease is obesity. 47. The method of claim 46, wherein about 100 mg to about 2000 mg of the FBPase inhibitor and about 3 mg to about 250 mg of the sulfonylurea antidiabetic agent are administered to the mammal. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of insulin or an insulin analog and a pharmaceutically effective amount of a FBPase inhibitor. 76. The pharmaceutical composition according to claim 75, wherein the insulin or insulin analog is selected from insulin, insulin lispro, insulin aspart, and insulin glargine. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a biguanide and a pharmaceutically effective amount of a FBPase inhibitor. 78. The pharmaceutical composition according to claim 77, wherein the biguanide is selected from metformin, phenformin and buformin. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of an α-glucosidase inhibitor and a pharmaceutically effective amount of an FBPase inhibitor. 80. The pharmaceutical composition according to claim 79, wherein the [alpha] -glucosidase inhibitor is selected from acarbose, miglitol and voglibose. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a FBPase inhibitor and a pharmaceutically effective amount of a hepatic glucose production inhibitor selected from a glycogen phosphorylase inhibitor, a glucose-6-phosphatase inhibitor, a glucagon antagonist, an amylin agonist and a fatty acid oxidation inhibitor. The pharmaceutical composition according to claim 81, wherein the amylin agonist is pramlintide. FBP-ase inhibitors, are converted ^{_M-PO 3 2-} to inhibit the FBP-ase in vivo or in vitro, the formula (I) and (IA):

[Where,
Y is -O- and -NR ⁶ - is independently selected from;
When Y is -O-, R ¹ bonded to -O- is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group, wherein the cyclic moiety is a carbonate or thiocarbonate. containing), arylalkyl which is optionally _{^{substituted, -C (R 2) 2 OC}} (O) NR 2 2, -NR 2 -C (O) -R 3, -C (R 2) 2 -OC ( _{^{O) R 3, -C (R}} 2) 2 -O-C (O) OR 3, -C (R 2) 2 OC (O) SR 3, - alkyl ^{-S-C (O) R 3} , alkyl - Independently selected from SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
If it is, -NR ⁶ - - Y is -NR ^{6 R 1} that bind to the _{^{-H, - [C (R 2}} ) 2] q -COOR 3, -C (R 4) 2 COOR 3, - [C _{^{(R 2) 2] q -C}} (O) SR 3 and - is independently selected from cycloalkylene -COOR ³ (wherein, q is 1 or 2);
And only one Y is -O-, when -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, the other Y is ^{-N (R 18) - (CR} 12 R 13) n-C (O) be ^{-R 14;} - if independently selected from, ^{R 1} and ^{R 1} together - and Y is -O-, and -NR ⁶ alkyl -S-S- alkyl - and , Forming a cyclic group, or R ¹ and R ¹ together form:

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl; alternatively V and Z together are linked via an additional 3-5 atoms, form a group (which contains 1 heteroatom optionally cyclic group is fused with an aryl group at the beta position and gamma position relative to the Y adjacent to V); or Z is -CHR 2 ^{OH, -CHR 2 OC (O) R 3} , -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OC (S) OR 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -OR ^{2, -SR 2, -CHR 2 N} 3, -CH 2 aryl, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -R 2, - NR _{^{2 2, -OCOR 3, -OCO 2}} R 3, -SCOR 3, -SCO 2 R 3, -NHCOR 2, -NHCO 2 R 3, -CH 2 NH _{aryl, - (CH 2) p -OR} 2 , and - _{(CH 2)} is selected from p -SR ² (where, p is an integer of 2 or 3); or Z and W together are connected via an additional 3-5 atoms, form a cyclic group (Which optionally contains one heteroatom and V must be aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl); or W and W 'are independently -H, alkyl, aralkyl Or an alicyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl; or W and W ′ are together And is connected via an additional 2-5 atoms to form a cyclic group, which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl. There must be);
^b) V ^{2, W} 2 and W "are independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z ² is ^{-CHR 2 OH, -CHR 2 OC (} O) R 3, -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OC ^(S) selected OR 3, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -SR 2, -CH 2 NH aryl, -CH ₂ aryl is; or V ² and Z ² together are connected via an additional 3-5 atoms, 5-7 ring atoms form a cyclic group containing (which contains 1 heteroatom optionally And substituted with hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to a carbon atom that is three atoms from Y bonded to phosphorus);
c) Z ′ is selected from —OH, —OC (O) R ³ , —OCO ₂ R ³ and —OC (O) SR ³ ;
D 'is -H;
D "is selected -H, ^alkyl, -OR 2, -OH and -OC (O) ^{R 3;}
Each W ³ being independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W ' are not all is -H, and ^{V 2, Z 2, W 2} , W " is not all it is -H;
R ² is selected from ^{R 3} and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ⁶ is selected from —H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
n is an integer from 1 to 3;
R ¹⁸ is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R ¹² and R ¹⁸ together are linked through 1-4 carbon atoms to form a cyclic group ;
Each R ¹² and R ¹³ are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or R ¹² and R ^{13 taken} together Linked via 2-6 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R ¹⁴ is independently selected from —OR ¹⁷ , —N (R ¹⁷ ) ₂ , —NHR ¹⁷ and —SR ¹⁷ ;
R ¹⁵ is selected from —H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ are joined together through 2-6 atoms (this optionally includes O, N and S includes one heteroatom selected from S);
R ¹⁶ is selected from — (CR ¹² R ¹³ ) _n —C (O) —R ¹⁴ , lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ^{16 taken} together form 2-6 atoms (Which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S);
Each R ¹⁷ is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁷ and R ¹⁷ on N are joined together through 2-6 atoms (this is Optionally containing one heteroatom selected from O, N and S)]
80. The pharmaceutical composition according to claim 75, 77 or 79, which is a compound selected from the group consisting of: and the pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. 84. The pharmaceutical composition according to claim 83, wherein the insulin or insulin analog is selected from insulin, insulin lispro, insulin aspart, and insulin glargine. 84. The pharmaceutical composition according to claim 83, wherein the biguanide is selected from metformin, phenformin and buformin. 84. The pharmaceutical composition according to claim 83, wherein the [alpha] -glucosidase inhibitor is selected from acarbose, miglitol and voglibose. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
Z ⁶ is selected from alkyl or halogen;
U ⁶ and V ⁶ are independently selected from hydrogen, hydroxy, acyloxy, or together form a lower cyclic group containing at least one oxygen;
W ⁶ is selected from amino and lower alkylamino]
84. The pharmaceutical composition according to claim 83, which is a compound of the formula: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
A ^{2 _{is, -NR 8 2, -NHSO 2 R}} 3, -OR 25, -SR 25, halogen, lower _{^{alkyl, -C (O) NR 4 2}} , guanidine, amidine, selected from -H and perhaloalkyl;
E ² is, -H, halogen, lower alkylthio, lower perhaloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, selected lower alkoxy, -CN, and ^-NR _{7 2;}
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and - alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, —C (O) R ¹⁰ , or both R ⁸ together are bidentate To form an alkyl;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
84. The pharmaceutical composition according to claim 83, which is a compound of the formula: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Form a formula group (including aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over Selected from haloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, aryl and aralkyl, or J and Y ^{3 taken} together as aryl, cyclic alkyl and Forming a cyclic group comprising a heterocyclic alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, —C (O) R ¹⁰ , or both R ⁸ together are bidentate To form an alkyl;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
84. The pharmaceutical composition according to claim 83, which is a compound of the formula: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
B ⁵ is, -NH -, - N = and is selected from -CH =;
D ⁵ is,

Selected from;
Q ⁵ is selected from -C = and-N-;
However,
If B ⁵ is -NH-, ^{Q 5} is -C = and ^{D 5} are

And;
If B ⁵ is -CH =, ^{Q 5} is -N- and ^{D 5} are

And when B ⁵ is -N =, D ⁵ is

And ^{Q 5} are -C =;
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Forming a formula group (selected from aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over haloalkyl, hydroxyalkyl, over haloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic group, is selected from aryl and aralkyl, or Y ³ and together aryl, cyclic alkyl and heterocyclic Forming a cyclic group containing the formula alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower cycloaliphatic, —C (O) R ¹⁰ , or together form a bidentate alkyl. Forming;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
84. The pharmaceutical composition according to claim 83, which is a compound of the formula: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. In the formulas (I) and (IA), M is -XR ⁵ , and R ⁵ is

[Where,
Each G is independently selected from C, N, O, S and Se, wherein only one G is O, S or Se and at most one G is N;
Each G ′ is independently selected from C and N, and no more than two G ′ groups must be N;
A ^{_{is, -H, -NR 4 2, -CONR}} 4 2, -CO 2 R 3, ^{halo, -S (O) R 3,} -SO 2 R 3, alkyl, alkenyl, alkynyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl ^{_{, -CH 2 OH, -CH 2 NR}} 4 2, -CH 2 CN, -CN, -C (S) NH 2, -OR 3, -SR 3, -N 3, -NHC (S) NR 4 2, Selected from -NHAc and absent;
Each B and D are, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 11,} -C (O) SR 3, -SO 2 R 11, - _{^{S (O) R 3, -CN}} , -NR 9 2, -OR 3, -SR 3, perhaloalkyl, halo, independently selected from -NO ₂ and absence, -H, -CN, perhaloalkyl, -NO All but ₂ and halo are optionally substituted;
E is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, _{^{alkoxyalkyl, -C (O) OR 3,}} -CONR 4 2, -CN, -NR 9 2, -NO 2, -OR 3 , -SR ^3, selected from perhaloalkyl, halo and absence, -H, -CN, being optionally substituted by any other perhaloalkyl, and halo are;
J is selected from -H and absent;
X is a linking group which is optionally substituted, which connects the phosphorus atom to R ⁵ through 2-4 atoms, including 0-1 heteroatoms selected from N, O and S, X is urea or unless a carbamate, and 2 heteroatoms are present, taking the shortest route R ⁵ and the phosphorus atom, atom bonded to the phosphorus atom is a carbon atom; - alkyl (hydroxy) -, - alkynyl -, -Heteroaryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -Alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkylaminocarboni Amino - it is selected from; however, X is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl, and an alicyclic group, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic alkyl group;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
However,
1) when G ′ is N, A, B, D or E is each absent;
2) A and B or at least one of A, B, D and E are not selected from -H or absent;
3) when R ⁵ is a 6-membered ring, X is not a two atom linker, optionally substituted -alkyloxy- or optionally substituted -alkylthio-;
4) when G is N, each of A or B is neither a halogen nor a group directly attached to G via a heteroatom;
5) when X is not an -aryl- group, R ⁵ is not substituted with two or more aryl groups]
84. The pharmaceutical composition according to claim 83, which is a compound selected from and pharmaceutically acceptable prodrugs and salts thereof. R ⁵ group is pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl and 1 92. The pharmaceutical composition according to claim 91, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of: 3,3-selenazolyl, each of which contains at least one substituent. R ⁵ is

[Where,
A ^{_{"is, -H, -NR 4 2, -CONR}} 4 2, -CO 2 R 3, halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 perhaloalkyl, C1-C6 haloalkyl , ^{_{aryl, -CH 2 OH, -CH 2 NR}} 4 2, -CH 2 CN, -CN, -C (S) NH 2, -OR 3, -SR 3, -N 3, -NHC (S) NR 4 ₂ and -NHAc;
B ″ and D ″ represent —H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic group, aralkyl, alkoxyalkyl, —C (O) R ¹¹ , —C (O) SR ³ , —SO ₂ R ¹¹ , _{^{-S (O) R 3, -CN}} , -NR 9 2, -OR 3, -SR 3, are independently selected from perhaloalkyl, and halo, -H, -CN, optionally all other perhaloalkyl, and halo are Has been substituted;
E "is, -H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C4-C6 alicyclic group, ^{alkoxyalkyl, -C (O) OR 3,} -CONR 4 2, -CN, - NR ^{9 _2, -OR} 3, is selected from -SR 3, C1-C6 perhaloalkyl, and halo, H, -CN, being optionally substituted by any other perhaloalkyl, and halo are;
Each R ³ is independently selected from C1-C6 alkyl, C6 aryl, C3-C6 heteroaryl, C3-C8 alicyclic, C2-C7 heteroalicyclic, C7-C10 aralkyl and C4-C9 heteroaralkyl Done;
Each R ⁴ is such that R ⁹ is independently selected from —H and C1-C2 alkyl;
X is independently selected from -heteroaryl-, -alkylcarbonylamino-, -alkylaminocarbonyl- and -alkoxycarbonyl-;
Each ^{R 11} is ^{_{-NR 4 2, -OH, -OR 3}} , C1-C6 alkyl is selected from C6 aryl and C3-C6 heteroaryl]
93. The pharmaceutical composition according to claim 92, selected from: The FBPase inhibitor is a compound represented by the formula (IA), wherein R ⁵ is

[Where,
A _"is, -NH _2, -CONH _{2, halo, -CH 3, -CF 3, -CH} 2 - halo, _-CN, -OCH 3, is selected from -SCH _3, and -H;
B "is selected ^{-H, -C (O) R 11} , -C (O) SR 3, alkyl, aryl, alicyclic, halo, -CN, from ^-SR 3, OR ³ and ^-NR _{9 2} And X is selected from -heteroaryl, -alkoxycarbonyl- and -alkylaminocarbonyl-, all of which are optionally substituted]
And
Where:

But,

(Where C * is S stereochemistry)
[Where,
R ¹⁸ and ^{R 1 5} are independently selected from H and methyl;
Each R ¹² and R ¹³ is independently selected from —H, methyl, i-propyl, i-butyl and benzyl, or R ¹² and R ^{13 taken} together via 2-5 carbon atoms Linked to form a cycloalkyl group;
n is 1;
R ¹⁴ is —OR ¹⁷ ;
R ^{1 6 is, - (CR 12 R 13)} n-C (O) -R 14; and ^{R 1 7} are methyl, ethyl, propyl, selected from phenyl and benzyl]
94. The pharmaceutical composition according to claim 93, selected from: 97. The pharmaceutical composition according to claim 94, wherein the insulin or insulin analog is selected from insulin, insulin lispro, insulin aspart and insulin glargine. 95. The pharmaceutical composition according to claim 94, wherein the biguanide is selected from metformin, phenformin and buformin. The pharmaceutical composition according to claim 94, wherein the α-glucosidase inhibitor is selected from acarbose, miglitol and voglibose. In formulas (I) and (IA), M is

[Where,
G "is selected from -O- and -S-;
A ^{2, L 2, E 2} and ^{J 2} is _{^{-NR 4 2, -NO 2, -H}} , -OR 2, -SR 2, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -COR 11,} -SO ₂ R ^3, guanidinyl, amidinyl, aryl, aralkyl, ^{_{alkoxyalkyl, -SCN, -NHSO 2 R 9,}} -SO 2 NR 4 2, -CN, -S (O) R 3, over-haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy , C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic or is selected from groups, or ^{L 2} and ^{E 2} or ^{E 2} and ^{J 2} together ring-formed cyclic group Form;
X ^{2 _{is, -CR 2 2 -, - CF}} 2 -, - CR 2 2 -O -, - CR 2 2 -S -, - C (O) -O -, - C (O) -S -, - C (S) -O- and ^-CR ₂ 2 ^{-NR 19} - is selected from, and wherein atom attached to the phosphorus is a carbon atom; provided that, ^{X 2} is -COOR ^2, _-SO 3 H or, - not substituted with PO ₃ R ^{₂ 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl, and an alicyclic group, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic alkyl group;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
R ¹⁹ is selected lower alkyl, -H, and -COR ^2]
84. The pharmaceutical composition according to claim 83, which is a compound of the formula: and a pharmaceutically acceptable prodrug and salt thereof. A pharmaceutically effective amount of the component (a) comprising at least one insulin, insulin analog, biguanide, hepatic glucose production inhibitor or α-glucosidase inhibitor and a pharmaceutically effective amount of the component comprising at least one FBPase inhibitor (b) ) Is administered to a mammal. 100. The method of claim 99, wherein the insulin or insulin analog is selected from insulin, insulin lispro, insulin aspart, and insulin glargine. 100. The method of claim 99, wherein the biguanide is selected from metformin, phenformin and buformin. 100. The method of claim 99, wherein the hepatic glucose production inhibitor is selected from a glycogen phosphorylase inhibitor, a glucose-6-phosphatase inhibitor, a glucagon antagonist, an amylin agonist, and a fatty acid oxidation inhibitor. 103. The method according to claim 102, wherein the amylin agonist is pramlintide. 100. The method of claim 99, wherein the [alpha] -glucosidase inhibitor is selected from acarbose, miglitol and voglibose. FBP-ase inhibitors, are converted ^{_M-PO 3 2-} to inhibit the FBP-ase in vivo or in vitro, the formula (I) and (IA):

[Where,
Y is -O- and -NR ⁶ - is independently selected from;
When Y is -O-, R ¹ bonded to -O- is -H, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alicyclic group, wherein the cyclic moiety is a carbonate or thiocarbonate. containing), arylalkyl which is optionally _{^{substituted, -C (R 2) 2 OC}} (O) NR 2 2, -NR 2 -C (O) -R 3, -C (R 2) 2 -OC ( _{^{O) R 3, -C (R}} 2) 2 -O-C (O) OR 3, -C (R 2) 2 OC (O) SR 3, - alkyl ^{-S-C (O) R 3} , alkyl - Independently selected from SS-alkylhydroxy and -alkyl-SSSS-alkylhydroxy;
If it is, -NR ⁶ - - Y is -NR ^{6 R 1} that bind to the _{^{-H, - [C (R 2}} ) 2] q -COOR 3, -C (R 4) 2 COOR 3, - [C _{^{(R 2) 2] q -C}} (O) SR 3 and - is independently selected from cycloalkylene -COOR ³ (wherein, q is 1 or 2);
And only one Y is -O-, when -O- is not part of a cyclic group containing the other Y, the other Y is ^{-N (R 18) - (CR} 12 R 13) n-C (O) be ^{-R 14;} - if independently selected from, ^{R 1} and ^{R 1} together - and Y is -O-, and -NR ⁶ alkyl -S-S- alkyl - and , Forming a cyclic group, or R ¹ and R ¹ together form:

here,
a) V is selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkynyl and 1-alkenyl; alternatively V and Z together are linked via an additional 3-5 atoms, form a group (which contains 1 heteroatom optionally cyclic group is fused with an aryl group at the beta position and gamma position relative to the Y adjacent to V); or Z is -CHR 2 ^{OH, -CHR 2 OC (O) R 3} , -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OC (S) OR 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -OR ^{2, -SR 2, -CHR 2 N} 3, -CH 2 aryl, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -R 2, - NR _{^{2 2, -OCOR 3, -OCO 2}} R 3, -SCOR 3, -SCO 2 R 3, -NHCOR 2, -NHCO 2 R 3, -CH 2 NH _{aryl, - (CH 2) p -OR} 2 , and - _{(CH 2)} is selected from p -SR ² (where, p is an integer of 2 or 3); or Z and W together are connected via an additional 3-5 atoms, form a cyclic group (Which optionally contains one heteroatom and V must be aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl); or W and W 'are independently -H, alkyl, aralkyl Or an alicyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, 1-alkenyl and 1-alkynyl; or W and W ′ are together And is connected via an additional 2-5 atoms to form a cyclic group, which optionally contains 0-2 heteroatoms, and V is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl. There must be);
^b) V ^{2, W} 2 and W "are independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
Z ² is ^{-CHR 2 OH, -CHR 2 OC (} O) R 3, -CHR 2 OC (S) R 3, -CHR 2 OCO 2 R 3, -CHR 2 OC (O) SR 3, -CHR 2 OC ^(S) selected OR 3, -CH _{^{(aryl) OH, -CH (CH = CR}} 2 2) OH, -CH (C≡CR 2) OH, -SR 2, -CH 2 NH aryl, -CH ₂ aryl is; or V ² and Z ² together are connected via an additional 3-5 atoms, 5-7 ring atoms form a cyclic group containing (which contains 1 heteroatom optionally And substituted with hydroxy, acyloxy, alkoxycarbonyloxy, or aryloxycarbonyloxy bonded to a carbon atom that is three atoms from Y bonded to phosphorus);
c) Z ′ is selected from —OH, —OC (O) R ³ , —OCO ₂ R ³ and —OC (O) SR ³ ;
D 'is -H;
D "is selected -H, ^alkyl, -OR 2, -OH and -OC (O) ^{R 3;}
Each W ³ being independently, -H, alkyl, aralkyl, alicyclic, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, selected from 1-alkenyl and 1-alkynyl;
However:
a) V, Z, W, W ' are not all is -H, and ^{V 2, Z 2, W 2} , W " is not all it is -H;
R ² is selected from ^{R 3} and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ⁶ is selected from —H, lower alkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl and lower acyl;
n is an integer from 1 to 3;
R ¹⁸ is independently selected from H, lower alkyl, aryl and aralkyl, or R ¹² and R ¹⁸ together are linked through 1-4 carbon atoms to form a cyclic group Form;
Each R ¹² and R ¹³ are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl, all of which are optionally substituted, or R ¹² and R ^{13 taken} together Linked via 2-6 carbon atoms to form a cyclic group;
Each R ¹⁴ is independently selected from —OR ¹⁷ , —N (R ¹⁷ ) ₂ , —NHR ¹⁷ and —SR ¹⁷ ;
R ¹⁵ is selected from —H, lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ¹⁶ are joined together through 2-6 atoms (this optionally includes O, N and S includes one heteroatom selected from S);
R ¹⁶ is selected from — (CR ¹² R ¹³ ) _n —C (O) —R ¹⁴ , lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁵ and R ^{16 taken} together form 2-6 atoms (Which optionally includes one heteroatom selected from O, N and S);
Each R ¹⁷ is independently selected from lower alkyl, lower aryl and lower aralkyl, or R ¹⁷ and R ¹⁷ on N are joined together via 2-6 atoms (this is the case when With one heteroatom selected from O, N and S);
M is

[Where,
A, E and _{^{L, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, _{^{halo, -COR 11, -SO 2 R 3}} , guanidine, _{^{amidine, -NHSO 2 R 25, -SO 2}} NR 4 2, -CN, sulfoxide, over haloacyl, perhaloalkyl, over haloalkoxy, C1-C5 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl, and lower alicyclic group Or A and L together form a cyclic group, or L and E together form a cyclic group, or E and J together form a ring Form a formula group (including aryl, cyclic alkyl, and heterocyclic groups);
J _{^{is, -NR 8 2, -NO 2,}} -H, -OR 7, -SR 7, -C (O) NR 4 2, ^{halo, -C (O) R 11,} -CN, sulfonyl, sulfoxide, over Selected from haloalkyl, hydroxyalkyl, perhaloalkoxy, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, aryl and aralkyl, or J and Y ^{3 taken} together as aryl, cyclic alkyl and Forming a cyclic group comprising a heterocyclic alkyl;
X ³ is - alkyl (hydroxy) -, - alkyl -, - alkynyl -, - aryl -, - carbonylalkyl -, - 1,1-dihaloalkyl -, - alkoxyalkyl -, - alkyloxy -, - alkylthioalkyl -, -Alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -alicyclic-, -aralkyl-, -alkylaryl-, -alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and- alkylaminocarbonylamino - is selected from, they are optionally substituted all; provided, ^{X 3} is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
Y ³ is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, aryloxyalkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 3,} -S (O) 2 R 3, -C (O ) ^{-R 11,} -CONHR ^3, is selected from ^-NR _{2 2} and -OR ^3, being optionally substituted by any other than H;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
R ²⁵ is selected from lower alkyl, lower aryl, lower aralkyl and lower cycloaliphatic;
R ⁷ is independently selected from —H, lower alkyl, lower cycloaliphatic, lower aralkyl, lower aryl, and —C (O) R ¹⁰ ;
R ⁸ is independently selected from —H, lower alkyl, lower aralkyl, lower aryl, lower alicyclic group, —C (O) R ¹⁰ , or both R ⁸ together are bidentate To form an alkyl;
R ¹⁰ is selected from —H, lower alkyl, —NH ₂ , lower aryl and lower perhaloalkyl;
R ¹¹ is alkyl, aryl, ^-NR _{2 2} and -OR ^2]
In it; and when M is ^{-X-R 5, R 5} is

[Where,
Each G is independently selected from C, N, O, S and Se, wherein only one G is O, S or Se and at most one G is N;
Each G ′ is independently selected from C and N, and no more than two G ′ groups must be N;
A ^{_{is, -H, -NR 4 2, -CONR}} 4 2, -CO 2 R 3, ^{halo, -S (O) R 3,} -SO 2 R 3, alkyl, alkenyl, alkynyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl ^{_{, -CH 2 OH, -CH 2 NR}} 4 2, -CH 2 CN, -CN, -C (S) NH 2, -OR 3, -SR 3, -N 3, -NHC (S) NR 4 2, Selected from -NHAc and absent;
Each B and D are, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, aralkyl, ^{alkoxyalkyl, -C (O) R 11,} -C (O) SR 3, -SO 2 R 11, - _{^{S (O) R 3, -CN}} , -NR 9 2, -OR 3, -SR 3, perhaloalkyl, halo, independently selected from -NO ₂ and absence, -H, -CN, perhaloalkyl, -NO All but ₂ and halo are optionally substituted;
E is, -H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alicyclic, _{^{alkoxyalkyl, -C (O) OR 3,}} -CONR 4 2, -CN, -NR 9 2, -NO 2, -OR 3 , -SR ^3, selected from perhaloalkyl, halo and absence, -H, -CN, being optionally substituted by any other perhaloalkyl, and halo are;
J is selected from -H and absent;
X is a linking group which is optionally substituted, which connects the phosphorus atom to R ⁵ through 2-4 atoms, including 0-1 heteroatoms selected from N, O and S, X is urea or unless a carbamate, and 2 heteroatoms are present, taking the shortest route R ⁵ and the phosphorus atom, atom bonded to the phosphorus atom is a carbon atom; - alkyl (hydroxy) -, - alkynyl -, -Heteroaryl-, -carbonylalkyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkylthioalkyl-, -alkylthio-, -alkylaminocarbonyl-, -alkylcarbonylamino-, -Alkoxycarbonyl-, -carbonyloxyalkyl-, -alkoxycarbonylamino- and -alkylaminocarboni Amino - it is selected from; however, X is, -COOR ^2, not substituted with -SO ₃ H or _-PO 3 ^R _{2 2;}
R ² is selected from R ³ and -H;
R ³ is selected from alkyl, aryl, cycloaliphatic and aralkyl;
Each R ⁴ is independently selected from —H and alkyl, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkyl group;
Each R ⁹ is independently selected from —H, alkyl, aralkyl, and an alicyclic group, or R ⁹ and R ⁹ together form a cyclic alkyl group;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
However,
1) when G ′ is N, A, B, D or E is each absent;
2) A and B or at least one of A, B, D and E are not selected from -H or absent;
3) when R ⁵ is a 6-membered ring, X is not a two atom linker, optionally substituted -alkyloxy- or optionally substituted -alkylthio-;
4) when G is N, each of A or B is neither a halogen nor a group directly attached to G via a heteroatom;
5) when X is not an -aryl- group, R ⁵ is not substituted with two or more aryl groups]
Selected from]
100. The method according to claim 99, which is a compound selected from: M is -XR ⁵⁵ , wherein R ⁵⁵ is

[Where,
G ² is selected from C, O and S;
G ³ and G ⁴ are independently selected from C, N, O and S;
Wherein a) at most one of G ² , G ³ and G ⁴ may be O or S; b) if G ² is O or S, at most one of G ³ and G ⁴ is N C) at least one of G ² , G ³ and G ⁴ is C; and d) G ² , G ³ and G ⁴ are not all C;
G ⁵ , G ⁶ and G ⁷ are independently selected from C and N, wherein at most two of G ⁵ , G ⁶ and G ⁷ may be N;
^{J 3, J 4, J 5} , J 6 and ^{J 7} is _{^{-H, -NR 4 2, -CONR 4}} 2, -CO 2 R 3, _{^{halo, -S (O) 2 NR 4}} 2, -S (O _{^{) R 3, -SO 2 R 3}} , alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylenearyl, perhaloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, ^{alkylene--OH, -C (O) R 11} , -OR 11, - alkylene -NR ⁴ _2, - alkylene _{^{-CN, -CN, -C (S)}} NR 4 2, -OR 2, -SR 2, -N 3, -NO 2, from -NHC (S) ^NR _{4 2,} and ^-NR 21 COR ² Independently selected;
X ⁴ is selected from the following:
i) a linking group having from 2 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms linking the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -furanyl-, -thienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl- , -Phenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- and -alkynyl-, all of which are optionally substituted;
ii) a linking group having 3 to 4 atoms as judged by the minimum number of atoms connecting the carbon and phosphorus atoms of the aromatic ring, -alkylenecarbonylamino-, -alkyleneaminocarbonyl-, -alkyleneoxycarbonyl-,- Selected from alkyleneoxy- and -alkyleneoxyalkylene-, all of which are optionally substituted;
R ¹¹ is selected from alkyl, aryl, ^-NR _{2 2,} and -OR ^2;
R ²⁰ is selected from —H, lower R ³ and —C (O) — (lower R ³ );
R ²¹ is selected from —H and lower R ³ ;
However:
1) When G ⁵ , G ⁶ or G ⁷ is N, each J ⁴ , J ⁵ or J ⁶ is absent;
2) when X ⁴ is substituted furanyl, at least one of J ³ , J ⁴ , J ⁵ and J ⁶ is not -H or absent;
3) when X ⁴ is not a substituted furanyl, J ³ , J ⁴ , J ⁵ and J ^{6 of} formula (VII-5) or J ³ , J ⁴ , J ⁵ , J ⁶ , J ^{7 of} formula (VII-6). At least two are not -H or absent;
4) when G ² , G ³ or G ⁴ is O or S, each J ³ , J ⁴ or J ⁵ is absent;
5) when G ³ or G ⁴ is N, each J ⁴ or J ⁵ is not a halogen or a group directly bonded to G ³ or G ⁴ via a heteroatom;
6) both Y groups are -NR ⁶ - and is, and if it is connected by ^{R 1} and ^{R 1} do not form a cyclic phosphoramidate, at least one ^{R 1} is - ^(CR 12 ^{R 13)} It is _n -C (O) ^{-R 14;}
7) ^{X 4} is - alkylene-carbonyl amino - or - alkylene-aminocarbonyl ^-, then not all G 5, ^{G 6} and ^{G 7} is is C;
8) When X ⁴ is -alkyleneoxyalkylene- and G ⁵ , G ⁶ and G ⁷ are all C, then neither J ⁴ nor J ⁶ is substituted with an acylated amine;
9) when R ⁵⁵ is substituted phenyl, J ⁴ , J ⁵ and J ⁶ are not purinyl, prenylalkylene, deaza-purinyl or deazapurinylalkylene;
10) R ¹ can be selected from lower alkyl only if the other YR ¹ is —NR ⁶ —C (R ¹² R ¹³ ) _n —C (O) —R ¹⁴ ;
11) when R ⁵⁵ is substituted phenyl, and X ⁴ is 1,2-ethynyl, J ⁴ or J ⁶ is not a heterocyclic group;
12) When ^{X 4} is 1,2-ethynyl, ^{G 5} or ^{G 7} is not provided with N]
The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a compound selected from the group consisting of: FBPase inhibitor

41. The pharmaceutical composition according to claim 40, wherein 100. The method of any one of claims 46 or 99, wherein component (a) and component (b) are administered within about one hour of each other. 109. The method of claim 108, wherein component (a) and component (b) are administered within about 10 minutes of each other. 100. Any of claims 46 or 99 wherein one of component (a) and component (b) is administered first and the other of component (a) and component (b) is administered 1 to 12 hours later. The method described in one. 100. The method according to any one of claims 46 or 99, wherein the mammal has unstable diabetes. 100. The method according to any one of claims 46 or 99, wherein the mammal is NIDDM. 100. The method according to any one of claims 46 or 99, wherein the mammal is IDDM. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist is NN-2211 or exendin.